DEPREVIX — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

DEPREVIX 37,5 mg καψάκια ελεγχόμενης αποδέσμευσης, σκληρά DEPREVIX 75 mg καψάκια ελεγχόμενης αποδέσμευσης, σκληρά DEPREVIX 150 mg καψάκια ελεγχόμενης αποδέσμευσης, σκληρά

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

DEPREVIX 37,5 mg/cap:

Κάθε καψάκιο ελεγχόμενης αποδέσμευσης περιέχει 42,43 mg υδροχλωρικής βενλαφαξίνης που ισοδυναμεί με 37,5 mg ελεύθερης βάσης βενλαφαξίνης.

DEPREVIX 75 mg/cap:

Κάθε καψάκιο ελεγχόμενης αποδέσμευσης περιέχει 84,86 mg υδροχλωρικής βενλαφαξίνης που ισοδυναμεί με 75 mg ελεύθερης βάσης βενλαφαξίνης.

DEPREVIX 150 mg/cap:

Κάθε καψάκιο ελεγχόμενης αποδέσμευσης περιέχει 169,71 mg υδροχλωρικής βενλαφαξίνης που ισοδυναμεί με 150 mg ελεύθερης βάσης βενλαφαξίνης.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Το DEPREVIX 37,5 mg/cap περιέχει 0,76 mg νατρίου ανά καψάκιο.

Το DEPREVIX 75 mg/cap περιέχει 1,51 mg νατρίου ανά καψάκιο.

Το DEPREVIX 150 mg/cap περιέχει 3,03 mg νατρίου ανά καψάκιο.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Καψάκιο ελεγχόμενης αποδέσμευσης, σκληρό.

DEPREVIX 37,5 mg:

Λευκά, αδιαφανή σκληρά καψάκια ζελατίνης, μεγέθους ‘0’, που περιέχουν ένα στρογγυλό, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο δισκίο.

DEPREVIX 75 mg:

Λευκόσαρκα, αδιαφανή σκληρά καψάκια ζελατίνης, μεγέθους ‘0’, που περιέχουν δύο στρογγυλά, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα δισκία.

DEPREVIX 150 mg:

Πορφυρά αδιαφανή σκληρά καψάκια ζελατίνης, μεγέθους ‘00’ που περιέχουν τρία στρογγυλά, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα δισκία.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

• Θεραπεία των μειζόνων καταθλιπτικών επεισοδίων.

• Για την πρόληψη της επανεμφάνισης μειζόνων καταθλιπτικών επεισοδίων.

• Θεραπεία της γενικευμένης αγχώδους διαταραχής.

• Θεραπεία της κοινωνικής αγχώδους διαταραχής.

• Θεραπεία της διαταραχής πανικού, με ή χωρίς αγοραφοβία.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια Η συνιστώμενη δόση έναρξης της βενλαφαξίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης είναι 75 mg, χορηγούμενη μία φορά ημερησίως. Οι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στην αρχική δόση των 75 mg/ημέρα, μπορεί να ωφεληθούν από αυξήσεις στη δόση μέχρι τη μέγιστη δόση των 375 mg/ημέρα.

Οι αυξήσεις της δόσης μπορεί να γίνονται ανά διαστήματα 2 εβδομάδων ή περισσότερο. Εάν απαιτείται κλινικά λόγω της σοβαρότητας των συμπτωμάτων, αυξήσεις της δόσης μπορούν να γίνουν σε πιο συχνά διαστήματα, που δεν είναι όμως μικρότερα των 4 ημερών.

Εξαιτίας του κινδύνου των ανεπιθύμητων ενεργειών που συνδέονται με τη δόση, οι αυξήσεις της δόσης πρέπει να γίνονται μόνο μετά από κλινική αξιολόγηση (βλ. παράγραφο 4.4). Πρέπει να διατηρείται η ελάχιστη αποτελεσματική δόση.

Οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία για επαρκές χρονικό διάστημα, συνήθως αρκετούς μήνες ή περισσότερο. Η θεραπεία πρέπει να επαναξιολογείται τακτικά και εξατομικευμένα. Μπορεί να είναι επίσης κατάλληλη μεγαλύτερης διάρκειας θεραπεία για την πρόληψη της επανεμφάνισης των μείζονων καταθλιπτικών επεισοδίων (MDE). Στις περισσότερες περιπτώσεις, η συνιστώμενη δόση για την πρόληψη της επανεμφάνισης των μείζονων καταθλιπτικών επεισοδίων είναι η ίδια με αυτή που χορηγήθηκε κατά τη διάρκεια του υπάρχοντος επεισοδίου.

Τα αντικαταθλιπτικά φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να συνεχιστούν για τουλάχιστον έξι μήνες μετά από την υποχώρηση των συμπτωμάτων.

Γενικευμένη αγχώδης διαταραχή Η συνιστώμενη δόση έναρξης της βενλαφαξίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης είναι 75 mg, χορηγούμενη μία φορά ημερησίως. Οι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στην αρχική δόση των 75 mg/ημέρα, μπορεί να ωφεληθούν από αυξήσεις στη δόση μέχρι τη μέγιστη δόση των 225 mg/ημέρα.

Οι αυξήσεις της δόσης μπορούν να γίνονται ανά διαστήματα 2 εβδομάδων ή περισσότερο.

Εξαιτίας του κινδύνου των ανεπιθύμητων ενεργειών που συνδέονται με τη δόση, οι αυξήσεις της δόσης πρέπει να γίνονται μόνο μετά από κλινική αξιολόγηση (βλ. παράγραφο 4.4). Πρέπει να διατηρείται η ελάχιστη αποτελεσματική δόση.

Οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία για επαρκές χρονικό διάστημα, συνήθως αρκετούς μήνες ή περισσότερο. Η θεραπεία πρέπει να επαναξιολογείται τακτικά και εξατομικευμένα.

Κοινωνική αγχώδης διαταραχή Η συνιστώμενη δόση της βενλαφαξίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης είναι 75 mg, χορηγούμενη μία φορά ημερησίως. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι υψηλότερες δόσεις θα οδηγήσουν σε επιπρόσθετο όφελος.

Ωστόσο, σε μεμονωμένους ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στην αρχική δόση των 75 mg/ημέρα, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο αυξήσεων μέχρι τη μέγιστη δόση των 225 mg/ημέρα. Οι αυξήσεις της δόσης μπορούν να γίνονται ανά διαστήματα 2 εβδομάδων ή περισσότερο.

Εξαιτίας του κινδύνου των ανεπιθύμητων ενεργειών που συνδέονται με τη δόση, οι αυξήσεις της δόσης πρέπει να γίνονται μόνο μετά από κλινική αξιολόγηση (βλ. παράγραφο 4.4). Πρέπει να διατηρείται η ελάχιστη αποτελεσματική δόση.

Οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία για αρκετό χρονικό διάστημα, συνήθως αρκετούς μήνες ή περισσότερο. Η θεραπεία πρέπει να επαναξιολογείται τακτικά και εξατομικευμένα.

Διαταραχή πανικού Συνιστάται να χρησιμοποιείται μία δόση των 37,5 mg/ημέρα βενλαφαξίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης επί 7 ημέρες. Μετά, η δοσολογία θα πρέπει να αυξηθεί στα 75 mg/ημέρα. Οι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στη δόση των 75 mg/ημέρα, μπορεί να ωφεληθούν από αυξήσεις στη δόση μέχρι τη μέγιστη δόση των 225 mg/ημέρα. Οι αυξήσεις της δόσης μπορεί να γίνονται ανά διαστήματα 2 εβδομάδων ή περισσότερο.

Εξαιτίας του κινδύνου των ανεπιθύμητων ενεργειών που συνδέονται με τη δόση, οι αυξήσεις της δόσης πρέπει να γίνονται μόνο μετά από κλινική αξιολόγηση (βλ. παράγραφο 4.4). Πρέπει να διατηρείται η ελάχιστη αποτελεσματική δόση.

Οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία για επαρκές χρονικό διάστημα, συνήθως αρκετούς μήνες ή περισσότερο. Η θεραπεία πρέπει να επαναξιολογείται τακτικά και εξατομικευμένα.

Ηλικιωμένοι ασθενείς Δεν θεωρείται απαραίτητη καμία ειδική προσαρμογή στη δόση της βενλαφαξίνης με βάση την ηλικία των ασθενών μόνο. Ωστόσο, πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την αντιμετώπιση των ηλικιωμένων (π.χ. εξαιτίας της πιθανότητας νεφρικής δυσλειτουργίας, της δυνατότητας μεταβολών της ευαισθησίας και συγγένειας του νευροδιαβιβαστή που επέρχεται με την ηλικία). Πρέπει πάντοτε να χορηγείται η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά όταν απαιτείται αύξηση της δόσης.

Δεν συνιστάται η χορήγηση της βενλαφαξίνης σε παιδιά και εφήβους.

Ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε παιδιά και εφήβους με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή απέτυχαν να αποδείξουν αποτελεσματικότητα και δεν υποστηρίζουν τη χρήση της βενλαφαξίνης σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της βενλαφαξίνης για άλλες ενδείξεις σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, γενικώς, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης κατά 50%. Ωστόσο, λόγω της διακύμανσης της κάθαρσης μεταξύ των ατόμων, μπορεί να είναι επιθυμητή η εξατομίκευση της δοσολογίας.

Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Συνιστάται προσοχή και πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης σε ποσοστό μεγαλύτερο του 50%. Το ενδεχόμενο όφελος πρέπει να σταθμίζεται έναντι του κινδύνου στη θεραπεία ασθενών με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Αν και δεν χρειάζεται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) μεταξύ 30-70 mL/min, συνιστάται προσοχή. Σε ασθενείς που χρειάζονται αιμοκάθαρση και σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 30 mL/min), η δόση πρέπει να μειωθεί κατά 50%. Εξαιτίας της διακύμανσης της κάθαρσης μεταξύ αυτών των ασθενών, μπορεί να είναι επιθυμητή η εξατομίκευση της δοσολογίας.

