DIASPIL — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Diaspil, (2,5+5) mg, καψάκια, σκληρά Diaspil, (5+5) mg, καψάκια, σκληρά Diaspil, (10+5) mg, καψάκια, σκληρά Diaspil, (5+10) mg, καψάκια, σκληρά Diaspil, (10+10) mg, καψάκια, σκληρά

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Diaspil (2,5+5) mg, καψάκια, σκληρά: κάθε καψάκιο περιέχει 2,5 mg ραμιπρίλης και αμλοδιπίνη βεσυλική ισοδύναμη με 5 mg αμλοδιπίνης.

Diaspil (5+5) mg, καψάκια, σκληρά: κάθε καψάκιο περιέχει 5 mg ραμιπρίλης και αμλοδιπίνη βεσυλική ισοδύναμη με 5 mg αμλοδιπίνης.

Diaspil (10+5) mg, καψάκια, σκληρά: κάθε καψάκιο περιέχει 10 mg ραμιπρίλης και αμλοδιπίνη βεσυλική ισοδύναμη με 5 mg αμλοδιπίνη.

Diaspil (5+10) mg, καψάκια, σκληρά: κάθε καψάκιο περιέχει 5 mg ραμιπρίλης και αμλοδιπίνη βεσυλική ισοδύναμη με 10 mg αμλοδιπίνης.

Diaspil (10+10) mg, καψάκια, σκληρά: κάθε καψάκιο περιέχει 10 mg ραμιπρίλης και αμλοδιπίνη βεσυλική ισοδύναμη με 10 mg αμλοδιπίνης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Καψάκιο, σκληρό.

Diaspil (2,5+5) mg, καψάκια, σκληρά: Σκληρά καψάκια ζελατίνης με αδιαφανές πώμα απαλού ροζ χρώματος και αδιαφανές σώμα λευκού χρώματος. Περιεχόμενο καψακίου: λευκή έως υπόλευκη κόνις.

Diaspil (5+5) mg, καψάκια, σκληρά: Σκληρά καψάκια ζελατίνης με αδιαφανές πώμα ροζ χρώματος και αδιαφανές σώμα λευκού χρώματος. Περιεχόμενο καψακίου: λευκή έως υπόλευκη κόνις.

Diaspil (5+10) mg, καψάκια, σκληρά: Σκληρά καψάκια ζελατίνης με αδιαφανές πώμα ερυθροκάστανου χρώματος και αδιαφανές σώμα λευκού χρώματος. Περιεχόμενο καψακίου:

λευκή έως υπόλευκη κόνις.

Diaspil (10+5) mg, καψάκια, σκληρά: Σκληρά καψάκια ζελατίνης με αδιαφανές πώμα σκούρου ροζ χρώματος και αδιαφανές σώμα λευκού χρώματος. Περιεχόμενο καψακίου: λευκή έως υπόλευκη κόνις.

Diaspil (10+10) mg, καψάκια, σκληρά: Σκληρά καψάκια ζελατίνης με αδιαφανές πώμα καστανού χρώματος και αδιαφανές σώμα λευκού χρώματος. Περιεχόμενο καψακίου: λευκή έως υπόλευκη κόνις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία της υπέρτασης σε ενήλικες Το Diaspil ενδείκνυται ως θεραπεία υποκατάστασης σε ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση ελέγχεται επαρκώς με τη ραμιπρίλη και αμλοδιπίνη ταυτόχρονα στο ίδιο Σελίδα 2 από 30

επίπεδο δόσης.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Το Diaspil δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για την έναρξη της θεραπείας της υπέρτασης. Οι δόσεις κάθε συστατικού θα πρέπει να εξατομικεύονται ανάλογα με το προφίλ του ασθενούς και τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης.

Αν χρειαστεί αλλαγή της δόσης, η δοσολογία πρέπει να καθορίζεται μεμονωμένα με χρήση πρώτα των επιμέρους συστατικών ραμιπρίλη και αμλοδιπίνη, και μετά την καθιέρωσή τους, θα μπορούσε να αλλάξει σε Diaspil.

Η συνιστώμενη δόση είναι ένα καψάκιο ημερησίως. Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι ένα καψάκιο (10+10) mg .

Νεφρική δυσλειτουργία Για να βρεθεί η βέλτιστη δόση έναρξης και συντήρησης για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, θα πρέπει να πραγματοποιείται εξατομικευμένη τιτλοποίηση με χρήση των επιμέρους συστατικών αμλοδιπίνης και ραμιπρίλης.

Η ημερήσια δόση της ραμιπρίλης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να βασίζεται στην κάθαρση κρεατινίνης. Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 10-60 ml/min, η μέγιστη ημερήσια δόση του Diaspil είναι 5 mg/10 mg. Δεν απαιτείται μείωση της μέγιστης ημερήσιας δόσης σε άτομα με κάθαρση κρεατινίνης ≥ 60 ml/min.

Η ραμιπρίλη απομακρύνεται ελαφρώς με αιμοκάθαρση. Το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χορηγείται λίγες ώρες μετά την αιμοκάθαρση. Η αμλοδιπίνη δεν απομακρύνεται με αιμοκάθαρση. Η αμλοδιπίνη θα πρέπει να χορηγείται με ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση .

Η νεφρική λειτουργία και τα επίπεδα καλίου στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια θεραπείας με το Diaspil. Σε περίπτωση επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, η χρήση του Diaspil θα πρέπει να διακόπτεται και να αντικαθίσταται από τα επιμέρους συστατικά με επαρκή ρύθμιση.

Ηπατική δυσλειτουργία Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 2,5 mg ραμιπρίλης.

Ηλικιωμένοι Συνιστάται προσοχή, συμπεριλαμβανομένης της συχνότερης παρακολούθησης της αρτηριακής πίεσης, σε ηλικιωμένους ασθενείς, ιδιαίτερα στη μέγιστη δόση Diaspil,10 mg/10 mg, λόγω της μεγαλύτερης πιθανότητας ανεπιθύμητων ενεργειών ιδιαίτερα σε πολύ ηλικιωμένους και αδύναμους ασθενείς. Η κατώτερη αρχική δόση συνιστάται σε ηλικιωμένους και αύξηση της δόσης θα πρέπει να γίνεται με προσοχή.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Diaspil σε παιδιά δεν έχει τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1, 5.2 και 5.3 αλλά δε μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης Σελίδα 3 από 30

Δεδομένου ότι η τροφή δεν επηρεάζει την απορρόφηση της ραμιπρίλης και της αμλοδιπίνης, το Diaspil μπορεί να λαμβάνεται ανεξάρτητα από τα γεύματα. Συνιστάται το Diaspil να λαμβάνεται την ίδια ώρα της ημέρας.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ραμιπρίλη και αμλοδιπίνη, άλλους αναστολείς ΜΕΑ (αναστολείς Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτενσίνης), παράγωγα διυδροπυριδίνης ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Το Diaspil δεν πρέπει να χρησιμοποιείται με φάρμακα που περιέχουν αλισκιρένη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) <60 ml/min/1.73 m2) (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).

• Ταυτόχρονη χρήση με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη. Η χορήγηση του Diaspil δεν πρέπει να ξεκινά νωρίτερα από 36 ώρες μετά την τελευταία δόση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης (βλ. επίσης παραγράφους 4.4 και 4.5).

• Ιστορικό αγγειοοιδήματος (κληρονομικό, ιδιοπαθές ή λόγω προηγούμενου αγγειοοιδήματος με αναστολείς του ΜΕΑ ή ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ).

• Εξωσωματικές θεραπείες που οδηγούν σε επαφή του αίματος με αρνητικά φορτισμένες επιφάνειες (βλ. παράγραφο 4.5).

• Σημαντική αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της νεφρικής αρτηρίας σε μονήρη λειτουργικό νεφρό.

• Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).

• Yποτασικές ή αιμοδυναμικά ασταθείς καταστάσεις.

Σχετικές με την αμλοδιπίνη

• Υπόταση βαριάς μορφής

• Καταπληξία (συμπεριλαμβανομένης της καρδιογενούς καταπληξίας).

• Απόφραξη του χώρου εκροής της αριστερής κοιλίας (π.χ. αορτική στένωση υψηλού βαθμού).

• Αιμοδυναμικά ασταθή καρδιακή ανεπάρκεια μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα αγωγή με διουρητικά επειδή αυτοί οι ασθενείς μπορεί να έχουν μειωμένο όγκο και / ή χαμηλές τιμές νατρίου. Θα πρέπει να παρακολουθείται η νεφρική λειτουργία και το κάλιο του ορού.

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ):

Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας).

Ως εκ τούτου, διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης Σελίδα 4 από 30

(RASS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).

Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό θα πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.

Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Κύηση: Η χρήση αναστολέων ΜΕΑ δεν πρέπει να ξεκινά κατά τη διάρκεια της κύησης. Εάν η συνέχιση της θεραπείας με αναστολέα ΜΕΑ δεν κρίνεται απαραίτητη, οι ασθενείς οι οποίες σχεδιάζουν κύηση πρέπει να αλλάξουν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες, οι οποίες έχουν ένα τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την κύηση. Όταν διαγιγνώσκεται κύηση, η θεραπεία με αναστολείς του ΜΕΑ πρέπει να διακόπτεται άμεσα και, εάν είναι απαραίτητο, να αρχίζει εναλλακτική θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).

Ασθενείς με ιδιαίτερο κίνδυνο υπότασης ‐ Ασθενείς με έντονα ενεργοποιημένο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης Ασθενείς με έντονα ενεργοποιημένο σύστημα ρενίνης- αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης είναι σε κίνδυνο οξείας και έντονης πτώσης της αρτηριακής πίεσης και επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας λόγω αναστολής του ΜΕΑ, ειδικά όταν ένας αναστολέας ΜΕΑ ή ένα διουρητικό χορηγείται για πρώτη φορά ή στην πρώτη αύξηση της δόσης.

