1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
CRINONE κολπική γέλη προγεστερόνης 8% w/w.
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ KAI ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
1 g κολπικής γέλης περιέχει 80 mg προγεστερόνης.
Κάθε προωθητική συσκευή απελευθερώνει 1,125 g κολπικής γέλης που περιέχουν 90 mg προγεστερόνης.
Έκδοχο με γνωστή δράση:
Κάθε δόση (1,125 g) του Crinone περιέχει 0,9 mg σορβικό οξύ (0,08% w/w)
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Kολπική γέλη.
Μαλακή λευκή έως υπόλευκη γέλη.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία περιπτώσεων ανεπάρκειας της ωχρινικής φάσης του κύκλου.
Υποβοηθούμενη τεχνητή γονιμοποίηση στις περιπτώσεις ανεπάρκειας της ωχρινικής φάσης.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία Ενδοκολπική εφαρμογή.
Μία ενδοκολπική εφαρμογή κάθε δεύτερη ημέρα της γέλης 8% ανάλογα με την περίπτωση και την ανταπόκριση για όσο διάστημα χρειάζεται και το οποίο για την ανεπάρκεια της ωχρινικής φάσης είναι οι 12 τελευταίες ημέρες του κύκλου.
Όταν το Crinone χρησιμοποιείται στην υποβοηθούμενη τεχνητή γονιμοποίηση, εφαρμόζεται η γέλη Crinone 8% μία φορά την ημέρα και για 30 ημέρες αφ’ ότου επιβεβαιωθεί με εργαστηριακές εξετάσεις η εγκυμοσύνη.
Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν εφαρμόζεται.
Τρόπος χορήγησης Το Crinone εφαρμόζεται κατευθείαν στον κόλπο με την ειδικά σχεδιασμένη συσκευή στο σφραγισμένο φάκελο. H συσκευή θα πρέπει να αφαιρείται από τον σφραγισμένο φάκελο. Το καπάκι σε αυτό το στάδιο δεν θα πρέπει να αποσπάται.
1. Η συσκευή θα πρέπει να κρατιέται σταθερά από το χονδρό της άκρο. Θα πρέπει να τινάζεται προς τα κάτω όπως το θερμόμετρο για να μετακινηθεί το περιεχόμενό της προς το λεπτό της
άκρο.
2. Το καπάκι θα πρέπει να στρίβεται και να απορρίπτεται.
3. Η συσκευή μπορεί να εισαχθεί στον κόλπο ενώ η ασθενής θα κάθεται με λυγισμένα τα γόνατα ή θα είναι ξαπλωμένη με λυγισμένα τα γόνατα. Το λεπτό άκρο της συσκευής θα πρέπει προσεκτικά να τοποθετείται βαθιά μέσα στον κόλπο.
4. Θα πρέπει το παχύ άκρο της συσκευής να πιεστεί σταθερά για να αδειάσει το περιεχόμενο. Η συσκευή θα πρέπει να αποσύρεται και να απορρίπτεται. Η συσκευή θα πρέπει να αφαιρείται και να απορρίπτεται σε έναν περιέκτη άχρηστων αντικειμένων.
5. Το Crinone καλύπτει τον βλεννογόνο του κόλπου και αποδεσμεύει για μακρύ χρονικό
διάστημα προγεστερόνη.
4.3 Αντενδείξεις
1. Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην
παράγραφο 6.1
2. Αγνώστου αιτιολογίας κολπική αιμορραγία
3. Γνωστός καρκίνος ή υποψία καρκίνου του μαστού ή των γεννητικών οργάνων.
4. Πορφυρία
5. Θρομβοφλεβίτιδα, θρομβοεμβολική διαταραχή, εγκεφαλική αποπληξία ή ασθενείς με ιστορικό τέτοιων καταστάσεων
6. Ενδομήτριος θάνατος του εμβρύου
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Η προ της θεραπείας φυσική εξέταση θα πρέπει να περιλαμβάνει ενδελεχή έλεγχο των μαστών και των γεννητικών οργάνων, όπως και επίχρισμα Παπανικολάου.
Θα πρέπει χρησιμοποιείται με προσοχή ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.
Σε περιπτώσεις αιμορραγίας εκ διαφυγής, όπως και σε κάθε περίπτωση μη κανονικής κολπικής αιμορραγίας, θα πρέπει να ληφθούν υπόψη μη λειτουργικά αίτια αιμορραγίας. Σε περιπτώσεις μη διαγνωσμένης κολπικής αιμορραγίας, θα πρέπει να ληφθούν τα κατάλληλα διαγνωστικά μέσα.
