1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Deferasirox/Sandoz 90 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Deferasirox/Sandoz 180 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Deferasirox/Sandoz 360 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Deferasirox/Sandoz 90 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 90 mg deferasirox Deferasirox/Sandoz 180 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 180 mg deferasirox Deferasirox/Sandoz 360 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 360 mg deferasirox Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό δισκίο Deferasirox/Sandoz 90 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:
Γαλάζιο, χωρίς εγκοπή, ωοειδές, αμφίκυρτο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με λοξοτομημένα άκρα, που έχει χαραγμένη την ένδειξη «NVR» στη μία πλευρά και την ένδειξη «90» σε μια ελαφρώς ανοδική κλίση ανάμεσα σε δύο χαραγμένες καμπύλες γραμμές στην άλλη πλευρά. Διαστάσεις: κατά προσέγγιση 10,7 x 4,2 mm.
Deferasirox/Sandoz 180 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:
Μπλε, χωρίς εγκοπή, ωοειδές, αμφίκυρτο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με λοξοτομημένα άκρα, που έχει χαραγμένη την ένδειξη «NVR» στη μία πλευρά και την ένδειξη «180» σε μια ελαφριά ανοδική κλίση ανάμεσα σε δύο χαραγμένες καμπύλες γραμμές στην άλλη πλευρά. Διαστάσεις: κατά προσέγγιση 14 x 5,5 mm.
Deferasirox/Sandoz 360 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:
Σκούρο μπλε, χωρίς εγκοπή, ωοειδές, αμφίκυρτο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με λοξοτομημένα άκρα,, που έχει χαραγμένη την ένδειξη «NVR» στη μία πλευρά και την ένδειξη «360»
σε μια ελαφριά ανοδική κλίση ανάμεσα σε δύο χαραγμένες καμπύλες γραμμές στην άλλη πλευρά.
Διαστάσεις: κατά προσέγγιση 17 x 6,7 mm.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Deferasirox/Sandoz ενδείκνυται για τη θεραπεία της χρόνιας υπερφόρτωσης με σίδηρο λόγω των συχνών μεταγγίσεων αίματος (≥ 7 ml/kg/μήνα συμπυκνωμένων ερυθροκυττάρων) σε ασθενείς με μείζονα β-μεσογειακή αναιμία ηλικίας 6 ετών και άνω.
Το Deferasirox/Sandoz ενδείκνυται επίσης για τη θεραπεία της χρόνιας υπερφόρτωσης με σίδηρο λόγω των μεταγγίσεων αίματος εάν η θεραπεία με δεφεροξαμίνη αντενδείκνυται ή είναι ανεπαρκής στις παρακάτω ομάδες ασθενών:
- σε παιδιατρικούς ασθενείς με μείζονα β-μεσογειακή αναιμία με υπερφόρτωση με σίδηρο λόγω
των συχνών μεταγγίσεων αίματος (≥ 7 ml/kg/μήνα συμπυκνωμένων ερυθροκυττάρων) ηλικίας από 2 έως 5 ετών,
- σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με μείζονα β-μεσογειακή αναιμία με υπερφόρτωση σιδήρου λόγω μη συχνών μεταγγίσεων αίματος (< 7 ml/kg/μήνα συμπυκνωμένων ερυθροκυττάρων) ηλικίας 2 ετών και άνω,
- σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με άλλους τύπους αναιμίας ηλικίας 2 ετών και άνω.
Το Deferasirox/Sandoz ενδείκνυται επίσης για τη θεραπεία της χρόνιας υπερφόρτωσης με σίδηρο που απαιτεί θεραπεία με χηλικό παράγοντα όταν η θεραπεία με δεφεροξαμίνη αντενδείκνυται ή είναι ανεπαρκής σε ασθενείς με μη-εξαρτώμενα από μετάγγιση σύνδρομα μεσογειακής αναιμίας ηλικίας 10 ετών και άνω.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Η θεραπεία με το Deferasirox/Sandoz θα πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται από ιατρούς με εμπειρία στη θεραπεία της χρόνιας υπερφόρτωσης με σίδηρο.
Δοσολογία Η υπερφόρτωση σιδήρου λόγω μεταγγίσεων και τα μη-εξαρτώμενα από μετάγγιση σύνδρομα θαλασσαιμίας απαιτούν διαφορετικές δοσολογίες. Όλοι οι ιατροί που σκοπεύουν να συνταγογραφήσουν το Deferasirox/Sandoz πρέπει να βεβαιωθούν ότι έχουν λάβει και είναι εξοικειωμένοι με το εκπαιδευτικό υλικό του ιατρού (Οδηγός για τους επαγγελματίες υγείας που περιλαμβάνει επίσης κατάλογο ελέγχου συνταγογράφου).
Υπερφόρτωση με σίδηρο λόγω μεταγγίσεων Οι δόσεις (σε mg/kg σωματικού βάρους) θα πρέπει να υπολογίζονται και να στρογγυλοποιούνται στο αμέσως επόμενο πλήρες δισκίο.
Κατά τη διάρκεια της χηλικής θεραπείας θα πρέπει να δίνεται προσοχή ώστε να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος υπερχηλίωσης σε όλους τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4).
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Deferasirox/Sandoz επέδειξαν υψηλότερη βιοδιαθεσιμότητα σε σύγκριση με τη μορφή του διασπειρόμενου δισκίου του deferasirox (βλ. παράγραφο 5.2). Λόγω διαφορετικών φαρμακοκινητικών προφίλ, απαιτείται 30% χαμηλότερη δόση επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων Deferasirox/Sandoz σε σύγκριση με τη συνιστώμενη δόση για τα διασπειρόμενα δισκία deferasirox (βλ. παράγραφο 5.1).
Δόση έναρξης Συνιστάται η θεραπεία να ξεκινά μετά τη μετάγγιση περίπου 20 μονάδων (περίπου 100 ml/kg)
συμπυκνωμένων ερυθροκυττάρων (PRBC) ή όποτε υπάρχει ένδειξη από την κλινική παρακολούθηση ότι υπάρχει χρόνια υπερφόρτωση σιδήρου (π.χ. φερριτίνη ορού >1.000 μg/l) (βλ. Πίνακα 1).
Πίνακας 1 Συνιστώμενες δόσεις έναρξης για υπερφόρτωση σιδήρου λόγω μεταγγίσεων
| Συνιστώμενες δόσεις έναρξης | |||
|---|---|---|---|
| Φερριτίνη ορού | Πληθυσμός ασθενών | Συνιστώμενη δόση έναρξης | |
| >1 000 μg/l | ή | Ασθενείς που έχουν ήδη λάβει περίπου 20 μονάδες (περίπου 100 ml/kg) PRBC. | 14 mg/kg/ημέρα |
| Εναλλακτικές δόσεις έναρξης | |||
| Πληθυσμός ασθενών | Εναλλακτική δόση έναρξης | ||
| Ασθενείς που δεν χρειάζονται μείωση των επιπέδων σιδήρου στο σώμα και που επίσης λαμβάνουν <7 ml/kg/μήνα PRBC (περίπου <2 μονάδες/μήνα για έναν ενήλικα). Η ανταπόκριση του ασθενούς πρέπει να παρακολουθείται και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης εάν δεν επιτευχθεί επαρκής αποτελεσματικότητα. | 7 mg/kg/ημέρα |
| Ασθενείς που χρειάζονται μείωση των αυξημένων επιπέδων σιδήρου στο σώμα και που επίσης λαμβάνουν >14 ml/kg/μήνα PRBC (περίπου >4 μονάδες/μήνα για έναν ενήλικα). | 21 mg/kg/ημέρα |
|---|---|
| Ασθενείς που αντιμετωπίζονται καλά με δεφεροξαμίνη. | Ένα τρίτο της δόσης δεφεροξαμίνης * |
| *Μια δόση έναρξης που είναι αριθμητικά το ένα τρίτο της δόσης δεφεροξαμίνης (π.χ. ένας ασθενής που λαμβάνει 40 mg/kg/ημέρα δεφεροξαμίνης για 5 ημέρες την εβδομάδα [ή ισοδύναμο] θα μπορούσε να μεταφερθεί σε μια αρχική ημερήσια δόση 14 mg/kg/ημέρα επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων Deferasirox/Sandoz). Όταν αυτό έχει ως αποτέλεσμα ημερήσια δόση <14 mg/kg, η ανταπόκριση του ασθενούς πρέπει να παρακολουθείται και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης εάν δεν επιτευχθεί επαρκής αποτελεσματικότητα (βλ. παράγραφο 5.1). |
Προσαρμογή της δόσης Συνιστάται παρακολούθηση της φερριτίνης ορού κάθε μήνα και προσαρμογή της δόσης του Deferasirox/Sandoz, εάν απαιτείται, κάθε 3 έως 6 μήνες με βάση την τάση της φερριτίνης ορού (βλ.
Πίνακα 2). Προσαρμογές της δόσης κατά 3,5 έως 7 mg/kg/ημέρα μπορεί να γίνουν σταδιακά και να προσαρμόζονται αναλόγως της ανταπόκρισης του κάθε ασθενούς και των θεραπευτικών στόχων (διατήρηση ή μείωση του φορτίου σιδήρου).
Πίνακας 2 Συνιστώμενες προσαρμογές δόσης για υπερφόρτωση σιδήρου λόγω μεταγγίσεων
| Φερριτίνη ορού (μηνιαία παρακολούθηση) | Συνιστώμενη προσαρμογή δόσης |
|---|---|
| Σταθερά >2.500 μg/l και χωρίς τάση μείωσης με την πάροδο του χρόνου | Σταδιακή αύξηση δοσολογίας κατά 3,5 έως 7 mg/kg/ημέρα κάθε 3 έως 6 μήνες. Η μέγιστη επιτρεπόμενη δόση είναι 28 mg/kg/ημέρα. Εάν επιτυγχάνεται μόνο πολύ φτωχός έλεγχος αιμοσιδήρωσης σε δόσεις έως 21 mg/kg/ημέρα, επιπλέον αύξηση (μέχρι το μέγιστο των 28 mg/kg/ημέρα) μπορεί να μην επιτύχει ικανοποιητικό έλεγχο και να χρειαστεί να ληφθεί υπ’ όψη εναλλακτική θεραπευτική επιλογή. Εάν δεν επιτευχθεί ικανοποιητικός έλεγχος σε δόσεις υψηλότερες των 21 mg/kg, η θεραπεία σε αυτές τις δοσολογίες δεν θα πρέπει να συνεχιστεί και εάν είναι δυνατόν να ληφθούν υπ’ όψη εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές. |
| >1 000 μg/l αλλά σταθερά ≤2 500 μg/l με τάση μείωσης με την πάροδο του χρόνου | Σταδιακή μείωση δοσολογίας κατά 3,5 έως 7 mg/kg/ημέρα κάθε 3 έως 6 μήνες σε ασθενείς που λαμβάνουν δόσεις >21 mg/kg/ημέρα, έως ότου επιτευχθεί επιθυμητό εύρος των 500 έως 1.000 μg/l. |
| 500 έως 1.000 μg/l (επιθυμητό εύρος τιμών) | Σταδιακή μείωση δοσολογίας κατά 3,5 έως 7 mg/kg/ημέρα κάθε 3 έως 6 μήνες για να διατηρηθούν τα επίπεδα φερριτίνης ορού εντός του επιθυμητού εύρους τιμών και να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος υπερχηλίωσης. |
| Σταθερά <500 μg/l | Να λαμβάνεται υπόψη η διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4). |
Η διαθεσιμότητα στοιχείων μακροχρόνιας αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν με διασπειρόμενα δισκία deferasirox χορηγούμενα σε δόσεις υψηλότερες των 30 mg/kg (ισοδύναμο με 21 mg/kg όταν χορηγούνται ως επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία) είναι προς το παρόν περιορισμένη (παρακολούθηση 264 ασθενών για περίπου 1 χρόνο μετά από κλιμάκωση της δοσολογίας). Δόσεις άνω των 28 mg/kg/ημέρα δεν συνιστώνται λόγω της περιορισμένης εμπειρίας με δόσεις πάνω από αυτό το επίπεδο (βλ. παράγραφο 5.1).