Σημαντική ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης θα πρέπει να αναμένεται και η ιατρική παρακολούθηση συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης της αρτηριακής πίεσης είναι απαραίτητες, όπως για παράδειγμα στους:

- ασθενείς με σοβαρή υπέρταση

- ασθενείς με μη αντιρροπούμενη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια

- ασθενείς με αιμοδυναμικά σχετική παρεμπόδιση εισροής της αριστερής κοιλιακής εισροής ή εκροής (π.χ. με στένωση της αορτικής ή της μιτροειδούς βαλβίδας)

- ασθενείς με ετερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας με δεύτερο λειτουργικό νεφρό

- ασθενείς στους οποίους υπάρχει ή μπορεί να αναπτυχθεί έλλειμμα υγρών ή ηλεκτρολυτών (συμπεριλαμβανομένων των ασθενών υπό διουρητικά)

- ασθενείς με κίρρωση του ήπατος και / ή ασκίτη

- ασθενείς που υποβάλλονται σε μείζονα χειρουργική επέμβαση ή κατά τη διάρκεια της αναισθησίας με παράγοντες που προκαλούν υπόταση.

Γενικά, συνιστάται η διόρθωση της αφυδάτωσης, της υποογκαιμίας ή του ελλείμματος των ηλεκτρολυτών πριν αρχίσει η αγωγή (σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, ωστόσο, μία διορθωτική ενέργεια σαν και αυτή θα πρέπει να σταθμίζεται προσεκτικά έναντι του κινδύνου υπερφόρτωσης όγκου).

‐ Παροδική ή εμμένουσα καρδιακή ανεπάρκεια μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου.

‐ Ασθενείς σε κίνδυνο καρδιακής ή εγκεφαλικής ισχαιμίας στην περίπτωση οξείας υπότασης. Η αρχική φάση της αγωγής απαιτεί ειδική ιατρική παρακολούθηση.

Ηλικιωμένοι ασθενείς. Βλέπε παράγραφο 4.2.

Χειρουργική επέμβαση Σελίδα 5 από 30

Συνιστάται η θεραπεία με αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης όπως η ραμιπρίλη να διακόπτεται, όταν είναι εφικτό, μία ημέρα πριν από το χειρουργείο.

Παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας Η νεφρική λειτουργία πρέπει να αξιολογείται πριν και κατά τη διάρκεια της αγωγής και η δοσολογία να προσαρμόζεται, ειδικά στις πρώτες εβδομάδες της αγωγής. Ιδιαίτερα προσεκτική παρακολούθηση απαιτείται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Υπάρχει κίνδυνος νεφρικής δυσλειτουργίας, ειδικά σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή μετά από μεταμόσχευση νεφρού.

Υπερευαισθησία/Αγγειοοίδημα Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ, συμπεριλαμβανομένης της ραμιπρίλης, έχει αναφερθεί αγγειοοίδημα (βλ. παράγραφο 4.8). Στην περίπτωση αγγειοοιδήματος, η ραμιπρίλη θα πρέπει να διακοπεί. Επείγουσα θεραπεία θα πρέπει να αρχίσει άμεσα. Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι υπό παρακολούθηση για τουλάχιστον 12 με 24 ώρες και να παίρνουν εξιτήριο μετά την πλήρη υποχώρηση των συμπτωμάτων.

Αγγειοοίδημα του εντέρου έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε αγωγή με αναστολείς του ΜΕΑ, συμπεριλαμβανομένης της ραμιπρίλης (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτοί οι ασθενείς παρουσίασαν κοιλιακό άλγος (με ή χωρίς ναυτία ή έμετο).

Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη αντενδείκνυται καθώς αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης αγγειοοίδηματος. Η θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη δεν πρέπει να ξεκινά νωρίτερα από 36 ώρες μετά την τελευταία δόση της ραμιπρίλης. Η θεραπεία με Ραμιπρίλη/Αμλοδιπίνη δεν πρέπει να ξεκινά νωρίτερα από 36 ώρες μετά την τελευταία δόση του σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).

Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων του ΜΕΑ με racecadotril ,αναστολείς του mTOR (π.χ.

sirolimus, everolimus, temsirolimus) και βιλνταγλιπτίνη μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο αγγειοοιδήματος (βλ. παράγραφο 4.5). Θα πρέπει να δίδεται προσοχή κατά την έναρξη θεραπείας με racecadotril, αναστολέα mTOR (π.χ. sirolimus, everolimus, temsirolimus) και βιλνταγλιπτίνη σε ασθενή ο οποίος ήδη λαμβάνει έναν αναστολέα του ΜΕΑ.

Αναφυλακτικές αντιδράσεις κατά τη διάρκεια απευαισθητοποίησης Η πιθανότητα και η σοβαρότητα αναφυλακτικών και αναφυλακτοειδών αντιδράσεων στο δηλητήριο εντόμων και άλλων αλλεργιογόνων αυξάνονται κατά την αναστολή του ΜΕΑ.

Παροδική διακοπή της ραμιπρίλης θα πρέπει να εξεταστεί πριν την απευαισθητοποίηση.

Παρακολούθηση ηλεκτρολυτών: Υπερκαλιαιμία Οι αναστολείς του ΜΕΑ μπορούν να προκαλέσουν υπερκαλιαιμία καθώς αναστέλλουν την έκκριση της αλδοστερόνης. Η επίδραση αυτή δεν είναι συνήθως σημαντική σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Εντούτοις, σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία ή σε ασθενείς που λαμβάνουν συμπληρώματα καλίου (συμπεριλαμβανομένων των υποκατάστατων άλατος), καλιοσυντηρητικά διουρητικά, τριμεθοπρίμη ή κο-τριμοξαζόλη επίσης γνωστή ως τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη και ιδιαίτερα ανταγωνιστές αλδοστερόνης ή αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης, μπορεί να παρουσιαστεί υπερκαλιαιμία. Τα καλιοσυντηρητικά διουρητικά και οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς του ΜΕΑ, και το κάλιο του ορού και η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται (βλ. παράγραφο 4.5)

Παρακολούθηση Ηλεκτρολυτών: Υπονατριαιμία Σύνδρομο Απρόσφορης Έκκρισης της Αντιδιουρητικής Ορμόνης (SIADH) και επακόλουθη υπονατριαιμία έχουν παρατηρηθεί σε κάποιους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ραμιπρίλη.

Σελίδα 6 από 30

Συνιστάται να παρακολουθούνται τακτικά τα επίπεδα νατρίου στον ορό σε ηλικιωμένους και σε άλλους ασθενείς με κίνδυνο υπονατριαιμίας.

Ουδετεροπενία/ακοκκιοκυτταραιμία Ουδετεροπενία/ακοκκιοκυτταραιμία, όπως επίσης θρομβοπενία και αναιμία, έχει σπάνια παρατηρηθεί και καταστολή του μυελού των οστών έχει επίσης αναφερθεί. Συνιστάται η παρακολούθηση του αριθμού λευκοκυττάρων ώστε να επιτραπεί η ανίχνευση μίας πιθανής λευκοπενίας. Πιο συχνή παρακολούθηση συνιστάται στην αρχική φάση της αγωγής και σε ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία, εκείνους με συνυπάρχουσα νόσο του κολλαγόνου (π.χ. ερυθηματώδης λύκος ή σκληρόδερμα) και σε όλους εκείνους που έχουν υποβληθεί σε αγωγή με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που πιθανόν να προκαλέσουν μεταβολές στην αιματολογική εικόνα (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).

Φυλετικές διαφορές Οι αναστολείς του ΜΕΑ προκαλούν μεγαλύτερο ποσοστό αγγειοοιδήματος στους μαύρους ασθενείς από ότι στους μη μαύρους ασθενείς.

Όπως και με άλλους αναστολείς του ΜΕΑ, η ραμιπρίλη πιθανόν να είναι λιγότερο αποτελεσματική στη μείωση της αρτηριακής πίεσης στους μαύρους ασθενείς από ότι στους μη μαύρους ασθενείς, πιθανώς λόγω του μεγαλύτερου επιπολασμού της υπέρτασης με χαμηλά επίπεδα ρενίνης στο μαύρο υπερτασικό πληθυσμό.

Βήχας Βήχας έχει αναφερθεί με τη χρήση των αναστολέων του ΜΕΑ. Χαρακτηριστικά, ο βήχας είναι μη-παραγωγικός, επίμονος και υποχωρεί με τη διακοπή της θεραπείας. Ο βήχας που προκαλείται από έναν αναστολέα του ΜΕΑ πρέπει να θεωρείται ως μέρος της διαφορικής διάγνωσης του βήχα.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αμλοδιπίνης σε υπερτασική κρίση δεν έχει προσδιοριστεί.

Ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια Οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή. Σε μία μακροχρόνια, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, σε πάσχοντες από καρδιακή ανεπάρκεια σοβαρού βαθμού (κατηγορίας ΙΙΙ και IV κατά ΝΥΗΑ), η αναφερόμενη επίπτωση πνευμονικού οιδήματος στην ομάδα υπό θεραπεία με αμλοδιπίνη ήταν αυξημένη συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (βλ. παράγραφο 5.1). Οι αναστολείς διαύλου ασβεστίου, συμπεριλαμβανομένης της αμλοδιπίνης, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καθώς μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο μελλοντικών καρδιαγγειακών συμβάντων και θνητότητας.

Χρήση σε ασθενείς με διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας Η ημίσεια ζωή της αμλοδιπίνης παρατείνεται και η τιμές AUC είναι υψηλότερες σε ασθενείς με διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας. Η συνιστώμενη δοσολογία στους ασθενείς αυτούς δεν έχει ακόμη καθοριστεί. Η αμλοδιπίνη πρέπει, επομένως, να αρχίσει από το κατώτερο άκρο του εύρους δοσολογίας και θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή, τόσο για την αρχική θεραπεία αλλά και όταν αυξάνεται η δόση. Μπορεί να απαιτείται αργή τιτλοποίηση της δόσης και προσεκτική παρακολούθηση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Χρήση σε ηλικιωμένους ασθενείς Η αύξηση της δοσολογίας σε ηλικιωμένους ασθενείς πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Σελίδα 7 από 30

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Η αμλοδιπίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί στους ασθενείς αυτούς στις συνήθεις δόσεις.

Μεταβολές των συγκεντρώσεων της αμλοδιπίνης στο πλάσμα δεν συσχετίζονται με το βαθμό της νεφρικής δυσλειτουργίας. Η αμλοδιπίνη δεν απομακρύνεται μέσω αιμοδιύλισης.

