1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
DETICENE 100 mg/vial κόνις και διαλύτης για διάλυμα προς έγχυση
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ KAI ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Ένα φιαλίδιο περιέχει 100 mg δακαρβαζίνης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Κόνις και διαλύτης για διάλυμα προς έγχυση
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Κακόηθες μελάνωμα. Νόσος του Hodgkin, σαρκώματα μαλακών ιστών σε συνδυασμό με άλλα κυτταροστατικά.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Τρόπος χορήγησης Το Deticene πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση ή ενδοαρτηριακή έγχυση σε περιπτώσεις εντοπισμένων όγκων Σε περίπτωση εξαγγείωσης, η χορήγηση πρέπει να διακοπεί αμέσως.
Δοσολογία Η δοσολογία ποικίλλει ανάλογα με το εάν το προϊόν χρησιμοποιείται μόνο ή σε συνδυασμό:
- Μονοθεραπεία: Κύκλοι 4 ή 5 ημερών με 150-250 mg/m² ημερησίως, με μεσοδιαστήματα διακοπής 21 ημερών μεταξύ 2 κύκλων, υπολογίζοντας από την τελευταία ημέρα της χορήγησης.
- Συνδυασμένη θεραπεία: Σε περίπτωση συνδυασμού με άλλα χημειοθεραπευτικά, θα πρέπει να εκτελούνται κύκλοι των 4 ή 5 ημερών με 100-250 mg/m² ημερησίως, με μεσοδιαστήματα διακοπής 21 ημερών μεταξύ 2 κύκλων και αρχίζοντας από την τελευταία ημέρα της συνδυασμένης χημειοθεραπείας.
Ειδικές ομάδες ασθενών Ασθενείς με ηπατική/νεφρική ανεπάρκεια Σε περίπτωση ελαφράς έως μέτριου βαθμού μείωσης της νεφρικής ή ηπατικής λειτουργίας δεν απαιτείται συνήθως μείωση της δόσης. Σε ασθενείς με συνυπάρχουσα ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία η αποβολή της δακαρβαζίνης είναι παρατεταμένη. Τεκμηριωμένες συστάσεις για μείωση της δόσης δεν μπορούν να δοθούν επί του παρόντος.
Ηλικιωμένοι Επειδή υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε ηλικιωμένους ασθενείς δεν μπορούν να δοθούν ειδικές οδηγίες για τη χρήση σε ηλικιωμένους ασθενείς.
Παιδιά
4.3 Αντενδείξεις
Η χορήγηση του φαρμάκου αντενδείκνυται στις ακόλουθες περιπτώσεις:
- Σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στη δακαρβαζίνη ή σε κάποιο από τα έκδοχα του προϊόντος
- Σε έγκυες γυναίκες
- Σε θηλάζουσες γυναίκες
- Σε ασθενείς με λευκοπενία και/ή θρομβοπενία
- Σε ασθενείς με σοβαρές ηπατικές ή νεφρικές παθήσεις.
- Με χορήγηση εμβολίου κατά του κίτρινου πυρετού (βλ. παράγραφο 4.5)- Σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας και σε άνδρες που δεν χρησιμοποιούν αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Η χορήγηση της δακαρβαζίνης προτείνεται μόνο υπό την επίβλεψη ενός ιατρού εξειδικευμένου στην ογκολογία, ο οποίος διαθέτει τον απαραίτητο εξοπλισμό για τις απαιτούμενες τακτικές εξετάσεις των κλινικών, βιοχημικών και αιματολογικών παραμέτρων κατά τη διάρκεια και μετά το τέλος της θεραπείας.
Η αυστηρή αιματολογική παρακολούθηση (γενική εξέταση αίματος και αριθμός αιμοπεταλίων, λευκών και ερυθρών αιμοσφαιρίων) επιτρέπει τον αποτελεσματικό έλεγχο οποιωνδήποτε σημείων αιματικής τοξικότητας.