Μη-εξαρτώμενα από μετάγγιση σύνδρομα θαλασσαιμίας Η θεραπεία με χηλικό παράγοντα θα πρέπει να ξεκινά μόνο εφόσον στοιχειοθετείται η υπερφόρτωση με σίδηρο (συγκέντρωση σιδήρου στο ήπαρ [LIC] ≥5 mg Fe/g ξηρού βάρους [dw] ή φερριτίνη ορού
συνεχώς >800 μg/l). Η συγκέντρωση σιδήρου στο ήπαρ (LIC) είναι η μέθοδος εκλογής του καθορισμού της υπερφόρτωσης με σίδηρο και θα πρέπει να χρησιμοποιείται κάθε φορά που είναι διαθέσιμη. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με χηλικό παράγοντα θα πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις ώστε να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος υπερχηλίωσης σε όλους τους ασθενείς (βλ.
παράγραφο 4.4).
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Deferasirox/Sandoz παρουσιάζουν υψηλότερη βιοδιαθεσιμότητα σε σύγκριση με το deferasirox σε μορφή διασπειρόμενου δισκίου (βλ. παράγραφο 5.2). Λόγω διαφορετικών φαρμακοκινητικών προφίλ, απαιτείται 30% χαμηλότερη δόση επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων Deferasirox/Sandoz σε σύγκριση με τη συνιστώμενη δόση για τα διασπειρόμενα δισκία deferasirox (βλ. παράγραφο 5.1).
Δόση έναρξης Η συνιστώμενη ημερήσια δόση έναρξης του Deferasirox/Sandoz επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε ασθενείς με μη εξαρτώμενα από μετάγγιση σύνδρομα μεσογειακής αναιμίας είναι 7 mg/kg σωματικού βάρους/ημέρα.
Προσαρμογή της δόσης Συνιστάται η παρακολούθηση της φερριτίνης του ορού κάθε μήνα για να αξιολογηθεί η ανταπόκριση του ασθενούς στη θεραπεία και να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος υπερχηλίωσης (βλ. παράγραφο 4.4). Οι συνιστώμενες προσαρμογές της δόσης για τα μη-εξαρτώμενα από μετάγγιση σύνδρομα θαλασσαιμίας συνοψίζονται στον Πίνακα 3 Πίνακας 3 Συνιστώμενες προσαρμογές δόσης για μη-εξαρτώμενα από μετάγγιση σύνδρομα θαλασσαιμίας
| Φερριτίνη ορού (μηνιαία παρακολούθηση) | Συγκέντρωση σιδήρου στο ήπαρ (LIC)* | Συνιστώμενη προσαρμογή δόσης | |
|---|---|---|---|
| Σταθερά >2.000 μg/l και χωρίς τάση μείωσης | ή | ≥7 mg Fe/g dw | Σταδιακή αύξηση δοσολογίας κάθε 3 έως 6 μήνες κατά 3,5 έως 7 mg/kg/ημέρα αν ο ασθενής ανέχεται καλά το φαρμακευτικό προϊόν. Η μέγιστη επιτρεπόμενη δόση είναι 14 mg/kg/ημέρα για ενήλικες ασθενείς και 7 mg/kg/ημέρα για παιδιατρικούς ασθενείς. Δόσεις πάνω από 14 mg/kg/ημέρα δεν συνιστώνται γιατί δεν υπάρχει εμπειρία με δόσεις πάνω από αυτό το επίπεδο σε ασθενείς με μη-εξαρτώμενα από μετάγγιση σύνδρομα θαλασσαιμίας. |
| ≤2 000 μg/l | ή | <7 mg Fe/g dw | Σταδιακή μείωση δοσολογίας κάθε 3 έως 6 μήνες κατά 3,5 έως 7 mg/kg/ημέρα στη δόση 7 mg/kg/ημέρα (ή λιγότερο) σε ασθενείς που λαμβάνουν δόσεις >7 mg/kg/ημέρα. |
| <300 μg/l | ή | <3 mg Fe/g dw | Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται όταν έχει επιτευχθεί ένα ικανοποιητικό επίπεδο σιδήρου στο σώμα. |
| Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την επανάληψη της θεραπείας σε ασθενείς που επανασυσσωρεύουν σίδηρο αφού έχουν επιτύχει ικανοποιητικό επίπεδο σιδήρου στο σώμα και για το λόγο αυτό δεν μπορεί να συστηθεί η επανάληψη της θεραπείας. | |||
| *LIC είναι η μέθοδος εκλογής προσδιορισμού της υπερφόρτωσης σιδήρου. |
Σε παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς των οποίων η LIC δεν αξιολογήθηκε και η φερριτίνη του ορού είναι ≤2.000 μg/l, η δόση επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων Deferasirox/Sandoz δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 7 mg/kg/ημέρα.
Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας ≥ 65 ετών)
Οι συνιστώμενες δοσολογίες για τους ηλικιωμένους ασθενείς είναι οι ίδιες με αυτές που περιγράφονται παραπάνω. Σε κλινικές μελέτες, οι ηλικιωμένοι ασθενείς εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε υψηλότερη συχνότητα απ’ ότι οι νεότεροι ασθενείς (ιδιαίτερα, διάρροια) και θα πρέπει να ελέγχονται προσεκτικά για ανεπιθύμητες αντιδράσεις οι οποίες μπορεί να απαιτούν προσαρμογή της δοσολογίας.
Παιδιατρικός πληθυσμός Υπερφόρτωση σιδήρου λόγω μεταγγίσεων:
Οι συνιστώμενες δοσολογίες για τους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως 17 ετών με υπερφόρτωση σιδήρου λόγω μεταγγίσεων είναι οι ίδιες, όπως και για τους ενήλικες ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2).
Συνιστάται η παρακολούθηση της φερριτίνης του ορού κάθε μήνα για να αξιολογηθεί η ανταπόκριση του ασθενούς στη θεραπεία και να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος υπερχηλίωσης (βλ. παράγραφο 4.4).
Αλλαγές στο βάρος των παιδιατρικών ασθενών με την πάροδο του χρόνου πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά τον υπολογισμό της δόσης.
Σε παιδιά με υπερφόρτωση σιδήρου λόγω των μεταγγίσεων αίματος ηλικίας 2 έως 5 ετών, η έκθεση είναι μικρότερη από αυτή των ενηλίκων (βλ. παράγραφο 5.2). Η συγκεκριμένη ηλικιακή ομάδα μπορεί επομένως να απαιτεί υψηλότερες δόσεις από αυτές που είναι απαραίτητες στους ενήλικες.
Ωστόσο, η αρχική δόση πρέπει να είναι ίδια με αυτή των ενηλίκων, και κατόπιν να ακολουθεί εξατομικευμένη τιτλοποίηση.
Μη-εξαρτώμενα από μετάγγιση σύνδρομα μεσογειακής αναιμίας:
Σε παιδιατρικούς ασθενείς με μη εξαρτώμενα από μετάγγιση σύνδρομα μεσογειακής αναιμίας, η δόση των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων Deferasirox/Sandoz δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 7 mg/kg/ημέρα. Σε αυτούς τους ασθενείς, η στενότερη παρακολούθηση της LIC και της φερριτίνης του ορού είναι ουσιώδης για την αποφυγή υπερβολικής χήλισης (βλ. παράγραφο 4.4). Επιπλέον των μηνιαίων εκτιμήσεων της φερριτίνης του ορού, η LIC πρέπει να παρακολουθείται κάθε τρεις μήνες όταν η φερριτίνη του ορού είναι ≤800 μg/l.
Παιδιά από τη γέννηση ως την ηλικία των 23 μηνών:
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Deferasirox/Sandoz σε παιδιά από τη γέννηση ως την ηλικία των 23 μηνών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Το Deferasirox/Sandoz δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και αντενδείκνυται σε ασθενείς με εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης <60 ml/min (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Το Deferasirox/Sandoz δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Child-Pugh C). Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Child-Pugh Β), η δόση θα πρέπει να μειώνεται σημαντικά και ακολούθως να αυξάνεται προοδευτικά έως ένα όριο 50% της συνιστώμενης δόσης θεραπείας για ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2) και το Deferasirox/Sandoz θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται σε όλους τους ασθενείς πριν την αγωγή, κάθε 2 εβδομάδες τον πρώτο μήνα και μετά κάθε μήνα (βλ. παράγραφο 4.4).
Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση.
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με λίγο νερό. Για τους ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν ολόκληρα δισκία, τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία μπορούν να συνθλιβούν και να χορηγηθούν διασπείροντας την πλήρη δόση πάνω σε μαλακή τροφή, π.χ. γιαούρτι ή σάλτσα μήλου (πολτοποιημένα μήλα). Η δόση θα πρέπει να καταναλώνεται αμέσως και πλήρως, και δεν πρέπει να φυλάσσεται για μελλοντική χρήση.
Tα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία θα πρέπει να λαμβάνονται μία φορά την ημέρα, κατά προτίμηση την ίδια ώρα κάθε μέρα και μπορεί να λαμβάνονται με άδειο στομάχι ή με ένα ελαφρύ γεύμα (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Συνδυασμός με άλλες χηλικές θεραπείες σιδήρου, καθώς δεν έχει καθοριστεί η ασφάλεια τέτοιων συνδυασμών (βλ. παράγραφο 4.5).
Ασθενείς με εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης <60 ml/min.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Νεφρική λειτουργία Το deferasirox έχει μελετηθεί μόνο σε ασθενείς με αρχικά επίπεδα κρεατινίνης ορού εντός του ενδεικνυόμενου για την ηλικία φυσιολογικού εύρους.
Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών, στο 36% περίπου των ασθενών σημειώθηκαν αυξήσεις της κρεατινίνης ορού >33% σε ≥2 διαδοχικές περιπτώσεις, οι οποίες μερικές φορές ήταν υψηλότερες του ανώτερου ορίου του φυσιολογικού εύρους. Αυτές οι αυξήσεις ήταν δοσοεξαρτώμενες. Σε περίπου δύο τρίτα των ασθενών, στους οποίους εμφανίσθηκε αύξηση της κρεατινίνης του ορού, επανήλθε η τιμή κάτω από το επίπεδο του 33% χωρίς ρύθμιση της δόσης. Στο υπόλοιπο ένα τρίτο των ασθενών η αύξηση της κρεατινίνης του ορού δεν ανταποκρίθηκε πάντα σε μείωση της δόσης ή σε διακοπή της δόσης. Σε ορισμένες περιπτώσεις μόνο μια σταθεροποίηση των τιμών της κρεατινίνης του ορού παρατηρήθηκε μετά τη μείωση της δόσης. Έχουν αναφερθεί περιστατικά οξείας νεφρικής ανεπάρκειας με τη χρήση του deferasirox μετά την κυκλοφορία του στην αγορά (βλ. παράγραφο 4.8).
Σε ορισμένες περιπτώσεις μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, η επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας οδήγησε σε νεφρική ανεπάρκεια απαιτώντας προσωρινή ή μόνιμη αιμοδιύλιση.
Οι αιτίες των αυξήσεων της κρεατινίνης ορού δεν έχουν διευκρινισθεί. Γι’ αυτό το λόγο ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να δίδεται στον έλεγχο της κρεατινίνης του ορού σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία καταστέλλουν τη νεφρική λειτουργία και σε ασθενείς που λαμβάνουν υψηλές δόσεις deferasirox και/ή χαμηλά κλάσματα μεταγγίσεων (<7 ml/kg/μήνα συμπυκνωμένων ερυθροκυττάρων ή <2 μονάδων/μήνα για έναν ενήλικα). Ενώ σε κλινικές μελέτες, δεν παρατηρείται αύξηση ανεπιθύμητων ενεργειών στους νεφρούς μετά από κλιμάκωση της δοσολογίας των διασπειρόμενων δισκίων Deferasirox/Sandoz σε δόσεις άνω των 30 mg/kg, δεν μπορεί να αποκλειστεί μια αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών στους νεφρούς με χορήγηση των επικαλυμμένων με υμένιο δισκίων σε δόσεις ανώτερες των 21 mg/kg.
Συνιστάται ο διπλός προσδιορισμός της κρεατινίνης ορού πριν την έναρξη της θεραπείας. Η κρεατινίνη ορού, η κάθαρση κρεατινίνης (εκτιμώμενη με τον τύπο Cockcroft-Gault ή MDRD σε ενήλικες και με τον τύπο Schwartz σε παιδιά) και/ή τα επίπεδα της κυστατίνης C στο πλάσμα θα πρέπει να παρακολουθούνται πριν από τη θεραπεία κάθε εβδομάδα τον πρώτο μήνα μετά την έναρξη ή την τροποποίηση της θεραπείας με Deferasirox/Sandoz (περιλαμβανομένης και της μετάβασης από τη μία μορφή στην άλλη) και κατόπιν μηνιαίως. Οι ασθενείς με προϋπάρχουσες νεφρικές νόσους και οι ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που καταστέλλουν τη
νεφρική λειτουργία μπορεί να έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο επιπλοκών. Συνίσταται προσοχή ώστε να διατηρείται ικανοποιητική ενυδάτωση σε ασθενείς που αναπτύσσουν διάρροια ή έμετο.
Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου υπήρξαν αναφορές εμφάνισης μεταβολικής οξέωσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με deferasirox. H πλειοψηφία αυτών των ασθενών παρουσίαζε νεφρική δυσλειτουργία και νεφρική σωληναριοπάθεια (σύνδρομο Fanconi) ή διάρροια, ή παθήσεις όπου η διαταραχή της οξεοβασικής ισορροπίας είναι γνωστή επιπλοκή. Η οξεοβασική ισορροπία πρέπει να παρακολουθείται σύμφωνα με την κλινική πρακτική σε αυτούς τους πληθυσμούς. Η διακοπή της θεραπείας με Deferasirox/Sandoz θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς που αναπτύσσουν μεταβολική οξέωση.
Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου έχουν αναφερθεί περιστατικά σοβαρής μορφής νεφρικής σωληναριοπάθειας (όπως το σύνδρομο Fanconi) και νεφρικής ανεπάρκειας σχετιζόμενης με αλλαγές στη συνείδηση στα πλαίσια της υπεραμμωνιαιμικής εγκεφαλοπάθειας, σε ασθενείς, κυρίως σε παιδιά, που έλαβαν deferasirox. Συνιστάται να λαμβάνεται υπόψη η υπεραμμωνιαιμική εγκεφαλοπάθεια και να μετριούνται τα επίπεδα αμμωνίας σε ασθενείς που εμφανίζουν ανεξήγητες μεταβολές της νοητικής κατάστασης ενώ βρίσκονται σε θεραπεία με Deferasirox/Sandoz.
Πίνακας 4 Προσαρμογή της δόσης και διακοπή της θεραπείας για νεφρική παρακολούθηση
| Κρεατινίνη ορού | Κάθαρση κρεατινίνης | ||
|---|---|---|---|
| Πριν την έναρξη της θεραπείας | Δις (2x) | και | Άπαξ (1x) |
| Αντενδείκνυται | <60 ml/min | ||
| Παρακολούθηση - Τον πρώτο μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας ή την τροποποίηση της δόσης (περιλαμβανομένης και της μετάβασης από τη μία μορφή στην άλλη). Μετέπειτα | Εβδομαδιαία Μηνιαία | και και | Εβδομαδιαία Μηνιαία |
| Μείωση της ημερήσιας δόσης κατά 7 mg/kg/ημέρα (η μορφή επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων), Αν οι ακόλουθες νεφρικές παράμετροι παρατηρηθούν σε δύο διαδοχικές επισκέψεις και δεν μπορούν να αποδοθούν σε άλλα αίτια | |||
| Ενήλικες ασθενείς Παιδιατρικοί ασθενείς | >33% πάνω από την μέση τιμή προ θεραπείας > από την ορθή για την ηλικία τιμή ULN** | και και/ή | Μειώσεις <LLN* (<90 ml/min) Μειώσεις <LLN* (<90 ml/min) |
| Μετά τη μείωση της δόσης, διακόψτε τη θεραπεία, εάν | |||
| Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς | Παραμένει >33% πάνω από την μέση τιμή προ θεραπείας | και/ή | Μειώσεις <LLN* (<90 ml/min) |
* LLN: κατώτερο όριο του φυσιολογικού εύρους ** ULN: ανώτερο όριο του φυσιολογικού εύρους Η θεραπεία μπορεί να αρχίσει ξανά ανάλογα με τις εξατομικευμένες κλινικές συνθήκες.
Μείωση της δόσης ή διακοπή μπορεί επίσης να εξετασθεί αν παρουσιαστούν ανωμαλίες στα επίπεδα των δεικτών της λειτουργίας των νεφρικών σωληναρίων και/ή όπως ενδείκνυται κλινικά:
• Πρωτεϊνουρία (ο έλεγχος πρέπει να γίνεται πριν από τη θεραπεία και μετέπειτα μηνιαία)
• Γλυκοζουρία σε μη διαβητικούς ασθενείς και χαμηλά επίπεδα καλίου, φωσφορικών, μαγνησίου ή ουρικών στον ορό, φωσφατουρία, αμινοξυουρία (παρακολούθηση όπως απαιτείται).
Νεφρική σωληναριοπάθεια έχει κυρίως αναφερθεί σε παιδιά και εφήβους με β-μεσογειακή αναιμία οι οποίοι υποβάλλονται σε θεραπεία με Deferasirox/Sandoz.
Οι ασθενείς θα πρέπει να παραπέμπονται σε έναν νεφρολόγο και θα πρέπει να εξετάζεται η διενέργεια περεταίρω εξειδικευμένων εξετάσεων (όπως νεφρικής βιοψίας) εάν παρά τη μείωση της δόσης και τη διακοπή παρουσιασθούν τα ακόλουθα:
• Η κρεατινίνη του ορού παραμένει σημαντικά αυξημένη και
• Επίμονη ανωμαλία σε έναν άλλο δείκτη νεφρικής λειτουργίας (π.χ. πρωτεϊνουρία, σύνδρομο Fanconi)
Ηπατική λειτουργία Σε ασθενείς που λαμβάνουν deferasirox έχουν παρατηρηθεί αυξημένες τιμές σε δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας. Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ηπατικής ανεπάρκειας, μερικές εκ των οποίων με μοιραία έκβαση. Σοβαρές μορφές ηπατικής ανεπάρκειας σχετιζόμενες με αλλαγές στη συνείδηση στα πλαίσια της υπεραμμωνιαιμικής εγκεφαλοπάθειας, μπορεί να εμφανιστούν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με deferasirox, ιδιαίτερα σε παιδιά.
Συνιστάται να λαμβάνεται υπόψη η υπεραμμωνιαιμική εγκεφαλοπάθεια και να μετριούνται τα επίπεδα αμμωνίας σε ασθενείς που εμφανίζουν ανεξήγητες μεταβολές της νοητικής κατάστασης ενώ βρίσκονται σε θεραπεία με Deferasirox/Sandoz. Συνίσταται προσοχή ώστε να διατηρείται ικανοποιητική ενυδάτωση σε ασθενείς που παρουσιάζουν περιστατικά μείωσης όγκου (όπως διάρροια ή έμετο), ιδιαίτερα σε παιδιά με οξεία νόσο. Οι περισσότερες αναφορές ηπατικής ανεπάρκειας αφορούσαν ασθενείς με σημαντικές συννοσηρότητες συμπεριλαμβανομένων προϋπαρχουσών χρόνιων ηπατικών παθήσεων (συμπεριλαμβανόμενης της κίρρωσης και της ηπατίτιδας C) και της πολυ- οργανικής ανεπάρκειας. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο ρόλος του deferasirox ως επιβαρυντικός παράγοντας ή παράγοντας συνεισφοράς (βλ. παράγραφο 4.8).
Συνιστάται οι τρανσαμινάσες ορού, η χολερυθρίνη και η αλκαλική φωσφατάση να ελέγχονται πριν την έναρξη της θεραπείας, κάθε 2 εβδομάδες κατά τον πρώτο μήνα και στη συνέχεια κάθε μήνα. Εάν υπάρχει μία επίμονη και προοδευτική αύξηση των επιπέδων των τρανσαμινασών ορού, η οποία δεν μπορεί να αποδοθεί σε άλλες αιτίες, το Deferasirox/Sandoz θα πρέπει να διακόπτεται. Μετά τον προσδιορισμό της αιτίας των μη φυσιολογικών τιμών των δοκιμασιών της ηπατικής λειτουργίας ή μετά την επιστροφή τους στα φυσιολογικά επίπεδα, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο επανέναρξης της θεραπείας με προσοχή, σε χαμηλότερη δόση με σταδιακή αύξηση της δόσης.
Το Deferasirox/Sandoz δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Child-Pugh C) (βλ. παράγραφο 5.2).