Το Crinone δεν ενδείκνυται σε περίπτωση επαπειλούμενης αποβολής. Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση παλίνδρομης κύησης.
Ο γιατρός θα πρέπει να είναι σε επαγρύπνηση για πρώιμες εκδηλώσεις θρομβοεμβολικών διαταραχών (θρομβοφλεβίτιδα, αγγειακή εγκεφαλική διαταραχή, πνευμονική εμβολή και θρόμβωση του αμφιβληστροειδούς). Εάν συμβούν ή είναι πιθανό να συμβούν οποιαδήποτε από τα συμπτώματα αυτά, το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να διακοπεί αμέσως. Οι ασθενείς που κρίνονται υψηλού κινδύνου για θρομβωτικές διαταραχές, θα πρέπει να βρίσκονται υπό προσεκτική παρακολούθηση.
Αν και ο κίνδυνος για θρομβοεμβολή έχει συσχετιστεί με τα οιστρογόνα, η σύνδεση με την προγεστερόνη είναι σε αμφισβήτηση. Για το λόγο αυτό, σε γυναίκες που γενικά έχουν βρεθεί να έχουν παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολικά επεισόδια, όπως σε ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό θρόμβωσης, είναι πιθανόν η θεραπεία με το Crinone να αυξήσει περαιτέρω τον κίνδυνο. Σε αυτές τις γυναίκες, τα οφέλη της χορήγησης του Crinone πρέπει να σταθμιστούν με τους κινδύνους.
Ωστόσο, θα πρέπει να τονιστεί ότι η ίδια εγκυμοσύνη εμπεριέχει αυξημένο κίνδυνο θρομβοεμβολικών επεισοδίων.
Λόγω του ότι η προγεστερόνη μπορεί να προκαλέσει ορισμένο βαθμό κατακράτησης υγρών, καταστάσεις που μπορεί να επηρεάζονται από αυτόν τον παράγοντα (π.χ. επιληψία, ημικρανία, άσθμα, καρδιακή ή νεφρική ανεπάρκεια) απαιτούν προσεκτική παρακολούθηση.
Ασθενείς με ιστορικό κατάθλιψης πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και η αγωγή να διακόπτεται σε περίπτωση που η κατάθλιψη επανεμφανιστεί με επιδεινωμένα συμπτώματα.
Έχει παρατηρηθεί μείωση της ανοχής στη γλυκόζη σε έναν μικρό αριθμό ασθενών που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα συνδυασμού οιστρογόνων – προγεστερόνης. Ο μηχανισμός αυτής της μείωσης δεν είναι γνωστός. Για το λόγο αυτό, οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά ενώ λαμβάνουν θεραπεία προγεστερόνης.
Έκδοχα Το Crinone περιέχει σορβικό οξύ, το οποίο μπορεί να προκαλέσει τοπικές δερματικές αντιδράσεις (π.χ. δερματίτιδα επαφής) ή κολπικό ερεθισμό.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Το Crinone δεν συνιστάται να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με άλλα ενδοκολπικά σκευάσματα.
Αν και υπάρχει απόδειξη αλληλεπίδρασης μεταξύ της από του στόματος χορηγούμενης προγεστερόνης και των CYP3A4 επαγωγέων που οδηγούν σε μία μείωση των επιπέδων της προγεστερόνης του ορού, δεν αναμένονται σημαντικές επιπτώσεις στα επίπεδα της προγεστερόνης από τη συγχορήγηση της κολπικής γέλης του Crinone με τους CYP3A4 επαγωγείς.
Μπορεί να επηρεάσει τα αποτελέσματα εξετάσεων της ηπατικής βιολογίας, των παραγόντων πήξης VII, VIII, IX, X, της θυρεοειδικής λειτουργίας και της δοκιμασίας μετυραπόνης.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση Το Crinone δεν ενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός από τη χρήση στην αρχή της εγκυμοσύνης στο πλαίσιο της ιατρικά υποβοηθούμενης γονιμοποίησης. Μεγάλος όγκος δεδομένων από έγκυες γυναίκες (περισσότερα από 1000 εκτεθειμένα αποτελέσματα κυήσεων) δεν δείχνουν καμία συσχέτιση μεταξύ της χρήσης φυσικής προγεστερόνης από τη μητέρα κατά την αρχή της εγκυμοσύνης και δυσπλασιών στο έμβρυο.