Σχετικά με έκδοχο Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά καψάκιο, και επομένως θεωρείται «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Σχετικές με τη ραμιπρίλη Συνδυασμοί που αντενδείκνυνται Φάρμακα που αυξάνουν τον κίνδυνο αγγειοοιδήματος:

Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ σακουβιτρίλη/βαλσαρτάνη αντενδείκνυται, καθώς αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης αγγειοοιδήματος (βλέπε παράγραφο 4.3 και 4.4). Η θεραπεία με ραμιπρίλη δεν πρέπει να ξεκινήσει μέχρι να περάσουν 36 ώρες μετά την τελευταία δόση σακουβιτρίλης/βαλσαρτάνης. Η σακουβιτρίλη/βαλσαρτάνη δεν πρέπει να ξεκινά μέχρι να περάσουν 36 ώρες μετά από την τελευταία δόση της ραμιπρίλης.

Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ με racecadotril, αναστολείς mTOR (π.χ. sirolimus, everolimus, temsirolimus) και vildagliptin μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο για αγγειοοίδημα (βλ. παράγραφο 4.4).

Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθυμήτων συμβάντων όπως η υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η μειωμένη νεφρική λειτουργία (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης- αλδοστερόνης (RAAS) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).

Εξωσωματικές θεραπείες που οδηγούν στην επαφή του αίματος με αρνητικά φορτισμένες επιφάνειες όπως η αιμοδιύλιση ή η αιμοδιήθηση με ορισμένες μεμβράνες υψηλής διαπερατότητας (π.χ. μεμβράνες πολυακρυλονιτριλίου) και η αφαίρεση χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών με θειική δεξτράνη, λόγω αυξημένου κινδύνου σοβαρών αναφυλακτοειδών αντιδράσεων (βλ. παράγραφο 4.3). Εάν απαιτείται μία ανάλογη θεραπεία, θα πρέπει να εξεταστεί η χρήση ενός διαφορετικού τύπου μεμβράνης αιμοδιύλησης ή κάποιος αντιυπερτασικός παράγοντας άλλης κατηγορίας.

Προφυλάξεις κατά τη χρήση Καλιοσυντηρητικά διουρητικά, συμπληρώματα καλίου ή υποκατάστατα άλατος περιέχοντα κάλιο Αν και τα επίπεδα καλίου του ορού συνήθως παραμένουν εντός των φυσιολογικών ορίων, υπερκαλιαιμία μπορεί να εμφανισθεί σε μερικούς ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ραμιπρίλη. Καλιοσυντηρητικά διουρητικά (π.χ. σπιρονολακτόνη, τριαμτερένη, ή αμιλορίδη), συμπληρώματα καλίου ή υποκατάστατα άλατος περιέχοντα κάλιο μπορεί να οδηγήσουν σε σημαντική αύξηση του καλίου του ορού. Προσοχή πρέπει επίσης να δίδεται όταν η ραμιπρίλη συγχορηγείται με άλλους παράγοντες οι οποίοι αυξάνουν το κάλιο του ορού, όπως ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ, τριμεθοπρίμη και κο-τριμοξαζόλη (τριμεθοπρίμη/ Σελίδα 8 από 30

σουλφαμεθοξαζόλη). Η τριμεθοπρίμη είναι γνωστό ότι ενεργεί ως καλιοσυντηρητικό διουρητικό όπως η αμιλορίδη. Ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κο-τριμοξαζόλη (τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη) μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο υπερκαλιαιμίας (βλ. παράγραφο 4.4). Ως εκ τούτου, ο συνδυασμός της ραμιπρίλης με τα προαναφερθέντα φάρμακα δεν συνιστάται. Εάν η συγχορήγηση ενδείκνυται, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή και με συχνή παρακολούθηση του καλίου του ορού.

Κυκλοσπορίνη και τακρόλιμους Υπερκαλιαιμία μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ με κυκλοσπορίνη και τακρόλιμους. Συνιστάται η παρακολούθηση του καλίου του ορού.

Ηπαρίνη Υπερκαλιαιμία μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ με ηπαρίνη. Συνιστάται η παρακολούθηση του καλίου του ορού.

Αντιυπερτασικοί παράγοντες (π.χ. διουρητικά) και άλλες ουσίες που πιθανόν μειώνουν την αρτηριακή πίεση (π.χ. νιτρώδη, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, αναισθητικά, οξεία λήψη οινοπνευματωδών, βακλοφαίνης, αλφουζοσίνης, δοξαζοσίνης, πραζοσίνης, ταμσουλοσίνης, τεραζοσίνης): Αναμένεται ενίσχυση του κινδύνου υπότασης (βλ. παράγραφο 4.2 για τα διουρητικά).

Αγγειοσυσταλτικά συμπαθητικομιμητικά και άλλες ουσίες (π.χ. ισοπροτερενόλη, δοβουταμίνη, ντοπαμίνη, επινεφρίνη) που μπορεί να μειώσουν την αντιυπερτασική δράση της ραμιπρίλης:

Συνιστάται παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης.

Αλλοπουρινόλη, ανοσοκατασταλτικά, κορτικοστεροειδή, προκαϊναμίδη, κυτταροστατικά και άλλες ουσίες που μπορεί να μεταβάλουν τον αριθμό των κυττάρων του αίματος: Αυξημένη πιθανότητα αιματολογικών αντιδράσεων (βλ. παράγραφο 4.4).

Άλατα λιθίου: Η απέκκριση του λιθίου πιθανόν να είναι ελαττωμένη από τους αναστολείς του ΜΕΑ και συνεπώς η τοξικότητα του λιθίου πιθανόν να είναι αυξημένη. Τα επίπεδα του λιθίου πρέπει να παρακολουθούνται.

Αντιδιαβητικοί παράγοντες συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης: Πιθανόν να παρουσιαστούν υπογλυκαιμικές αντιδράσεις. Συνιστάται παρακολούθηση της γλυκόζης του αίματος.

Μη-στεροειδή αντι-φλεγμονώδη φάρμακα και ακετυλοσαλικυλικό οξύ: Πρέπει να αναμένεται μείωση της αντιυπερτασικής δράσης της ραμιπρίλης. Επιπλέον, η ταυτόχρονη αγωγή με αναστολείς του ΜΕΑ και ΜΣΑΦ μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας και σε αύξηση του καλίου του αίματος.

Σχετικές με την αμλοδιπίνη Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην αμλοδιπίνη Αναστολείς του CYP3A4: Η ταυτόχρονη χρήση αμλοδιπίνης με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A4 (αναστολείς πρωτεάσης, αντιμυκητικά της ομάδας των αζολών, μακρολίδια όπως ερυθρομυκίνη ή κλαριθρομυκίνη, βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη) μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική αύξηση της έκθεσης στην αμλοδιπίνη με αποτέλεσμα αυξημένο κίνδυνο υπότασης. Η κλινική μετάφραση αυτών των φαρμακοκινητικών διαφοροποιήσεων ενδέχεται να είναι εντονότερη στους ηλικιωμένους. Συνεπώς, μπορεί να απαιτείται κλινική παρακολούθηση και προσαρμογή της δοσολογίας.

Η κλαριθρομυκίνη είναι αναστολέας του CYP3A4. Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος υπότασης σε ασθενείς που λαμβάνουν κλαριθρομυκίνη μαζί με αμλοδιπίνη. Συνιστάται στενή παρατήρηση Σελίδα 9 από 30

των ασθενών κατά τη συγχορήγηση αμλοδιπίνης με κλαριθρομυκίνη.

Επαγωγείς του CYP3A4: Με τη συγχορήγηση γνωστών επαγωγέων του CYP3A4, η συγκέντρωση της αμλοδιπίνης στο πλάσμα μπορεί να ποικίλλει. Κατά συνέπεια, θα πρέπει να παρακολουθείται η αρτηριακή πίεση και να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο ρύθμισης της δόσης τόσο κατά τη διάρκεια όσο και μετά την ταυτόχρονη φαρμακευτική χορήγηση, ιδιαιτέρως με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 [π.χ. ριφαμπικίνη, Υπερικό/Βαλσαμόχορτο)].

Η χορήγηση της αμλοδιπίνης με γκρέιπφρουτ ή χυμό γκρέιπφρουτ δε συνιστάται καθώς η βιοδιαθεσιμότητα μπορεί να είναι αυξημένη σε ορισμένους ασθενείς με αποτέλεσμα αυξημένες επιδράσεις μείωση της αρτηριακής πίεσης.

Δαντρολένιο (με έγχυση): Μετά από χορήγηση βεραπαμίλης και δαντρολενίου ενδοφλεβίως σε ζώα, παρατηρήθηκε θανατηφόρος κοιλιακή μαρμαρυγή και καρδιογενής καταπληξία σχετιζόμενη με υπερκαλιαιμία. Λόγω του κινδύνου εμφάνισης υπερκαλιαιμίας, συνιστάται η αποφυγή συγχορήγησης των αναστολέων διαύλων ασβεστίου όπως η αμλοδιπίνη σε ασθενείς επιρρεπείς σε κακοήθη υπερθερμία και στην αντιμετώπιση της κακοήθους υπερθερμίας.

Επιδράσεις της αμλοδιπίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Η επίδραση της αμλοδιπίνης στη μείωση της αρτηριακής πίεσης είναι αθροιστική στη δράση άλλων φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων με αντιυπερτασικές ιδιότητες.

Tακρόλιμους: Υπάρχει κίνδυνος αυξημένων επιπέδων τακρόλιμους στο αίμα όταν συγχορηγείται με αμλοδιπίνη αλλά ο φαρμακοκινητικός μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης δεν είναι πλήρως κατανοητός. Σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με τακρόλιμους, προκειμένου να αποφευχθεί η τοξικότητα του, απαιτείται παρακολούθηση των επιπέδων του στο αίμα και παρακολούθηση της δοσολογίας του όταν κρίνεται απαραίτητο.

Κυκλοσπορίνη: Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης της κυκλοσπορίνης με την αμλοδιπίνη σε υγιείς εθελοντές ή σε άλλους πληθυσμούς, παρά μόνο σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού, όπου παρατηρήθηκαν ποικίλες μέγιστες συγκεντρώσεις κυκλοσπορίνης (κατά μέσο όρο 0% - 40%). Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παρακολούθησης των επιπέδων κυκλοσπορίνης σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού και λήψη αμλοδιπίνης, ενώ θα πρέπει να γίνεται προσαρμογή της δοσολογίας της κυκλοσπορίνης ανάλογα με τις ανάγκες.

