D-READY — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

D Ready 75 μικρογραμμάρια καψάκια, μαλακά

2. ΠOIOTIKH KAI ΠOΣOTIKH ΣYNΘEΣH

Κάθε μαλακό καψάκιο περιέχει 75 μικρογραμμάρια καλσιφεδιόλης μονοϋδρικής (ισοδύναμη με 72 μικρογραμμάρια καλσιφεδιόλης).

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Κάθε μαλακό καψάκιο περιέχει 1 mg αιθανόλης, 10 mg σορβιτόλης ως υγρή σορβιτόλη (μη κρυσταλλική)

(Ε420) και 0,2 mg Allura red (E129).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ MOPΦΗ

Μαλακό καψάκιο Ροζ, ωοειδές, μαλακό καψάκιο ζελατίνης με μια διαμήκη άρθρωση. Διαστάσεις: 11 mm επί 6 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία της ανεπάρκειας βιταμίνης D (δηλ. επίπεδα 25(OH)D < 25 nmol/L) σε ενήλικες.

Πρόληψη της ανεπάρκειας βιταμίνης D σε ενήλικες με αναγνωρισμένους κινδύνους (βλ. παράγραφο 5.1).

Ως επικουρικό μέσο στην ειδική θεραπεία της οστεοπόρωσης σε ενήλικες ασθενείς με ανεπάρκεια βιταμίνης D ή σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο ανεπάρκειας βιταμίνης D.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η δόση, η συχνότητα και η διάρκεια της θεραπείας θα καθοριστούν από τον συνταγογράφοντα γιατρό λαμβάνοντας υπόψη τα επίπεδα 25(OH)D στο πλάσμα, τον τύπο και την κατάσταση του ασθενούς και άλλες συννοσηρότητες όπως η παχυσαρκία, το σύνδρομο δυσαπορρόφησης και η θεραπεία με κορτικοστεροειδή.

• Θεραπεία της ανεπάρκειας βιταμίνης D και πρόληψη της ανεπάρκειας βιταμίνης D σε ασθενείς με αναγνωρισμένους κινδύνους: ένα καψάκιο (75 μικρογραμμάρια καλσιφεδιόλης μονοϋδρικής) μία φορά την εβδομάδα.

• Ως επικουρικό μέσο στην ειδική θεραπεία της οστεοπόρωσης: ένα καψάκιο (75 μικρογραμμάρια καλσιφεδιόλης μονοϋδρικής) μία φορά την εβδομάδα.

Το D Ready δεν πρέπει να χορηγείται με ημερήσια συχνότητα.

Οι συγκεντρώσεις 25(OH)D στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται μετά την έναρξη της θεραπείας, συνήθως μετά από 3-4 μήνες και η θεραπεία θα πρέπει να επαναξιολογείται αναλόγως.

Οι διατροφικές συνήθειες του ασθενούς θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά και θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η τεχνητά προστιθέμενη ποσότητα βιταμίνης D σε ορισμένους τύπους τροφίμων. Σε 2 από 8

περιπτώσεις που εφαρμόζεται, μπορούν να ληφθούν υπόψη οι εθνικές συστάσεις δοσολογίας για τη θεραπεία της ανεπάρκειας βιταμίνης D και την πρόληψη.

Νεφρική ανεπάρκεια Η χρήση του D Ready σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο πρέπει να συνοδεύεται από περιοδική παρακολούθηση του ασβεστίου και του φωσφόρου στον ορό, καθώς και πρόληψη της υπερασβεστιαιμίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Ηπατική ανεπάρκεια Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια.

Ηλικιωμένος πληθυσμός Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ηλικιωμένους ασθενείς.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του D Ready σε παιδιά και εφήβους δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Από του στόματος χορήγηση.

Οι κάψουλες μαλακής ζελατίνης καλσιφεδιόλης μπορούν να χορηγηθούν με ή χωρίς γεύμα, να καταποθούν ολόκληρες και μπορούν να ληφθούν με νερό, γάλα ή χυμό.