Με τη θεραπεία Deticene, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις καταστολής μυελού των οστών, θρομβοπενία, αναιμία, πανκυτταροπενία και λευκοπενία, συμπεριλαμβανομένης της ακοκκιοκυτταραιμίας, ουδετεροπενίας, εμπύρετης ουδετεροπενίας.
Η λευκοπενία και η θρομβοπενία μπορεί να είναι τόσο σοβαρές, ώστε να οδηγήσουν στο θάνατο.
Η αιμοποιητική τοξικότητα μπορεί να απαιτήσει παροδική ή οριστική παύση της θεραπείας.
Διαταραχές ήπατος και χοληφόρων (βλ. παράγραφο 4.8) ενδέχεται να εμφανιστούν αργότερα από ό,τι με άλλους αλκυλιωτικούς παράγοντες (περίπου 21 ημέρες). Συνιστάται παρακολούθηση των δοκιμασιών της ηπατικής λειτουργίας (τρανσαμινάσες).
Έχει αναφερθεί ηπατοτοξικότητα που συνοδεύεται από θρόμβωση της ηπατικής φλέβας και νέκρωση των ηπατοκυττάρων που έχει οδηγήσει στο θάνατο το 0,01% των ασθενών.
Αυτή η τοξικότητα παρατηρείται κυρίως όταν η δακαρβαζίνη χορηγείται μαζί με άλλα αντινεοπλασματικά, έχει όμως αναφερθεί και σε ασθενείς που την λάμβαναν μόνη της.
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις νεφρικής τοξικότητας, συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής δυσλειτουργίας, με τη χρήση του Deticene. H νεφρική τοξικότητα μπορεί να εμφανιστεί αργότερα από ότι με άλλους αλκυλιωτικούς παράγοντες, επομένως συνιστάται συνεχής στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.
Δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες, που συμπεριλαμβάνουν λευχαιμία και συμπαγείς όγκους, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν σχήματα που περιέχουν δακαρβαζίνη. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες, οι οποίες θα μπορούσαν να εμφανιστούν αρκετούς μήνες ή χρόνια μετά το τέλος της θεραπείας.
Μέτρα αντισύλληψης σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και άνδρες
Η δακαρβαζίνη είναι ένας αλκυλιωτικός αντινεοπλασματικός παράγοντας που είναι γνωστό ότι είναι τερατογόνος στον άνθρωπο και ενδεχομένως να προκαλεί γενετικές ανωμαλίες όταν χορηγείται κατά τη διάρκεια της κύησης. Συνεπώς, συνιστάται αντισύλληψη καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας και για μια επιπλέον περίοδο έξι μηνών μετά το τέλος της θεραπείας σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και τριών μηνών μετά το τέλος της θεραπείας σε άνδρες (βλ. παράγραφο 4.6).
Οι ασθενείς που σχεδιάζουν κύηση θα πρέπει να ζητήσουν γενετική συμβουλευτική μετά την περίοδο της χρήσης αντισύλληψης (βλέπε παράγραφο 4.6).
Επίσης, πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη χορήγηση προκειμένου να αποφεύγεται η εξαγγείωση.
Μπορεί να εμφανιστούν αντιδράσεις υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Deticene, επομένως, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα αναφυλαξίας. Διακόψτε την θεραπεία με Deticene εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα αναφυλαξίας.
Ηπατοτοξικά φάρμακα και το αλκοόλ πρέπει να αποφεύγονται κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας.
Χειρισμός της δακαρβαζίνης Ο χειρισμός της δακαρβαζίνης πρέπει να είναι σύμφωνος με τις προβλεπόμενες οδηγίες για κυτταροστατικά φάρμακα με μεταλλαξιογόνες, καρκινογόνες και τερατογόνες ιδιότητες.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
• Από στόματος χορηγούμενα αντιπηκτικά Δεδομένου του υψηλότερου κινδύνου θρόμβωσης σχετιζόμενης με όγκους, συχνά απαιτείται αντιπηκτική θεραπεία. Η σημαντική διακύμανση στην πηκτικότητα στο ίδιο το άτομο που σχετίζεται με αυτές τις παθήσεις, σε συνδυασμό με την πιθανότητα αλληλεπίδρασης μεταξύ των από στόματος χορηγούμενων αντιπηκτικών και της αντικαρκινικής χημειοθεραπείας, επιβάλλει συχνότερη παρακολούθηση του INR σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα από στόματος αντιπηκτική θεραπεία.