Συμπτώματα απόσυρσης που εμφανίζονται με τη διακοπή της βενλαφαξίνης

Η απότομη διακοπή πρέπει να αποφεύγεται. Όταν διακόπτεται η θεραπεία με βενλαφαξίνη, η δόση πρέπει να μειώνεται βαθμιαία για μια περίοδο τουλάχιστον μιας με δύο εβδομάδων, ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος των αντιδράσεων απόσυρσης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Ωστόσο, η χρονική περίοδος που απαιτείται για τη σταδιακή μείωση και η ποσότητα μείωσης της δόσης ενδέχεται να εξαρτάται από τη δόση, τη διάρκεια της θεραπείας και τον μεμονωμένο ασθενή. Σε ορισμένους ασθενείς, η διακοπή ενδέχεται να χρειαστεί να γίνει πολύ προοδευτικά σε περιόδους μηνών ή περισσότερο. Εάν εμφανισθούν μη ανεκτά συμπτώματα ως επακόλουθο της μείωσης της δόσης ή της διακοπής της θεραπείας, μπορεί να επαναληφθεί η προηγουμένως συνταγογραφούμενη δόση. Επομένως, ο γιατρός μπορεί να συνεχίζει τη μείωση της δόσης αλλά με πιο σταδιακό ρυθμό.

Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση.

Συνιστάται η λήψη των καψακίων παρατεταμένης αποδέσμευσης βενλαφαξίνης με τροφή, περίπου την ίδια ώρα κάθε ημέρα. Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με τη βοήθεια υγρού και δεν πρέπει να διαιρούνται, να θρυμματίζονται, να μασώνται ή να διαλύονται.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με δισκία άμεσης αποδέσμευσης βενλαφαξίνης μπορούν να αλλάξουν σε καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης βενλαφαξίνης στην πλησιέστερη ισοδύναμη ημερήσια δοσολογία. Για παράδειγμα, τα δισκία βενλαφαξίνης άμεσης αποδέσμευσης 37,5 mg δύο φορές ημερησίως μπορούν να αλλάξουν σε καψάκια βενλαφαξίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης 75 mg μία φορά ημερησίως. Μπορεί να απαιτηθούν εξατομικεύσεις στη ρύθμιση της δοσολογίας.

Τα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης βενλαφαξίνης περιέχουν σφαιρίδια, τα οποία αποδεσμεύουν αργά τη δραστική ουσία μέσα στο πεπτικό σύστημα. Το αδιάλυτο τμήμα αυτών των σφαιριδίων αποβάλλεται και μπορεί να εμφανισθεί στα κόπρανα.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Η ταυτόχρονη θεραπεία με μη αναστρέψιμους αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (αναστολείς ΜΑΟ)

αντενδείκνυται λόγω του κινδύνου εμφάνισης του συνδρόμου σεροτονίνης με συμπτώματα όπως διέγερση, τρόμος και υπερθερμία. Η βενλαφαξίνη δεν πρέπει να ξεκινήσει μέχρι να παρέλθουν τουλάχιστον 14 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας με έναν μη αναστρέψιμο αναστολέα της ΜΑΟ.

Η βενλαφαξίνη πρέπει να διακόπτεται για τουλάχιστον 7 ημέρες πριν την έναρξη της θεραπείας με μη αναστρέψιμο αναστολέα ΜΑΟ (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπερδοσολογία Θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να μην κάνουν χρήση αλκοόλ, λαμβανομένων υπόψη των επιδράσεών του στο ΚΝΣ και της πιθανότητας κλινικής επιδείνωσης των ψυχιατρικών παθήσεων, καθώς και την πιθανότητα ανεπιθύμητων αλληλεπιδράσεων με τη βενλαφαξίνη, συμπεριλαμβανομένων των καταθλιπτικών επιδράσεων στο ΚΝΣ (παράγραφος 4.5). Έχει αναφερθεί υπερδοσολογία με βενλαφαξίνη κατά κύριο λόγο σε συνδυασμό με αλκοόλ ή/και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών με θανατηφόρα έκβαση (παράγραφος 4.9).

Η συνταγογράφηση της βενλαφαξίνης θα πρέπει να γίνεται για τη μικρότερη ποσότητα που αντιστοιχεί στην καλή θεραπευτική αντιμετώπιση του ασθενούς προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος υπερδοσολογίας (βλ. παράγραφο 4.9).

Αυτοκτονία /σκέψεις αυτοκτονίας ή κλινική επιδείνωση

Η κατάθλιψη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων, αυτοτραυματισμού και αυτοκτονίας (επεισόδια σχετιζόμενα με αυτοκτονία). Ο κίνδυνος αυτός παραμένει έως ότου επιτευχθεί σημαντική ύφεση. Καθώς μπορεί να μη σημειωθεί βελτίωση κατά τη διάρκεια των πρώτων λίγων ή περισσότερων εβδομάδων θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά έως ότου επιτευχθεί τέτοια βελτίωση. Κατά τη γενική κλινική εμπειρία, ο κίνδυνος αυτοκτονίας μπορεί να αυξηθεί κατά τα πρώιμα στάδια της ανάρρωσης.

Άλλες ψυχιατρικές καταστάσεις για τις οποίες η βενλαφαξίνη συνταγογραφείται μπορούν επίσης να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο επεισοδίων σχετιζόμενων με αυτοκτονία. Επιπρόσθετα, αυτές οι καταστάσεις μπορεί να εμφανίζουν συννοσηρότητα με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή. Για το λόγο αυτό, οι ίδιες προφυλάξεις που λαμβάνονται κατά τη θεραπεία ασθενών με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, πρέπει να λαμβάνονται και κατά τη θεραπεία ασθενών με άλλες ψυχιατρικές διαταραχές.

Ασθενείς με ιστορικό επεισοδίων σχετιζόμενων με αυτοκτονία, ή εκείνοι που παρουσιάζουν σημαντικού βαθμού αυτοκτονικό ιδεασμό πριν από την έναρξη της θεραπείας, είναι γνωστό ότι διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων ή αποπειρών αυτοκτονίας και γι’ αυτό θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Μία μετα-ανάλυση ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών με αντικαταθλιπτικά φάρμακα σε ενήλικες ασθενείς με ψυχιατρικές διαταραχές, έδειξε αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικής συμπεριφοράς με αντικαταθλιπτικά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 25 ετών.

Στενή επίβλεψη των ασθενών, και ιδιαίτερα αυτών που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο, θα πρέπει να συνδυάζεται με τη φαρμακευτική αγωγή, ιδιαίτερα στην αρχή της θεραπείας και μετά από αλλαγές στη δοσολογία. Οι ασθενείς (και αυτοί που φροντίζουν τους ασθενείς) θα πρέπει να είναι σε επαγρύπνηση σχετικά με την ανάγκη παρακολούθησης για οποιαδήποτε κλινική επιδείνωση, αυτοκτονική συμπεριφορά ή σκέψεις και οποιεσδήποτε ασυνήθιστες αλλαγές στη συμπεριφορά και να αναζητήσουν ιατρική συμβουλή άμεσα εάν εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα.

Η βενλαφαξίνη δεν πρέπει να χορηγείται για τη θεραπεία παιδιών και εφήβων ηλικίας κάτω των 18 ετών. Συμπεριφορές που σχετίζονται με αυτοκτονία (απόπειρες αυτοκτονίας και σκέψεις αυτοκτονίας), καθώς και εχθρότητα (κυρίως επιθετικότητα, εναντιωτική συμπεριφορά και θυμός)

παρατηρήθηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα σε κλινικές δοκιμές με παιδιά και εφήβους που λάμβαναν θεραπεία με αντικαταθλιπτικά σε σύγκριση με εκείνους που λάμβαναν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Εάν, εντούτοις, αποφασιστεί να χορηγηθεί σχετική αγωγή, λόγω κλινικής ανάγκης, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται με προσοχή για την εμφάνιση αυτοκτονικών συμπτωμάτων.

Επιπλέον, δεν υπάρχουν μεγάλης χρονικής διάρκειας δεδομένα ασφάλειας σε παιδιά και εφήβους όσον αφορά τη σωματική τους ανάπτυξη, την ωρίμανση, τη γνωστική ανάπτυξη και την ανάπτυξη της συμπεριφοράς.

Σύνδρομο σεροτονίνης Όπως και με άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες, κατά τη θεραπεία με βενλαφαξίνη μπορεί να παρατηρηθεί σύνδρομο σεροτονίνης, μια δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση, ιδιαίτερα με την ταυτόχρονη χρήση άλλων παραγόντων που μπορεί να επηρεάζουν το σύστημα σεροτονινεργικής νευροδιαβίβασης (συμπεριλαμβανομένων των τριπτανών, των SSRIs, των SNRIs, των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών, των αμφεταμινών, του λιθίου, της σιμπουτραμίνης, του St. John’s wort [Hypericum perforatum] (Βότανο του Αγ. Ιωάννη-βαλσαμόχορτο), των οπιοειδών [π.χ., της βουπρενορφίνης, της φαιντανύλης και των αναλόγων της, της τραμαδόλης, της δεξτρομεθορφάνης, της ταπενταδόλης, της πεθιδίνης, της μεθαδόνης και της πενταζοσίνης), με φαρμακευτικούς παράγοντες, που επηρεάζουν το μεταβολισμό της σεροτονίνης (όπως οι αναστολείς MAO π.χ. μπλε του μεθυλενίου), με πρόδρομες ουσίες της σεροτονίνης (όπως τα συμπληρώματα τρυπτοφάνης), ή με αντιψυχωσικά ή άλλους ντοπαμινικούς ανταγωνιστές (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).