4.3 Αντενδείξεις

- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

- Υπερασβεστιαιμία (ασβέστιο ορού > 2,6 mmol/L) ή υπερασβεστιουρία

- Λιθίαση ασβεστίου

- Υπερβιταμίνωση D

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπερασβεστιαιμία και υπερφωσφαταιμία Για την επίτευξη επαρκούς κλινικής ανταπόκρισης στην από του στόματος χορήγηση καλσιφεδιόλης μονοϋδρικής, απαιτείται επίσης η κατάλληλη διαιτητική πρόσληψη ασβεστίου. Ως εκ τούτου, για τον έλεγχο των θεραπευτικών αποτελεσμάτων, θα πρέπει να παρακολουθούνται οι ακόλουθες παράμετροι, επιπλέον της 25(OH)D: ασβέστιο ορού, φώσφορος και αλκαλική φωσφατάση καθώς και ασβέστιο και φώσφορος ούρων 24ώρου. Η μείωση των επιπέδων της αλκαλικής φωσφατάσης στον ορό συνήθως προηγείται της εμφάνισης υπερασβεστιαιμίας. Μόλις σταθεροποιηθούν οι παράμετροι και ο ασθενής λαμβάνει θεραπεία συντήρησης, οι προαναφερθέντες προσδιορισμοί θα πρέπει να εκτελούνται τακτικά, ειδικά όσον αφορά τα επίπεδα 25(OH)D και ασβεστίου στον ορό.

Νεφρική ανεπάρκεια Να χορηγείται με προσοχή. Η χρήση αυτού του φαρμάκου σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο πρέπει να συνοδεύεται από περιοδική παρακολούθηση του ασβεστίου και του φωσφόρου στον ορό, καθώς και πρόληψη της υπερασβεστιαιμίας. Η μετατροπή σε καλσιτριόλη πραγματοποιείται στους νεφρούς και έτσι, σε περίπτωση σοβαρής νεφρικής ανεπάρκειας (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 mL/min) μπορεί να παρατηρηθεί πολύ σημαντική μείωση των φαρμακολογικών επιδράσεων.

Καρδιακή ανεπάρκεια Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή. Το ασβέστιο ορού του ασθενούς θα πρέπει να παρακολουθείται συνεχώς, ειδικά σε ασθενείς που λαμβάνουν γλυκοσίδες, επειδή μπορεί να εμφανιστούν υπερασβεστιαιμία και αρρυθμίες. Συνιστώνται προσδιορισμοί δύο φορές την εβδομάδα στην αρχή της θεραπείας.

Υποπαραθυρεοειδισμός Η 1-α-υδροξυλάση ενεργοποιείται από την παραθορμόνη. Ως αποτέλεσμα, σε περίπτωση ανεπάρκειας του παραθυρεοειδούς, η δραστικότητα της καλσιφεδιόλης μπορεί να μειωθεί.

3 από 8

Παρατεταμένη ακινητοποίηση Σε ασθενείς με παρατεταμένη ακινητοποίηση, μπορεί να είναι απαραίτητη η μείωση της δόσης, προκειμένου να αποφευχθεί η υπερασβεστιαιμία.

Σαρκοείδωση, φυματίωση ή άλλες κοκκιωματώδεις νόσοι Πρέπει να χορηγείται με προσοχή, αφού αυτές οι καταστάσεις οδηγούν σε μεγαλύτερη ευαισθησία στην επίδραση της καλσιφεδιόλης μονοϋδρικής, καθώς και σε αύξηση του κινδύνου ανεπιθύμητων ενεργειών σε δόσεις μικρότερες από τη συνιστώμενη δόση. Είναι απαραίτητο να παρακολουθούνται οι συγκεντρώσεις ασβεστίου στον ορό και στα ούρα σε αυτούς τους ασθενείς.

Παρεμβολή στις εργαστηριακές εξετάσεις Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται ότι αυτό το φάρμακο περιέχει ένα συστατικό που μπορεί να αλλάξει τα αποτελέσματα των εργαστηριακών εξετάσεων.

Προσδιορισμός χοληστερόλης: η καλσιφεδιόλη μπορεί να παρέμβει στη μέθοδο Zlatkis-Zak, οδηγώντας σε ψευδείς αυξήσεις των επιπέδων χοληστερόλης στον ορό.

Προειδοποιήσεις για τα έκδοχα Αυτό το φάρμακο περιέχει 1 mg αλκοόλης (αιθανόλης) σε κάθε μαλακό καψάκιο. Η ποσότητα σε ένα καψάκιο αυτού του φαρμάκου ισοδυναμεί με λιγότερο από 1 mL μπύρας ή 1 mL κρασιού. Η μικρή ποσότητα αλκοόλ σε αυτό το φάρμακο δεν θα έχει καμία αξιοσημείωτη επίδραση.