• Εμβόλιο κατά του κίτρινου πυρετού Η χορήγηση εμβολίου κατά του κίτρινου πυρετού κατά τη διάρκεια της θεραπείας ενέχει κίνδυνο εμφάνισης γενικευμένης θανατηφόρου λοίμωξης επαγόμενης από το εμβόλιο (βλ. παράγραφο 4.3).
Δεδομένου ότι το Deticene χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα κυτταροστατικά φάρμακα, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι τυχόν αλληλεπιδράσεις που μπορεί να εμφανισθούν.
Φοτεμουστίνη Έχει αναφερθεί κίνδυνος πνευμονικής τοξικότητας (σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας ενηλίκων), όταν η χορήγηση δακαρβαζίνης ακολουθείται από χορήγηση φοτεμουστίνης κατά την ίδια ημέρα.
Μεθοξυψωραλένιο Η δακαρβαζίνη μπορεί να ενισχύσει τις εξαιτίας της φωτοευαισθησίας επιδράσεις του μεθοξυψωραλενίου (methoxypsoralene).
Φαινυτοΐνη Δεν πρέπει να γίνεται χορήγηση δακαρβαζίνης όταν έχει γίνει χορήγηση φαινυτοΐνης (φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της επιληψίας).
• Εμβόλια με ζώντες εξασθενημένους μικροοργανισμούς (εκτός από το εμβόλιο κατά του κίτρινου πυρετού)
Η χορήγηση ενός εμβολίου με ζώντες εξασθενημένους μικροοργανισμούς κατά τη διάρκεια της θεραπείας ενέχει κίνδυνο εμφάνισης γενικευμένης, δυνητικά θανατηφόρου λοίμωξης επαγόμενης από το εμβόλιο.
Ο κίνδυνος είναι αυξημένος σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Το διάστημα μεταξύ του εμβολιασμού και της έναρξης της θεραπείας με το Deticene πρέπει να συμμορφώνεται με τις πιο πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες εμβολιασμού. Εάν διατίθεται, θα πρέπει να χρησιμοποιείται αδρανοποιημένο εμβόλιο (πολιομυελίτιδα).
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση Οι αλκυλιωτικοί αντινεοπλασματικοί παράγοντες είναι γνωστό ότι είναι τερατογόνοι στον άνθρωπο και ενδεχομένως να προκαλούν γενετικές ανωμαλίες όταν χορηγούνται κατά τη διάρκεια της κύησης.
Σε μελέτες σε ζώα, η δακαρβαζίνη έχει δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα και είναι γονοτοξική (βλέπε παράγραφο 5.3). Συνεπώς, το DETICENE 100 mg κόνις και διαλύτης για διάλυμα προς έγχυση αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλέπε παράγραφο 4.3).
Επιπλέον, συνιστάται να αναζητήσετε συμβουλές σχετικά με την κατάψυξη σπέρματος πριν από την θεραπεία και/ή να χρησιμοποιήσετε ατομική γενετική συμβουλευτική για άνδρες ή γυναίκες ασθενείς που σκοπεύουν να αποκτήσουν παιδί μετά από θεραπεία με γονοτοξική ένωση.
Η δακαρβαζίνη έχει αποδειχθεί ότι είναι γονοτοξική σε μελέτες σε ζώα (βλ. παράγραφο 5.3).
Γαλουχία Δεν είναι γνωστό εάν η δακαρβαζίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος για το θηλάζον παιδί δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Συνεπώς, το Deticene δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3).