Τα συμπτώματα του συνδρόμου σεροτονίνης μπορεί να περιλαμβάνουν αλλαγές στην νοητική κατάσταση (π.χ. διέγερση, ψευδαισθήσεις, κώμα), αστάθεια από το αυτόνομο (π.χ. ταχυκαρδία,

ασταθή αρτηριακή πίεση, υπερθερμία), νευρομυϊκές εκτροπές (π.χ. αύξηση αντανακλαστικών, έλλειψη συντονισμού) και/ή γαστρεντερικά συμπτώματα (π.χ. ναυτία, έμετος, διάρροια). Το σύνδρομο σεροτονίνης στην πιο σοβαρή μορφή του μπορεί να μιμείται το Κακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο, το οποίο περιλαμβάνει υπερθερμία, μυϊκή ακαμψία, αστάθεια από το αυτόνομο με πιθανή ταχεία διακύμανση των ζωτικών σημείων και μεταβολές της διανοητικής κατάστασης.

Αν η ταυτόχρονη θεραπεία με βενλαφαξίνη και άλλους παράγοντες που μπορεί να επηρεάζουν τα σεροτονινεργικά και/ή τα ντοπαμινεργικά συστήματα νευροδιαβίβασης απαιτείται κλινικά, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση του ασθενούς, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας και κατά τις αυξήσεις των δόσεων.

Η ταυτόχρονη χρήση βενλαφαξίνης με πρόδρομες ουσίες της σεροτονίνης (όπως τα συμπληρώματα τρυπτοφάνης) δε συνιστάται.

Γλαύκωμα κλειστής γωνίας Μπορεί να παρατηρηθεί μυδρίαση, που σχετίζεται με τη βενλαφαξίνη. Συνιστάται να παρακολουθούνται στενά οι ασθενείς με αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση ή ασθενείς σε κίνδυνο για οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας.

Αρτηριακή πίεση Δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης έχουν αναφερθεί συχνά με βενλαφαξίνη. Σε μερικές περιπτώσεις, σοβαρά αυξημένη αρτηριακή πίεση που απαιτεί άμεση θεραπεία, έχει αναφερθεί από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Όλοι οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για υψηλή αρτηριακή πίεση και η προϋπάρχουσα υπέρταση θα πρέπει να ελέγχεται πριν την έναρξη της θεραπείας. Η αρτηριακή πίεση πρέπει να ελέγχεται περιοδικά, μετά την έναρξη της θεραπείας και μετά από αυξήσεις της δόσης. Χρειάζεται προσοχή σε ασθενείς με υποκείμενα νοσήματα, τα οποία μπορεί να επιδεινωθούν από αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης, π.χ. σε αυτούς με διαταραχή της καρδιακής λειτουργίας.

Καρδιακή συχνότητα Μπορεί να συμβούν αυξήσεις της καρδιακής συχνότητας, ιδιαίτερα με υψηλότερες δόσεις. Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς των οποίων τα υποκείμενα νοσήματα μπορεί να επιδεινωθούν από αυξήσεις της καρδιακής συχνότητας..

Καρδιοπάθεια και κίνδυνος αρρυθμίας Η βενλαφαξίνη δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με πρόσφατο ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου ή ασταθούς καρδιοπάθειας. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.

Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις παράτασης του διαστήματος QTc, κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Torsade de Pointes), κοιλιακή ταχυκαρδία και θανατηφόρες καρδιακές αρρυθμίες με τη χρήση βενλαφαξίνης, ιδιαίτερα σε υπερδοσολογία ή σε ασθενείς με άλλους παράγοντες κινδύνου για παράταση του διαστήματος QTc/TdP. Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το ισοζύγιο κινδύνου και οφέλους πριν την συνταγογράφηση της βενλαφαξίνης σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο σοβαρής καρδιακής αρρυθμίας ή παράτασης του διαστήματος QTc (βλ.

παράγραφο 5.1).

Σπασμοί Μπορεί να παρατηρηθούν σπασμοί με τη θεραπεία βενλαφαξίνης. Όπως και όλα τα αντικαταθλιπτικά, η βενλαφαξίνη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό σπασμών, και οι ενδιαφερόμενοι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε κάθε ασθενή που εμφανίζει επιληπτικές κρίσεις.

Υπονατριαιμία Με τη βενλαφαξίνη μπορεί να παρατηρηθεί υπονατριαιμία και/ή Σύνδρομο Απρόσφορης έκκρισης Αντιδιουρητικής Ορμόνης (Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone secretion SIADH). Αυτό έχει αναφερθεί πιο συχνά σε ασθενείς με υποογκαιμία, ή αφυδατωμένους ασθενείς. Ηλικιωμένοι, ασθενείς που λαμβάνουν διουρητικά, και ασθενείς με υποογκαιμία άλλης αιτιολογίας μπορεί να είναι σε μεγαλύτερο κίνδυνο για αυτό το γεγονός.

Μη φυσιολογική αιμορραγία Φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν την πρόσληψη σεροτονίνης μπορεί να οδηγήσουν σε μειωμένη λειτουργία των αιμοπεταλίων. Τα αιμορραγικά επεισόδια που σχετίζονται με τη χρήση SSRI και SNRI κυμαίνονταν από εκχυμώσεις, αιματώματα, επιστάξεις και πετέχειες έως γαστρεντερικές και απειλητικές για τη ζωή αιμορραγίες. Οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs)/αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης νορεπινεφρίνης (SNRIs) (SSRIs/SNRIs), ενδέχεται να αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας μετά τον τοκετό (βλέπε παραγράφους 4.6, 4.8).Ο κίνδυνος αιμορραγίας μπορεί να αυξηθεί στους ασθενείς που λαμβάνουν βενλαφαξίνη. Όπως και με άλλους αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης, η βενλαφαξίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με αιμορραγική προδιάθεση, συμπεριλαμβάνοντας τους ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά φάρμακα και αναστολείς αιμοπεταλίων.

Χοληστερόλη στον ορό Σε κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (placebo) και διάρκειας τουλάχιστον 3 μηνών, αναφέρθηκαν κλινικώς σημαντικές αυξήσεις στην χοληστερόλη του ορού σε 5,3% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε βενλαφαξίνη και σε 0,0% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο (placebo). Κατά τη διάρκεια μακρόχρονης θεραπείας, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παρακολούθησης των επιπέδων χοληστερόλης στον ορό.

Συγχορήγηση με παράγοντες απώλειας βάρους Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με βενλαφαξίνη όταν χορηγείται σε συνδυασμό με φάρμακα κατά της παχυσαρκίας, συμπεριλαμβανομένης της φαιντερμίνης. Η συγχορήγηση βενλαφαξίνης και παραγόντων απώλειας βάρους δεν συνιστάται. Η βενλαφαξίνη δεν ενδείκνυται για απώλεια σωματικού βάρους είτε από μόνη της είτε σε συνδυασμό με άλλα προϊόντα.

Μανία/υπομανία Μανία/υπομανία μπορεί να εκδηλωθεί σε μικρό ποσοστό ασθενών με διαταραχές διάθεσης οι οποίοι λάμβαναν αντικαταθλιπτικά, συμπεριλαμβανομένης της βενλαφαξίνης. Όπως με άλλα αντικαταθλιπτικά, η βενλαφαξίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό ή οικογενειακό ιστορικό διπολικής διαταραχής.

Επιθετικότητα Επιθετικότητα μπορεί να εκδηλωθεί σε μικρό αριθμό ασθενών στους οποίους χορηγήθηκαν αντικαταθλιπτικά, συμπεριλαμβανομένης της βενλαφαξίνης. Αυτό αναφέρθηκε στην έναρξη, στις αλλαγές της δόσης και στη διακοπή της θεραπείας.

Όπως και με άλλα αντικαταθλιπτικά, η βενλαφαξίνη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό επιθετικότητας.

Διακοπή της θεραπείας Είναι καλά γνωστό ότι εμφανίζονται επιδράσεις λόγω της διακοπής με τα αντικαταθλιπτικά, και ορισμένες φορές αυτές οι επιδράσεις μπορούν να είναι παρατεταμένες και σοβαρές. Έχουν

παρατηρηθεί αυτοκτονία/σκέψεις αυτοκτονίας και επιθετικότητα σε ασθενείς κατά τη διάρκεια αλλαγών στο δοσολογικό σχήμα της βενλαφαξίνης, συμπεριλαμβανομένης της διάρκειας της διακοπής. Συνεπώς, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά όταν μειώνεται η δόση ή κατά τη διάρκεια της διακοπής (βλέπε παραπάνω στην παράγραφο 4.4 - Αυτοκτονία/σκέψεις αυτοκτονίας ή κλινική επιδείνωση, και Επιθετικότητα. Όταν η θεραπεία διακόπτεται παρατηρούνται συχνά τα συμπτώματα απόσυρσης, ειδικά εάν η διακοπή είναι απότομη (βλ. παράγραφο 4.8). Σε κλινικές δοκιμές, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στη διακοπή της θεραπείας (σταδιακή μείωση και μετά την σταδιακή μείωση) εμφανίστηκαν περίπου στο 31% των ασθενών στους οποίους χορηγείται βενλαφαξίνη και στο 17% των ασθενών που λαμβάνουν εικονικό φάρμακο.