Αυτό το φάρμακο περιέχει 10 mg σορβιτόλης ως υγρή σορβιτόλη (μη κρυσταλλική) σε κάθε μαλακό καψάκιο.

Αυτό το προϊόν περιέχει Allura red (E129), το οποίο μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

Οι διεθνείς μονάδες (IU) δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται για τον προσδιορισμό της δόσης της καλσιφεδιόλης, καθώς αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει σε υπερδοσολογία. Αντ’ αυτού, θα πρέπει να τηρείται η δοσολογική σύσταση στην παράγραφο 4.2.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Φάρμακα που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα 25(OH)D:

- Αναστολείς των ενζύμων του κυτοχρώματος P-450: Φάρμακα που αναστέλλουν το κυτόχρωμα P- 450 (π.χ. αταζαναβίρη, κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελιθρομυκίνη, βορικοναζόλη) μπορεί να αναστείλουν το CYP27B1 (γνωστό επίσης ως 1α-υδροξυλάση), που μεταβολίζει την καλσιφεδιόλη στην ενεργή της μορφή (1,25-διυδροξυβιταμίνη D3) και το CYP24A1, που μεταβολίζει τόσο την καλσιφεδιόλη όσο και την καλσιτριόλη σε ανενεργούς μεταβολίτες, μεταβάλλοντας έτσι τις συγκεντρώσεις της καλσιφεδιόλης στον ορό.

- Η ισονιαζίδη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της 25(OH)D, λόγω αναστολής της μεταβολικής της ενεργοποίησης.

Φάρμακα που μπορεί να μειώσουν τα επίπεδα 25(OH)D:

- Φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη, καρβαμαζεπίνη, διφαινυλυδαντοΐνη και άλλοι ενζυμικοί επαγωγείς (όπως γλυκοκορτικοειδή, αντινεοπλασματικά φάρμακα και αντιρετροϊκά): οι ενζυμικοί επαγωγείς μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της καλσιφεδιόλης στο πλάσμα και να αναστείλουν τις επιδράσεις της επάγοντας τον ηπατικό της μεταβολισμό. Για το λόγο αυτό, συνιστάται γενικά η παρακολούθηση των επιπέδων 25(OH)D στο πλάσμα, όταν η καλσιφεδιόλη χορηγείται με αντιεπιληπτικά που είναι επαγωγείς του CYP3A4, προκειμένου να εξεταστεί το ενδεχόμενο λήψης συμπληρώματος.

- Φάρμακα που μειώνουν την απορρόφηση της καλσιφεδιόλης, όπως η χολεστυραμίνη, η κολεστιπόλη ή η ορλιστάτη, τα οποία μπορεί να οδηγήσουν σε μειωμένες επιδράσεις. Συνιστάται η χορήγηση αυτών των φαρμάκων και της καλσιφεδιόλης μονοϋδρικής να πραγματοποιείται σε χρονική απόσταση τουλάχιστον 2 ωρών μεταξύ τους.

- Παραφίνη και ορυκτέλαιο: Λόγω της λιποδιαλυτότητας της καλσιφεδιόλης, το προϊόν μπορεί να 4 από 8

διαλυθεί σε παραφίνη και η εντερική απορρόφηση μπορεί να μειωθεί. Συνιστάται η χρήση άλλων τύπων καθαρτικών ή τουλάχιστον οι δόσεις να απέχουν χρονικά μεταξύ τους.

- Η ριφαμπικίνη μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της καλσιφεδιόλης, λόγω της επαγωγής ηπατικών ενζύμων.

Φάρμακα που ενδέχεται να αλλάξουν τα επίπεδα ασβεστίου/φωσφορικών αλάτων:

- Θειαζιδικά διουρητικά: Η συγχορήγηση ενός θειαζιδικού διουρητικού (υδροχλωροθειαζίδη) με καλσιφεδιόλη μονοϋδρική σε ασθενείς με υποπαραθυρεοειδισμό, μπορεί να οδηγήσει σε υπερασβεστιαιμία, η οποία μπορεί να είναι προσωρινή ή να απαιτεί τη διακοπή της θεραπείας με την καλσιφεδιόλη μονοϋδρική.

