DIGOXIN-ANFARM — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Digoxin/Anfarm 0,5 mg/2 ml ενέσιμο διάλυμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φύσιγγα των 2 ml περιέχει 0,5 mg διγοξίνης.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Κάθε φύσιγγα των 2 ml περιέχει 170 mg αιθανόλης και 828 mg προπυλενογλυκόλης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ.παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Ενέσιμο διάλυμα

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Καρδιακή ανεπάρκεια, υπερκοιλιακές αρρυθμίες, ιδιαίτερα κολπική μαρμαρυγή και κολπικός πτερυγισμός.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η δόση διγοξίνης θα πρέπει να προσαρμόζεται ατομικά, ανάλογα με την ηλικία, το σωματικό βάρος και τη νεφρική λειτουργία του ασθενούς.

Οι συνιστώμενες δόσεις προτείνονται ως κατευθυντήριες.

Σε περιπτώσεις που έχουν ληφθεί καρδιακές γλυκοζίτσίδες τις προηγούμενες δύο εβδομάδες, οι συστάσεις για την αρχική δοσολογία ενός ασθενούς πρέπει να επανεξεταστούν και συνιστάται μειωμένη δόση.

Η διαφορά στη βιοδιαθεσιμότητα μεταξύ της ενέσιμης διγοξίνης και των από του στόματος μορφών, πρέπει να ληφθεί υπόψη όταν γίνονται αλλαγές από τη μία οδό χορήγησης στην άλλη. Για παράδειγμα, εάν στους ασθενείς γίνει αλλαγή από την από του στόματος σε ενδοφλέβια οδό χορήγησης, η δόση πρέπει να ελαττωθεί περίπου κατά 33%.

Ενήλικες ασθενείς και παιδιατρικοί πληθυσμοί άνω των 10 ετών Παρεντερική χορήγηση Η παρεντερική χορήγηση θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε ασθενείς στους οποίους δεν έχουν χορηγηθεί καρδιακές γλυκοσίδες τις προηγούμενες δύο εβδομάδες.

Η συνολική δόση χορήγησης της παρεντερικής διγοξίνης είναι 500 έως 1.000 μικρογραμμάρια (0,5 έως 1,0 mg) και εξαρτάται από την ηλικία, το σωματικό βάρος και τη νεφρική λειτουργία του ασθενούς. Η συνολική δόση χορήγησης θα πρέπει να χορηγείται σε διηρημένες δόσεις με περίπου το ήμισυ της συνολικής δόσης να δίνεται ως πρώτη δόση και επιπλέον κλάσματα της συνολικής δόσης

να δίνονται σε διαστήματα τεσσάρων έως οκτώ ωρών. Θα πρέπει να αξιολογείται η κλινική ανταπόκριση πριν από τη χορήγηση κάθε επιπρόσθετης δόσης.

Δόση συντήρησης Η δόση συντήρησης θα πρέπει να βασίζεται στο ποσοστό των μέγιστων αποθεμάτων διγοξίνης σώματος που αποβάλλονται καθημερινά. Ο ακόλουθος τύπος έχει ευρεία κλινική χρήση:

Δόση συντήρησης= Μέγιστα αποθέματα διγοξίνης σώματος x καθημερινή απώλεια (%)

όπου: Μέγιστα αποθέματα διγοξίνης σώματος = προσωποποιημένη δόση φόρτισης, Καθημερινή απώλεια (%) = 14 + κάθαρση κρεατινίνης (C )/5 cr C είναι η κάθαρση κρεατινίνης προσαρμοσμένη σε 70 κιλά βάρους σώματος ή 1,73 m2 επιφάνειας cr σώματος. Αν είναι διαθέσιμες μόνο οι συγκεντρώσεις της κρεατινίνης του ορού (S ), η C cr cr (προσαρμοσμένη σε 70 κιλά βάρους σώματος) μπορεί να υπολογισθεί στους άνδρες ως εξής:

C (140-ηλικία σε έτη)

cr = S (σε mg/100 ml)

cr

- Για τις γυναίκες, αυτό το αποτέλεσμα πρέπει να πολλαπλασιάζεται με 0,85.