Ο κίνδυνος των συμπτωμάτων απόσυρσης μπορεί να εξαρτάται από διάφορους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της διάρκειας και της δόσης της θεραπείας καθώς και του ρυθμού μείωσης της δόσης. Οι πιο συχνά αναφερόμενες αντιδράσεις που αναφέρονται είναι ζάλη, διαταραχές αισθητικότητας (συμπεριλαμβανομένης της παραισθησίας), διαταραχές ύπνου (συμπεριλαμβανομένης αϋπνίας και έντονων ονείρων), διέγερση ή άγχος, ναυτία και/ή έμετος, τρόμος, κεφαλαλγία, οπτική δυσλειτουργία και υπέρταση. Γενικά, αυτά τα συμπτώματα είναι ήπια έως μέτρια, ωστόσο σε μερικούς ασθενείς μπορεί η ένταση να είναι σοβαρή. Αυτά συνήθως εκδηλώνονται μέσα στις πρώτες μερικές ημέρες από τη διακοπή της θεραπείας, αλλά υπάρχουν πολύ σπάνιες αναφορές αυτών των συμπτωμάτων σε ασθενείς που έχουν χάσει ακούσια μια δόση. Γενικά, αυτά τα συμπτώματα είναι αυτοπεριοριζόμενα και συνήθως υποχωρούν μέσα σε 2 εβδομάδες, αν και σε μερικούς ασθενείς τα συμπτώματα αυτά μπορεί να παραταθούν (2-3 μήνες ή περισσότερο). Επομένως, συνιστάται η βενλαφαξίνη να μειώνεται βαθμιαία όταν διακόπτεται η θεραπεία πάνω από μια περίοδο αρκετών εβδομάδων ή μηνών, σύμφωνα με τις ανάγκες του ασθενή (βλ. παράγραφο 4.2). Σε ορισμένους ασθενείς, η διακοπή της θεραπείας θα μπορούσε να διαρκέσει μήνες ή και περισσότερο.

Σεξουαλική δυσλειτουργία Οι αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης (SNRIs) ενδέχεται να προκαλέσουν συμπτώματα σεξουαλικής δυσλειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.8). Αναφέρθηκαν περιπτώσεις μακροχρόνιας σεξουαλικής δυσλειτουργίας, όπου τα συμπτώματα συνεχίστηκαν παρά τη διακοπή των SNRIs.

Ακαθησία/ψυχοκινητική ανησυχία Η χρήση βενλαφαξίνης έχει συσχετιστεί με την ανάπτυξη ακαθησίας, χαρακτηριζόμενη από υποκειμενική δυσάρεστη ή δυσχερή ανησυχία και την ανάγκη για συχνή κίνηση, συνοδευόμενη από ανικανότητα του ασθενούς να καθίσει ή να σταθεί ακίνητος. Αυτό πιθανόν να συμβεί μέσα στις πρώτες λίγες εβδομάδες της θεραπείας. Σε ασθενείς που παρουσιάζουν αυτά τα συμπτώματα η αύξηση της δόσης μπορεί να είναι επιβλαβής.

Ξηροστομία Ξηροστομία αναφέρεται στο 10% των ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με βενλαφαξίνη. Αυτό μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο της τερηδόνας και οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για την σημασία της υγιεινής των δοντιών.

Διαβήτης Σε ασθενείς με διαβήτη, η θεραπεία με έναν SSRI ή βενλαφαξίνη μπορεί να μεταβάλλει τον γλυκαιμικό έλεγχο. Μπορεί να χρειαστεί προσαρμογή της δόσης της ινσουλίνης και/ή των από του στόματος αντιδιαβητικών.

Αλληλεπιδράσεις Φαρμάκου – Εργαστηριακών Δοκιμασιών Έχουν αναφερθεί ψευδώς θετικές ανοσολογικές εξετάσεις ούρων για την ανίχνευση της φαινοκυκλιδίνης (PCP) και της αμφεταμίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν βενλαφαξίνη. Αυτό οφείλεται στην έλλειψη εξειδίκευσης των δοκιμασιών ανίχνευσης. Ενδέχεται να αναμένονται ψευδώς

θετικά αποτελέσματα των εξετάσεων για αρκετές ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας με βενλαφαξίνη. Δοκιμασίες επιβεβαίωσης, όπως αέρια χρωματογραφία/φασματομετρία μάζας, θα διακρίνουν τη βενλαφαξίνη από τη φαινοκυκλιδίνη και την αμφεταμίνη.

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά καψάκιο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (αναστολείς ΜΑΟ)

Μη αναστρέψιμοι, μη εκλεκτικοί αναστολείς της ΜΑΟ Η βενλαφαξίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μη αναστρέψιμους, μη εκλεκτικούς αναστολείς της ΜΑΟ. Η βενλαφαξίνη δεν πρέπει να ξεκινήσει για τουλάχιστον 14 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας με έναν μη αναστρέψιμο, μη εκλεκτικό αναστολέα της ΜΑΟ. Η βενλαφαξίνη πρέπει να διακοπεί για τουλάχιστον 7 ημέρες πριν την έναρξη της θεραπείας με έναν μη αναστρέψιμο, μη εκλεκτικό αναστολέα της ΜΑΟ (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Αναστρέψιμος, εκλεκτικός αναστολέας της ΜΑΟ-Α (μοκλοβεμίδη)

Δεν συνιστάται ο συνδυασμός βενλαφαξίνης με έναν αναστρέψιμο και εκλεκτικό αναστολέα της ΜΑΟ, όπως είναι η μοκλοβεμίδη, λόγω του κινδύνου συνδρόμου σεροτονίνης. Μετά τη θεραπεία με έναν αναστρέψιμο αναστολέα της ΜΑΟ, μια περίοδος διακοπής λήψης του φαρμάκου μικρότερη των 14 ημερών μπορεί να εφαρμοστεί πριν την έναρξη της θεραπείας με βενλαφαξίνη. Συνιστάται η διακοπή βενλαφαξίνης για τουλάχιστον 7 ημέρες πριν την έναρξη της θεραπείας με έναν αναστρέψιμο αναστολέα της ΜΑΟ (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναστρέψιμος, μη εκλεκτικός αναστολέας της ΜΑΟ (λινεζολίδη)

Το αντιβιοτικό λινεζολίδη είναι ένας ασθενής αναστρέψιμος μη εκλεκτικός αναστολέας της ΜΑΟ και δεν πρέπει να δίνεται σε ασθενείς που υπεβλήθησαν σε θεραπεία με βενλαφαξίνη (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε ασθενείς, οι οποίοι πρόσφατα διέκοψαν τη χρήση ενός αναστολέα της ΜΑΟ και ξεκίνησαν τη χρήση βενλαφαξίνης, ή που πρόσφατα διέκοψαν τη θεραπεία με βενλαφαξίνη πριν την έναρξη της λήψης ενός αναστολέα της ΜΑΟ, έχουν αναφερθεί σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Οι αντιδράσεις αυτές περιελάμβαναν τρόμο, μυοκλονία, εφίδρωση, ναυτία, έμετο, έξαψη, ζάλη και υπερθερμία με χαρακτηριστικά που προσομοιάζουν με το Κακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο, επιληπτικές κρίσεις και θάνατο.

Σύνδρομο σεροτονίνης Όπως και με άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες, κατά τη θεραπεία με βενλαφαξίνη μπορεί να παρατηρηθεί σύνδρομο σεροτονίνης, μια δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση, ιδιαίτερα με την ταυτόχρονη χρήση άλλων παραγόντων που μπορεί να επηρεάζουν το σύστημα σεροτονινεργικής νευροδιαβίβασης (συμπεριλαμβανομένων των τριπτανών, των SSRIs, των SNRIs, των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών, των αμφεταμινών, του λιθίου, της σιμπουτραμίνης, του St. John's Wort [Hypericum perforatum] (βαλσαμόχορτο), των οπιοειδών [π.χ., της βουπρενορφίνης, της φαιντανύλης και των αναλόγων της, της τραμαδόλης, της δεξτρομεθορφάνης, της ταπενταδόλης, της πεθιδίνης, της μεθαδόνης και της πενταζοσίνης), με φαρμακευτικούς παράγοντες που επηρεάζουν το μεταβολισμό της σεροτονίνης (όπως οι αναστολείς ΜΑΟ π.χ. μπλε του μεθυλενίου) ή με πρόδρομες ουσίες της σεροτονίνης (όπως τα συμπληρώματα τρυπτοφάνης) ή με αντιψυχωσικά ή άλλους ντοπαμινικούς ανταγωνιστές (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Αν απαιτείται κλινικά η ταυτόχρονη θεραπεία με βενλαφαξίνη και έναν SSRI, έναν SNRI ή έναν αγωνιστή του υποδοχέα της σεροτονίνης (τριπτάνη), συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση του

ασθενούς, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας και τις αυξήσεις της δόσης. Η ταυτόχρονη χρήση της βενλαφαξίνης με πρόδρομες ουσίες της σεροτονίνης (όπως συμπληρώματα τρυπτοφάνης) δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4).

Ουσίες που δρουν στο ΚΝΣ Ο κίνδυνος της χρήσης της βενλαφαξίνης σε συνδυασμό με άλλες ουσίες που δρουν στο ΚΝΣ δεν έχει εκτιμηθεί συστηματικά. Επομένως, συνιστάται προσοχή όταν συγχορηγείται βενλαφαξίνη με άλλες ουσίες που δρουν στο ΚΝΣ.

Αιθανόλη Θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να μην κάνουν χρήση αλκοόλ, λαμβανομένων υπόψη των επιδράσεών του στο ΚΝΣ και της πιθανότητας κλινικής επιδείνωσης των ψυχιατρικών παθήσεων, καθώς και την πιθανότητα ανεπιθύμητων αλληλεπιδράσεων με τη βενλαφαξίνη, συμπεριλαμβανομένων των καταθλιπτικών επιδράσεων στο ΚΝΣ.

Φάρμακα που παρατείνουν το διάστημα QT Ο κίνδυνος παράτασης του διαστήματος QTc και/ή των κοιλιακών αρρυθμιών (π.χ. κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου) είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χρήση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία παρατείνουν το διάστημα QTc. Η συγχορήγηση τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.4).