- Ορισμένα αντιβιοτικά, όπως η πενικιλλίνη, η νεομυκίνη και η χλωραμφενικόλη, μπορούν να αυξήσουν την απορρόφηση του ασβεστίου.

- Παράγοντες δέσμευσης φωσφορικών, όπως άλατα μαγνησίου: Καθώς η καλσιφεδιόλη μονοϋδρική έχει επίδραση στη μεταφορά φωσφορικών στο έντερο, τους νεφρούς και τα οστά, μπορεί να εμφανιστεί υπερμαγνησιαιμία. Η δοσολογία των παραγόντων που συνδέονται με τα φωσφορικά, πρέπει να προσαρμόζεται σύμφωνα με τις συγκεντρώσεις των φωσφορικών στον ορό.

- Βεραπαμίλη: Ορισμένες μελέτες δείχνουν πιθανή αναστολή της αντιστηθαγχικής δράσης, λόγω του ανταγωνισμού των δράσεών τους.

- Βιταμίνη D: Η συγχορήγηση οποιουδήποτε αναλόγου της βιταμίνης D θα πρέπει να αποφεύγεται, καθώς μπορεί να εμφανιστούν αθροιστικές επιδράσεις και υπερασβεστιαιμία.

- Συμπληρώματα ασβεστίου: Πρέπει να αποφεύγεται η ανεξέλεγκτη πρόσληψη πρόσθετων παρασκευασμάτων που περιέχουν ασβέστιο.

- Κορτικοστεροειδή: Εξουδετερώνουν τις επιδράσεις των αναλόγων της βιταμίνης D, όπως η καλσιφεδιόλη.

Καρδιακές γλυκοσίδες: Η καλσιφεδιόλη μπορεί να προκαλέσει υπερασβεστιαιμία, η οποία, με τη σειρά της, μπορεί να ενισχύσει την ινότροπη δράση της διγοξίνης και την τοξικότητά της, προκαλώντας καρδιακές αρρυθμίες.

Αλληλεπίδραση με τροφή και ποτό Τα εμπλουτισμένα με βιταμίνη D τρόφιμα θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη, δεδομένου ότι ενδέχεται να προκύψουν αθροιστικές επιδράσεις.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Η δόση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και του θηλασμού. Το συνιστώμενο επίπεδο ημερήσιας πρόσληψης για τη βιταμίνη D3 (χοληκαλσιφερόλη, πρόδρομος της καλσιφεδιόλης) κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της γαλουχίας, ακολουθεί τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες και είναι περίπου 600 I.U. (που αντιστοιχεί σε 15 μικρογραμμάρια χοληκαλσιφερόλης) και δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 2000 I.U. (που αντιστοιχεί σε 50 μικρογραμμάρια χοληκαλσιφερόλης). Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα από τη χρήση της καλσιφεδιόλης (συν. καλσιδιόλης, του μεταβολίτη της χοληκαλσιφερόλης) σε έγκυες γυναίκες. Η καλσιφεδιόλη μονοϋδρική δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με καλσιφεδιόλη και τα πιθανά οφέλη για τη μητέρα υπερτερούν των πιθανών κινδύνων για το έμβρυο.

Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Δεν υπάρχει ένδειξη ότι η καλσιφεδιόλη μονοϋδρική είναι τερατογόνος στους ανθρώπους σε θεραπευτικές δόσεις. Η υπερδοσολογία καλσιφεδιόλης μονοϋδρικής πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, καθώς η παρατεταμένη υπερασβεστιαιμία μπορεί να οδηγήσει σε σωματική και νοητική καθυστέρηση, υπερβαλβιδική στένωση αορτής και αμφιβληστροειδοπάθεια στο παιδί.

Θηλασμός Η καλσιφεδιόλη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Ο κίνδυνος για το νεογέννητο/βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν δίνεται επιπλέον βιταμίνη D στο παιδί που θηλάζει.