- Αυτοί οι υπολογισμοί δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την κάθαρση κρεατινίνης σε παιδιά.

ΣΗΜΕΙΩΣΗ: Όταν οι τιμές της συγκεντρώσεως της κρεατινίνης του ορού είναι εκφρασμένες σε μmol/l, θα πρέπει να μετατραπούν σε mg/100 ml (mg %) ως εξής:

S (mg/100 ml)= S (μmol/l) x 113,12= S (μmol/l)

cr cr cr 10.000 88,4 όπου: 113,12 είναι το μοριακό βάρος της κρεατινίνης Στην πράξη, αυτό σημαίνει ότι οι περισσότεροι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια θα συντηρούνται με 125 έως 250 μg (0,125 έως 0,25 mg) διγοξίνης καθημερινά. Ωστόσο, σε εκείνους που δείχνουν αυξημένη ευαισθησία στις ανεπιθύμητες ενέργειες της διγοξίνης, μία δόση των 62,5 μg (0,0625 mg)

ημερησίως ή λιγότερο μπορεί να είναι αρκετή.

Αντιθέτως, σε ορισμένους ασθενείς μπορεί να απαιτείται υψηλότερη δόση.

Νεογνά, βρέφη και παιδιά ηλικίας μέχρι 10 ετών Εάν έχουν χορηγηθεί καρδιακές γλυκοσίδες δύο εβδομάδες πριν την έναρξη της θεραπείας με διγοξίνη, θα πρέπει να αναμένεται ότι οι μέγιστες δόσεις φόρτισης της διγοξίνης θα είναι μικρότερες από αυτές που συνιστώνται παρακάτω.

Στα νεογνά και ιδιαίτερα στα πρόωρα, η νεφρική κάθαρση της διγοξίνης είναι ελαττωμένη και πρέπει να γίνουν οι κατάλληλες μειώσεις στη δοσολογία, πέρα από τις γενικές οδηγίες για τη δοσολογία.

Αμέσως μετά τη νεογνική περίοδο, τα παιδιά γενικά χρειάζονται αναλογικά μεγαλύτερες δόσεις από τους ενήλικες με βάση το βάρος σώματος ή την επιφάνεια σώματος, σύμφωνα με τον πιο κάτω πίνακα. Τα παιδιά άνω των 10 ετών χρειάζονται δόσεις όμοιες με τους ενήλικες αναλογικά με το βάρος σώματός τους.

Παρεντερική χορήγηση

Η ενδοφλέβια δόση φόρτισης στις παρακάτω ομάδες θα πρέπει να χορηγείται σύμφωνα με τον παρακάτω πίνακα:

Πρόωρα νεογνά < 1,5 kg -20 μg/kg ανά 24 ώρες Πρόωρα νεογνά 1,5 - 2,5 kg -30 μg/kg ανά 24 ώρες Τελειόμηνα νεογνά έως 2 ετών -35 μg/kg ανά 24 ώρες 2 έως 5 ετών -35 μg/kg ανά 24 ώρες 5 έως 10 ετών -25 μg/kg ανά 24 ώρες Η δόση φόρτισης πρέπει να χορηγείται σε διηρημένες δόσεις με περίπου το ήμισυ της συνολικής δόσης να δίνεται ως πρώτη δόση και τα υπόλοιπα κλάσματα της συνολικής δόσης να δίνονται σε μεσοδιαστήματα 4 έως 8 ωρών, αξιολογώντας την κλινική ανταπόκριση πριν από τη χορήγηση κάθε επιπρόσθετης δόσης.