Σχετικές κατηγορίες περιλαμβάνουν:

• αντιαρρυθμικά κατηγορίας Iα και III (π.χ. κινιδίνη, αμιωδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη)

• ορισμένα αντιψυχωσικά (π.χ. θειοριδαζίνη)

• ορισμένα μακρολίδια (π.χ. ερυθρομυκίνη)

• ορισμένα αντιισταμινικά

• ορισμένα αντιβιοτικά κινολόνης (π.χ. μοξιφλοξασίνη)

Ο παραπάνω κατάλογος δεν είναι απόλυτος και θα πρέπει να αποφεύγονται και άλλα μεμονωμένα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι αυξάνουν σημαντικά το διάστημα QT.

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη βενλαφαξίνη Κετοκοναζόλη (αναστολέας του CYP3A4)

Μία φαρμακοκινητική μελέτη με κετοκοναζόλη σε άτομα με εκτεταμένο (EM) και περιορισμένο (PM) δια του CYP2D6 μεταβολισμό, είχε ως αποτέλεσμα υψηλότερη AUC (επιφάνεια κάτω από την καμπύλη) βενλαφαξίνης (70% και 21% του CYP2D6 σε άτομα με PM και EM, αντίστοιχα) και Ο- δεσμεθυλβενλαφαξίνης (33% και 23% του CYP2D6 σε άτομα με PM και EM, αντίστοιχα) μετά τη χορήγηση της κετοκοναζόλης. Η ταυτόχρονη χορήγηση των αναστολέων του CYP3A4 (π.χ.

αταζαναβίρη, κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, ποσακοναζόλη, κετοκοναζόλη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουϊναβίρη, τελιθρομυκίνη) και της βενλαφαξίνης μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση των επιπέδων της βενλαφαξίνης και της Ο-δεσμεθυλβενλαφαξίνης.

Επομένως, απαιτείται προσοχή αν η θεραπεία του ασθενή περιλαμβάνει συγχορήγηση ενός αναστολέα του CYP3A4 και της βενλαφαξίνης.

Επίδραση της βενλαφαξίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Λίθιο Κατά τη συγχορήγηση της βενλαφαξίνης με λίθιο μπορεί να παρατηρηθεί σύνδρομο σεροτονίνης (βλ.

Σύνδρομο σεροτονίνης).

Διαζεπάμη Η βενλαφαξίνη δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική της διαζεπάμης

και του ενεργού μεταβολίτη της, της δεσμεθυλδιαζεπάμης. Η διαζεπάμη δεν φαίνεται να επιδρά στη φαρμακοκινητική είτε της βενλαφαξίνης είτε της Ο-δεσμεθυλβενλαφαξίνης. Είναι άγνωστο εάν υπάρχει φαρμακοκινητική και/ή φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση με άλλες βενζοδιαζεπίνες.

Ιμιπραμίνη Η βενλαφαξίνη δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της ιμιπραμίνης και της 2-ΟΗ-ιμιπραμίνης.

Υπήρξε μια δοσοεξαρτώμενη αύξηση της AUC της 2-ΟΗ-δεσιπραμίνης από 2,5 έως 4,5 φορές όταν η βενλαφαξίνη χορηγήθηκε από 75 mg έως 150 mg ημερησίως. Η ιμιπραμίνη δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της βενλαφαξίνης και της Ο-δεσμεθυλβενλαφαξίνης. Η κλινική σημασία αυτής της αλληλεπίδρασης δεν είναι γνωστή. Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση της βενλαφαξίνης με την ιμιπραμίνη.

Αλοπεριδόλη Μια φαρμακοκινητική μελέτη με την αλοπεριδόλη έδειξε ότι η αλοπεριδόλη μειώνει κατά 42% την ολική κάθαρση της από του στόματος χορήγησης, αυξάνει κατά 70% την AUC, αυξάνει κατά 88% τη Cmax, αλλά δεν προκαλεί καμία μεταβολή στον χρόνο ημιζωής της. Τα παραπάνω θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψιν σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία αλοπεριδόλης και βενλαφαξίνης. Η κλινική σημασία αυτής της αλληλεπίδρασης δεν είναι γνωστή.

Ρισπεριδόνη H βενλαφαξίνη προκάλεσε αύξηση της AUC της ρισπεριδόνης κατά 50% αλλά δεν προκάλεσε σημαντική μεταβολή στο φαρμακοκινητικό προφίλ του ολικού ενεργού τμήματος (ρισπεριδόνη και 9- υδροξυρισπεριδόνη). Η κλινική σημασία αυτής της αλληλεπίδρασης δεν είναι γνωστή.

Μετοπρολόλη Η ταυτόχρονη χορήγηση της βενλαφαξίνης και της μετοπρολόλης σε υγιείς εθελοντές σε μια φαρμακοκινητική μελέτη αλληλεπίδρασης και για τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα, οδήγησε σε αύξηση των συγκεντρώσεων μετοπρολόλης στο πλάσμα κατά 30-40% περίπου χωρίς να μεταβληθούν οι συγκεντρώσεις του ενεργού μεταβολίτη της στο πλάσμα, της α-υδροξυμετοπρολόλης. Η κλινική σημασία του ευρήματος αυτού σε υπερτασικούς ασθενείς δεν είναι γνωστή. Η μετοπρολόλη δεν άλλαξε το φαρμακοκινητικό προφίλ της βενλαφαξίνης ή του ενεργού της μεταβολίτη, Ο- δεσμεθυλβενλαφαξίνη. Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση της βενλαφαξίνης με τη μετοπρολόλη.

Ινδιναβίρη Μια φαρμακοκινητική μελέτη με ινδιναβίρη έδειξε 28% μείωση της AUC και 36% μείωση της Cmax για την ινδιναβίρη. Η ινδιναβίρη δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της βενλαφαξίνης και της Ο- δεσμεθυλβενλαφαξίνης. Η κλινική σημασία αυτής της αλληλεπίδρασης δεν είναι γνωστή.

Φάρμακα που μεταβολίζονται από Ισοένζυμα του Κυτοχρώματος P450 Μέλετες in vivo καταδεικνύουν ότι η βενλαφαξίνη είναι ένας σχετικά ασθενής αναστολέας του CYP2D6. Η βενλαφαξίνη δεν ανέστειλε το CYP3A4 (αλπραζολάμη και καρβαμαζεπίνη), το CYP1A2 (καφεΐνη) και τα CYP2C9 (τολβουταμίδη) ή CYP2C19 (διαζεπάμη) in vivo.

Από στόματος αντισυλληπτικά Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητες εγκυμοσύνες σε άτομα που λάμβαναν από του στόματος αντισυλληπτικά ενώ ήταν υπό θεραπεία με βενλαφαξίνη.

Δεν υπάρχουν σαφείς ενδείξεις ότι αυτές οι κυήσεις ήταν αποτέλεσμα αλληλεπίδρασης φαρμάκου με βενλαφαξίνη. Δεν έχει διεξαχθεί μελέτη αλληλεπίδρασης με ορμονικά αντισυλληπτικά.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση της βενλαφαξίνης σε εγκύους γυναίκες.

Μελέτες σε πειραματόζωα κατέδειξαν τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο 5.3). Ο πιθανός κίνδυνος για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστός. Η βενλαφαξίνη πρέπει να χορηγείται σε εγκύους γυναίκες μόνο αν τα αναμενόμενα οφέλη αντισταθμίζουν τους πιθανούς κινδύνους.

Όπως και με άλλους αναστολείς της επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs/SNRIs), αν η βενλαφαξίνη χρησιμοποιηθεί μέχρι τη γέννηση ή για διάστημα μέχρι λίγο πριν τη γέννηση μπορεί να παρατηρηθούν σε νεογνά, συμπτώματα από τη διακοπή. Ορισμένα νεογνά που εκτέθηκαν στη βενλαφαξίνη κατά το τέλος του τρίτου τριμήνου ανέπτυξαν επιπλοκές, για τις οποίες απαιτήθηκε η παρεντερική σίτιση, η αναπνευστική υποστήριξη ή η παρατεταμένη νοσηλεία σε νοσοκομείο. Οι επιπλοκές αυτές μπορούν να προκύψουν αμέσως μετά τον τοκετό.

Τα δεδομένα παρατήρησης καταδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο (μικρότερο από το διπλάσιο)

αιμορραγίας μετά τον τοκετό ύστερα από έκθεση σε SSRIs/SNRIs εντός του μήνα πριν από τη γέννηση (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8).

Επιδημιολογικά δεδομένα έχουν υποδείξει ότι η χρήση των SSRIs στην κύηση, ιδιαίτερα στο τέλος της κύησης, μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμμένουσας πνευμονικής υπέρτασης του νεογνού (PPHN). Παρόλο που σε καμία μελέτη δεν έχει ερευνηθεί η συσχέτιση της PPHN με τη θεραπεία με SNRI, αυτός ο πιθανός κίνδυνος δεν μπορεί να αποκλειστεί με τη βενλαφαξίνη, λαμβάνοντας υπόψη το σχετικό μηχανισμό δράσης (αναστολή της επαναπρόσληψης σεροτονίνης).

Τα ακόλουθα συμπτώματα μπορεί να παρατηρηθούν σε νεογέννητα εάν η μητέρα λάμβανε έναν SSRI/SNRI στο τέλος της κύησης: ευερεθιστότητα, τρόμος, υποτονία, επίμονο κλάμα και δυσκολία στο θηλασμό ή στον ύπνο. Αυτά τα συμπτώματα μπορεί να είναι είτε λόγω σεροτονινεργικών επιδράσεων είτε συμπτώματα έκθεσης. Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων, αυτές οι επιπλοκές παρατηρούνται αμέσως ή μέσα σε 24 ώρες μετά τον τοκετό.