Γονιμότητα Δεν είναι γνωστό εάν η καλσιφεδιόλη έχει επίδραση στην ανθρώπινη γονιμότητα. Μελέτες σε αρουραίους 5 από 8

δεν έχουν δείξει έκπτωση της γονιμότητας (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η καλσιφεδιόλη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι συχνότητες καθορίζονται ως εξής: Πολύ συχνές (≥1/10), Συχνές (≥1/100 έως <1/10), Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), Πολύ σπάνιες (<1/10.000) και Μη γνωστής συχνότητας (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με αυτό το ανάλογο βιταμίνης D, συσχετίζονται με τα αυξημένα επίπεδα ασβεστίου που μπορεί να προκύψουν από υπερβολική πρόσληψη αυτού του φαρμάκου, δηλ. που συσχετίζονται με υπερδοσολογία ή παρατεταμένη θεραπεία. Οι δόσεις της καλσιφεδιόλης μονοϋδρικής που απαιτούνται για την υπερβιταμίνωση, ποικίλλουν σημαντικά από το ένα άτομο στο άλλο. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω αυξημένων επιπέδων ασβεστίου, μπορεί να εμφανιστούν στην αρχή ή σε μεταγενέστερο στάδιο (βλ. παράγραφο 4.9 Υπερδοσολογία).

Ανοσοποιητικό σύστημα Μη γνωστής συχνότητας (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα):

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας (όπως αναφυλαξία, αγγειοοίδημα, δύσπνοια, εξάνθημα, εντοπισμένο οίδημα/τοπικό πρήξιμο και ερύθημα).

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης:

Μη γνωστής συχνότητας (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα):

Υπερασβεστιαιμία και υπερασβεστιουρία.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον:

Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Η χορήγηση καλσιφεδιόλης μονοϋδρικής σε υψηλές δόσεις ή για μεγάλα χρονικά διαστήματα μπορεί να προκαλέσει υπερασβεστιαιμία, υπερασβεστιουρία, υπερφωσφαταιμία και νεφρική ανεπάρκεια. Ως πρώιμα συμπτώματα υπερδοσολογίας, μπορεί να εμφανιστούν αδυναμία, κόπωση, υπνηλία, κεφαλαλγία, ανορεξία, ξηροστομία, μεταλλική γεύση, ναυτία, έμετος, κοιλιακές κράμπες, πολυουρία, πολυδιψία, νυκτουρία, δυσκοιλιότητα ή διάρροια, ζάλη, εμβοές, αταξία, εξάνθημα, υποτονία (ειδικά σε παιδιά), μυϊκός ή οστικός πόνος και ευερεθιστότητα.

Μεταξύ των όψιμων συμπτωμάτων της υπερασβεστιαιμίας, περιλαμβάνονται τα ακόλουθα: καταρροή, φαγούρα, μειωμένη λίμπιντο, νεφροασβέστωση, νεφρική ανεπάρκεια, οστεοπόρωση σε ενήλικες, καθυστέρηση ανάπτυξης σε παιδιά, απώλεια βάρους, αναιμία, επιπεφυκίτιδα με αποτιτάνωση, φωτοφοβία, παγκρεατίτιδα, αυξημένο άζωτο ουρίας αίματος (BUN), λευκωματινουρία, υπερχοληστερολαιμία, αυξημένες τρανσαμινάσες (SGOT και SGPT), υπερθερμία, γενικευμένη αγγειακή αποτιτάνωση, σπασμοί, αποτιτάνωση μαλακών μορίων. Σπάνια, οι ασθενείς μπορεί να αναπτύξουν υπέρταση ή ψυχωσικά συμπτώματα, η αλκαλική φωσφατάση του ορού μπορεί να μειωθεί, ενώ οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές μαζί 6 από 8

με τη μέτρια οξέωση μπορεί να οδηγήσουν σε καρδιακές αρρυθμίες.

Στις πιο σοβαρές περιπτώσεις, όπου το ασβέστιο ορού υπερβαίνει τα 3 mmol/L, ενδέχεται να εμφανιστούν συγκοπή, μεταβολική οξέωση και κώμα. Αν και τα συμπτώματα της υπερδοσολογίας είναι συνήθως αναστρέψιμα, η υπερδοσολογία μπορεί να οδηγήσει σε νεφρική ή καρδιακή ανεπάρκεια.

Είναι αποδεκτό ότι επίπεδα 25-OH-χοληκαλσιφερόλης στον ορό άνω των 375 nmol/L, μπορεί να σχετίζονται με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών.

Αυξημένες τιμές ασβεστίου, φωσφορικών, λευκωματίνης και αζώτου ουρίας στο αίμα, καθώς και αυξημένες τιμές χοληστερόλης και τρανσαμινασών στο αίμα, είναι χαρακτηριστικές αυτού του είδους υπερδοσολογίας.