Πίνακας 5 Σύνοψη συστάσεων για την παρακολούθηση της ασφάλειας
| Εξέταση | Συχνότητα |
|---|---|
| Κρεατινίνη ορού | Εις διπλούν πριν από τη θεραπεία. Εβδομαδιαία κατά τον πρώτο μήνα της θεραπείας ή μετά την τροποποίηση της δόσης (περιλαμβανομένης και της μετάβασης από τη μία μορφή στην άλλη). Ακολούθως μηνιαία. |
| Κάθαρση κρεατινίνης και/ή κυστατίνη C πλάσματος | Πριν τη θεραπεία. Εβδομαδιαία κατά τον πρώτο μήνα της θεραπείας ή μετά την τροποποίηση της δόσης (περιλαμβανομένης και της μετάβασης από τη μία μορφή στην άλλη). Ακολούθως μηνιαία |
| Πρωτεϊνουρία | Πριν τη θεραπεία. Ακολούθως μηνιαία |
| Άλλοι δείκτες λειτουργίας των νεφρικών σωληναρίων (όπως γλυκοζουρία σε μη διαβητικούς ασθενείς, και χαμηλά επίπεδα καλίου, φωσφόρου, μαγνησίου στον ορό, ή ουρικού οξέος, φωσφατουρία, αμινοξυουρία) | Όπως απαιτείται. |
| Τρανσαμινάσες ορού, χολερυθρίνη, αλκαλική φωσφατάση | Πριν τη θεραπεία. Κάθε 2 εβδομάδες κατά το πρώτο μήνα θεραπείας. Ακολούθως μηνιαία. |
|---|---|
| Ακουστικός και οφθαλμολογικός έλεγχος | Πριν τη θεραπεία. Ακολούθως ετησίως. |
| Σωματικό βάρος, ύψος και σεξουαλική ανάπτυξη | Πριν τη θεραπεία. Ετησίως σε παιδιατρικούς ασθενείς. |
Σε ασθενείς με μικρό προσδόκιμο επιβίωσης (π.χ. υψηλού κινδύνου μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα), ιδιαίτερα όταν συνυπάρχουσες νόσοι μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο για ανεπιθύμητες ενέργειες, το όφελος του Deferasirox/Sandoz μπορεί να είναι μικρό και πιθανόν υποδεέστερο των κινδύνων. Ως συνέπεια, η θεραπεία με Deferasirox/Sandoz δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς.
Χρειάζεται προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς λόγω της υψηλότερης συχνότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών (ιδιαίτερα, διάρροια).
Τα δεδομένα από παιδιά με μη εξαρτώμενη από μετάγγιση μεσογειακή αναιμία είναι πολύ περιορισμένα (βλ. παράγραφο 5.1) Συνεπώς η θεραπεία με Deferasirox/Sandoz θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για να ανιχνεύονται ανεπιθύμητες ενέργειες και να παρακολουθείται το φορτίο σιδήρου στον παιδιατρικό πληθυσμό. Επιπρόσθετα, πριν τη θεραπεία με Deferasirox/Sandoz σε παιδιά με μη εξαρτώμενη από μετάγγιση μεσογειακή αναιμία που έχουν έντονη υπερφόρτωση σιδήρου ο ιατρός θα πρέπει να γνωρίζει ότι οι συνέπειες της μακροχρόνιας έκθεσης σε αυτούς τους ασθενείς δεν είναι επί του παρόντος γνωστές.
Γαστρεντερικές διαταραχές Εξέλκωση του ανώτερου γαστρεντερικού και αιμορραγία έχουν αναφερθεί σε ασθενείς, περιλαμβανομένων παιδιών και εφήβων που ελάμβαναν deferasirox. Πολλαπλά έλκη παρατηρήθηκαν σε πολλούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.8). Υπάρχουν αναφορές ελκών που παρουσίασαν επιπλοκές όπως διάτρηση του πεπτικού σωλήνα. Επίσης υπάρχουν αναφορές γαστρεντερικών αιμορραγιών με μοιραία έκβαση, ειδικά σε ηλικιωμένους ασθενείς που είχαν αιματολογικές κακοήθειες ή/και χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων. Οι ιατροί και οι ασθενείς θα πρέπει να παραμένουν σε εγρήγορση για σημεία και συμπτώματα γαστρεντερικής εξέλκωσης και αιμορραγίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Deferasirox/Sandoz. Σε περίπτωση γαστρεντερικής εξέλκωσης ή αιμορραγίας, το Deferasirox/Sandoz πρέπει να διακόπτεται και να αρχίζει εγκαίρως επιπρόσθετη αξιολόγηση και θεραπεία. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν Deferasirox/Sandoz σε συνδυασμό με ουσίες οι οποίες έχουν γνωστό δυναμικό πρόκλησης εξελκώσεων, όπως ΜΣΑΦ, κορτικοστεροειδή ή από του στόματος διφωσφονικά, σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά και σε ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων χαμηλότερο των 50.000/mm3 (50 x 109/l) (βλ. παράγραφο 4.5).
Διαταραχές του δέρματος Κατά τη θεραπεία με το Deferasirox/Sandoz μπορεί να εμφανιστούν δερματικά εξανθήματα. Τα εξανθήματα υποχωρούν αυτόματα στις περισσότερες περιπτώσεις. Όταν ενδέχεται να απαιτηθεί διακοπή της θεραπείας, επαναχορήγηση της θεραπείας μπορεί να γίνει μετά την υποχώρηση του εξανθήματος, σε χαμηλότερη δόση ακολουθούμενη από σταδιακή αύξηση της δόσης. Σε σοβαρές περιπτώσεις, η επαναχορήγηση θα μπορούσε να πραγματοποιηθεί σε συνδυασμό με τη χορήγηση για μία σύντομη περίοδο, από του στόματος στεροειδών. Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs) περιλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS), της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (ΤΕΝ) και της αντίδρασης στο φάρμακο με ηωσηνοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), οι οποίες θα μπορούσαν να είναι απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες, έχουν αναφερθεί.
Εάν υπάρχει υποψία για εμφάνιση SCAR, το Deferasirox/Sandoz πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να μην επαναχορηγείται. Τη χρονική στιγμή της συνταγογράφησης, οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα των σοβαρών δερματικών αντιδράσεων και να παρακολουθούνται στενά.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Περιστατικά σοβαρών αντιδράσεων υπερευαισθησίας (όπως αναφυλαξία και αγγειοοίδημα) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν deferasirox, με την έναρξη των αντιδράσεων να εμφανίζεται στη πλειονότητα των περιπτώσεων κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα της αγωγής (βλ. παράγραφο 4.8). Εάν παρουσιασθούν τέτοιες αντιδράσεις, το Deferasirox/Sandoz θα πρέπει να διακόπτεται και να αρχίζει η κατάλληλη ιατρική παρέμβαση. Το deferasirox δεν πρέπει να επαναχορηγείται σε ασθενείς που έχουν παρουσιάσει αντίδραση υπεραισθησίας εξαιτίας του κινδύνου αναφυλακτικής καταπληξίας (βλ. παράγραφο 4.3).
Όραση και ακοή Έχουν αναφερθεί ακουστικές (μείωση της ικανότητας ακοής) και οφθαλμικές (θολερότητες του φακού) διαταραχές (βλ. παράγραφο 4.8). Ακουστικός και οφθαλμολογικός έλεγχος (συμπεριλαμβανομένης και της βυθοσκόπησης) συνιστάται πριν την έναρξη της θεραπείας και έπειτα σε τακτικά διαστήματα (κάθε 12 μήνες). Αν παρατηρηθούν διαταραχές κατά τη διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη μείωση ή διακοπή της δόσης.
Αιματολογικές διαταραχές Κατά την κυκλοφορία του φαρμάκου έχουν υπάρξει αναφορές λευκοπενίας, θρομβοκυτοπενίας ή πανκυτταροπενίας (ή επιδείνωση αυτών των ειδών κυτοπενίας) και επιδεινωθείσας αναιμίας σε ασθενείς που έπαιρναν deferasirox. Οι περισσότεροι από αυτούς τους ασθενείς είχαν προϋπάρχουσες αιματολογικές διαταραχές οι οποίες συχνά συσχετίζονταν με ανεπάρκεια του μυελού των οστών.
Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί ο συνεισφέρων ή επιβαρυντικός ρόλος του. Θα πρέπει να εξεταστεί η διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς που αναπτύσσουν αδικαιολόγητη κυτταροπενία.
Άλλα ζητήματα Συνιστάται η μηνιαία παρακολούθηση της φερριτίνης ορού με σκοπό την εκτίμηση της ανταπόκρισης του ασθενούς στη θεραπεία και για την αποφυγή υπερχηλίωσης (βλ. παράγραφο 4.2). Συνιστάται μείωση της δόσης ή συχνότερος έλεγχος της νεφρικής και ηπατικής λειτουργίας, και των επιπέδων φερριτίνης ορού κατά την διάρκεια περιόδων θεραπείας με υψηλές δόσεις και όταν τα επίπεδα φερριτίνης ορού πλησιάζουν το επιθυμητό εύρος τιμών. Αν η φερριτίνη ορού μειώνεται σταθερά κάτω από 500 μg/l (σε υπερφόρτωση με σίδηρο που οφείλεται σε μετάγγιση) ή κάτω από 300 μg/l (σε μη εξαρτώμενα από μετάγγιση σύνδρομα μεσογειακής αναιμίας), τότε θα πρέπει να ληφθεί υπόψη διακοπή της θεραπείας.
Τα αποτελέσματα των εξετάσεων της κρεατινίνης ορού, της φερριτίνης ορού και των τρανσαμινασών ορού πρέπει να καταγράφονται και να εξετάζονται τακτικά για τυχόν παρουσία τάσεων.
Σε δυο κλινικές μελέτες, δεν επηρεάστηκε η ανάπτυξη, σεξουαλική και μη, των παιδιατρικών ασθενών που λάμβαναν deferasirox έως και για 5 χρόνια (βλ. παράγραφο 4.8). Ωστόσο, ως ένα γενικό προληπτικό μέτρο στα πλαίσια της αντιμετώπισης των παιδιατρικών ασθενών με υπερφόρτωση σιδήρου λόγων μεταγγίσεων, το σωματικό βάρος, το ύψος και η σεξουαλική ανάπτυξη πρέπει να παρακολουθούνται πριν από τη θεραπεία και σε τακτικά χρονικά διαστήματα (κάθε 12 μήνες).
Η καρδιακή δυσλειτουργία αποτελεί γνωστή επιπλοκή της σοβαρής υπερφόρτωσης σιδήρου. Η καρδιακή λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται σε ασθενείς με σοβαρή υπερφόρτωση σιδήρου κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας με Deferasirox/Sandoz.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Η ασφάλεια του deferasirox σε συνδυασμό με άλλους χηλικούς παράγοντες σιδήρου δεν έχει εδραιωθεί. Συνεπώς, δεν θα πρέπει να συνδυάζεται με άλλες χηλικές θεραπείες σιδήρου (βλ.
Παράγραφο 4.3).