Σιμβαστατίνη: Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων των 10 mg αμλοδιπίνης με 80 mg σιμβαστατίνης οδήγησε σε μια αύξηση κατά 77 % της έκθεσης στη σιμβαστατίνη σε σχέση με τη σιμβαστατίνη μόνη της. Σε ασθενείς σε αγωγή αμλοδιπίνης, περιορίστε τη δόση σιμβαστατίνης στα 20 mg ημερησίως.

Σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης, η αμλοδιπίνη δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της ατορβαστατίνης, της διγοξίνης ή της βαρφαρίνης.

Σχετικές με τη ραμιπρίλη και την αμλοδιπίνη Μηχανιστικός στόχος της ραπαμυκίνης (mTOR aναστολείς):

Οι αναστολείς mTOR όπως το σιρόλιμους, το τεμσιρόλιμους και το εβερόλιμους αποτελούν υποστρώματα του CYP3A. Η αμλοδιπίνη είναι ένας ασθενής αναστολέας του CYP3A. Με την ταυτόχρονη χρήση αναστολέων mTOR, η αμλοδιπίνη μπορεί να αυξήσει την έκθεση των αναστολέων mTOR.

Πιθανός αυξημένος κίνδυνος αγγειοοιδήματος σε ασθενείς που λαμβάνουν συγχορηγούμενα φάρμακα όπως οι αναστολείς mTOR (π.χ. Τεμσιρόλιμους, Εβερόλιμους, Σιρόλιμους). Θα Σελίδα 10 από 30

πρέπει να εφαρμόζεται προσοχή κατά την έναρξη της θεραπείας.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Λαμβανομένων υπόψη των επιπτώσεων των μεμονωμένων συστατικών σε αυτό το προϊόν συνδυασμού για την κύηση και τη γαλουχία:

To Diaspil δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης και αντενδείκνυται κατά το δεύτερο και το τρίτο τρίμηνο της κύησης.

To Diaspil δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας. Λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας με αμλοδιπίνη για τη μητέρα, θα πρέπει να ληφθεί απόφαση σχετικά με το αν θα συνεχιστεί / διακοπεί ο θηλασμός ή θα συνεχιστεί / διακοπεί η θεραπεία με το Diaspil.

Κύηση Η χρήση των αναστολέων ΜΕΑ δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση των αναστολέων ΜΕΑ αντενδείκνυται κατά το δεύτερο και το τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Επιδημιολογικά δεδομένα σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά από έκθεση σε αναστολείς του ΜΕΑ κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης δεν έχουν επιβεβαιωθείꞏ ωστόσο, ένας μικρός κίνδυνος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Οι ασθενείς που σχεδιάζουν κύηση πρέπει να αλλάξουν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές αγωγές, οι οποίες έχουν ένα τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την κύηση, εκτός αν η συνέχιση της θεραπείας με αναστολέα του ΜΕΑ κρίνεται απαραίτητη. Όταν διαγνωστεί κύηση, η αγωγή με τον αναστολέα του ΜΕΑ πρέπει να διακοπεί αμέσως και εάν είναι απαραίτητο, θα πρέπει να αρχίσει εναλλακτική θεραπεία.

Η θεραπεία με αναστολείς του ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της κύησης είναι γνωστό ότι προκαλεί τοξικότητα στα ανθρώπινα έμβρυα (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστέρηση της οστεοποίησης του κρανίου) και τοξικότητα στα νεογνά (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία) (βλ. παράγραφο 5.3). Στην περίπτωση έκθεσης σε αναστολέα του ΜΕΑ από το δεύτερο τρίμηνο της κύησης και μετά, συνιστάται η εξέταση της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου με υπέρηχο. Βρέφη των οποίων οι μητέρες έλαβαν αναστολείς του ΜΕΑ πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση, ολιγουρία και υπερκαλιαιμία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Η ασφάλεια της αμλοδιπίνης κατά την διάρκεια της κύησης δεν έχει τεκμηριωθεί. Σε μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε ζώα, παρατηρήθηκε αναπαραγωγική τοξικότητα σε υψηλές δόσεις (βλ. παράγραφο 5.3).

Η χρήση αμλοδιπίνης κατά τη διάρκεια της κύησης συνιστάται μόνο όταν δεν υπάρχει άλλη ασφαλέστερη εναλλακτική, και όταν η ίδια η ασθένεια φέρει μεγαλύτερο κίνδυνο για την μητέρα και το έμβρυο.

Θηλασμός Λόγω των ανεπαρκών διαθέσιμων πληροφοριών σχετικά με τη χρήση της ραμιπρίλης κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 5.2), η ραμιπρίλη δεν συνιστάται και εναλλακτικές Σελίδα 11 από 30

αγωγές με καλύτερα τεκμηριωμένο προφίλ ασφαλείας κατά το θηλασμό πρέπει να προτιμώνται, ειδικά κατά τη γαλουχία ενός νεογνού ή πρόωρου βρέφους.

Η αμλοδιπίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Το ποσοστό της μητρικής δόσης που λαμβάνεται από το βρέφος έχει εκτιμηθεί με διάστημα μεταξύ 1ου και 3ου τεταρτημορίου 3 – 7%, με μέγιστο 15%. Η επίδραση της αμλοδιπίνης στα βρέφη δεν είναι γνωστή. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας με αμλοδιπίνη για τη μητέρα, στην περίπτωση που θα πρέπει να ληφθεί απόφαση για την συνέχιση ή μη του θηλασμού για το παιδί και τη συνέχιση ή μη της θεραπείας με αμλοδιπίνη για τη μητέρα.

Γονιμότητα Σε ορισμένους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς των διαύλων ασβεστίου έχουν αναφερθεί αναστρέψιμες βιοχημικές μεταβολές στην κεφαλή των σπερματοζωαρίων. Τα κλινικά δεδομένα σχετικά με την πιθανή επίδραση της αμλοδιπίνης στη γονιμότητα είναι ανεπαρκή. Αρκετές μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αρνητική επίδραση της αμλοδιπίνης στην αρσενική γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

To Diaspil μπορεί να έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Κάποιες ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. συμπτώματα από τη μείωση της αρτηριακής πίεσης, όπως ζάλη, κεφαλαλγία, κόπωση) μπορεί να εξασθενήσουν την ικανότητα του ασθενούς να συγκεντρωθεί και να αντιδράσει και επομένως, αποτελούν κίνδυνο σε καταστάσεις όπου αυτές οι ικανότητες είναι ιδιαίτερης σημασίας (π.χ. χειρισμός ενός οχήματος ή μηχανής). Αυτό πιθανόν να συμβεί ειδικά κατά την έναρξη της αγωγής ή όταν τροποποιείται η αγωγή από άλλα σκευάσματα. Μετά την πρώτη δόση ή τις επακόλουθες αυξήσεις της δόσης, δεν συνιστάται η οδήγηση ή ο χειρισμός μηχανημάτων για αρκετές ώρες.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Το προφίλ ασφάλειας της ραμιπρίλης περιλαμβάνει επίμονο ξηρό βήχα και αντιδράσεις λόγω υπότασης. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν εγκεφαλικό επεισόδιο, έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειοοίδημα, υπερκαλιαιμία, νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία, παγκρεατίτιδα, σοβαρές δερματικές αντιδράσεις και ουδετεροπενία/ακοκκιοκυτταραιμία.

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αμλοδιπίνη είναι υπνηλία, ζάλη, κεφαλαλγία, αίσθημα παλμών, έξαψη, κοιλιακό άλγος, ναυτία, πρήξιμο των αστραγάλων, οίδημα και κόπωση.

Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ορίζεται χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη:

Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της αγωγής με ραμιπρίλη και αμλοδιπίνη ανεξάρτητα:

Kατηγορία Συχνότητα Pαμιπρίλη Αμλοδιπίνη Σελίδα 12 από 30

Σελίδα 13 από 30

Σελίδα 14 από 30

Σελίδα 15 από 30

Σελίδα 16 από 30

* κυρίως συμβατά με χολόσταση Η ασφάλεια της ραμιπρίλης παρακολουθήθηκε σε 325 παιδιά και εφήβους, ηλικίας 2-16 ετών, κατά τη διάρκεια 2 κλινικών δοκιμών. Ενώ η φύση και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών είναι παρόμοιες με εκείνες των ενηλίκων, η συχνότητα των παρακάτω είναι υψηλότερη στα παιδιά:

• Ταχυκαρδία, ρινική συμφόρηση και ρινίτιδα, «συχνές» (δηλ. ≥1/100 έως <1/10) στον παιδιατρικό και «όχι συχνές» (δηλ. ≥1/1.000 έως <1/100) στον ενήλικο πληθυσμό.

• Επιπεφυκίτιδα «συχνές» (δηλ. ≥1/100 έως <1/10) στον παιδιατρικό και «σπάνια» (δηλ.

≥1/10.000 έως <1/1.000) στον ενήλικο πληθυσμό.

• Τρόμος και κνίδωση «όχι συχνές» (δηλ. ≥1/1.000 έως <1/100) στον παιδιατρικό πληθυσμό, και «σπάνιες» (δηλ. ≥1/10.000 έως <1/1.000) στον ενήλικο πληθυσμό.

Σελίδα 17 από 30

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας για τη ραμιπρίλη στους παιδιατρικούς ασθενείς δε διαφέρει σημαντικά από το προφίλ ασφάλειας στους ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες:

• Στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα.

Τηλ: + 30 21 32040337. Ιστότοπος: http://www.eof.gr, www.kitrinikarta.gr.

Στις Φαρμακευτικές Υπηρεσίες, Υπουργείο Υγείας, CY-1475, Fax: + 357 22608649.

Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs.

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Τα συμπτώματα που σχετίζονται με την υπερδοσολογία αναστολέων του ΜΕΑ πιθανόν να περιλαμβάνουν υπερβολική περιφερική αγγειοδιαστολή (με σημαντική υπόταση, καταπληξία), βραδυκαρδία, διαταραχές ηλεκτρολυτών και νεφρική ανεπάρκεια.