Θεραπεία:

Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με D Ready αποτελείται από:

1. Διακοπή της θεραπείας (με D Ready) και με οποιοδήποτε χορηγούμενο συμπλήρωμα ασβεστίου.

2. Τήρηση μιας δίαιτας χαμηλής σε ασβέστιο. Συνιστάται η χορήγηση μεγάλων όγκων υγρών, τόσο από του στόματος όσο και παρεντερικά, ώστε να αυξηθεί η απέκκριση ασβεστίου. Εάν είναι απαραίτητο, χορηγήστε στεροειδή και προκαλέστε εξαναγκασμένη διούρηση με διουρητικά της αγκύλης, όπως η φουροσεμίδη.

3. Εάν η πρόσληψη έχει γίνει κατά τις προηγούμενες 2 ώρες, συνιστάται γαστρική κένωση και εξαναγκασμένος έμετος. Εάν η καλσιφεδιόλη μονοϋδρική έχει ήδη περάσει από το στομάχι, μπορεί να χορηγηθεί ένα καθαρτικό (παραφίνη ή ορυκτέλαιο). Εάν η μονοϋδρική καλσιφεδιόλη έχει ήδη απορροφηθεί, μπορεί να πραγματοποιηθεί αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση με διάλυμα αιμοκάθαρσης που δεν πειρέχει ασβέστιο.

Η υπερασβεστιαιμία που προέρχεται από παρατεταμένη χορήγηση καλσιφεδιόλης, επιμένει για περίπου 4 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Τα σημεία και τα συμπτώματα της υπερασβεστιαιμίας είναι συνήθως αναστρέψιμα. Ωστόσο, η αποτιτάνωση λόγω μακροχρόνιας υπερασβεστιαιμίας μπορεί να προκαλέσει σοβαρή νεφρική ή καρδιακή ανεπάρκεια και θάνατο.

5. ΦAPMAKOΛOΓIKEΣ IΔIOTHTEΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Βιταμίνη D και ανάλογα, κωδικός ATC: A11CC06 Μηχανισμός δράσης Η βιταμίνη D έχει δύο κύριες μορφές: D2 (εργοκαλσιφερόλη) και D3 (χοληκαλσιφερόλη). Η βιταμίνη D3 συντίθεται στο δέρμα μέσω έκθεσης στο ηλιακό φως (υπεριώδη ακτινοβολία) και σε μικρότερη έκταση, λαμβάνεται από τη διατροφή. Η βιταμίνη D3 (ή χοληκαλσιφερόλη) πρέπει να υποβληθεί σε μια μεταβολική διαδικασία δύο σταδίων για να είναι ενεργή. Το πρώτο στάδιο πραγματοποιείται στο μικροσωμιακό κλάσμα του ήπατος όπου η βιταμίνη D3 υδροξυλιώνεται στη θέση 25 σχηματίζοντας την 25-υδροξυχοληκαλσιφερόλη, καλσιφεδιόλη ή καλσιδιόλη. Το δεύτερο στάδιο πραγματοποιείται στους νεφρούς όπου σχηματίζεται η 1,25-διϋδροξυχοληκαλσιφερόλη ή καλσιτριόλη λόγω της δραστικότητας του ενζύμου 25-υδροξυχοληκαλσιφερόλη 1α-υδροξυλάση. Η μετατροπή σε 1,25- διϋδροξυχοληκαλσιφερόλη στους νεφρούς ρυθμίζεται, μεταξύ άλλων, από την ίδια της την συγκέντρωση, από την παραθορμόνη (PTH) και από τη συγκέντρωση ασβεστίου και φωσφορικών στον ορό. Υπάρχουν και άλλοι μεταβολίτες με άγνωστη λειτουργία. Η 1,25-διϋδροξυχοληκαλσιφερόλη μεταφέρεται από τους νεφρούς στους ιστούς στόχους (έντερο, οστά και παραθυρεοειδής αδένας, μεταξύ άλλων) μέσω σύνδεσης με συγκεκριμένες πρωτεΐνες του πλάσματος.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η ενεργή βιταμίνη D αυξάνει την απορρόφηση του ασβεστίου και του φωσφόρου στο έντερο και βελτιώνει τον φυσιολογικό σχηματισμό και την μεταλλοποίηση των οστών και δρα σε διαφορετικά επίπεδα:

Έντερο: Η βιταμίνη D ενισχύει την απορρόφηση του ασβεστίου και του φωσφόρου στο λεπτό έντερο.