Αλληλεπίδραση με τροφή Η Cmax των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων deferasirox αυξήθηκε (κατά 29%), όταν ελήφθησαν μαζί με ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά. Για το λόγο αυτό τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Deferasirox/Sandoz θα πρέπει να λαμβάνεται είτε με άδειο στομάχι ή με ένα ελαφρύ γεύμα κατά προτίμηση την ίδια ώρα κάθε μέρα (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Παράγοντες που μπορεί να μειώσουν τη συστηματική έκθεση στο Deferasirox/Sandoz Ο μεταβολισμός του deferasirox εξαρτάται από τα ένζυμα UGT. Σε μελέτη σε υγιείς εθελοντές, η ταυτόχρονη χορήγηση του deferasirox (μια δόση των 30 mg/kg,σε μορφή διασπειρόμενων δισκίων)
και του ισχυρού επαγωγέα UGT, ριφαμπικίνης, (επαναλαμβανόμενη δόση των 600 mg/ημέρα) είχε ως αποτέλεσμα μείωση της έκθεσης στο deferasirox μέχρι 44% (90% CI: 37% - 51%). Επομένως, η ταυτόχρονη χρήση του Deferasirox/Sandoz με ισχυρούς επαγωγείς της UGT (π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτόλη, ριτοναβίρη) μπορεί να οδηγήσει σε μείωση της δραστικότητας του Deferasirox/Sandoz. Η φερριτίνη ορού του ασθενούς πρέπει να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια και μετά το συνδυασμό και, αν είναι απαραίτητο, πρέπει να αναπροσαρμόζεται η δόση του Deferasirox/Sandoz.
Σε μια μηχανιστική μελέτη για τον καθορισμό του βαθμού εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας, η χολεστυραμίνη μείωσε σημαντικά την έκθεση στο deferasirox (βλ. παράγραφο 5.2).
Αλληλεπίδραση με μιδαζολάμη και άλλους παράγοντες που μεταβολίζονται από το CYP3A4 Σε μια μελέτη σε υγιείς εθελοντές, η ταυτόχρονη χορήγηση διασπειρόμενων δισκίων deferasirox και μιδαζολάμης (ενός επισημασμένου υποστρώματος του CYP3A4) είχε σαν αποτέλεσμα μείωση της έκθεσης της μιδαζολάμης κατά 17% (90% CI: 8% - 26%). Σε κλινικό επίπεδο, αυτό το αποτέλεσμα μπορεί να είναι πιο έντονο. Επομένως, λόγω μιας πιθανής μείωσης στην αποτελεσματικότητα, θα πρέπει να δίδεται προσοχή όταν το deferasirox συνδυάζεται με ουσίες που μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 (π.χ. κυκλοσπορίνη, σιμβαστατίνη, ορμονικούς αντισυλληπτικούς παράγοντες, μπεπριδίλη, εργοταμίνη).
Αλληλεπίδραση με ρεπαγλιδίνη και άλλους παράγοντες που μεταβολίζονται από το CYP2C8 Σε μια μελέτη σε υγιείς εθελοντές, η ταυτόχρονη χορήγηση deferasirox ως μέτριου αναστολέα του CYP2C8 (30 mg/kg ημερησίως σε μορφή διασπειρόμενων δισκίων), με ρεπαγλιδίνη, ένα υπόστρωμα του CYP2C8, χορηγούμενη ως εφάπαξ δόση των 0,5 mg αύξησε την περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) και τη μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) της ρεπαγλιδίνης περίπου κατά 2,3 φορές (90% CI [2,03- 2,63]) και 1,6 φορές (90% CI [1,42-1,84]) αντίστοιχα. Εφόσον η αλληλεπίδραση δεν έχει αποδειχθεί με δόσεις υψηλότερες από 0,5 mg για τη ρεπαγλιδίνη, η ταυτόχρονη χρήση του deferasirox με ρεπαγλιδίνη θα πρέπει να αποφεύγεται. Αν ο συνδυασμός είναι απαραίτητος, η κλινική εικόνα και η γλυκόζη του αίματος θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (βλ. παράγραφο 4.4).
Αλληλεπίδραση μεταξύ του deferasirox και άλλων υποστρωμάτων CYP2C8 όπως η πακλιταξέλη δεν μπορεί να αποκλεισθεί.
Αλληλεπίδραση με θεοφυλλίνη και άλλους παράγοντες που μεταβολίζονται από το CYP1A2 Σε μια μελέτη σε υγιείς εθελοντές, η ταυτόχρονη χορήγηση deferasirox ως αναστολέα του CYP1A2 (επαναλαμβανόμενη δόση των 30 mg/kg/ημέρα, σε μορφή διασπειρόμενων δισκίων) και του υποστρώματος του CYP1A2 θεοφυλλίνη (εφάπαξ δόση των 120 mg) είχε ως αποτέλεσμα μια αύξηση της περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC) της θεοφυλλίνης κατά 84%. (90% CI: 73% - 95%). Η Cmax της εφ’ άπαξ δόσης δεν επηρεάστηκε, αλλά αναμένεται να υπάρξει μια αύξηση στη Cmax της θεοφυλλίνης με τη χρόνια χορήγηση. Για το λόγο αυτό η ταυτόχρονη χρήση του deferasirox με θεοφυλλίνη δεν συνιστάται. Αν το deferasirox και η θεοφυλλίνη χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα , η παρακολούθηση της συγκέντρωσης της θεοφυλλίνης και η μείωση της δόσης της θεοφυλλίνης πρέπει να λαμβάνονται υπ’ όψη. Μια αλληλεπίδραση μεταξύ deferasirox και άλλων υποστρωμάτων του CYP1A2 δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Για ουσίες που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP1A2 και έχουν στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. κλοζαπίνη, τιζανιδίνη) ισχύουν οι ίδιες συστάσεις όπως για τη θεοφυλλίνη.
Άλλες πληροφορίες Η ταυτόχρονη χορήγηση του deferasirox με αντιόξινα σκευάσματα που περιέχουν αργίλιο δεν έχει μελετηθεί επίσημα. Αν και το deferasirox έχει χαμηλότερη συγγένεια για το αργίλιο από ότι για το σίδηρο, συνιστάται να μην λαμβάνεται το deferasirox μαζί με αντιόξινα σκευάσματα που περιέχουν αργίλιο.
Η ταυτόχρονη χορήγηση του deferasirox με ουσίες που έχουν γνωστό δυναμικό πρόκλησης εξελκώσεων, όπως τα ΜΣΑΦ (συμπεριλαμβανομένου του ακετυλοσαλικυλικού οξέος σε υψηλή δοσολογία), τα κορτικοστεροειδή ή τα από του στόματος διφωσφονικά μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο γαστρεντερικής τοξικότητας (βλ. παράγραφο 4.4). Η ταυτόχρονη χρήση του deferasirox με αντιπηκτικά μπορεί επίσης να αυξήσει τον κίνδυνο γαστρεντερικής αιμορραγίας. Απαιτείται στενή κλινική παρακολούθηση όταν το deferasirox συνδυάζεται με αυτές τις ουσίες.
Η ταυτόχρονη χορήγηση του deferasirox και του βουσουλφάνη οδήγησε σε αύξηση της έκθεσης σε βουσουλφάνη (AUC), αλλά ο μηχανισμός της αλληλεπίδρασης παραμένει ασαφής. Εάν είναι δυνατόν, θα πρέπει να γίνει αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής (AUC, κάθαρση) μιας δόσης ελέγχου της βουσουλφάνης για να επιτραπεί η προσαρμογή της δόσης.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με έκθεση κατά την εγκυμοσύνη στο deferasirox. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα σε μητρικές τοξικές δόσεις (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.
Ως προληπτικό μέσο συνιστάται το Deferasirox/Sandoz να μην χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.
Το Deferasirox/Sandoz μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών (βλ. παράγραφο 4.5). Σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας συνιστάται η χρήση επιπρόσθετων ή εναλλακτικών μη ορμονικών μεθόδων αντισύλληψης όσο χρησιμοποιούν Deferasirox/Sandoz.
Θηλασμός Σε μελέτες σε ζώα, το deferasirox βρέθηκε να απεκκρίνεται γρήγορα και εκτεταμένα στο μητρικό γάλα. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση στο βρέφος. Δεν είναι γνωστό εάν το deferasirox εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν συνιστάται ο θηλασμός κατά τη λήψη του Deferasirox/Sandoz.
Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα γονιμότητας για τους ανθρώπους. Σε ζώα, δεν βρέθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην γονιμότητα των αρσενικών ή των θηλυκών (βλ. παράγραφο 5.3).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Το Deferasirox/Sandoz έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Ασθενείς οι οποίοι εμφανίζουν την όχι συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια της ζάλης θα πρέπει να είναι πολύ προσεκτικοί κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων (βλ. παράγραφο 4.8).
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας Οι πιο συχνές αντιδράσεις που αναφέρονται κατά τη χρόνια θεραπεία σε κλινικές μελέτες που έχουν διεξαχθεί με διασπειρόμενα δισκία deferasirox σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς περιλαμβάνουν γαστρεντερικές διαταραχές (κυρίως ναυτία, έμετο, διάρροια ή κοιλιακό άλγος) και δερματικό εξάνθημα. Η διάρροια αναφέρεται συχνότερα σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως 5 ετών και στους ηλικιωμένους. Αυτές οι αντιδράσεις είναι δοσοεξαρτώμενες, κυρίως ήπιας έως μέτριας βαρύτητας, γενικά παροδικές και οι περισσότερες υποχωρούν ακόμα και με τη συνέχιση της θεραπείας.
Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών, σημειώθηκαν δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της κρεατινίνης ορού στο 36% περίπου των ασθενών, παρόλο που οι περισσότερες παρέμειναν εντός του φυσιολογικού εύρους. Μειώσεις στη μέση κάθαρση της κρεατινίνης έχουν παρατηρηθεί τόσο σε παιδιατρικούς όσο και σε ενήλικες ασθενείς με β-μεσογειακή αναιμία και υπερφόρτωση σιδήρου κατά τον πρώτο χρόνο της θεραπείας, αλλά υπάρχουν στοιχεία που δείχνουν ότι δεν μειώνεται περαιτέρω τα επόμενα χρόνια
θεραπείας. Αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών έχουν αναφερθεί. Συνιστώνται προγράμματα παρακολούθησης ασφάλειας για τις νεφρικές και ηπατικές παραμέτρους Ακουστικές (μείωση της ακοής) και οφθαλμικές (θολερότητες του φακού) διαταραχές είναι όχι συχνές ενώ συνιστώνται επίσης ετήσιες εξετάσεις (βλ. παράγραφο 4.4).
Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARS), περιλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens- Johnson (SJS), της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (ΤΕΝ) και της αντίδρασης στο φάρμακο με ηωσηνοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) έχουν αναφερθεί με το deferasirox (βλ.