Θεραπεία Ο ασθενής πρέπει να είναι υπό στενή παρακολούθηση και η θεραπεία πρέπει να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική. Προτεινόμενα μέτρα περιλαμβάνουν πρωτεύουσα αποτοξίνωση (γαστρική πλύση, χορήγηση προσροφητικών ουσιών) και μέτρα που θα αποκαταστήσουν την αιμοδυναμική σταθερότητα, συμπεριλαμβανομένης της χορήγησης άλφα-1 αδρενεργικών αγωνιστών ή αγγειοτενσίνης ΙΙ (αγγειοτενσιναμίδης). Η ραμιπριλάτη, ο δραστικός μεταβολίτης της ραμιπρίλης αφαιρείται ελάχιστα από τη γενική κυκλοφορία με αιμοδιύληση.

Η εμπειρία υπερδοσολογίας από πρόθεση στον άνθρωπο είναι περιορισμένη.

Συμπτώματα Τα υπάρχοντα στοιχεία υποδεικνύουν ότι η λήψη υπερβολικής δόσης μπορεί να προκαλέσει έντονη περιφερική αγγειοδιαστολή και πιθανή αντανακλαστική ταχυκαρδία. Σημαντική και προφανώς παρατεταμένη περιφερική υπόταση μέχρι και συμπεριλαμβανομένου της καταπληξίας με μοιραίο αποτέλεσμα έχει αναφερθεί.

Σπάνια έχει αναφερθεί μη καρδιογενές πνευμονικό οίδημα που μπορεί να εκδηλωθεί με καθυστερημένη έναρξη (24-48 ώρες μετά την κατάποση) και απαιτεί αναπνευστική υποστήριξη ως συνέπεια της υπερδοσολογίας αμλοδιπίνης. Έγκαιρα μέτρα ανάνηψης (συμπεριλαμβανομένης της υπερφόρτωσης με υγρά) για τη διατήρηση της αιμάτωσης και της καρδιακής παροχής μπορεί να λειτουργήσουν ως παράγοντες επίσπευσης.

Θεραπεία Η ύπαρξη κλινικά σημαντικής υπότασης, λόγω λήψης υπερβολικής δόσης της αμλοδιπίνης, απαιτεί τη δραστική υποστήριξη του καρδιαγγειακού συστήματος, περιλαμβανόμενης της συχνής παρακολούθησης της καρδιακής και της αναπνευστικής λειτουργίας, της ανύψωσης των κάτω άκρων και της ρύθμισης του όγκου του κυκλοφορούντος αίματος και των αποβαλλόμενων ούρων. Η χορήγηση αγγειοσυσπαστικών ουσιών δυνατόν να είναι χρήσιμη Σελίδα 18 από 30

για την αποκατάσταση του αγγειακού τόνου και της αρτηριακής πίεσης με την προϋπόθεση ότι δεν υπάρχει αντένδειξη για τη χρήση τους. Η ενδοφλέβια χορήγηση γλυκονικού ασβεστίου μπορεί να είναι χρήσιμη για την εξουδετέρωση των επιδράσεων των ανταγωνιστών του ασβεστίου.

Η πλύση του στομάχου μπορεί να είναι χρήσιμη σε ορισμένες περιπτώσεις. Η χορήγηση ενεργού άνθρακα σε υγιείς εθελοντές μέχρι και 2 ώρες μετά τη λήψη αμλοδιπίνης 10 mg έδειξε να μειώνει το ρυθμό απορρόφησης του φαρμάκου. Δεδομένου ότι η αμλοδιπίνη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό από τις πρωτεΐνες του πλάσματος, η αιμοδιύλιση δεν είναι πιθανόν να αποβεί χρήσιμη.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αναστολέας του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και αποκλειστής διαύλων ασβεστίου, κωδικός ATC: C09 BB07 Ραμιπρίλη Μηχανισμός δράσης Η ραμιπριλάτη, ο ενεργός μεταβολίτης του προφαρμάκου ραμιπρίλης, αναστέλλει τη δράση του ένζυμου διπεπτιδυλκαρβοξυπεπτιδάσης Ι (συνώνυμα: μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης, κινινάση ΙΙ). Στο πλάσμα και στους ιστούς το ένζυμο αυτό καταλύει τη μετατροπή της αγγειοτενσίνης Ι στην ισχυρά αγγειοσυσταλτική ουσία αγγειοτενσίνη ΙΙ, όπως επίσης και την αποικοδόμηση της ισχυρά αγγειοδιασταλτικής βραδυκινίνης. Ο μειωμένος σχηματισμός της αγγειοτενσίνης ΙΙ και η αναστολή της αποικοδόμησης της βραδυκινίνης οδηγούν στην αγγειοδιαστολή.

Επειδή η αγγειοτενσίνη ΙΙ διεγείρει επίσης την απελευθέρωση αλδοστερόνης, η ραμιπριλάτη προκαλεί μείωση της έκκρισης αλδοστερόνης. Η μέση ανταπόκριση στη μονοθεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ ήταν μικρότερη στους μαύρους (Αφρο - Καραϊβικής προέλευσης)

υπερτασικούς ασθενείς (συνήθως υπερτασικός πληθυσμός με χαμηλή ρενίνη) από ότι για τους μη μαύρους ασθενείς.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Αντιυπερτασικές ιδιότητες:

Η χορήγηση ραμιπρίλης προκαλεί σημαντική μείωση της περιφερικής αρτηριακής αντίστασης.

Γενικά, δεν παρατηρήθηκαν μεγάλες μεταβολές στη ροή του πλάσματος στους νεφρούς και στο ρυθμό σπειραματικής διήθησης. Η χορήγηση ραμιπρίλης σε ασθενείς με υπέρταση οδηγεί σε μείωση της αρτηριακής πίεσης τόσο σε ύπτια όσο και σε όρθια θέση χωρίς αντιρροπιστική αύξηση της καρδιακής συχνότητας.

Στους περισσότερους ασθενείς η έναρξη της αντιυπερτασικής δράσης μιας εφάπαξ δόσης εμφανίζεται 1-2 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση. Η μέγιστη δράση μιας εφάπαξ δόσης συνήθως επιτυγχάνεται 3 έως 6 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση. Η αντιυπερτασική δράση μιας εφάπαξ δόσης συνήθως παραμένει για 24 ώρες.

Η μέγιστη αντιυπερτασική δράση μίας συνεχόμενης αγωγής με ραμιπρίλη γενικά είναι ορατή μετά από 3 έως 4 εβδομάδες. Αποδείχθηκε ότι η αντιυπερτασική δράση σταθεροποιείται μετά από μακροχρόνια αγωγή διαρκείας 2 ετών. Ξαφνική διακοπή της ραμιπρίλης δεν προκαλεί ταχεία και απότομη αντανακλαστική αύξηση της αρτηριακής πίεσης.

Καρδιακή ανεπάρκεια:

Επιπρόσθετα της συνήθους θεραπείας με διουρητικά και κατ’ επιλογή καρδιακών γλυκοσιδών, Σελίδα 19 από 30

η ραμιπρίλη παρουσίασε αποτελεσματικότητα σε ασθενείς των λειτουργικών κατηγοριών NYHA ΙΙ-ΙV. Το φάρμακο είχε ωφέλιμες επιδράσεις στην αιμοδυναμική της καρδιάς (μειωμένες πιέσεις πλήρωσης της αριστερής και της δεξιάς κοιλίας, μειωμένη ολική περιφερική αγγειακή αντίσταση, αυξημένη καρδιακή παροχή και βελτιωμένος καρδιακός δείκτης). Ακόμα, μείωσε τη νευροενδοκρινική ενεργοποίηση.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Καρδιαγγειακή πρόληψη Μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη πρόληψης (η μελέτη HOPE), πραγματοποιήθηκε με την προσθήκη της ραμιπρίλης στην καθιερωμένη θεραπεία σε περισσότερους από 9.200 ασθενείς. Στη μελέτη συμπεριλήφθησαν ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου μετά από είτε αθηροθρομβωτική καρδιαγγειακή νόσο (ιστορικό στεφανιαίας νόσου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή περιφερικής αγγειακής νόσου) ή σακχαρώδους διαβήτη με έναν τουλάχιστον ακόμα παράγοντα κινδύνου (τεκμηριωμένη μικρολευκωματινουρία, υπέρταση, αυξημένα επίπεδα ολικής χοληστερόλης, χαμηλά επίπεδα λιποπρωτεΐνης χοληστερόλης υψηλής πυκνότητας ή κάπνισμα).

Η μελέτη έδειξε ότι η ραμιπρίλη μειώνει στατιστικά σημαντικά την πιθανότητα εμφράγματος του μυοκαρδίου, θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας και αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, ατομικά ή συνδυασμένα (πρωτεύοντα συνδυασμένα γεγονότα).

Σελίδα 20 από 30

Η μελέτη MICRO-HOPE, μία προκαθορισμένη υπομελέτη της HOPE, διερεύνησε την επίδραση της προσθήκης ραμιπρίλης 10 mg για την τρέχουσα ιατρική θεραπευτική αγωγή έναντι εικονικού φαρμάκου σε 3.577 ασθενείς τουλάχιστον ≥ 55 ετών (χωρίς ανώτατο όριο ηλικίας), με την πλειοψηφία διαβητικών τύπου 2 (και τουλάχιστον έναν ακόμη παράγοντας καρδιαγγειακού κινδύνου), με φυσιολογική αρτηριακή πίεση ή υπερτασικών.

Η πρωταρχική ανάλυση έδειξε ότι 117 (6,5 %) των συμμετεχόντων στην ραμιπρίλη και 149 (8,4 %) στο εικονικό φάρμακο ανέπτυξαν έκδηλη νεφροπάθεια, η οποία αντιστοιχεί σε RRR 24 % (95 % CI [3-40], p = 0,027).

Η μελέτη REIN, μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή παράλληλων ομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο είχε ως σκοπό να αξιολογήσει τα αποτελέσματα της αγωγής με ραμιπρίλη στο ρυθμό μείωσης του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (GFR) σε 352 νορμοτασικούς ή υπερτασικούς ασθενείς (18-70 ετών) που πάσχουν από ήπια (δηλ. μέση απέκκριση πρωτεϊνών από τα ούρα > 1 και < 3 g/24ωρο) ή σοβαρή πρωτεϊνουρία (≥ 3 g/24ωρο)

λόγω χρόνιας μη-διαβητικής νεφροπάθειας. Και οι δύο υπο-πληθυσμοί διαστρωματώθηκαν προοπτικά.