Δόση συντήρησης Η δόση συντήρησης πρέπει να χορηγείται σύμφωνα με τα παρακάτω σχήματα:

Πρόωρα νεογνά: Ημερήσια δόση = 20% της 24ώρου δόσης φόρτισης Τελειόμηνα νεογνά και παιδιά έως 10 ετών: Ημερήσια δόση = 25% της 24ώρου δόσης φόρτισης Αυτά τα δοσολογικά σχήματα έχουν την έννοια των κατευθυντήριων γραμμών και πρέπει η προσεκτική κλινική παρατήρηση και ο έλεγχος των επιπέδων της διγοξίνης του ορού (βλ. παράγραφο 4.4) να χρησιμοποιούνται ως βάση για τη ρύθμιση της δοσολογίας σε αυτή την ομάδα των παιδιατρικών ασθενών.

Ηλικιωμένοι ασθενείς Η πιθανότητα της μειωμένης νεφρικής λειτουργίας και της χαμηλής μυϊκής μάζας σώματος θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ηλικιωμένους ασθενείς. Εάν είναι απαραίτητο, η δόση θα πρέπει να μειώνεται και να προσαρμόζεται στις μεταβολές της φαρμακοκινητικής της διγοξίνης, έτσι ώστε να προλαμβάνονται τα υψηλά επίπεδα της διγοξίνης του ορού και ο κίνδυνος τοξικότητας. Τα επίπεδα της διγοξίνης του ορού θα πρέπει να ελέγχονται τακτικά και θα πρέπει να αποφεύγεται η υποκαλιαιμία.

Νεφρική δυσλειτουργία Οι συστάσεις δοσολογίας θα πρέπει να επανεξεταστούν εάν οι ασθενείς είναι ηλικιωμένοι ή εάν υπάρχουν άλλοι λόγοι για τους οποίους μειώνεται η νεφρική κάθαρση της διγοξίνης. Θα πρέπει να εξεταστεί η μείωση τόσο των αρχικών δόσεων όσο και των δόσεων συντήρησης (βλ.

παράγραφο 4.4).

Τρόπος χορήγησης Αραίωση της ένεσης διγοξίνης Η ένεση διγοξίνης μπορεί να χορηγηθεί αδιάλυτη ή αραιωμένη σε 4πλάσιο ή μεγαλύτερο όγκο 0,9% χλωριούχου νατρίου ενέσιμου, 0,18% χλωριούχου νατρίου/4% γλυκόζης ενέσιμου ή 5% γλυκόζης ενέσιμου διαλύματος. Ένας 4πλάσιος όγκος αραίωσης ισούται με την προσθήκη μιας αμπούλας διγοξίνης 2 ml σε 6 ml ενέσιμου διαλύματος. Η χρήση μικρότερου από 4πλάσιου όγκου διαλύτη θα μπορούσε να οδηγήσει σε καθίζηση της διγοξίνης.

Η ένεση διγοξίνης, όταν αραιώνεται σε αναλογία 1 προς 250, είναι γνωστό ότι είναι συμβατή με τα ακόλουθα διαλύματα έγχυσης και σταθερή για έως και 48 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου (20 έως 25°C):

• Διάλυμα χλωριούχου νατρίου ενδοφλέβιο, Β.Ρ., 0,9% w/ν

• Διάλυμα χλωριούχου νατρίου (0,18% w/v) και γλυκόζης (4% w/v) ενδοφλέβιο, Β.Ρ.

• Διάλυμα γλυκόζης ενδοφλέβιο, Β.Ρ.. 5% w/v

Μια αναλογία 1 προς 250 μπορεί να επιτευχθεί, για παράδειγμα, αραιώνοντας μια αμπούλα 2 ml με 500 ml διαλύματος έγχυσης.

Η αραίωση πρέπει να πραγματοποιείται είτε υπό πλήρως άσηπτες συνθήκες είτε αμέσως πριν από τη χρήση. Κάθε αχρησιμοποίητο διάλυμα πρέπει να απορρίπτεται (βλ. παράγραφο 6.6).

Χορήγηση της ένεσης διγοξίνης Κάθε δόση πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση για 10 έως 20 λεπτά.