Γονιμότητα Διαταραχές της γονιμότητας όπως πρόωρη εμμηνόπαυση, αμηνόρροια, ολιγοσπερμία και αζωοσπερμία έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπευτικά σχήματα που περιέχουν δακαρβαζίνη (βλ. παράγραφο 4.8). Πριν από τη θεραπεία με δακαρβαζίνη, οι ασθενείς θα πρέπει να αναζητήσουν συμβουλές σχετικά με τις επιλογές διατήρησης της γονιμότητας λόγω της πιθανότητας μη αναστρέψιμης στειρότητας. Μετά τη θεραπεία με δακαρβαζίνη, συνιστάται στους ασθενείς που σχεδιάζουν κύηση να αναζητήσουν γενετική συμβουλευτική.
Μέτρα αντισύλληψης σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και άνδρες Συνιστάται αντισύλληψη καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας και για μια επιπλέον περίοδο έξι μηνών μετά το τέλος της θεραπείας σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και τριών μηνών μετά το τέλος της θεραπείας σε άνδρες (βλ. παράγραφο 4.6).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Παρά το ότι δεν επιδρά στο επίπεδο εγρήγορσης, η τυχόν εμφάνιση ζάλης και ναυτίας μπορεί να επιδράσει στην ικανότητα ευχερούς οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται να μην οδηγούν χωρίς τη συμβουλή ενός επαγγελματία υγείας.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρονται παρακάτω, έχει ορισθεί χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: Πολύ συχνές (≥ 1/10)˙ Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10)˙ Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100)˙ Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000)˙ Πολύ σπάνιες (< 1/10.000)˙ Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Μη γνωστές: Αλλεργικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλακτικής καταπληξίας.
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Μη γνωστές: Όπως συμβαίνει με άλλους αλκυλιωτικούς παράγοντες, σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με δακαρβαζίνη σε συνδυασμό με άλλους κυτταροτοξικούς παράγοντες, ειδικότερα νιτροζουρίες, έχει αναφερθεί μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο που μπορεί να εξελιχθεί σε οξεία λευχαιμία.
Καταστολή του μυελού των οστών, θρομβοπενία, αναιμία, πανκυτταροπενία, λευκοπενία, συμπεριλαμβανομένης της ακοκκιοκυτταραιμίας, ουδετεροπενίας και εμπύρετης ουδετεροπενίας (βλ.παράγραφο 4.4). Η βαρύτητα της μυελοτοξικότητας ποικίλλει σε συνάρτηση με το ύψος της δόσης.
Ηωσινοφιλία.
Αιματουρία και μέλαινα μπορεί να παρατηρηθούν λόγω καταστολής των αιμοπεταλίων.
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Μη γνωστές: Νεφρική τοξικότητα, συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής δυσλειτουργίας (βλ.
παράγραφο 4.4).
Διαταραχές του νευρικού συστήματος Σπάνιες: Κεφαλαλγίες, μειωμένη όραση, σύγχυση, λήθαργος και σπασμοί.
Μη γνωστές: Τοξικότητα του ΚΝΣ με επιληπτικές κρίσεις και άνοια έχει αναφερθεί μετά από χορήγηση υψηλών δόσεων δακαρβαζίνης.
Περιφερική νευροπάθεια.
Σπανιότερα: παραισθησία προσώπου, έξαψη, αλλεργικές αντιδράσεις.
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Σπάνιες: Αλλεργικές αντιδράσεις του δέρματος: ερύθημα, κηλιδοβλατιδώδη εξανθήματα ή κνίδωση, αναφυλακτικές αντιδράσεις.
Μη γνωστές: Αλωπεκία, υπερμελάγχρωση δέρματος.
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Μη γνωστές: Πρόωρη εμμηνόπαυση, αμηνόρροια, αζωοσπερμία, ολιγοσπερμία (βλ.παράγραφο 4.6).
Αγγειακές διαταραχές Μη γνωστές: Υπόταση.