Παράγραφο 4.4).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται παρακάτω με τη χρήση της ακόλουθης σύμβασης:
πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 6
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | |
|---|---|
| Μη γνωστές | Πανκυτταροπενία1, θρομβοκυτοπενία1, επιδεινωθείσα αναιμία1, ουδετεροπενία1 |
| Διαταραχές του αvοσοποιητικού συστήματος | |
| Μη γνωστές | Αντιδράσεις υπερευαισθησίας (περιλαμβανομένης της αναφυλακτικής αντίδρασης και του αγγειοοιδήματος) 1 |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | |
| Μη γνωστές | Μεταβολική οξέωση1 |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | |
| Όχι συχνές | Άγχος, διαταραχή ύπνου |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |
| Συχνές | Κεφαλαλγία |
| Όχι συχνές | Ζάλη |
| Οφθαλμικές διαταραχές | |
| Όχι συχνές | Καταρράκτης, ωχροπάθεια |
| Σπάνιες | Οπτική νευρίτιδα |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | |
| Όχι συχνές | Κώφωση |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου | |
| Όχι συχνές | Λαρυγγικό άλγος |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | |
| Συχνές | Διάρροια, δυσκοιλιότητα, έμετος, ναυτία, κοιλιακό άλγος, διάταση της κοιλίας, δυσπεψία |
| Όχι συχνές | Γαστρεντερική αιμορραγία, γαστρικό έλκος (περιλαμβανομένων πολλαπλών ελκών), δωδεκαδακτυλικό έλκος, γαστρίτιδα |
| Σπάνιες | Οισοφαγίτιδα |
| Μη γνωστές | Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα1, οξεία παγκρεατίτιδα1 |
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | |
| Συχνές | Αυξημένες τρανσαμινάσες |
| Όχι συχνές | Ηπατίτιδα, χολολιθίαση |
| Μη γνωστές | Ηπατική ανεπάρκεια 1,2 |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |
|---|---|
| Συχνές | Εξάνθημα, κνησμός |
| Όχι συχνές | Διαταραχή μελάγχρωσης |
| Σπάνιες | Αντίδραση στο φάρμακο με ηωσηνοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) |
| Μη γνωστές | Σύνδρομο Stevens-Johnson 1, αγγειίτιδα υπερευαισθησίας 1, κνίδωση 1, πολύμορφο ερύθημα 1, αλωπεκία 1, τοξική επιδερμική νεκρόλυση (ΤΕΝ)1 |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | |
| Πολύ συχνές | Αυξημένη κρεατινίνη αίματος |
| Συχνές | Πρωτεϊνουρία |
| Όχι συχνές | Διαταραχή νεφρικών σωληναρίων2 (επίκτητο σύνδρομο Fanconi), γλυκοζουρία |
| Μη γνωστές | Οξεία νεφρική ανεπάρκεια 1,2, διάμεση νεφρίτιδα των ουροφόρων σωληναρίων1, νεφρολιθίαση1,νέκρωση των νεφρικών σωληναρίων1 |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | |
| Όχι συχνές | Πυρεξία, οίδημα, κόπωση |
1 Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Αυτές εξήχθησαν από αυθόρμητες αναφορές για τις οποίες δεν είναι πάντα δυνατόν να εδραιωθεί αξιόπιστα η συχνότητα ή αιτιατή συσχέτιση με την έκθεση στο φαρμακευτικό προϊόν.
2 Έχουν αναφερθεί σοβαρές μορφές σχετιζόμενες με αλλαγές στη συνείδηση στο πλαίσιο της υπεραμμωνιαιμικής εγκεφαλοπάθειας.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Χολόλιθοι και σχετικές διαταραχές των χοληφόρων αναφέρθηκαν στο 2% περίπου των ασθενών.
Αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών αναφέρθηκαν ως ανεπιθύμητη ενέργεια στο 2% των ασθενών. Αυξήσεις των τρανσαμινασών μεγαλύτερες από 10 φορές του ανώτερου ορίου του φυσιολογικού εύρους, ενδεικτικές ηπατίτιδας, ήταν όχι συχνές (0,3%). Κατά τη διάρκεια της κυκλοφορίας, αναφέρθηκε ηπατική ανεπάρκεια με deferasirox, μερικές φορές με μοιραία έκβαση (βλ.
παράγραφο 4.4). Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου υπήρξαν αναφορές εμφάνισης μεταβολικής οξέωσης. H πλειοψηφία αυτών των ασθενών παρουσίαζε νεφρική δυσλειτουργία και νεφρική σωληναριοπάθεια (σύνδρομο Fanconi) ή διάρροια, ή παθήσεις όπου η διαταραχή της οξεοβασικής ισορροπίας είναι γνωστή επιπλοκή (βλ. παράγραφο 4.4). Περιστατικά σοβαρής οξείας παγκρεατίτιδας παρατηρήθηκαν χωρίς καταγεγραμμένη υποβόσκουσα διαταραχή των χοληφόρων. Όπως και με τις άλλες χηλικές θεραπείες σιδήρου, απώλεια ακοής στις υψηλές συχνότητες και θολερότητες του φακού (πρώιμος καταρράκτης) έχουν παρατηρηθεί όχι συχνά σε ασθενείς που λαμβάνουν deferasirox (βλ.
παράγραφο 4.4).
Κάθαρση κρεατινίνης σε υπερφόρτωση σιδήρου οφειλόμενη σε μεταγγίσεις Σε μία αναδρομική μετα-ανάλυση 2.102 ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών με β-μεσογειακή αναιμία με υπερφόρτωση σιδήρου οφειλόμενη σε μεταγγίσεις που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με deferasirox διασπειρόμενα δισκία σε δύο τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες και τέσσερεις μελέτες ανοικτής επισήμανσης διάρκειας έως πέντε ετών, παρατηρήθηκε μια μέση μείωση της κάθαρσης της κρεατινίνης κατά 13,2% σε ενήλικες ασθενείς (95% CI: -14,4% έως -12,1%. n=935) και 9,9% (95% CI: -11,1% έως -8,6%. n=1,142) σε παιδιατρικούς ασθενείς κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους θεραπείας. Σε 250 ασθενείς που παρακολουθήθηκαν έως πέντε χρόνια, δεν παρατηρήθηκε περαιτέρω μείωση στα μέσα επίπεδα της μέσης κάθαρσης της κρεατινίνης.
Κλινική μελέτη σε ασθενείς με μη εξαρτώμενα από μετάγγιση σύνδρομα μεσογειακής αναιμίας Σε μία μελέτη διάρκειας 1 έτους σε ασθενείς με μη εξαρτώμενα από μετάγγιση σύνδρομα μεσογειακής αναιμίας και υπερφόρτωση σιδήρου (διασπειρόμενα δισκία σε δόση 10 mg/kg/ημέρα, η διάρροια (9,1%), το εξάνθημα (9,1%) και η ναυτία (7,3%) ήταν οι συχνότερες σχετιζόμενες με το φάρμακο ανεπιθύμητες ενέργειες. Μη φυσιολογικές τιμές κρεατινίνης του ορού και κάθαρσης κρεατινίνης αναφέρθηκαν στο 5,5% και το 1,8% των ασθενών,αντίστοιχα. Αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών μεγαλύτερες από 2 φορές τα αρχικά επίπεδα και 5 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο αναφέρθηκαν στο 1,8% των ασθενών.
Παιδιατρικός πληθυσμός Σε δύο κλινικές μελέτες, δεν επηρεάστηκε η ανάπτυξη, σεξουαλική και μη, των παιδιατρικών ασθενών που λάμβαναν deferasirox έως 5 χρόνια (βλ. παράγραφο 4.4).
Η διάρροια αναφέρεται συχνότερα σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως 5 ετών απ’ ότι σε μεγαλύτερους ασθενείς.
Νεφρική σωληναριοπάθεια έχει αναφερθεί κυρίως σε παιδιά και εφήβους με β-μεσογειακή αναιμία σε θεραπεία με deferasirox. Σε μετεγκριτικές αναφορές, εμφανίστηκε υψηλό ποσοστό περιστατικών μεταβολικής οξέωσης στα πλαίσια του συνδρόμου Fanconi.
Αναφέρθηκε οξεία παγκρεατίτιδα, ειδικά σε παιδιά και εφήβους.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται παρακάτω.
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr
4.9 Υπερδοσολογία
Πρώιμα συμπτώματα οξείας υπερδοσολογίας είναι επιπτώσεις στο πεπτικό όπως κοιλιακό άλγος, διάρροια, ναυτία και έμετος. Έχουν αναφερθεί ηπατικές και νεφρικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων αυξημένων ηπατικών ενζύμων και κρεατινίνης με επαναφορά σε φυσιολογικές τιμές μετά τη διακοπή της θεραπείας. Μία λανθασμένα χορηγούμενη εφάπαξ δόση των 90 mg/kg οδήγησε σε σύνδρομο Fanconi, που υποχώρησε μετά τη θεραπεία.
Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για τη deferasirox. Μπορούν να συσταθούν τυπικές διαδικασίες διαχείρισης της υπερδοσολογίας καθώς και συμπτωματική θεραπεία, όπως ορίζεται ιατρικώς.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Όλα τα άλλα θεραπευτικά προϊόντα, χηλικοί παράγοντες σιδήρου, κωδικός ATC: V03AC03 Μηχανισμός δράσης Το Deferasirox είναι ένας από του στόματος ενεργός χηλικός παράγοντας που είναι ισχυρά εκλεκτικός για το σίδηρο (ΙΙΙ). Πρόκειται για ένα τρισχιδές προσδενόμενο μόριο που δεσμεύει το σίδηρο με υψηλή συγγένεια σε μία αναλογία 2:1. Το deferasirox προωθεί την απέκκριση σιδήρου, κυρίως μέσω των κοπράνων. Το deferasirox έχει χαμηλή συγγένεια για τον ψευδάργυρο και το χαλκό και δεν προκαλεί σταθερά χαμηλά επίπεδα ορού αυτών των μετάλλων.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Σε μία μεταβολική μελέτη ισοζυγίου του σιδήρου σε ενήλικες πάσχοντες από μεσογειακή αναιμία με υπερφόρτωση σιδήρου, το deferasirox, σε ημερήσιες δόσεις των 10, 20 και 40 mg/kg (σε μορφή
διασπειρόμενων δισκίων) προκάλεσε μέση καθαρή απέκκριση της τάξης των 0,119, 0,329 και 0,445 mg Fe/kg σωματικού βάρους/ημέρα, αντίστοιχα.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Οι μελέτες κλινικής αποτελεσματικότητας διεξήχθησαν με διασπειρόμενα δισκία deferasirox (αναφέρεται παρακάτω ως «deferasirox»). Συγκρινόμενη με τη μορφή διασπειρόμενου δισκίου deferasirox, η δόση των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων deferasirox είναι 30% χαμηλότερη από τη δόση των διασπειρόμενων δισκίων deferasirox, στρογγυλεμένη στο πλησιέστερο ολόκληρο δισκίο (βλέπε παράγραφο 5.2)
Το deferasirox έχει ερευνηθεί σε 411 ενήλικες (ηλικίας ≥16 ετών) και σε 292 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 2 έως <16 ετών) με χρόνια υπερφόρτωση σιδήρου λόγω μεταγγίσεων αίματος. Από τους παιδιατρικούς ασθενείς οι 52 ήταν ηλικίας 2 έως 5 ετών. Οι υποκείμενες καταστάσεις που απαιτούν μετάγγιση περιλαμβάνουν τη β-μεσογειακή αναιμία, τη δρεπανοκυτταρική αναιμία και άλλες συγγενείς και επίκτητες αναιμίες (μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα [MDS], σύνδρομο Diamond- Blackfan, απλαστική αναιμία και άλλες πολύ σπάνιες αναιμίες).