Θηλασμός Η βενλαφαξίνη και ο ενεργός μεταβολίτης της, η Ο-δεσμεθυλβενλαφαξίνη, απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα. Έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία του προϊόντος για βρέφη που θήλαζαν και εμφάνισαν κλάμα, ευερεθιστότητα και μη φυσιολογικά πρότυπα ύπνου. Έχουν επίσης αναφερθεί συμπτώματα ανάλογα της διακοπής χρήσης βενλαφαξίνης μετά από διακοπή του θηλασμού. Δεν μπορεί να αποκλεισθεί ο κίνδυνος για τα μωρά που θηλάζουν. Ωστόσο, πρέπει να αποφασίζεται αν θα συνεχισθεί/σταματήσει ο θηλασμός, ή θα συνεχισθεί/διακοπεί η θεραπεία με βενλαφαξίνη, λαμβάνοντας υπόψη τα οφέλη του παιδιού από το θηλασμό και τα οφέλη από τη θεραπεία με βενλαφαξίνη για τη γυναίκα.

Γονιμότητα Σε μία μελέτη κατά την οποία τόσο οι αρσενικοί όσο και οι θηλυκοί αρουραίοι είχαν εκτεθεί σε Ο-δεσμεθυλβενλαφαξίνη παρατηρήθηκε μειωμένη γονιμότητα. Η συσχέτιση αυτού του ευρήματος με τον άνθρωπο δεν είναι γνωστή (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Οποιοδήποτε ψυχοδραστικό φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να επηρεάσει την κρίση, τη σκέψη και τις κινητικές δεξιότητες. Συνεπώς, κάθε ασθενής που λαμβάνει βενλαφαξίνη πρέπει να είναι προσεκτικός όσον αφορά την ικανότητα του για οδήγηση ή χειρισμό επικίνδυνων μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ σταθερότητας Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ως πολύ συχνές (>1/10) σε κλινικές μελέτες ήταν

ναυτία, ξηροστομία, κεφαλαλγία και εφίδρωση (συμπεριλαμβανομένων και των νυκτερινών εφιδρώσεων).

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτων ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα, κατηγορία συχνότητας και φθίνουσα σειρά ιατρικής σοβαρότητας εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας.

Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

* Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (ADR) που αναγνωρίστηκαν μετά την κυκλοφορία του προϊόντος.

α Περιπτώσεις αυτοκτονικού ιδεασμού και αυτοκτονικών συμπεριφορών έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βενλαφαξίνη ή λίγο μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

β Βλ. παράγραφο 4.4.

γ Σε συγκεντρωτικές κλινικές δοκιμές, η επίπτωση της κεφαλαλγίας ήταν παρόμοια για τη βενλαφαξίνη και το εικονικό φάρμακο.

δ Aυτό το συμβάν έχει αναφερθεί για τη θεραπευτική κατηγορία των SSRIs/SNRIs (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.6).

Διακοπή της θεραπείας Η διακοπή της βενλαφαξίνης (ειδικά όταν είναι αιφνίδια) συνήθως οδηγεί σε συμπτώματα απόσυρσης. Ζάλη, διαταραχές αισθητικότητας (συμπεριλαμβανομένης της παραισθησίας), διαταραχές ύπνου (συμπεριλαμβανομένης της αϋπνίας και έντονων ονείρων), διέγερση ή άγχος, ναυτία και/ή έμετος, τρόμος, ίλιγγος, κεφαλαλγία, σύνδρομο γρίπης, διαταραχές όρασης και υπέρταση είναι οι πιο συνήθεις αντιδράσεις που αναφέρονται. Γενικά, αυτά τα συμπτώματα είναι ήπια έως μέτρια και αυτοπεριοριζόμενα ωστόσο, σε μερικούς ασθενείς μπορεί να είναι σοβαρά και/ή παρατεταμένα.

Επομένως, συνιστάται προοδευτική διακοπή της θεραπείας με βαθμιαία μείωση της δόσης όταν η θεραπεία με βενλαφαξίνη δεν απαιτείται πλέον. Ωστόσο, σε ορισμένους ασθενείς παρουσιάστηκε σοβαρή επιθετικότητα, και αυτοκτονικός ιδεασμός όταν μειώθηκε η δόση ή κατά τη διάρκεια της διακοπής της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Γενικά, το προφίλ ανεπιθύμητων αντιδράσεων της βενλαφαξίνης (σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές) σε παιδιά και εφήβους (ηλικίας 6 έως 17 ετών) ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε στους ενήλικες. Όπως και με τους ενήλικες, παρατηρήθηκαν μειωμένη όρεξη, απώλεια βάρους, αυξημένη αρτηριακή πίεση και αυξημένη χοληστερόλη ορού (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε παιδιατρικές κλινικές δοκιμές παρατηρήθηκε ως ανεπιθύμητη ενέργεια ο αυτοκτονικός ιδεασμός..

Υπήρξαν επίσης αυξημένες αναφορές εχθρικής συμπεριφοράς και ιδιαίτερα σε άτομα με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, αναφορές αυτοτραυματισμού.

Επιπλέον, οι παρακάτω ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατηρήθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς:

κοιλιακός πόνος, διέγερση, δυσπεψία, εκχύμωση, επίσταξη, και μυαλγία.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων Μεσογείων 284 15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, υπερδοσολογία βενλαφαξίνης αναφέρθηκε κυρίως σε συγχορήγηση με αλκοόλ και/ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών με θανατηφόρα έκβαση. Οι συχνότερα αναφερόμενες ενέργειες όσον αφορά την υπερδοσολογία περιλαμβάνουν ταχυκαρδία, αλλαγές στο επίπεδο της συνείδησης (που κυμαίνονται από υπνηλία σε κώμα), μυδρίαση, σπασμούς και έμετο. Αναφέρθηκαν δε και άλλες ενέργειες, που περιλαμβάνουν ηλεκτροκαρδιογραφικές αλλαγές [π.χ. παράταση του διαστήματος QT, ημισκελικός αποκλεισμός, παράταση του διαστήματος QRS (βλ. παράγραφο 5.1)], κοιλιακή ταχυκαρδία, βραδυκαρδία, υπόταση, ίλιγγος, και θάνατος. Συμπτώματα σοβαρής δηλητηρίασης μπορεί να προκύψουν σε ενήλικες μετά από πρόσληψη περίπου 3 γραμμαρίων βενλαφαξίνης.

Δημοσιευμένες αναδρομικές μελέτες αναφέρουν ότι η λήψη βενλαφαξίνης σε υπερδοσολογία, μπορεί να συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο θανατηφόρων εκβάσεων, σε σύγκριση με εκείνες που παρατηρούνται με τα SSRI αντικαταθλιπτικά προιόντα, αλλά μικρότερο από εκείνον των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών. Επιδημιολογικές μελέτες έδειξαν ότι οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με βενλαφαξίνη έχουν υψηλότερη επιβάρυνση από παράγοντες κινδύνου για αυτοκτονία σε σχέση με τους ασθενείς, που λαμβάνουν SSRI. Ο βαθμός στον οποίο το εύρημα αυτό του αυξημένου κινδύνου για θανατηφόρες εκβάσεις μπορεί να αποδοθεί στην τοξικότητα της βενλαφαξίνης όταν λαμβάνεται σε υπερδοσολογία, σε αντίθεση με ορισμένα χαρακτηριστικά των ασθενών που υποβάλλονται σε θεραπεία με βενλαφαξίνη, δεν είναι γνωστός.

Συνιστώμενη θεραπεία Η σοβαρή δηλητηρίαση ενδέχεται να απαιτεί πολύπλοκη αντιμετώπιση έκτακτης ανάγκης και παρακολούθηση. Συνεπώς, σε περίπτωση πιθανολογούμενης υπερδοσολογίας που σχετίζεται με την βενλαφαξίνη, συνιστάται η άμεση επικοινωνία με [π.χ. το εθνικό Κέντρο δηλητηριάσεων, ειδικό δηλητηριάσεων, να προσαρμοστεί σε εθνικό επίπεδο].

Συνιστώνται γενικά υποστηρικτικά και συμπτωματικά μέτρα, ενώ πρέπει να παρακολουθούνται ο καρδιακός ρυθμός και τα ζωτικά σημεία. Δεν συνιστάται η πρόκληση εμέτου όταν υφίσταται κίνδυνος εισρόφησης. Μπορεί να ενδείκνυται η πλύση στομάχου, εάν γίνει σύντομα μετά τη λήψη του φαρμάκου ή σε συμπτωματικούς ασθενείς. Η χορήγηση ενεργού άνθρακα μπορεί επίσης να περιορίσει την απορρόφηση της δραστικής ουσίας. Δεν είναι πιθανό να υπάρξει όφελος από την πρόκληση διούρησης, την αιμοκάθαρση, την αιμοπροσρόφηση και την αφαιμαξομετάγγιση. Δεν είναι γνωστά ειδικά αντίδοτα για τη βενλαφαξίνη.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα αντικαταθλιπτικά- κωδικός ATC : N06A X16 Μηχανισμός δράσης Ο μηχανισμός αντικαταθλιπτικής δράσης της βενλαφαξίνης στους ανθρώπους πιστεύεται ότι συνδέεται με την ενίσχυση της νευροδιαβιβαστικής δραστηριότητας στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Προκλινικές μελέτες έδειξαν ότι η βενλαφαξίνη και ο βασικός μεταβολίτης της, Ο-δεσμεθυλβενλαφαξίνη (ODV), είναι αναστολείς της επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης. Η βενλαφαξίνη είναι επίσης ασθενής αναστολέας της επαναπρόσληψης ντοπαμίνης. Η βενλαφαξίνη και ο ενεργός μεταβολίτης της, μειώνουν την β-αδρενεργική ανταπόκριση τόσο μετά την οξεία (μονήρη δόση) όσο και κατά τη χρόνια χορήγηση.

H βενλαφαξίνη και η (ODV) είναι ισοδύναμες ως προς τη συνολική δράση στην επαναπρόσληψη των νευροδιαβιβαστών και στη σύνδεση του υποδοχέα.