Στην περίπτωση ανεπάρκειας του ωχρού σωματίου, το Crinone μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τον πρώτο μήνα της εγκυμοσύνης.
Θηλασμός Το Crinone δεν συστήνεται για χρήση κατά το θηλασμό.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Προειδοποιούνται οι οδηγοί και οι χειριστές μηχανημάτων ότι υπάρχει κίνδυνος εμφάνισης υπνηλίας.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι ακόλουθοι ορισμοί εφαρμόζονται στην ορολογία συχνότητας που χρησιμοποιείται παρακάτω:
Πολύ συχνές (≥1/10)
Συχνές (≥1/100 έως <1/10)
Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100)
Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000)
Πολύ σπάνιες (<1/10.000)
Μη γνωστής συχνότητας (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Μη γνωστής συχνότητας: αντιδράσεις υπερευαισθησίας που συνήθως εκδηλώνονται ως δερματικό εξάνθημα π.χ. γενικευμένο κνησμώδες δερματικό εξάνθημα, αιδοιοκολπικό οίδημα, οίδημα των μαστών και του προσώπου.
Ψυχιατρικές διαταραχές Συχνές: υπνηλία Διαταραχές του γαστρεντερικού Συχνές: κοιλιακό άλγος/κράμπες Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Συχνές: ευαισθησία των μαστών, αίσθημα κνησμού ή καύσου, αιμορραγία μεταξύ των εμμηνορρυσιών (σταγονοειδής)
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Συχνές: πονοκέφαλος, κολπικός ερεθισμός και άλλες ήπιες αντιδράσεις στη θέση εφαρμογής Έχουν αναφερθεί σπάνια περιστατικά κνίδωσης και κνησμού.
Για τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της μετεγκριτικής παρακολούθησης, η ποσοστοποίηση της συχνότητας δεν έχει πραγματοποιηθεί, αλλά είναι πολύ πιθανό να είναι από όχι συχνές έως πολύ σπάνιες.
Επιπλέον, έχουν αναφερθεί χωρίς γνωστή συχνότητα οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες:
Γαστρεντερικές διαταραχές, αύξηση του βάρους του σώματος, κατακράτηση υγρών, οίδημα, διαταραχές της libido, κατάθλιψη, καταβολή, αϋπνία, συμπτώματα προεμηνορρυσιακού συνδρόμου, διαταραχές περιόδου.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337, Ιστότοπος: http:/www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr
4.9 Υπερδοσολογία
Λόγω της μορφής και του τρόπου χορήγησης του Crinone, δεν αναμένεται να εμφανιστούν περιπτώσεις υπερδοσολογίας. Παρόλα αυτά, αν προκύψει υπερδοσολογία, η θεραπεία με Crinone θα πρέπει να σταματά.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ορμόνες του φύλου και ρυθμιστές του γεννητικού συστήματος, Προγεσταγόνα, Προγεστερόνη, Κωδικός ATC: G03DA04
Τα προγεσταγόνα είναι λιπόφιλες ουσίες που διαχέονται ελεύθερα στα κύτταρα όπου ενώνονται με τους υποδοχείς της προγεστερόνης. Οι τελευταίοι εκφράζονται στα γεννητικά όργανα της γυναίκας, το μαζικό αδένα, το ΚΝΣ και την υπόφυση. Ο συνδεδεμένος υποδοχέας αντιδρά με στοιχεία απάντησης στην προγεστερόνη των γονιδίων-στόχων και ρυθμίζει την έκφραση τους.
Τα προγεστερινοειδή διευκολύνουν τη διαφοροποίηση και αντιτίθενται στη δράση των οιστρογόνων στη διέγερση του πολλαπλασιασμού των κυττάρων. Μετατρέπουν το υπερπλαστικό ενδομήτριο σε εκκριτικό. Αναστέλλουν την παραγωγή της γοναδοτροπίνης. Τα παράγωγα της νορ-τεστοστερόνης έχουν ισχυρότερη αναβολική και ανδρογόνο δράση. Διεγείρουν την ανάπτυξη των μαζικών αδένων, καθιστούν πυκνότερη τη βλέννη του τραχήλου της μήτρας, αυξάνουν τη θερμοκρασία του σώματος.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση Το κολπικό gel προγεστερόνης βασίζεται σε σύστημα μεταφοράς που με βάση το Polycarbophil προσκολλάται στον κολπικό βλεννογόνο και παρέχει μία ελεγχόμενη αποδέσμευση προγεστερόνης για τουλάχιστον 3 ημέρες.