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Μη γνωστές: Αύξηση τρανσαμινασών στον ορό.
Έχουν αναφερθεί ηπατοκυτταρική κάκωση ποικίλου βαθμού βαρύτητας, συμπεριλαμβανομένης της οξείας ηπατικής ανεπάρκειας και ηπατικής νέκρωσης. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η ηπατική βλάβη συσχετιζόταν με υπερηωσινοφιλία (βλ. παράγραφο 4.4).
Φλεβοαποφρακτική νόσος του ήπατος ή σύνδρομο Budd Chiari.
Σε μεμονωμένες περιπτώσεις παρατηρήθηκε νέκρωση του ήπατος εξαιτίας απόφραξης των ενδοηπατικών φλεβών (σύνδρομο φλεβικής απόφραξης του ήπατος) μετά από χορήγηση δακαρβαζίνης σε μονοθεραπεία ή συνδυασμένα θεραπευτικά σχήματα. Κατά κανόνα, το σύνδρομο παρουσιάστηκε κατά τη διάρκεια του δεύτερου κύκλου της θεραπείας. Στα συμπτώματα συμπεριλαμβάνονταν πυρετός, ηωσινοφιλία, κοιλιακά άλγη, διόγκωση του ήπατος, ίκτερος και shock που επιδεινώθηκαν ραγδαία μέσα σε ώρες ή λίγες μέρες. Επειδή έχει περιγραφεί θανατηφόρα κατάληξη, πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη σημασία στην τακτική παρακολούθηση του μεγέθους και της λειτουργίας του ήπατος και των αιματολογικών παραμέτρων (ιδίως των ηωσινόφιλων).
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Μη γνωστές: Έχουν αναφερθεί συμπτώματα γρίπης που περιλαμβάνουν κόπωση, μυαλγίες, κακουχία, πυρετό σε ποσοστό σχεδόν 2% των ασθενών.
Εάν παρουσιαστεί εξαγγείωση κατά την ενδοφλέβια έγχυση: άλγος στη θέση της ένεσης και κίνδυνος ιστολογικής βλάβης.
Αντιδράσεις φωτοευαισθησίας έχουν αναφερθεί έως και 3 ημέρες μετά από την ένεση.
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Πολύ συχνές: Ναυτία, έμετος: ξεκινώντας 1-3 ώρες μετά τη χορήγηση και διαρκώντας έως 12 ώρες, στο 90% των ασθενών. Η ένταση αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών μειώνεται σταδιακά τις επόμενες ημέρες μετά από την έγχυση.
Μη γνωστές: Διάρροια.
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)
Μη γνωστές: Δεύτερη πρωτοπαθής κακοήθεια (βλ. παράγραφο 4.4).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:
Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr
4.9 Υπερδοσολογία
Αν και το Deticene παρουσιάζει μικρή αιματοτοξικότητα, πιθανή υπερδοσολογία θα μπορούσε να δημιουργήσει αλλοιώσεις στις αιματολογικές σειρές και να αυξήσει τις διαταραχές από το πεπτικό.
Από την υπάρχουσα βιβλιογραφία αλλά και από τη μέχρι σήμερα πράξη δεν έχει αποκτηθεί πείρα επί του θέματος της υπερδοσολογίας του Deticene και επομένως συνιστάται η μη υπέρβαση της υποδεικνυόμενης δοσολογίας, η χορήγηση του φαρμάκου από ειδικούς ιατρούς και η επαγρύπνηση επί της εξελικτικής πορείας των ασθενών.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, αναμένεται αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών. Θα πρέπει να πραγματοποιούνται καθημερινές αιματολογικές μετρήσεις προκειμένου να διευκολυνθεί οποιαδήποτε συμπτωματική θεραπεία.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: L01AX04, κωδικός ATC: Αλκυλιωτικοί κυτταροστατικοί παράγοντες
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Κυτταροστατικό φάρμακο, ανάλογου συντακτικού τύπου με την 5-αμινο-4-ιμιδαζολο-καρβοξαμίδη, προδρόμου των βάσεων της πουρίνης κατά τη βιοσύνθεσή τους.