Η συνολική δόση φόρτισης πρέπει να χορηγείται σε διηρημένες δόσεις με περίπου το ήμισυ της συνολικής δόσης να δίνεται ως πρώτη δόση και τα υπόλοιπα κλάσματα της συνολικής δόσης να δίνονται σε μεσοδιαστήματα 4 έως 8 ωρών. Η αξιολόγηση της κλινικής ανταπόκρισης θα πρέπει να πραγματοποιείται πριν από τη χορήγηση κάθε επιπρόσθετης δόσης.

Η ενδομυϊκή χορήγηση είναι επώδυνη και σχετίζεται με μυϊκή νέκρωση. Αυτή η οδός χορήγησης δεν συστήνεται.

Η γρήγορη ενδοφλέβια ένεση μπορεί να προκαλέσει αγγειοσυστολή, προκαλώντας υπέρταση και/ή μειωμένη στεφανιαία αιματική ροή. Ένας αργός ρυθμός ένεσης είναι, επομένως, ιδιαίτερα σημαντικός στην υπερτασική καρδιακή ανεπάρκεια και στο οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, σε άλλες καρδιακές γλυκοσίδες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1

• Κοιλιακή ταχυκαρδία ή κοιλιακή μαρμαρυγή

• Διαλείποντας πλήρης καρδιακός αποκλεισμός ή δευτέρου βαθμού κολποκοιλιακός αποκλεισμός, ειδικά εάν υπάρχει ιστορικό επεισοδίων Stokes-Adams

• Αρρυθμίες που προκαλούνται από δηλητηρίαση με καρδιακές γλυκοσίδες

• Υπερκοιλιακές αρρυθμίες που σχετίζονται με παραπληρωματικές κολποκοιλιακές οδούς, όπως στο σύνδρομο Wolff-Parkinson-White, εκτός εάν έχουν αξιολογηθεί τα ηλεκτροφυσιολογικά χαρακτηριστικά της παραπληρωματικής οδού και κάθε πιθανή επιβλαβής επίδραση της διγοξίνης σε αυτά τα χαρακτηριστικά. Εάν είναι γνωστό ή υπάρχει υποψία ότι υπάρχει μία παραπληρωματική οδός και δεν υπάρχει ιστορικό προηγούμενων υπερκοιλιακών αρρυθμιών, η διγοξίνη, παρομοίως, αντενδείκνυται.

• Υπερτροφική αποφρακτική μυοκαρδιοπάθεια, εκτός αν συνυπάρχει κολπική μαρμαρυγή και καρδιακή ανεπάρκεια, όμως ακόμα και σε αυτήν την περίπτωση πρέπει να γίνεται με προσοχή η χρήση της διγοξίνης

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Παρακολούθηση Οι ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη θα πρέπει να υποβάλλονται σε περιοδικό έλεγχο των ηλεκτρολυτών του ορού και της νεφρικής λειτουργίας (συγκέντρωση κρεατινίνης του ορού). Η συχνότητα των ελέγχων θα εξαρτηθεί από την κλινική κατάσταση του ασθενούς.

Οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης στον ορό μπορεί να εκφρασθούν σε Συμβατικές Μονάδες ng/ml ή SI Μονάδες nmol/1. Για να μετατρέψετε τα ng/ml σε nmol/l, πολλαπλασιάστε τα ng/ml με 1,28.

Η συγκέντρωση της διγοξίνης στον ορό μπορεί να προσδιορισθεί με ραδιοανοσολογική μέθοδο.

Πρέπει να λαμβάνεται αίμα 6 ώρες ή περισσότερο μετά την τελευταία δόση διγοξίνης.

Δεν υπάρχουν αυστηρές κατευθυντήριες γραμμές ως προς το εύρος των συγκεντρώσεων του ορού, οι οποίες είναι οι πιο αποτελεσματικές. Post hoc αναλύσεις ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια στη δοκιμή Digitalis Investigation Group προτείνουν ότι το βέλτιστο επίπεδο διγοξίνης στον ορό είναι 0,5 ng/ml (0,64 nmol/l) έως 1,0 ng/ml (1,28 nmol/l).