Η κύρια ανάλυση ασθενών με την πιο σοβαρή πρωτεϊνουρία (η ομάδα διέκοψε πρόωρα λόγω του οφέλους στην ομάδα της ραμιπρίλης) κατέδειξε ότι ο μέσος ρυθμός μείωσης του GFR ανά μήνα ήταν χαμηλότερος με τη ραμιπρίλη από ότι με το εικονικό φάρμακοꞏ -0,54 (0,66) έναντι

-0,88 (1,03) ml/λεπτό/μήνα, p = 0,038. Η εντός της ομάδας διαφορά, ήταν επομένως 0,34 [0,03- 0,65) ανά μήνα και περίπου 4 ml/λεπτό/έτος. Το 23,1% των ασθενών στην ομάδα της ραμιπρίλης επέτυχαν το σύνθετο δευτερεύον τελικό σημείο του διπλασιασμού της αρχικής συγκέντρωσης κρεατινίνης ορού και/ή την τελικού σταδίου νεφρική νόσο (ανάγκη αιμοδιύλισης ή μεταμόσχευσης νεφρού) έναντι 45,5% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p = 0,02).

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS)

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II.

H ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου.

Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.

Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία.

Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ.

Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχεών αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά Σελίδα 21 από 30

συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Δευτερεύουσα πρόληψη μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου.

Η μελέτη AIRE συμπεριέλαβε περισσότερους από 2.000 ασθενείς με παροδικά/επιμένοντα κλινικά σημεία καρδιακής ανεπάρκειας μετά από τεκμηριωμένο έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η αγωγή με τη ραμιπρίλη άρχισε 3 έως 10 ημέρες μετά το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η μελέτη έδειξε ότι μετά από ένα μέσο χρόνο παρακολούθησης 15 μηνών, η θνησιμότητα στους ασθενείς που έλαβαν αγωγή με ραμιπρίλη ήταν 16,9% και στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο ήταν 22,6%. Αυτό υποδεικνύει μία απόλυτη μείωση της θνησιμότητας κατά 5.7% και μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 27% [95% CI (11-40%)].

Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, κλινική μελέτη που περιελάμβανε 244 παιδιατρικούς ασθενείς με υπέρταση (73% πρωτoπαθής υπέρταση), ηλικίας 6-16 ετών, οι ασθενείς έλαβαν χαμηλή δόση, μέση δόση ή υψηλή δόση ραμιπρίλης για να επιτευχθούν συγκεντρώσεις πλάσματος ραμιπριλάτης που αντιστοιχεί στο δοσολογικό εύρος για ενήλικες των 1,25 mg, 5 mg και 20 mg βάσει του σωματικού βάρους. Στο τέλος των 4 εβδομάδων, η ραμιπρίλη ήταν αναποτελεσματική σε σχέση με το τελικό σημείο μείωσης της συστολικής αρτηριακής πίεσης αλλά, στην υψηλότερη δόση, μείωσε τη διαστολική πίεση του αίματος. Και οι μεσαίες και οι υψηλές δόσεις ραμιπρίλης έδειξαν σημαντική μείωση τόσο της συστολικής όσο και της διαστολικής αρτηριακής πίεσης σε παιδιά με επιβεβαιωμένη υπέρταση.

Αυτή η επίδραση δεν παρατηρήθηκε στην κλιμακούμενων δόσεων, τυχαιοποιημένη, διπλή - τυφλή μελέτη απόσυρσης 4 εβδομάδων σε 218 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6-16 ετών (75% πρωτοπαθής υπέρταση), όπου τόσο η διαστολική όσο και η συστολική αρτηριακή πίεση έδειξαν μια μέτρια ανάκαμψη (rebound) αλλά όχι στατιστικά σημαντική επιστροφή στη γραμμή εκκίνησης, και στα τρία επίπεδα δόσεων που δοκιμάστηκαν [χαμηλή δόση (0.625mg - 2.5mg), μεσαία δόση (2.5mg - 10mg) ή υψηλή δόση (5 mg - 20 mg)] ραμιπρίλης, βάσει του βάρους. Η ραμιπρίλη δεν είχε γραμμική απόκριση των δόσεων στον παιδιατρικό πληθυσμό που μελετήθηκε.

Αμλοδιπίνη Μηχανισμός δράσης Η αμλοδιπίνη είναι ένας αναστολέας εισροής ιόντων ασβεστίου της ομάδας της διϋδροπυριδίνης (βραδύς αναστολέας διαύλου ή ανταγωνιστής ιόντων ασβεστίου) και αναστέλλει τη διαμεμβρανική εισροή ιόντων ασβεστίου στον καρδιακό και στον λείο αγγειακό μυ.

Ο μηχανισμός της αντιϋπερτασικής δράσης της αμλοδιπίνης οφείλεται σε μια άμεση χαλαρωτική δράση στον λείο αγγειακό μυ. Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο η αμλοδιπίνη ανακουφίζει τη στηθάγχη δεν έχει καθοριστεί πλήρως αλλά η αμλοδιπίνη μειώνει το συνολικό ισχαιμικό φορτίο με τις ακόλουθες δύο ενέργειες :

1) Η αμλοδιπίνη διαστέλει τα περιφερικά αρτηρίδια και ως εκ τούτου, μειώνει τις ολικές περιφερικές αντιστάσεις (μεταφορτίο) λειτουργίας της καρδιάς. Δεδομένου ότι ο καρδιακός ρυθμός παραμένει σταθερός, αυτή η αποφόρτιση της καρδιάς μειώνει την κατανάλωση ενέργειας του μυοκαρδίου και τις απαιτήσεις σε οξυγόνο.

2) Ο μηχανισμός δράσης της αμλοδιπίνης πιθανώς περιλαμβάνει επίσης την διαστoλή των κύριων στεφανιαίων αρτηριών και των στεφανιαίων αρτηριoλίων,, τόσο σε φυσιολογικές όσο και σε ισχαιμικές περιοχές. Αυτή η διαστολή αυξάνει την παροχή οξυγόνου στο μυοκάρδιο σε ασθενείς με σπασμό της στεφανιαίας αρτηρίας (στηθάγχη Prizmental ή ασταθής στηθάγχη) .

Σελίδα 22 από 30

Σε ασθενείς με υπέρταση, η εφάπαξ ημερήσια χορήγηση παρέχει κλινικά σημαντικές μειώσεις της αρτηριακής πίεσης τόσο στην ύπτια όσο και όρθιες θέσεις καθ' όλο το διάστημα των 24 ωρών. Λόγω της αργής έναρξης δράσης, η οξεία υπόταση δεν είναι χαρακτηριστικό της χορήγησης της αμλοδιπίνης.

Σε ασθενείς με στηθάγχη, η άπαξ ημερήσια χορήγηση της αμλοδιπίνης αυξάνει τον ολικό χρόνο άσκησης, το χρόνο μέχρι ενάρξεως της στηθάγχης και το χρόνο μέχρι την κατάσπαση του ST διαστήματος κατά 1 mm, ενώ μειώνει τόσο τη συχνότητα των στηθαγχικών παροξυσμών, όσο και την κατανάλωση των δισκίων γλυκερίνης τρινιτρικής.

Η αμλοδιπίνη δεν έχει συσχετισθεί με οποιαδήποτε ανεπιθύμητη μεταβολική επίδραση ή μεταβολές στα λιπίδια του ορού και είναι κατάλληλη για χρήση σε ασθενείς με άσθμα, διαβήτη και ουρική αρθρίτιδα.

Χρήση σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο Η αποτελεσματικότητα της αμλοδιπίνης στην πρόληψη κλινικών συμβαμάτων σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο αξιολογήθηκε σε μια ανεξάρτητη, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχομένη με εικονικό φάρμακο μελέτη με 1997 ασθενείς (Σύγκριση της Αμλοδιπίνης έναντι της Εναλαπρίλης για τον Περιορισμό των Θρομβωτικών Συμβαμάτων- Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis - CAMELOT). Από αυτούς τους ασθενείς, οι 663 ήταν υπό θεραπεία με αμλοδιπίνη 5-10 mg, οι 673 ασθενείς ήταν υπό θεραπεία με εναλαπρίλη 10-20 mg και οι 655 ασθενείς ήταν υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο, επιπροσθέτως της καθιερωμένης θεραπείας με στατίνες, β- αποκλειστές, διουρητικά και ασπιρίνη, για 2 έτη. Τα κύρια στοιχεία αποτελεσματικότητας παρατίθενται στον Πίνακα 2. Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η θεραπεία με αμλοδιπίνη σχετιζόταν με λιγότερες εισαγωγές σε νοσοκομείο για στηθάγχη και διαδικασίες επαναγγείωσης σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο.

Πίνακας 2. Επίπτωση κλινικά σημαντικών αποτελεσμάτων για τη μελέτη CAMELOT Αναλογία καρδιαγγειακών Αμλοδιπίνη έναντι συμβαμάτων, Αρ. (%) Εικονικού φαρμάκου Αναλογία Κινδύνου Εικονικό (95% Αποτελέσματα Αμλοδιπίνη Εναλαπρίλη Τιμή P φάρμακο διάστημα εμπιστοσύνης

- CI)

Πρωτεύον Τελικό Σημείο Ανεπιθύμητα 151 0,69 καρδιαγγειακά 110 (16,6) 136 (20,2) 0,003 (23,1) (0,54-0,88)

συμβάματα Επιμέρους Στοιχεία Σελίδα 23 από 30

Στεφανιαία 103 0,73 78 (11,8) 95 (14,1) 0,03 επαναγγείωση (15,7) (0,54-0,98)

Εισαγωγή στο 0,58 νοσοκομείο για 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,002 (0,41-0,82)

στηθάγχη Μη θανατηφόρο 0,73 έμφραγμα του 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,37 (0,37-1,46)

μυοκαρδίου (MI)

Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό 0,50 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,15 ισχαιμικό επεισόδιο (0,19-1,32)

(TIA)

Θάνατος 2,46 αποδιδόμενος σε 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 0,27 (0,48-12,7)

καρδιαγγειακά αίτια Εισαγωγή στο νοσοκομείο για 0,59 συμφορητική 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,46 (0,14-2,47)

καρδιακή ανεπάρκεια (CHF)

Καρδιακή ανακοπή για την οποία 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,04 πραγματοποιήθηκε ανάνηψη Νεοεμφανιζόμενη 2,6 περιφερική 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 0,24 (0,50-13,4)

αγγειοπάθεια Χρήση σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια Αιμοδυναμικές μελέτες και ελεγχόμενες κλινικές μελέτες βασισμένες σε δοκιμασίες κόπωσης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας ΙΙ έως IV κατά NYHA, έδειξαν ότι η αμλοδιπίνη δεν προκάλεσε κλινική επιδείνωση, όπως μετρήθηκε με την ανοχή στην άσκηση, το κλάσμα εξώθησης της αριστεράς κοιλίας και την κλινική συμπτωματολογία.