Ο μηχανισμός δράσης είναι διττός: αναστέλλει ταυτόχρονα τη σύνθεση του DNA, όπως οι αντιμεταβολίτες και συνδέεται με το DNA που έχει ήδη παραχθεί, όπως οι αλκυλιωτικοί παράγοντες.
Οι κλινικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν με το Deticene απέδειξαν στο σύνολό τους ότι το προϊόν αυτό, όταν χρησιμοποιείται στη θεραπεία του κακοήθους μελανώματος, επιτυγχάνει σταθερά αντικειμενική ύφεση σε ποσοστό 22-25%.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η δακαρβαζίνη είναι ένα προϊόν αδρανές, αποτελεί προφάρμακο, που μετά από τη Ν-απομεθυλίωσή της εντός του ήπατος μεταβολίζεται αφενός σε μία ιοντισμένη ένωση του μεθυλοκαρβονίου, το διαζωμεθάνιο (αλκυλιωτικός παράγοντας) και αφετέρου στο βασικό μεταβολίτη του Deticene, την AIC (5-αμινο-4-ιμιδαζολο-καρβοξαμίδη).
Τα μέγιστα επίπεδα της δακαρβαζίνης στο πλάσμα ανέρχονται περίπου σε 4 mg/ml μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση και η μείωση των συγκεντρώσεών της στο πλάσμα είναι ταχεία: χρόνος ημικατανομής 3 min και χρόνος ημιαποβολής 40 min. Ο όγκος κατανομής ανέρχεται σε 0,632 l/kg.
Η ολική κάθαρση του προϊόντος είναι 15,4 ml/kg/min, ενώ η νεφρική κάθαρση είναι 7 ml/kg/min.
Το εμβαδόν κάτω από την καμπύλη είναι ίδιο, ανεξάρτητα από το σχήμα χορήγησης.
Ο μεταβολίτης AIC εμφανίζεται στο πλάσμα ήδη από το τέλος της εφάπαξ ενδοφλέβιας χορήγησης και φθάνει σε μέγιστη στάθμη 5 μg/ml σε 15 min.
Ο χρόνος ημιαποβολής του ανέρχεται περίπου σε 75 min με νεφρική κάθαρση περίπου 4 ml/kg/min.
Την 6η ώρα ανιχνεύεται στα ούρα το 50% της δόσης που χορηγήθηκε με τη μορφή της δακαρβαζίνης και το 14% με τη μορφή του μεταβολίτη.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Τοξικότητα επαναλαμβανόμενης δόσης Η θανατηφόρα δόση που αναφέρθηκε σε μία μελέτη 28 ημερών και σε μία μελέτη 6 εβδομάδων που διεξήχθη σε σκύλους με ενδοφλέβια οδό ήταν 10 mg/kg και 5 mg/kg, αντίστοιχα. Η υψηλότερη μη σοβαρά τοξική δόση (ή μέγιστη ανεκτή δόση) ήταν 2,5 mg/kg και για τις δύο περιόδους θεραπείας. Η θανατηφόρα δόση και η υψηλότερη μη σοβαρά τοξική δόση (ή μέγιστη ανεκτή δόση) που αναφέρθηκε σε μία μελέτη 4 εβδομάδων σε μη ανθρώπινα πρωτεύοντα (ενδοφλέβια οδός) ήταν 50 mg/kg και 30 mg/kg, αντίστοιχα. Οι ενδείξεις που παρατηρήθηκαν από τις μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων περιλάμβαναν απώλεια βάρους, αιμορραγίες, υποπλασία μυελού των οστών που οδηγούσε σε θρομβοπενία και λευκοπενία και βλάβες του βλεννογόνου του γαστρεντερικού.