Οστά: Η καλσιτριόλη ενισχύει τον σχηματισμό των οστών αυξάνοντας τα επίπεδα ασβεστίου και φωσφορικών και διεγείρει τη δράση των οστεοβλαστών.

7 από 8

Νεφροί: Η καλσιτριόλη ενισχύει την σωληναριακή επαναρρόφηση του ασβεστίου.

Παραθυρεοειδείς αδένες: Η βιταμίνη D αναστέλλει την έκκριση της ορμόνης του παραθυρεοειδούς.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των μαλακών καψακίων καλσιφεδιόλης μονοϋδρικής 75, 100 και 125 μικρογραμμαρίων αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, διπλή εικονική, ελεγχόμενη, πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙ/ΙΙΙ σε γενικό πληθυσμό με επίπεδα 25(OH)D στον ορό < 50 nmol/L. Με βάση τα αρχικά επίπεδα 25(OH)D στην Επίσκεψη 1, τα άτομα κατανεμήθηκαν στην Κοόρτη 1 (25(OH)D: > 10 έως < 20 ng/mL) ή στην Κοόρτη 2 (25(OH)D: ≤ 10 ng/mL). Τα άτομα της Κοόρτης 1 τυχαιοποιήθηκαν για να υποβληθούν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο, καλσιφεδιόλη μονοϋδρική 75 mcg/εβδομάδα ή καλσιφεδιόλη μονοϋδρική 100 mcg/εβδομάδα. Τα άτομα της Κοόρτης 2 τυχαιοποιήθηκαν για να υποβληθούν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο, καλσιφεδιόλη μονοϋδρική 100 mcg/εβδομάδα ή καλσιφεδιόλη μονοϋδρική 125 mcg/εβδομάδα.

674 άτομα τυχαιοποιήθηκαν και 636 ολοκλήρωσαν την κύρια φάση της μελέτης (4 μήνες): 376 άτομα στην κοόρτη 1 και 260 άτομα στην κοόρτη 2.

Το ποσοστό των ανταποκρινόμενων στην κοόρτη 1 (25(OH)D: > 10 έως < 20 ng/mL) και στην κοόρτη 2 (25(OH)D: ≤ 10 ng/mL) στις 16 εβδομάδες (πρωτεύον τελικό σημείο), παρουσιάζεται στους παρακάτω πίνακες.

Ποσοστά ανταπόκρισης στην Επίσκεψη 4 (16 εβδομάδες) – Κοόρτη 1 (N = 388)

Ποσοστά ανταπόκρισης στην Επίσκεψη 4 (16 εβδομάδες) – Κοόρτη 2 (N = 269)

Η υπεροχή των ομάδων καλσιφεδιόλης έναντι του εικονικού φαρμάκου φάνηκε και στις δύο κοόρτες και για τα δύο κατώτατα όρια (20 και 30 ng/mL) στις 16 εβδομάδες (πρωτεύον τελικό σημείο) (p < 0,0001 για κάθε υπόθεση). Επιπλέον, η ανωτερότητα αποδείχθηκε για την υψηλότερη δόση καλσιφεδιόλης έναντι της χαμηλότερης δόσης καλσιφεδιόλης και στις δύο κοόρτες για επίπεδο απόκρισης 25(OH)D ≥ 30 ng/mL (p = 0,0002 για την Κοόρτη 1 και p < 0,0001 για την Κοόρτη 2) .

Τα υψηλότερα επίπεδα 25(OH)D με τις μαλακές κάψουλες καλσιφεδιόλης μονοϋδρικής 75, 100 και 125 μικρογραμμαρίων, επιτεύχθηκαν μετά από 6 μήνες θεραπείας, υποδεικνύοντας ότι δεν υπάρχει σωρευτικό αποτέλεσμα.

Η θεραπεία με τις τρεις δοκιμασμένες δόσεις καλσιφεδιόλης μονοϋδρικής 75 mcg, 100 mcg και 125 mcg ήταν ασφαλής και καλά ανεκτή από τα άτομα κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 52 εβδομάδων, όντας συγκρίσιμη με το εικονικό φάρμακο.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η καλσιφεδιόλη απορροφάται καλά στο έντερο, περίπου 75-80% απορροφάται μέσω αυτής της διαδικασίας.