Σε μακροπρόθεσμη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη (PRAISE-2) της χρήσης της αμλοδιπίνης σε ασθενείς με NYHA III και IV καρδιακή ανεπάρκεια χωρίς κλινικά συμπτώματα ή αντικειμενικά ευρήματα που να υποδηλώνουν υποκείμενη ισχαιμική νόσο και σε σταθερές δόσεις αναστολέων ΜΕΑ, δακτυλίτιδας και διουρητικών, η αμλοδιπίνη δεν είχε καμία επίδραση στη συνολική καρδιαγγειακή θνησιμότητα. Σε αυτόν τον ίδιο πληθυσμό η αμλοδιπίνη συνδέθηκε με αυξημένο αριθμό αναφορών πνευμονικού οιδήματος.

Μελέτη προληπτικής θεραπείας της καρδιακής προσβολής (ALLHAT)

Μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή μελέτη νοσηρότητας-θνησιμότητας με την επωνυμία Αντιϋπερτασική και Υπολιπιδαιμική Θεραπεία για την Πρόληψη της Καρδιακής Προσβολής (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT), πραγματοποιήθηκε για να συγκρίνει νεóτερες φαρμακευτικές θεραπείες: αμλοδιπίνη 2,5-10 mg/ημέρα (αποκλειστής διαύλων ασβεστίου) ή λισινοπρίλη 10-40 mg/ημέρα (α-ΜΕΑ) ως θεραπείες πρώτης γραμμής έναντι του θειαζιδικού διουρητικού χλωροθαλιδóνη 12,5-25 mg/ημέρα σε ήπια έως μέτρια υπέρταση.

Συνολικά 33.357 υπερτασικοί ασθενείς ηλικίας 55 ετών και άνω τυχαιοποιήθηκαν και παρακολουθήθηκαν για μέσο διάστημα 4,9 ετών. Οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον έναν επιπρόσθετο παράγοντα κινδύνου στεφανιαίας νόσου, συμπεριλαμβανομένων: προηγούμενου Σελίδα 24 από 30

εμφράγματος του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικού επεισοδίου (> 6 μήνες πριν την ένταξη στη μελέτη) ή άλλης τεκμηριωμένης αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου (συνολικά 51,5%), διαβήτη τύπου 2 (36,1 %), HDL χοληστερόλης <35 mg/dL (11,6 %), υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας διαγνωσθείσα με ηλεκτροκαρδιογράφημα ή υπερηχοκαρδιογράφημα (20,9%), καπνίσματος τσιγάρου (21,9%).

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο συνδυασμός θανατηφόρας στεφανιαίας νόσου ή μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στο κύριο καταληκτικό σημείο μεταξύ της θεραπείας με αμλοδιπίνη και της θεραπείας με χλωροθαλιδóνη: RR 0,98, 95% CI (0,90 - 1,07), p = 0,65. Αναφορικά με δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, η επίπτωση της καρδιακής ανεπάρκειας (συνιστώσα ενóς σύνθετου συνδυασμένου καρδιαγγειακού καταληκτικού σημείου) ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα της αμλοδιπίνης σε σύγκριση με την ομάδα της χλωροθαλιδóνης (10,2% έναντι 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0.001). Ωστόσο, δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στη θνησιμότητα οιασδήποτε αιτιολογίας μεταξύ της θεραπείας με αμλοδιπίνη και της θεραπείας με χλωροθαλιδóνη. RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20.

Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας 6 ετών και άνω)

Σε μια μελέτη στην οποία συμμετείχαν 268 παιδιά ηλικίας 6-17 ετών, κυρίως με δευτεροπαθή υπέρταση, η σύγκριση της δόσης των 2,5 mg και των 5,0 mg αμλοδιπίνης με το εικονικό φάρμακο, έδειξε ότι και οι δύο δόσεις εμείωσαν τη Συστολική Αρτηριακή Πίεση σημαντικά περισσότερο από ότι το εικονικό φάρμακο. Η διαφορά μεταξύ των δύο δόσεων δεν ήταν στατιστικά σημαντική.

Οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις της αμλοδιπίνης στην ανάπτυξη, στην εφηβεία και στη γενικότερη ανάπτυξη δεν έχουν μελετηθεί. Η μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα της θεραπείας αμλοδιπίνης κατά την παιδική ηλικία για τη μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας στην ενήλικη ζωή επίσης δεν έχει τεκμηριωθεί.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Diaspil σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην εγκεκριμένη ένδειξη (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Ραμιπρίλη Απορρόφηση Η ραμιπρίλη χορηγούμενη από του στόματος απορροφάται ταχέως από το γαστρεντερικό σωλήνα: η μέγιστη συγκέντρωση της ραμιπρίλης στο πλάσμα επιτυγχάνεται μέσα σε 1 ώρα.

Όπως μετρήθηκε από την ανεύρεση στα ούρα, ο βαθμός απορρόφησης είναι τουλάχιστον 56% και δεν επηρεάζεται σημαντικά από την παρουσία τροφής στο γαστρεντερικό σωλήνα. Η βιοδιαθεσιμότητα του δραστικού μεταβολίτη ραμιπριλάτη μετά την από του στόματος χορήγηση 2,5 mg και 5 mg ραμιπρίλης είναι 45%.

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ραμιπριλάτης στο πλάσμα, του μοναδικού δραστικού μεταβολίτη της ραμιπρίλης, επιτυγχάνονται σε 2-4 ώρες μετά τη λήψη της ραμιπρίλης.

Κατάσταση ισορροπίας συγκέντρωσης ραμιπριλάτης στο πλάσμα μετά από εφάπαξ ημερησία δόση, με τις συνήθεις δόσεις της ραμιπρίλης, επιτυγχάνονται περίπου κατά την τέταρτη ημέρα της αγωγής.

Κατανομή Η σύνδεση της ραμιπρίλης με πρωτεΐνες του ορού είναι περίπου 73% και εκείνη της ραμιπριλάτης περίπου 56% .

Βιομετασχηματισμός Η ραμιπρίλη μεταβολίζεται σχεδόν εξ ολοκλήρου στη ραμιπριλάτη και Σελίδα 25 από 30

στον εστέρα δικετοπιπεραζίνης, στο δικετοπιπεραζινικό οξύ και στα γλυκουρονίδια της ραμιπρίλης και της ραμιπριλάτης.

Αποβολή Η απέκκριση των μεταβολιτών είναι κυρίως νεφρική. Η συγκέντρωση ραμιπριλάτης στο πλάσμα μειώνεται με πολυφασικό τρόπο. Λόγω του ισχυρού, κεκορεσμένου δεσμού με το ΜΕΑ και το βραδύ διαχωρισμό από το ένζυμο, η ραμιπριλάτη παρουσιάζει μία παρατεταμένη τελική φάση αποβολής με πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις στο πλάσμα.

Μετά από επαναλαμβανόμενες εφάπαξ ημερήσιες δόσεις ραμιπρίλης, ο «αποτελεσματικός»

χρόνος ημιζωής των συγκεντρώσεων ραμιπριλάτης ήταν 13 έως 17 ώρες για δόσεις των 5-10 mg και μεγαλύτερος για τις χαμηλότερες δόσεις των 1,25-2,5 mg. Η διαφορά σχετίζεται με την ικανότητα κορεσμού του ενζύμου όταν δεσμεύει τη ραμιπριλάτη.

Μία εφάπαξ από του στόματος δόση ραμιπρίλης επέφερε επίπεδα ραμιπρίλης και του μεταβολίτη της που δεν εντοπίζονταν στο μητρικό γάλα. Ωστόσο, το αποτέλεσμα πολλαπλών δόσεων δεν είναι γνωστό.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2)

Όταν υπάρχει διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας, η αποβολή της ραμιπριλάτης από τους νεφρούς μειώνεται και η κάθαρση της ραμιπριλάτης από τους νεφρούς συνδέεται αναλογικά με την κάθαρση κρεατινίνης. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις ραμιπριλάτης στο πλάσμα, οι οποίες μειώνονται πιο αργά από ότι σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2)

Σε ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία, ο μεταβολισμός της ραμιπρίλης σε ραμιπριλάτη καθυστέρησε, λόγω μειωμένης δραστηριότητας των ηπατικών εστερασών και τα επίπεδα ραμιπρίλης στο πλάσμα σε αυτούς τους ασθενείς ήταν αυξημένα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις ραμιπριλάτης σε αυτούς τους ασθενείς, ωστόσο, δεν είναι διαφορετικές από εκείνες που εμφανίζονται σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Γαλουχία Μια εφάπαξ από του στόματος δόση ραμιπρίλης παρήγαγε ένα μη ανιχνεύσιμο επίπεδο ραμιπρίλης και μεταβολιτών της στο μητρικό γάλα. Ωστόσο, η επίδραση πολλαπλών δόσεων δεν είναι γνωστή.

Το φαρμακοκινητικό προφίλ της ραμιπρίλης μελετήθηκε σε 30 παιδιατρικούς ασθενείς με υπέρταση, ηλικίας 2-16 ετών, που ζύγιζαν ≥ 10 kg. Μετά από δόσεις των 0,05 έως 0,2 mg / kg, η ραμιπρίλη μεταβολίστηκε ταχέως και εκτεταμένα σε ραμιπριλάτη. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ραμιπριλάτης συνέβησαν μέσα σε 2-3 ώρες.

Η κάθαρση της ραμιπριλάτης συσχετίστηκε σε μεγάλο βαθμό με το λογάριθμο του βάρους του σώματος (ρ <0.01), καθώς και με τη δόση (ρ <0.001).

Η κάθαρση και ο όγκος κατανομής αυξάνεται με την αύξηση της ηλικίας των παιδιών για κάθε ομάδα δόσης. Η δόση των 0,05 mg / kg, σε παιδιά πέτυχε επίπεδα έκθεσης συγκρίσιμα με αυτά των ενηλίκων που έλαβαν θεραπεία με ραμιπρίλη 5 mg. Η δόση των 0,2 mg / kg σε παιδιά οδήγησε σε επίπεδα έκθεσης υψηλότερα από τη μέγιστη συνιστώμενη δόση των 10 mg ανά ημέρα σε ενήλικες.