Η βενλαφαξίνη in vitro δεν έχει πρακτικά συγγένεια με τους μουσκαρινικούς, χολινεργικούς, Η - ισταμινεργικούς ή α -αδρενεργικούς υποδοχείς του εγκεφάλου του αρουραίου. Η φαρμακολογική δραστηριότητα σε αυτούς τους υποδοχείς μπορεί να συνδέεται με διάφορες ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως αντιχολινεργικές, ηρεμιστικές και καρδιαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται με άλλα αντικαταθλιπτικά φαρμακευτικά προϊόντα.

Η βενλαφαξίνη δεν αναστέλλει τη δράση της μονοάμινοξειδάσης (ΜΑΟ).

Μελέτες in vitro αποκάλυψαν ότι η βενλαφαξίνη δεν έχει πρακτικά συγγένεια με τους ευαίσθητους υποδοχείς σε οπιούχα ή βενζοδιαζεπίνες.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια Η αποτελεσματικότητα της βενλαφαξίνης άμεσης αποδέσμευσης ως θεραπεία για τα μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια τεκμηριώθηκε με πέντε τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, μικρής διάρκειας μελέτες, που κυμαίνονταν από 4 έως 6 εβδομάδες, για δόσεις έως 375 mg/ημέρα. Η αποτελεσματικότητα της παρατεταμένης αποδέσμευσης βενλαφαξίνης ως θεραπεία για τα μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια αποδείχθηκε σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, μικρής διάρκειας μελέτες διάρκειας 8 και 12-εβδομάδων,με εύρος δόσης από 75 έως 225 mg/ημέρα.

Σε μια μελέτη μεγαλύτερης χρονικής διάρκειας, ενήλικες εξωνοσοκομειακοί ασθενείς, οι οποίοι είχαν ανταποκριθεί κατά την ανοικτή κλινική δοκιμή με την βενλαφαξίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης (75, 150, ή 225 mg) διάρκειας 8 εβδομάδων, τυχαιοποιήθηκαν για να συνεχίσουν να λαμβάνουν την ίδια δόση βενλαφαξίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης ή εικονικού φαρμάκου, για παρακολούθηση μέχρι 26 εβδομάδες, για τυχόν εκδήλωση υποτροπής.

Σε μια δεύτερη μελέτη μεγαλύτερης χρονικής διάρκειας, η αποτελεσματικότητα της βενλαφαξίνης στην πρόληψη της επανεμφάνισης καταθλιπτικών επεισοδίων για διάστημα 12 μηνών αποδείχθηκε σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά-τυφλή κλινική δοκιμή σε ενήλικες εξωνοσοκομειακούς ασθενείς με μείζονα κατάθλιψη, του υποτροπιάζοντος τύπου, οι οποίοι είχαν ανταποκριθεί στη θεραπεία της βενλαφαξίνης, (100 έως 200 mg/ημέρα, σε σχήμα δύο φορές ημερησίως.) κατά το τελευταίο επεισόδιο κατάθλιψης.

Γενικευμένη αγχώδης διαταραχή Η αποτελεσματικότητα των καψακίων βενλαφαξίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης ως θεραπεία της γενικευμένης αγχώδους διαταραχής (ΓΑΔ) τεκμηριώθηκε σε δύο μελέτες 8 εβδομάδων, σταθερής δόσης, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (75 έως 225 mg/ημέρα), σε μια μελέτη 6 μηνών, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, σταθερής δόσης (75 έως 225 mg/ημέρα), και σε μια μελέτη 6 μηνών,

ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, με ευέλικτο δοσολογικό σχήμα (37,5, 75 και 150 mg/ημέρα) σε ενήλικες εξωνοσοκομειακούς ασθενείς.

Ενώ υπήρχαν επίσης στοιχεία για την ανωτερότητα της δόσης των 37,5 mg/ημέρα έναντι του εικονικού φαρμάκου, αυτή η δόση δεν ήταν τόσο σταθερά αποτελεσματική όσο οι υψηλότερες δόσεις.

Κοινωνική αγχώδης διαταραχή Η αποτελεσματικότητα των καψακίων βενλαφαξίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης ως θεραπεία της κοινωνικής αγχώδους διαταραχής τεκμηριώθηκε με τέσσερις διπλά-τυφλές, με παράλληλες ομάδες, πολυκεντρικές μελέτες, κυμαινόμενης δόσης, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διάρκειας 12 εβδομάδων και μία διπλά-τυφλή, με παράλληλες ομάδες, καθορισμένης/κυμαινόμενης δόσης ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο διάρκειας 6-μηνών μελέτη σε ενήλικες εξωνοσοκομειακούς ασθενείς. Οι ασθενείς έλαβαν δόσεις που κυμαίνονταν από 75 έως 225 mg/ημέρα. Δεν υπήρξε κανένα στοιχείο για μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα στην ομάδα που λάμβανε 150 έως 225 mg/ημέρα συγκριτικά με την ομάδα που λάμβανε 75 mg/ημέρα στη μελέτη διάρκειας 6 μηνών.

Διαταραχή πανικού Η αποτελεσματικότητα των καψακίων βενλαφαξίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης ως θεραπεία της διαταραχής πανικού τεκμηριώθηκε με δύο διπλά-τυφλές, 12 εβδομάδων, πολυκεντρικές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ενήλικες εξωνοσοκομειακούς ασθενείς με διαταραχή πανικού, με ή χωρίς αγοραφοβία. Η αρχική δόση στις μελέτες διαταραχής πανικού ήταν 37,5 mg/ημέρα για 7 ημέρες. Οι ασθενείς τότε έλαβαν καθορισμένες δόσεις των 75 ή 150 mg/ημέρα στη μία μελέτη και των 75 ή 225 mg/ημέρα στην άλλη μελέτη.

Η αποτελεσματικότητα τεκμηριώθηκε επίσης με μία μακροχρόνια, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, με παράλληλες ομάδες μελέτη, για την μακροχρόνια ασφάλεια, αποτελεσματικότητα και πρόληψη της υποτροπής σε εξωνοσοκομειακούς ενήλικες ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία ανοιχτής φάσης. Οι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν την ίδια δόση βενλαφαξίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης που είχαν λάβει στο τέλος της ανοιχτής φάσης (75, 150 ή 225 mg).

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία Σε μία ειδική διεξοδική μελέτη του διαστήματος QTc σε υγιή άτομα, η βενλαφαξίνη δεν προκάλεσε παράταση του διαστήματος QT σε οποιαδήποτε κλινικά σημαντική έκταση, σε υπερθεραπευτική δόση των 450 mg/ημέρα (η οποία δίνεται ως 225 mg δύο φορές ημερησίως). Ωστόσο, μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις παράτασης του διαστήματος QTc/TdP και κοιλιακή αρρυθμία, κυρίως έπειτα από υπερδοσολογία ή σε ασθενείς με άλλους παράγοντες κινδύνου παράτασης του διαστήματος QTc /TdP (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 4.9).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η βενλαφαξίνη μεταβολίζεται εκτεταμένα, κυρίως στον ενεργό της μεταβολίτη Ο- δεσμεθυλβενλαφαξίνη (ODV). Ο χρόνος ημιζωής (μέσος όρος ± SD) της βενλαφαξίνης και της ODV στο πλάσμα είναι 5±2 ώρες και 11±2 ώρες, αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης της βενλαφαξίνης και της ODV επιτυγχάνονται εντός 3 ημερών από την θεραπεία με πολλαπλές χορηγούμενες δόσεις από το στόμα. Η βενλαφαξίνη και η ODV διαθέτουν γραμμική κινητική σε δοσολογικό εύρος 75 mg έως 450 mg/ημέρα.

Απορρόφηση Τουλάχιστον το 92% της βενλαφαξίνης απορροφάται μετά από εφάπαξ από του στόματος δόσεις βενλαφαξίνης άμεσης αποδέσμευσης. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 40% με 45% εξαιτίας του προσυστηματικού μεταβολισμού. Μετά τη χορήγηση βενλαφαξίνης άμεσης αποδέσμευσης, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα, της βενλαφαξίνης και της ODV στο πλάσμα παρατηρούνται σε 2 και 3 ώρες, αντιστοίχως. Μετά τη χορήγηση της βενλαφαξίνης σε καψάκια παρατεταμένης

αποδέσμευσης, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα της βενλαφαξίνης και της ODV στο πλάσμα επιτυγχάνονται στις 5,5 και στις 9,0 ώρες αντίστοιχα. Όταν χορηγούνται ισοδύναμες ημερήσιες δόσεις βενλαφαξίνης είτε ως δισκία άμεσης αποδέσμευσης ή ως καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, το καψάκιο παρατεταμένης αποδέσμευσης παρέχει βραδύτερο ρυθμό απορρόφησης, αλλά τον ίδιο βαθμό απορρόφησης σε σύγκριση με το δισκίο άμεσης αποδέσμευσης. Η τροφή δεν επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα της βενλαφαξίνης και της ODV.

Κατανομή Η βενλαφαξίνη και η ODV συνδέονται σε ελάχιστο βαθμό σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις με τις πρωτεΐνες του ανθρωπίνου πλάσματος (27% και 30%, αντιστοίχως). Ο όγκος κατανομής της βενλαφαξίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 4,4±1,6 L/kg μετά την ενδοφλέβια χορήγηση.

Βιομετασχηματισμός Η βενλαφαξίνη υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό στο ήπαρ. Σε μελέτες in vitro και in vivo φαίνεται ότι η βενλαφαξίνη βιομετατρέπεται στον κύριο ενεργό της μεταβολίτη ODV από το CYP2D6. Σε μελέτες in vitro και in vivo φαίνεται ότι η βενλαφαξίνη μεταβολίζεται σε έναν δευτερεύοντα, λιγότερο ενεργό μεταβολίτη, την N-δεσμεθυλβενλαφαξίνη, από το CYP3A4. Σε μελέτες in vitro και in vivo φαίνεται ότι η βενλαφαξίνη είναι ασθενής αναστολέας του CYP2D6. Η βενλαφαξίνη δεν αναστέλλει τα CYP1A2, CYP2C9, ή CYP3A4.