Η βιοδιαθεσιμότητα της προγεστερόνης κατόπιν κολπικής εφαρμογής είναι ανώτερη της από του στόματος χορηγούμενης, διότι αποφεύγει το φαινόμενο της πρώτης διόδου δια του ήπατος.
Μετά από μία εφαρμογή Crinone 8%, σε 18 υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που ελάμβαναν οιστρογόνα, η μέση επιφάνεια κάτω από την καμπύλη (AUC) ήταν 157,8 ng-hr/mL. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση στον ορό (C ) ήταν 0 ng/mL στις 2 ώρες και 8,15 ng/mL στις 8 ώρες.
max Μετά από καθημερινή χορήγηση Crinone 8% για 12 συνεχείς ημέρες ή κάθε δεύτερη ημέρα για 6 δόσεις σε 60 γυναίκες, οι μέσες τιμές των συγκεντρώσεων της προγεστερόνης στον ορό κατά τη σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 8,5 ng/mL για το 8% στην ημερήσια χορήγηση, ενώ για την κάθε δεύτερη ημέρα εφαρμογή οι αντίστοιχες τιμές ήταν 5,7 ng/mL. Η εμφανής μέση ημιπερίοδος ζωής μετά από πολλαπλές δόσεις ήταν 25-50 ώρες. Τα επίπεδα της προγεστερόνης στον ενδομήτριο ιστό ήταν περίπου ίσα με αυτά του ορού.
Βιομετασχηματισμός Η προγεστερόνη μεταβολίζεται στο ήπαρ.
Ο κύριος μεταβολίτης που ανευρίσκεται στα ούρα είναι η 5β-pregnan-3α, 20α-diol glucuronide.
Στους μεταβολίτες του ορού περιλαμβάνονται η 5β-pregnenolone και η 5α-pregnenolone. Η προγεστερόνη αποβάλλεται κυρίως με τα ούρα και λιγότερο με τη χολή.
Λόγω της κολπικής εφαρμογής της προγεστερόνης, αποφεύγεται το φαινόμενο της πρώτης διόδου δια του ήπατος.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Σε κουνέλια το Crinone υπήρξε ερεθιστικό των ματιών κλάσης IV (απαλλαγή των ελάχιστων συμπτωμάτων σε λιγότερο από 24 ώρες) αλλά όχι ερεθιστικό του δέρματος. Ένας μέτριος ερεθισμός του κόλπου παρατηρήθηκε σε κουνέλια μετά από εφαρμογή 2,0 mL/ημέρα της γέλης 8% w/w για 5 ημέρες.
Το Crinone επέδειξε αποδεκτή κολπική ανεκτικότητα σε κουνέλια με υψηλότερα ποσοστά εφαρμογής και μεγαλύτερες ποσότητες από αυτές που προορίζονται για θεραπευτική χρήση. Δεν βρέθηκαν ενδείξεις δυναμικού ευαισθητοποίησης στο δέρμα σε ινδικά χοιρίδια στα οποία χρησιμοποιήθηκε Crinone.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Γλυκερίνη, Ελαφριά υγρή παραφίνη, Σορβικό οξύ (Ε200), Γλυκερίδια υδρογονωμένου φοινικέλαιου, Καρβομερή 974P, Πολυκαρβοφίλη, Υδροξείδιο του νατρίου, Κεκαθαρμένο Ύδωρ.
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν υπήρξαν ασυμβατότητες με τις συνήθεις αντισυλληπτικές συσκευές. Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
36 μήνες.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Μην φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.
Μην καταψύχετε.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κάθε συσκευή περιέχει 1,45 g γέλης και αποθέτει 1,125 g γέλης.
Η κάθε μία συσκευή περιέχεται σε σφραγισμένο φάκελο από χαρτί/ αλουμίνιο/ πολυαιθυλένιο.
Οι συσκευές περιέχονται σε κουτιά από χαρτόνι με 6 ή 15 συσκευές Crinone 8% κολπικής γέλης προγεστερόνης.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Καμία ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
MERCK A.E.
Κηφισίας 41-45 (Κτίριο Β΄)
151 23 Μαρούσι τηλ : 210 61 65 100
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
41641/07/29-5-2008
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
17-9-97/29-5-2008