Η ημερήσια θεραπεία με deferasirox σε μορφή διασπειρόμενων δισκίων σε δόσεις των 20 και 30 mg/kg για ένα έτος σε συχνά μεταγγιζόμενους ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με β-μεσογειακή αναιμία, οδήγησε σε μειώσεις των δεικτών του ολικού σιδήρου σώματος. Η συγκέντρωση του ηπατικού σιδήρου μειώθηκε περίπου κατά -0,4 και -8,9 mg Fe/g ήπατος (βιοψία ξηρού βάρους (d/w))
κατά μέσο όρο, αντίστοιχα και η φερριτίνη ορού μειώθηκε περίπου κατά -36 και -926 μg/l κατά μέσο όρο, αντίστοιχα. Στις ίδιες αυτές δόσεις, οι αναλογίες της απέκκρισης σιδήρου : πρόσληψης σιδήρου ήταν 1,02 (που υποδεικνύει το καθαρό ισοζύγιο σιδήρου) και 1,67 (που υποδεικνύει την καθαρή απομάκρυνση σιδήρου), αντίστοιχα. Το deferasirox προκάλεσε παρόμοιες απαντήσεις σε ασθενείς με υπερφόρτωση σιδήρου με άλλες αναιμίες. Ημερήσιες δόσεις της τάξης των 10 mg/kg (σε μορφή διασπειρόμενων δισκίων) για ένα χρόνο, θα μπορούσαν να διατηρήσουν τον ηπατικό σίδηρο και τα επίπεδα φερριτίνης ορού και να επάγουν το καθαρό ισοζύγιο σιδήρου σε ασθενείς που δεν μεταγγίζονται τακτικά ή υφίστανται αφαιμαξομεταγγίσεις. Η φερριτίνη ορού που προσδιορίστηκε με μηνιαία παρακολούθηση, αντιπροσώπευε τις μεταβολές της συγκέντρωσης του σιδήρου στο ήπαρ, υποδεικνύοντας ότι οι τάσεις της φερριτίνης ορού μπορεί να χρησιμοποιηθούν για την παρακολούθηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία. Περιορισμένα κλινικά δεδομένα (29 ασθενείς με φυσιολογική καρδιακή λειτουργία στη γραμμή αναφοράς) με τη χρήση μαγνητικής τομογραφίας (MRI) υποδεικνύουν ότι θεραπεία με deferasirox 10-30 mg/kg/ημερησίως (σε μορφή διασπειρόμενων δισκίων) για ένα χρόνο, μπορεί επίσης να μειώσει τα επίπεδα σιδήρου στην καρδιά (κατά μέσο όρο, η MRI T2* αυξήθηκε από 18,3 στα 23,0 χιλιοστά του δευτερολέπτου).
Η βασική ανάλυση της κύριας συγκριτικής μελέτης που περιλάμβανε 586 ασθενείς με β-μεσογειακή αναιμία και υπερφόρτωση σιδήρου οφειλόμενη σε μεταγγίσεις δεν έδειξε μη κατωτερότητα των διασπειρόμενων δισκίων deferasirox έναντι της δεφεροξαμίνης στην ανάλυση του συνολικού πληθυσμού των ασθενών. Από μια post-hoc ανάλυση της συγκεκριμένης μελέτης φάνηκε ότι, σε μια υποομάδα ασθενών με συγκέντρωση σιδήρου ήπατος ≥7 mg Fe/g dw που λάμβαναν διασπειρόμενα δισκία deferasirox (20 και 30 mg/kg) ή δεφεροξαμίνη (35 έως ≥50 mg/kg), ικανοποιήθηκαν τα κριτήρια μη κατωτερότητας. Ωστόσο, σε ασθενείς με συγκέντρωση σιδήρου ήπατος <7 mg Fe/g dw που λάμβαναν διασπειρόμενα δισκία deferasirox (5 και 10 mg/kg) ή δεφεροξαμίνη (20 έως 35 mg/kg), η μη κατωτερότητα δεν αποδείχτηκε εξαιτίας της μη ισόποσης δόσης των δύο χηλικών παραγόντων.
Αυτό συνέβη γιατί επετράπη στους ασθενείς που έλαβαν δεφεροξαμίνη να παραμείνουν στη δόση προ της έναρξης της μελέτης ακόμα και αν ήταν υψηλότερη από την οριζόμενη στο πρωτόκολλο δόση. Σε αυτή την κύρια μελέτη συμμετείχαν 56 ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών, εκ των οποίων οι 28 έλαβαν διασπειρόμενα δισκία deferasirox.
Από προκλινικές και κλινικές μελέτες φάνηκε ότι το deferasirox διασπειρόμενα δισκία θα μπορούσε να είναι το ίδιο δραστικό με τη δεφεροξαμίνη χρησιμοποιούμενο σε αναλογία δόσης 2:1 (δηλαδή, μια δόση του deferasirox διασπειρόμενα δισκία που αντιστοιχεί αριθμητικά στη μισή δόση δεφεροξαμίνης). Για τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία deferasirox, μία αναλογία δόσης 3:1 μπορεί να λαμβάνεται υπόψη (δηλ. μία δόση deferasirox επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία η οποία αριθμητικά είναι το ένα τρίτο της δόσης της deferoxamine). Ωστόσο, αυτή η δοσολογική
σύσταση δεν αξιολογήθηκε προοπτικά στις κλινικές μελέτες.
Επιπλέον, σε ασθενείς με συγκέντρωση σιδήρου ήπατος ≥7 mg Fe/g dw και διάφορες σπάνιες αναιμίες ή δρεπανοκυτταρική νόσο, το deferasirox διασπειρόμενα δισκία σε δόσεις έως 20 και 30 mg/kg οδήγησε σε μείωση της συγκέντρωσης του σιδήρου στο ήπαρ και της φερριτίνης ορού, που ήταν συγκρίσιμη με αυτή που πέτυχαν οι ασθενείς με β-μεσογειακή αναιμία.
Μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο τυχαιοποιημένη μελέτη διεξήχθη σε 225 ασθενείς με MDS (Χαμηλός/Ενδο-1 κίνδυνος) και υπερφόρτωση σιδήρου λόγω μεταγγίσεων. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης υποδεικνύουν ότι υπάρχει θετική επίδραση του deferasirox στην επιβίωση χωρίς συμπτώματα (EFS, ένα σύνθετο τελικό σημείο που περιλαμβάνει μη θανατηφόρα καρδιακά ή ηπατικά συμβάντα) και τα επίπεδα φερριτίνης ορού. Το προφίλ ασφάλειας ήταν σύμφωνο με προηγούμενες μελέτες σε ενήλικες ασθενείς με MDS.
Σε μία μελέτη παρατήρησης διάρκειας 5 ετών στην οποία 267 παιδιά ηλικίας 2 έως <6 ετών (κατά την ένταξη) με αιμοσιδήρωση οφειλόμενη σε μεταγγίσεις έλαβαν deferasirox, δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές διαφορές στο προφίλ ασφάλειας και ανεκτικότητας του Deferasirox/Sandoz σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως <6 ετών σε σχέση με το σύνολο των ενηλίκων ασθενών και των παιδιατρικών ασθενών μεγαλύτερης ηλικίας, συμπεριλαμβανομένων των αυξήσεων της κρεατινίνης ορού >33% και άνω του ανώτατου φυσιολογικού ορίου σε ≥2 διαδοχικές περιπτώσεις (3,1%) και της αύξησης της αμινοτρανσφεράσης αλανίνης (ALT) μεγαλύτερη από 5 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο (4,3%). Μεμονωμένα περιστατικά αύξησης ALT και ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης αναφέρθηκαν στο 20,0% και 8,3%, αντίστοιχα, στους 145 ασθενείς οι οποίοι ολοκλήρωσαν τη μελέτη.
Σε μια μελέτη για την αξιολόγηση της ασφάλειας των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο και των διασπειρόμενων δισκίων deferasirox, 173 ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς με εξαρτώμενη από μετάγγιση μεσογειακή αναιμία ή μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο έλαβαν θεραπεία για 24 εβδομάδες.
Παρατηρήθηκε ένα συγκρίσιμο προφίλ ασφαλείας για επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο και διασπειρόμενα δισκία.
Μία ανοιχτής επισήμανσης τυχαιοποιημένη 1:1 μελέτη πραγματοποιήθηκε σε 224 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως <18 ετών με αναιμία εξαρτώμενη από τη μετάγγιση και υπερφόρτωση σιδήρου για να αξιολογηθεί η συμμόρφωση στη θεραπεία, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μορφής κοκκίων deferasirox σε σύγκριση με τη μορφή διασπειρόμενου δισκίου. Η πλειοψηφία των ασθενών στη μελέτη (142, 63,4%) είχαν μείζονα β-θαλασσαιμία, 108 (48,2%) ασθενείς ήταν πρωτοθεραπευόμενοι στη θεραπεία αποσιδήρωσης (ICT) (διάμεση ηλικία 2 έτη, 92,6% ηλικίας 2 έως <10 ετών) και 116 (51,8%) είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία με ICT (διάμεση ηλικία 7,5 έτη, 71,6% ηλικίας 2 έως <10 ετών) εκ των οποίων το 68,1% είχε λάβει προηγουμένως deferasirox.
Στην αρχική ανάλυση που πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει ICT μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας, το ποσοστό συμμόρφωσης ήταν 84,26% και 86,84% στο σκέλος των διασπειρόμενων δισκίων deferasirox και στο σκέλος των κοκκίων deferasirox, αντίστοιχα, χωρίς στατιστικά σημαντική διαφορά. Ομοίως, δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στις μέσες αλλαγές από την αρχική τιμή στις τιμές φερριτίνης ορού (SF) μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας (- 171,52 μg/l [95% CI: -517,40, 174,36] για τα διασπειρόμενα δισκία [DT] και 4,84 μg/l [95% CI:
- 333,58, 343,27] για τη μορφή κοκκίων, διαφορά μεταξύ των μέσων [κοκκία – DT] 176,36 μg/l [95% CI: -129,00, 481,72], αμφίπλευρη τιμή p = 0,25). Η μελέτη κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η συμμόρφωση και η αποτελεσματικότητα της θεραπείας δεν διέφεραν μεταξύ των κοκκίων deferasirox και των διασπειρόμενων δισκίων deferasirox σε διαφορετικά χρονικά σημεία (24 και 48 εβδομάδες).
Το προφίλ ασφάλειας ήταν συνολικά συγκρίσιμο μεταξύ της μορφής κοκκίων και της μορφής διασπειρόμενων δισκίων.