Αμλοδιπίνη Απορρόφηση, κατανομή, δέσμευση από τις πρωτεΐνες του πλάσματος:

Μετά τη χορήγηση θεραπευτικών δόσεων από το στόμα, η αμλοδιπίνη απορροφάται καλώς και δημιουργούνται μέγιστες συγκεντρώσεις του φαρμάκου μεταξύ 6-12 ωρών από της χορηγήσεώς του. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου υπολογίστηκε ότι κυμαίνεται μεταξύ 64 και 80%. Ο όγκος κατανομής του φαρμάκου είναι περίπου 21 l/Kg. Μελέτες in vitro Σελίδα 26 από 30

απέδειξαν ότι περίπου 97,5% της κυκλοφορούσης αμλοδιπίνης δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Η βιοδιαθεσιμότητα της αμλοδιπίνης δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής.

Βιομετασχηματισμός/αποβολή:

Η τελική ημιπερίοδος ζωής της αποβολής από το πλάσμα είναι περίπου 35-50 ώρες και δικαιολογεί την άπαξ ημερήσια χορήγησή του. Η αμλοδιπίνη μεταβολίζεται σε μεγάλο ποσοστό στο ήπαρ, μετατρεπόμενη σε αδρανείς μεταβολίτες και αποβάλλεται στα ούρα σε ποσοστό 10% υπό αναλλοίωτη μορφή και 60% υπό μορφή μεταβολιτών.

Ηπατική δυσλειτουργία Πολύ περιορισμένα κλινικά δεδομένα είναι διαθέσιμα σχετικά με τη χορήγηση της αμλοδιπίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια παρουσιάζουν μειωμένη κάθαρση της αμλοδιπίνης, το οποίο έχει ως αποτέλεσμα μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής της AUC κατά περίπου 40-60%.

Ηλικιωμένοι Ο χρόνος επιτεύξεως των μέγιστων συγκεντρώσεων της αμλοδιπίνης στο πλάσμα είναι παρόμοιος μεταξύ ηλικιωμένων και νεότερων ασθενών. Η κάθαρση της αμλοδιπίνης τείνει να μειωθεί με αποτέλεσμα την αύξηση της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC) και του τελικού χρόνου ημιζωής της αποβολής του φαρμάκου στους υπερήλικες ασθενείς . Η αύξηση της AUC και της ημιπεριόδου ζωής της αποβολής του φαρμάκου σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ήταν αναμενόμενη για την υπό μελέτη ηλικιακή ομάδα ασθενών.

Μια φαρμακοκινητική μελέτη πληθυσμού πραγματοποιήθηκε σε 74 υπερτασικά παιδιά ηλικίας 1 έως 17 ετών (με 34 ασθενείς ηλικίας 6 έως 12 ετών και 28 ασθενείς ηλικίας 13 εως 17 ετών), τα οποία λάμβαναν αμλοδιπίνη μεταξύ 1,25 και 20 mg, χορηγούμενη είτε άπαξ είτε δύο φορές ημερησίως. Σε παιδιά 6 έως 12 ετών και σε εφήβους 13-17 ετών η τυπική κάθαρση από του στόματος χορηγούμενης δόσης (CL/F) ήταν 22,5 και 27,4 L/hr αντίστοιχα στους άρρενες και 16,4 και 21,3 L/hr αντίστοιχα στα θήλεα. Μεγάλες διακυμάνσεις στην έκθεση παρατηρήθηκαν μεταξύ των ατόμων. Δεδομένα που αναφέρθηκαν για παιδιά κάτω των 6 ετών είναι περιορισμένα.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σχετικά με ραμιπρίλη Η από του στόματος χορήγηση ραμιπρίλης έχει διαπιστωθεί ότι είναι ανεξάρτητη από οξεία τοξικότητα σε τρωκτικά και σκύλους. Μελέτες που έχουν συμπεριλάβει χρόνια, από του στόματος χορήγηση, έχουν πραγματοποιηθεί σε αρουραίους, σκύλους και πιθήκους. Ενδείξεις μεταβολών των ηλεκτρολυτών και αλλαγών στην αιματολογική εικόνα έχουν διαπιστωθεί στα 3 είδη. Σαν έκφραση της φαρμακοδυναμικής δραστηριότητας της ραμιπρίλης, παρατηρήθηκε έντονη μεγέθυνση της παρασπειραματικής συσκευής σε σκύλους και πιθήκους σε ημερήσιες δόσεις από 250 mg/kg/ημέρα. Οι αρουραίοι, οι σκύλοι και οι πίθηκοι ανέχτηκαν ημερήσιες δόσεις των 2, 2,5 και 8 mg/kg/ημέρα, αντίστοιχα, χωρίς επιβλαβείς συνέπειες.

Οι μελέτες τοξικότητας κατά την αναπαραγωγή δεν αποκάλυψαν τερατογόνες ιδιότητες σε αρουραίους, κουνέλια και πιθήκους.

Η γονιμότητα δεν επηρεάστηκε ούτε στους άρρενες ούτε στους θήλεις αρουραίους.

Η χορήγηση ραμιπρίλης σε θήλεις αρουραίους κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας κατέληξε σε μη ανατάξιμες νεφρικές βλάβες (μεγέθυνση της νεφρικής πυέλου) στους απογόνους σε ημερήσιες δόσεις των 50 mg/kg σωματικού βάρους και πάνω.

Εκτεταμένες μελέτες μετάλλαξης, όπου χρησιμοποιήθηκαν διάφορα συστήματα δοκιμασιών, δεν εμφάνισαν κάποια ένδειξη ότι η ραμιπρίλη έχει μεταλλαξιογόνες ή γενοτοξικές ιδιότητες.

Σελίδα 27 από 30

Μη αναστρέψιμη βλάβη των νεφρών έχει παρατηρηθεί σε πολύ μικρούς αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκε εφάπαξ δόση ραμιπρίλη.

Σχετικά με αμλοδιπίνη Αναπαραγωγική τοξικολογία Σε μελέτες αναπαραγωγής με επίμυες και μύες, μετά από χορήγηση δόσεων περίπου 50 φορές μεγαλύτερες από τη μέγιστη συνιστώμενη δοσολογία για τους ανθρώπους, βασιζόμενοι σε mg/kg, παρατηρήθηκαν καθυστέρηση τοκετού, αυξημένη διάρκεια τοκετού και μειωμένη επιβίωση του εμβρύου και του νεογνού.

Δυσλειτουργία γονιμότητας:

Δεν υπήρξε επίδραση στη γονιμότητα των αρουραίων που έλαβαν αμλοδιπίνη (τα αρσενικά για 64 ημέρες και τα θηλυκά για 14 ημέρες πριν το ζευγάρωμα) σε δόσεις μέχρι και 10 mg/Kg/ημέρα (8 φορές* μεγαλύτερη της μέγιστης συνιστώμενης δόσης στον άνθρωπο των 10 mg, βάσει mg/m2).

Σε μία άλλη μελέτη σε αρουραίους κατά την οποία στα αρσενικά χορηγήθηκε amlodipine besilate για 30 ημέρες σε δόση συγκρίσιμη με την ανθρώπινη δόση βάσει mg/kg, παρατηρήθηκε μείωση της θυλακο-διεγερτικής ορμόνης και της τεστοστερόνης στο πλάσμα καθώς και μειώσεις στην πυκνότητα του σπέρματος και στον αριθμό της ώριμης σπερματίδης και των κυττάρων Sertoli.

Καρκινογένεση, μεταλλαξιογένεση:

Δεν υπήρχαν ενδείξεις καρκινογένεσης σε αρουραίους και ποντίκια όπου δόθηκε στη δίαιτά τους αμλοδιπίνη για δύο χρόνια σε συγκεντρώσεις που υπολογίζεται ότι αντιστοιχούν σε ημερήσια δόση 0,5, 1,25 και 2,5 mg/kg. Η υψηλότερη δόση (για τους ποντικούς, όμοια και για τους αρουραίους δύο φορές* μεγαλύτερη της μέγιστης συνιστώμενης κλινικής δόσης των 10 mg, βάσει mg/m2) ήταν κοντά στη μέγιστη ανεκτή δόση για τους ποντικούς, αλλά όχι για τους αρουραίους. Μελέτες μεταλλαξιογένεσης δεν έδειξαν επιδράσεις του φαρμάκου στα γονίδια ή στο επίπεδο των χρωμοσωμάτων.

* Με βάση το βάρος ασθενούς ίσο με 50 Kg.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο καψακίου:

Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική όξινο φωσφορικό ασβέστιο, άνυδρο Άμυλο αραβοσίτου προζελατινοποιημένο Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο (type A)

Νάτριο στεατυλοφουμαρικό Κέλυφος καψακίου [(2,5+5) mg, (5+5) mg, (10+5) mg, (5+10) mg] Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)

Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Ζελατίνη Κέλυφος καψακίου (10 mg /10 mg)

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)

Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172)

Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)

Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Ζελατίνη

6.2 Ασυμβατότητες

Σελίδα 28 από 30

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια για τα σκληρά καψάκια των (2,5+5) mg.

30 μήνες για τα σκληρά καψάκια των (5+5) mg, (10+5) mg, (5+10) mg και (10+10) mg.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 30C.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες PA/Aluminium/PVC/Aluminium.

Μεγέθη συσκευασίας: 28, 30, 32, 56, 60, 90, 91, 96, 98, 100 σκληρών καψακίων.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ANGELINI PHARMA HELLAS ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ ΑΒΕΕ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΚΑΙ ΕΜΠΟΡΙΑΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Τάκη Καβαλιεράτου 7, 145 64, Κηφισιά, Αττική Τηλ: 210 6269200.

8. ΑΡΙΘΜΟΙ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ελλάδα:

(2,5+5) mg: 162553/19/10-1-2020 (5+5) mg: 1418/10-1-2020 (10+5) mg: 1420/10-1-2020 (5+10) mg: 1419/10-1-2020 (10+10) mg: 1421/10-01-20 Κύπρος:

(2,5+5) mg: 023131 (5+5) mg: 023132 (10+5) mg: 023133 (5+10) mg: 023134 (10+10) mg: 023135

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 23-1-2015

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Σελίδα 29 από 30

04-2024 Σελίδα 30 από 30