Τοξικότητα στην αναπαραγωγή και ανάπτυξη Όταν η δακαρβαζίνη χορηγήθηκε σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους πριν από το ζευγάρωμα, δεν επηρέασε τη συμπεριφορά ζευγαρώματος ούτε μείωσε τον αριθμό των ωχρών σωμάτων ή των σημείων εμφύτευσης στα θηλυκά. Οι αρσενικοί αρουραίοι που έλαβαν θεραπεία με 50 mg/kg/ημέρα δύο φορές την εβδομάδα για 9 εβδομάδες και οι θηλυκοί αρουραίοι που έλαβαν θεραπεία με 15 και 30 mg/kg/ημέρα για 2 εβδομάδες πριν από τη συμβίωση και κατά τη διάρκεια περιόδων ζευγαρώματος και κύησης παρουσίασαν σημαντική αύξηση του αριθμού των απορροφήσεων (θηλυκά χωρίς θεραπεία).
Μετά την ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση δόσεων χαμηλότερων από το MHRD (σε βάση mg/m2), η δακαρβαζίνη έχει αποδειχθεί εμβρυοκτόνος και εμβρυοτοξική σε αρουραίους και τερατογόνος σε αρουραίους και κουνέλια. Οι σκελετικές δυσπλασίες ήταν οι κυρίως παρατηρούμενες εμβρυϊκές ανωμαλίες. Μειωμένη επιβίωση νεογνών και μεταγεννητική ανάπτυξη αναφέρθηκαν σε περιγεννητική και μεταγεννητική μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε αρουραίους σε παρόμοια επίπεδα δόσης.
Καρκινογένεση Δεν υπάρχουν επαρκείς και ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες.
Η δακαρβαζίνη είναι καρκινογόνος σε αρουραίους και ποντίκια.
Χορήγηση σε αρουραίους και ποντίκια: προκάλεσε υπερπλαστικές ενδοκαρδιακές βλάβες, περιλαμβανομένων ινοσαρκωμάτων και σαρκωμάτων στους αρουραίους, ενώ στα ποντίκια προκάλεσε αγγειοσαρκώματα του σπλήνα.
Γονοτοξικότητα
Η δακαρβαζίνη έχει αποδειχθεί ότι είναι μεταλλαξιογόνος σε διαφορετικές in vitro δοκιμές σε βακτηριακά και θηλαστικά κύτταρα.
Η δακαρβαζίνη προκάλεσε χρωμοσωμικές ανωμαλίες στα κύτταρα μυελού των οστών σε ποντικούς μετά από ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση (in vivo δοκιμή μικροπυρήνων)
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Κιτρικό οξύ Μαννιτόλη
6.2 Ασυμβατότητες
Καμιά γνωστή.
6.3 Διάρκεια ζωής
2 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Πριν την ανασύσταση του διαλύματος το προϊόν φυλάσσεται σε θερμοκρασία 25 ℃. Μετά την ανασύσταση το διάλυμα να προφυλάσσεται από το φως και τη θερμότητα.
Το διάλυμα αφού ανασυσταθεί πρέπει να χρησιμοποιείται μέσα στις επόμενες 8 ώρες, εάν φυλάσσεται σε θερμοκρασία 20 °C ή στις επόμενες 72 ώρες, εάν διατηρείται στους 4 °C.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Kουτί που περιέχει 1 γυάλινο φιαλίδιο (τύπου Ι) με ξηρά λευκο-υποκίτρινη λυοφιλοποιημένη σκόνη δακαρβαζίνης 100 mg και φύσιγγα με 10 ml διαλύτη.
Μετά τη διάλυση της ξηράς σκόνης το ανασυσταμένο διάλυμα είναι διαυγές και άχρωμο.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Καμιά ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Sanofi-Aventis Μονοπρόσωπη AEBE Λεωφ. Συγγρού 348 Κτήριο Α΄ 176 74 Καλλιθέα Τηλ.: 210 90 01 600
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
45235/14.09.2009
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης άδειας: 19.11.1979 Ημερομηνία ανανέωσης άδειας: 14.09.2009