Σε ασθενείς με μη-εξαρτώμενα από μετάγγιση σύνδρομα μεσογειακής αναιμίας και υπερφόρτωση με σίδηρο η θεραπεία με διασπειρόμενα δισκία deferasirox αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 1-έτους. Η μελέτη συνέκρινε την αποτελεσματικότητα δύο διαφορετικών θεραπευτικών σχημάτων διασπειρόμενων δισκίων deferasirox (δόση έναρξης 5 και 10 mg/kg/ημέρα, 55 ασθενείς σε κάθε κλάδο) και του πανομοιότυπου εικονικού φαρμάκου (56 ασθενείς).Στη μελέτη στρατολογήθηκαν 145 ενήλικες και 21 παιδιατρικοί ασθενείς. Η
κύρια παράμετρος για την αποτελεσματικότητα ήταν η αλλαγή στη συγκέντρωση σιδήρου στο ήπαρ (LIC) από τα αρχικά επίπεδα μετά από θεραπεία 12 μηνών. Μια από τις δευτερεύουσες παραμέτρους για την αποτελεσματικότητα, ήταν η μεταβολή στη φερριτίνη ορού μεταξύ των αρχικών επιπέδων και του τέταρτου τριμήνου. Με δόση έναρξης 10 mg/kg/ημέρα, το διασπειρόμενα δισκία deferasirox οδήγησαν σε μειώσεις στους δείκτες του συνολικού σιδήρου του σώματος. Κατά μέσο όρο ο σίδηρος του ήπατος μειώθηκε κατά 3,80 mg Fe/g dw σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με διασπειρόμενα δισκία deferasirox (με δόση έναρξης 10 mg/kg/ημέρα) και αυξήθηκε κατά 0,38 mg Fe/g dw σε ασθενείς που έλαβαν που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (p<0,001). Κατά μέσο όρο η φερριτίνη του ορού μειώθηκε κατά 222,0 μg/l σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με διασπειρόμενα δισκία deferasirox (με δόση έναρξης 10 mg/kg/ημέρα) και αυξήθηκε κατά 115 μg/l σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (p<0,001).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Deferasirox/Sandoz επέδειξαν υψηλότερη βιοδιαθεσιμότητα σε σύγκριση με τη μορφή του διασπειρόμενου δισκίου του Deferasirox/Sandoz. Μετά την προσαρμογή της περιεκτικότητας, η μορφή των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων (περιεκτικότητα 360 mg) ήταν ισοδύναμη με τα διασπειρόμενα δισκία Deferasirox/Sandoz (περιεκτικότητα 500 mg) ως προς την μέση περιοχή κάτω από τη χρονική καμπύλη των συγκεντρώσεων στο πλάσμα (AUC) σε συνθήκες νηστείας. Η C αυξήθηκε κατά 30% (90% max CI:20,3%-40,0%). Ωστόσο, η ανάλυση της κλινικής έκθεσης/απόκρισης δεν αποκάλυψε ενδείξεις κλινικά σημαντικών επιδράσεων από την αύξηση αυτή.
Απορρόφηση Το deferasirox (σε μορφή διασπειρόμενων δισκίων) μετά την από του στόματος χορήγηση απορροφάται και ο διάμεσος χρόνος έως την μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος (t ) είναι περίπου 1,5 max έως 4 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα (AUC) του deferasirox (σε μορφή διασπειρόμενων δισκίων)
είναι περίπου 70% σε σχέση με την ενδοφλέβια δόση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της μορφής των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων, δεν έχει καθοριστεί. Η βιοδιαθεσιμότητα των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων deferasirox ήταν 36% μεγαλύτερη από ότι των διασπειρόμενων δισκίων.
Μια μελέτη επίδρασης τροφής σχετικά με τη χορήγηση των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε υγιείς εθελοντές σε συνθήκες νηστείας και με γεύμα χαμηλής περιεκτικότηας σε λιπαρά (περιεχόμενο λίπος <10% των θερμίδων) ή με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά (περιεχόμενο λίπος >50% των θερμίδων) έδειξε ότι η AUC και η C μειώθηκαν ελαφρά μετά από γεύμα χαμηλής max περιεκτικότητας σε λιπαρά (κατά 11% και 16%, αντίστοιχα). Μετά από ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, η AUC και η C αυξήθηκαν κατά 18% και 29% αντίστοιχα). Η αύξηση max της C που οφείλεται στην αλλαγή της μορφής και αυτή που οφείλεται στην επίδραση γεύματος max υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά μπορεί να είναι προστιθέμενη και γι’ αυτό το λόγο συνιστάται η λήψη των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων είτε με άδειο στομάχι ή με ένα ελαφρύ γεύμα.
Κατανομή Το deferasirox παρουσιάζει υψηλή πρόσδεση (99%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, σχεδόν αποκλειστικά με την λευκωματίνη ορού και στους ενήλικες έχει μικρό όγκο κατανομής της τάξης περίπου των 14 λίτρων.
Βιομετασχηματισμός Η γλυκουρονιδίωση είναι η κύρια μεταβολική οδός για το deferasirox με επακόλουθη χολική απέκκριση. Είναι πιθανό να συμβεί από-σύζευξη των γλυκουρονιδίων στο έντερο και επακόλουθη επαναπορρόφηση (εντεροηπατικός κύκλος): σε μια μελέτη υγιών εθελοντών, η χορήγηση χολεστυραμίνης μετά από μια εφ’ άπαξ δόση deferasirox είχε ως αποτέλεσμα μείωση κατά 45% στην έκθεση του deferasirox (AUC).
Το deferasirox υφίσταται γλυκουρονιδίωση κυρίως από το UGT1A1 και σε μικρότερη έκταση από το UGT1A3. Ο μεταβολισμός (οξειδωτικός) του deferasirox που καταλύεται μέσω του CYP450 φαίνεται ότι είναι ελάσσονος σημασίας (περίπου 8%) στους ανθρώπους. Δεν έχει παρατηρηθεί αναστολή του
μεταβολισμού του deferasirox από την υδροξυουρία in vitro.
Αποβολή Το deferasirox και οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται κυρίως στα κόπρανα (84% της δόσης). Η νεφρική απέκκριση του deferasirox και των μεταβολιτών του είναι ελάχιστη (8% της δόσης). Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της απέκκρισης (t ) κυμάνθηκε από 8 έως 16 ώρες. Οι μεταφορείς MRP2 και MXR (BCRP) συμμετέχουν στη χολική απέκκριση του deferasirox.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Σε συνθήκες σταθερής κατάστασης, η C και η AUC του deferasirox, αυξάνονται περίπου max 0-24h γραμμικά με τη δόση. Μετά από πολλαπλή δοσολογία η έκθεση αυξήθηκε κατά έναν παράγοντα συσσώρευσης της τάξης του 1,3 έως 2,3.
Χαρακτηριστικά σε ασθενείς Παιδιατρικοί ασθενείς Η συνολική έκθεση των εφήβων (12 έως ≤17 ετών) και των παιδιών (2 έως <12 ετών) στο deferasirox μετά από εφάπαξ και πολλαπλές δόσεις, ήταν χαμηλότερη από αυτή στους ενήλικες ασθενείς. Σε παιδιά μικρότερα των 6 ετών η έκθεση ήταν περίπου 50% χαμηλότερη από ότι στους ενήλικες.
Εφόσον η δοσολογία εξατομικεύεται ανάλογα με την ανταπόκριση, δεν αναμένεται να υπάρξουν κλινικές επιπτώσεις.
Φύλο Οι γυναίκες εμφανίζουν μία ελαφρά χαμηλότερη εμφανή κάθαρση (κατά 17,5%) για το deferasirox σε σχέση με τους άνδρες. Εφόσον η δοσολογία εξατομικεύεται ανάλογα με την ανταπόκριση, δεν αναμένεται να υπάρξουν κλινικές επιπτώσεις.
Ηλικιωμένοι ασθενείς Η φαρμακοκινητική του deferasirox δεν έχει μελετηθεί στους ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας 65 ετών και άνω).
Νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική του deferasirox δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η φαρμακοκινητική του deferasirox δεν επηρεάστηκε από επίπεδα ηπατικών τρανσαμινασών έως και 5 φορές υψηλότερων του ανώτερου ορίου του φυσιολογικού εύρους.
Σε μια κλινική μελέτη όπου χρησιμοποιήθηκαν εφάπαξ δόσεις διασπειρόμενων δισκίων deferasirox 20 mg/kg, η μέση έκθεση ήταν αυξημένη κατά 16% σε άτομα με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Child-Pugh A) και κατά 76%σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Child-Pugh B) σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η μέση C του deferasirox σε ασθενείς με max ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία αυξήθηκε κατά 22%. Η έκθεση αυξήθηκε κατά 2,8 φορές σε ένα άτομο με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Child-Pugh C) (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανομένων δόσεων, γονοτοξικότητας ή ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης. Τα κύρια ευρήματα ήταν νεφρική τοξικότητα και θολερότητα των φακών (καταρράκτης). Παρόμοια ευρήματα παρατηρήθηκαν σε νεογέννητα και νεαρά ζώα. Η νεφρική τοξικότητα αποδίδεται κυρίως στην στέρηση σιδήρου σε ζώα τα οποία δεν είχαν προηγουμένως υπερφορτωθεί με σίδηρο.
Οι έλεγχοι γονοτοξικότητας in vitro ήταν αρνητικοί (εξέταση Ames, εξέταση χρωμοσωμικής παρέκκλισης) ενώ το deferasirox σε μη υπερφορτωμένους με σίδηρο επίμυες σε θανατηφόρες δόσεις, προκάλεσε το σχηματισμό μικροπυρήνων in vivo στον μυελό των οστών, αλλά όχι στο ήπαρ. Δεν παρατηρήθηκαν τέτοιες επιδράσεις σε προηγούμενα υπερφορτωμένους με σίδηρο επίμυες. Το deferasirox δεν ήταν καρκινογόνο όταν χορηγήθηκε σε μία διετή μελέτη σε επίμυες, και σε διαγονιδιακά p53+/- ετεροζυγωτικά ποντίκια σε μία μελέτη 6 μηνών.
Η πιθανότητα τοξικότητας της αναπαραγωγικής ικανότητας εκτιμήθηκε σε επίμυες και κονίκλους. Το deferasirox δεν ήταν τερατογόνο, αλλά σε υψηλές δόσεις που ήταν σε μεγάλο βαθμό τοξικές για την μη-υπερφορτωμένη με σίδηρο μητέρα, αύξησε την συχνότητα σκελετικών μεταβολών και γένεσης νεκρών νεογέννητων επίμυων. Το deferasirox δεν προκάλεσε την εμφάνιση άλλων επιδράσεων στην γονιμότητα ή την αναπαραγωγή.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου:
Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική Κροσποβιδόνη Στεατικό μαγνήσιο Ποβιδίνη Πολοξαμερές Διοξείδιο του πυριτίου, κολλοειδές άνυδρο Υλικό επικάλυψης: opadry blue:
Υπρομελλόζη Διοξείδιο τιτανίου (E171)
Πολυαιθυλενογλυκόλη (4000)
Τάλκης Λάκα αργιλίου του ινδικοκαρμινίου (E132)
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κυψέλες από PVC/PVDC//Αλουμίνιο Κυψέλες από PA/AL/PVC//Αλουμίνιο Μεγέθη συσκευασιών:
Συσκευασίες των 30, 90, 100, 300 και 300 (πολυσυσκευασία 10x30) επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.
Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova ulica 57 SI-1000 Ljubljana Σλοβενία
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Deferasirox/Sandoz 90 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: 70341/21-07-2021 Deferasirox/Sandoz 180 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: 70342/21-07-2021 Deferasirox/Sandoz 360 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: 70343/21-07-2021
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 21 Ιουλίου 2021 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
12/12/2025