Μετά την από του στόματος χορήγηση καλσιφεδιόλης, η μέγιστη συγκέντρωση 25-OH-χοληκαλσιφερόλης στον ορό επιτυγχάνεται μετά από 4 ώρες περίπου.

8 από 8

Κατανομή Η καλσιφεδιόλη κυκλοφορεί στο αίμα συνδεδεμένη με μια συγκεκριμένη α-σφαιρίνη (DBP).

Αποθηκεύεται στο λιπώδη ιστό και στους μυς για παρατεταμένες περιόδους. Η αποθήκευση στο λιπώδη ιστό είναι μικρότερη από της βιταμίνης D, λόγω της χαμηλότερης λιποδιαλυτότητάς της.

Μεταβολισμός και Βιομετασχηματισμός Η παραγωγή καλσιτριόλης από την καλσιφεδιόλη καταλύεται από το ένζυμο 1-α-υδροξυλάση, CYP27B1, που εντοπίζεται στους νεφρούς και σε όλους τους ιστούς που ανταποκρίνονται στη βιταμίνη D. Το CYP24A1, που βρίσκεται σε αυτούς τους ιστούς, καταβολίζει τόσο την καλσιφεδιόλη όσο και την καλσιτριόλη σε ανενεργούς μεταβολίτες.

Αποβολή Ο χρόνος ημίσειας ζωής της καλσιφεδιόλης είναι περίπου 12 έως 21 ημέρες και απεκκρίνεται κυρίως στη χολή.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τοξικότητα επαναλαμβανόμενης δόσης Σε μη κλινικές μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων με καλσιφεδιόλη, παρατηρήθηκαν επιδράσεις μόνο σε εκθέσεις που θεωρήθηκαν επαρκώς μεγαλύτερες από τη μέγιστη έκθεση του ανθρώπου, υποδεικνύοντας ότι τέτοια τοξικότητα είναι πιθανό να συμβεί μόνο σε χρόνια υπερδοσολογία όπου θα μπορούσε να προκληθεί υπερασβεστιαιμία.

Γονιδιοτοξικότητα και καρκινογένεση Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες καρκινογένεσης και γονιδιοτοξικότητας με την καλσιφεδιόλη. Ωστόσο, δεν έχουν αναφερθεί καρκινογόνες ή μεταλλαξογόνες επιδράσεις με τη βιταμίνη D3.

Αναπαραγωγική τοξικότητα Μελέτες εμβρυϊκής ανάπτυξης σε κουνέλια έδειξαν ότι η από του στόματος χορήγηση καλσιφεδιόλης κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης, επάγει τερατογένεση μόνο σε δόσεις πολύ μεγαλύτερες από τη μέγιστη ανθρώπινη ισοδύναμη δόση (MΑΙΔ). Σε αρουραίους, δεν έχουν παρατηρηθεί επιδράσεις σε εμβρυϊκές μελέτες, σε δόσεις σαφώς ανώτερες από τη MΑΙΔ.

Η καλσιφεδιόλη δεν έχει αποδειχθεί ότι έχει επιπτώσεις στη γονιμότητα σε αρουραίους, σε δόσεις που θεωρούνται επαρκώς μεγαλύτερες από τη MΑΙΔ.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Αιθανόλη, άνυδρη Τριγλυκερίδια μεσαίας αλυσίδας Ζελατίνη Γλυκερόλη Σορβιτόλη, υγρή (μη κρυσταλλική) (E 420)

Διοξείδιο του τιτανίου (E 171)

Allura red (E 129)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

4 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

9 από 8

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Αυτό το φάρμακο είναι συσκευασμένο σε κυψέλες PVC/PVDC//Alu που περιέχουν 4, 12, 16, 24 ή 48 καψάκια. Οι κυψέλες συσκευάζονται σε χάρτινο κουτί.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. KATOXOΣ THΣ AΔEIAΣ KYKΛOΦOPIAΣ ELPEN AE Φαρμακευτική Βιομηχανία Λεωφ. Μαραθώνος 95, 19009 Πικέρμι Αττική, Ελλάδα Τηλ. 210 6039326-9

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

10 από