Αποβολή Η βενλαφαξίνη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται κυρίως μέσω των νεφρών. Περίπου το 87% μιας δόσης βενλαφαξίνης ανακτάται στα ούρα σε 48 ώρες είτε ως αμετάβλητη βενλαφαξίνη (5%), είτε ως μη συζευγμένη ODV (29%), είτε ως συζευγμένη ODV (26%), ή με τη μορφή άλλων αδρανών μεταβολιτών μικρής σημασίας (27%). Η μέση τιμή ± SD της κάθαρσης της βενλαφαξίνης και της ODV στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 1,3±0,6 L/h/kg και 0,4±0,2 L/h/kg, αντιστοίχως.

Ειδικοί Πληθυσμοί Ηλικία και φύλο Η ηλικία και το φύλο των ασθενών δεν επηρεάζουν σημαντικά την φαρμακοκινητική της βενλαφαξίνης και της ODV.

Άτομα με εκτεταμένη/ μειωμένη μεταβολική ικανότητα του CYP2D6 Οι συγκεντρώσεις της βενλαφαξίνης στο πλάσμα είναι υψηλότερες σε άτομα με μειωμένη μεταβολική ικανότητα του CYP2D6 απ' ότι σε άτομα με έντονη μεταβολική ικανότητα. Καθώς η συνολική έκθεση (AUC) της βενλαφαξίνης και της ODV είναι παρόμοια σε άτομα τόσο με μειωμένη όσο και με έντονη μεταβολική ικανότητα, δεν απαιτείται να χορηγηθούν διαφορετικά δοσολογικά σχήματα βενλαφαξίνης στις δύο αυτές ομάδες.

Ηπατική δυσλυτουργία Σε άτομα με Child-Pugh A (ήπια ηπατική δυσλειτουργία) και Child-Pugh Β (μετρίου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία) οι χρόνοι ημιζωής της βενλαφαξίνης και της ODV παρατάθηκαν σε σύγκριση με τα υγιή άτομα. Η κάθαρση της από του στόματος χορηγούμενης βενλαφαξίνης και ODV μειώθηκε.

Παρατηρήθηκε σημαντικός βαθμός διακύμανσης μεταξύ των ατόμων. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία Σε ασθενείς που υφίστανται αιμοκάθαρση ο χρόνος ημιζωής της αποβολής της βενλαφαξίνης παρατάθηκε κατά 180% περίπου και η κάθαρση μειώθηκε κατά 57% περίπου σε σύγκριση με υγιή άτομα ενώ για την ODV, ο χρόνος ημιζωής παρατάθηκε κατά 142% περίπου και η κάθαρση μειώθηκε κατά 56% περίπου. Απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και σε ασθενείς που χρειάζονται αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 4.2).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μελέτες με βενλαφαξίνη σε ποντίκια και αρουραίους δεν έδειξαν στοιχεία καρκινογένεσης. Η βενλαφαξίνη δεν ήταν μεταλλαξιογόνος σε ένα ευρύ φάσμα in vitro και in vivo δοκιμών.

Σε μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα σε πειραματόζωα, παρατηρήθηκε μείωση του βάρους των νεογνών των αρουραίων, αύξηση του αριθμού των θνησιγενών νεογνών και αύξηση στους θανάτους των νεογνών τις 5 πρώτες ημέρες της γαλουχίας. Το αίτιο των θανάτων δεν είναι γνωστό. Οι επιδράσεις αυτές παρουσιάστηκαν στα 30 mg/kg/ημέρα, 4 φορές την ανθρώπινη ημερήσια δόση των 375 mg βενλαφαξίνης (βασισμένη σε mg/kg). Η μη αποτελεσματική δόση για αυτά τα ευρήματα ήταν 1,3 φορές την ανθρώπινη δόση. Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τους ανθρώπους δεν είναι γνωστός.

Μειωμένη γονιμότητα παρατηρήθηκε σε μια μελέτη κατά την οποία τόσο θηλυκοί όσο και αρσενικοί αρουραίοι εκτέθηκαν στην ODV. Η έκθεση αυτή ήταν περίπου 1 έως 2 φορές μεγαλύτερη της ανθρώπινης δόσης των 375 mg ανά ημέρα. Η σημασία αυτού του ευρήματος για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστή.

6. ΦΑΡΜAΚEΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

DEPREVIX καψάκιο ελεγχόμενης αποδέσμευσης, σκληρό 37,5 mg/cap Υπρομελλόζη Συμπολυμερές αιθυλο-ακρυλικού εστέρα, μεθυλο-μεθακρυλικού εστέρα και μικρής περιεκτικότητας εστέρα μεθακρυλικού οξέος με τεταρτοταγείς ομάδες αμμωνίου Λαουρυλοθειικό νάτριο Στεατικό μαγνήσιο Επικάλυψη Συμπολυμερές διμεθυλο-αμινο-αιθυλο-μεθακρυλικού εστέρα βουτυλο-μεθακρυλικού εστέρα και μεθυλο- μεθακρυλικού εστέρα σε αναλογία 2:1:1 Σύνθεση κενής κάψουλας Διοξείδιο του τιτανίου (Ε 171)

Ζελατίνη DEPREVIX καψάκιο ελεγχόμενης αποδέσμευσης, σκληρό 75 mg/cap Υπρομελλόζη Συμπολυμερές αιθυλο-ακρυλικού εστέρα, μεθυλο-μεθακρυλικού εστέρα και μικρής περιεκτικότητας εστέρα μεθακρυλικού οξέος με τεταρτοταγείς ομάδες αμμωνίου Λαουρυλοθειικό νάτριο Στεατικό μαγνήσιο Επικάλυψη Συμπολυμερές διμεθυλο-αμινο-αιθυλο-μεθακρυλικού εστέρα, βουτυλο-μεθακρυλικού εστέρα και μεθυλο- μεθακρυλικού εστέρα σε αναλογία 2:1:1 Σύνθεση κενής κάψουλας Διοξείδιο του τιτανίου (Ε 171)

Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E 172)

Ζελατίνη DEPREVIX καψάκιο ελεγχόμενης αποδέσμευσης, σκληρό 150 mg/cap

Υπρομελλόζη Συμπολυμερές αιθυλο-ακρυλικού εστέρα, μεθυλο-μεθακρυλικού εστέρα και μικρής περιεκτικότητας εστέρα μεθακρυλικού οξέος με τεταρτοταγείς ομάδες αμμωνίου Λαουρυλοθειικό νάτριο Στεατικό μαγνήσιο Επικάλυψη Συμπολυμερές διμεθυλο-αμινο-αιθυλο-μεθακρυλικού εστέρα, βουτυλο-μεθακρυλικού εστέρα και μεθυλο- μεθακρυλικού εστέρα σε αναλογία 2:1:1 Σύνθεση κενής κάψουλας Διοξείδιο του τιτανίου (Ε 171)

Ερυθροσίνη (E127)

Ινδικοκαρμίνιο (Ε 132)

Ζελατίνη

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Να διατηρείται σε ξηρό και δροσερό μέρος, σε θερμοκρασία μέχρι 25° C και σε χώρο απρόσιτο στα παιδιά.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

DEPREVIX καψάκιο ελεγγόμενης αποδέσμευσης, σκληρό 37,5 mg, 75 mg & 150 mg/CAP

• Κουτί από χαρτόνι που περιέχει 14 κάψουλες, οι οποίες συσκευάζονται σε 1 blister από PVC/PE/PVDC/Aluminium. Στο κουτί περιέχεται και φύλλο οδηγιών για το χρήστη. (BTxl4) (BLIST 1x14).

• Κουτί από χαρτόνι που περιέχει 28 κάψουλες, οι οποίες συσκευάζονται σε 2 blisters από PVC/PE/PVDC/Aluminium. Στο κουτί περιέχεται και φύλλο οδηγιών για το χρήστη. (BTx28) (BLIST 2x14).

• Κουτί από χαρτόνι που περιέχει 30 κάψουλες, οι οποίες συσκευάζονται σε 3 blisters από PVC/PE/PVDC/Aluminium. Στο κουτί περιέχεται και φύλλο οδηγιών για το χρήστη. (BTx30) (BLIST 3x10).

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

PHARMATHEN INVESTMENTS GROUP LIMITED, CYPRUS ΚΡΗΤΗΣ 32, PAPACHRISTOFOROU BUILDING, 4ος όροφος 3087, ΛΕΜΕΣΟΣ, ΚΥΠΡΟΣ Τηλ: 210- 6604 300 Fax: 210-6666749 Ε-mail: info@pharmathen.com Τοπικός αντιπρόσωπος στην Ελλάδα INNOVIS PHARMA ΑΝΩΝΥΜΗ ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΚΑΙ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ, ΙΑΤΡΙΚΩΝ ΚΑΙ ΚΑΛΛΥΝΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Δ.Τ. «INNOVIS PHARMA Α.Ε.Β.Ε.»

Λ. ΜΑΡΑΘΩΝΟΣ 144, 153 51, ΠΑΛΛΗΝΗ ΑΤΤΙΚΗΣ

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

DEPREVIX καψάκιο ελεγχόμενης αποδέσμευσης, σκληρό 37,5 mg/cap: 45342/12/27-02-2013 DEPREVIX καψάκιο ελεγχόμενης αποδέσμευσης, σκληρό 75 mg/cap: 45343/12/27-02-2013 DEPREVIX καψάκιο ελεγχόμενης αποδέσμευσης, σκληρό 150mg/cap: 45344/12/27-02-2013

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

1η έγκριση: 29-10-2007 Ανανέωση: 27-02-2013

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