Η τοξικότητα της διγοξίνης συσχετίζεται συχνότερα με συγκεντρώσεις διγοξίνης στον ορό μεγαλύτερες από 2,0 ng/ml. Ωστόσο, για τη συγκέντρωση της διγοξίνης στον ορό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η κλινική κατάσταση του ασθενούς. Η τοξικότητα μπορεί να συμβεί και με χαμηλότερες συγκεντρώσεις διγοξίνης στον ορό. Για να αποφασισθεί εάν τα συμπτώματα ενός ασθενούς έχουν ως αίτιο τη διγοξίνη, πρέπει να συνεκτιμηθούν η κλινική κατάσταση του ασθενούς, τα επίπεδα καλίου στον ορό και η λειτουργία του θυρεοειδούς (βλ. παράγραφο 4.9).

Ο προσδιορισμός της συγκέντρωσης διγοξίνης στον ορό μπορεί να είναι χρήσιμος στη λήψη απόφασης για περαιτέρω θεραπεία με διγοξίνη, αλλά άλλες γλυκοσίδες και ενδογενείς ουσίες που μοιάζουν με διγοξίνη, συμπεριλαμβανομένων των μεταβολιτών της διγοξίνης, μπορεί να επηρεάσουν τις μεθόδους προσδιορισμού που είναι διαθέσιμες και μπορεί να δώσουν τιμές οι οποίες δεν είναι ανάλογες με την κλινική κατάσταση του ασθενούς.

Αρρυθμίες Μπορεί να προκληθούν αρρυθμίες από την τοξικότητα της διγοξίνης, μερικές από τις οποίες μπορεί να μοιάζουν με αρρυθμίες για τις οποίες θα συστηνόταν το φάρμακο. Για παράδειγμα, κολπική ταχυκαρδία με ποικίλο κολποκοιλιακό αποκλεισμό απαιτεί ιδιαίτερη προσοχή, καθώς κλινικά ο ρυθμός μοιάζει με κολπική μαρμαρυγή.

Πολλές ευεργετικές επιδράσεις της διγοξίνης στις αρρυθμίες προκύπτουν από έναν βαθμό αποκλεισμού της κολποκοιλιακής αγωγιμότητας. Ωστόσο, όταν υπάρξει ήδη ατελής κολποκοιλιακός αποκλεισμός, θα πρέπει να αναμένονται τα αποτελέσματα μιας ταχείας εξέλιξης στον αποκλεισμό. Σε πλήρη καρδιακό αποκλεισμό, ο ρυθμός διαφυγής μπορεί να κατασταλεί.

Φλεβοκομβική διαταραχή Σε ορισμένες περιπτώσεις φλεβοκομβικής διαταραχής (π.χ. σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου), η διγοξίνη μπορεί να προκαλέσει ή να επιδεινώσει τη φλεβοκομβική ταχυκαρδία ή να προκαλέσει κολποκοιλιακό αποκλεισμό.

Έμφραγμα μυοκαρδίου Η χορήγηση διγοξίνης κατά την περίοδο αμέσως μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου δεν αντενδείκνυται. Ωστόσο, η χρήση ινοτρόπων φαρμάκων σε ορισμένους ασθενείς σε αυτήν την περίπτωση μπορεί να οδηγήσει σε ανεπιθύμητες αυξήσεις της ζήτησης του μυοκαρδίου σε οξυγόνο και σε ισχαιμία, και ορισμένες αναδρομικές μελέτες παρακολούθησης έχουν δείξει ότι η διγοξίνη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο θανάτου. Πρέπει να ληφθεί υπόψη η πιθανότητα εμφάνισης αρρυθμιών σε ασθενείς που μπορεί να είναι υποκαλιαιμικοί μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου και είναι πιθανόν να είναι αιμοδυναμικά ασταθείς. Πρέπει, επίσης, να ληφθούν υπόψη οι περιορισμοί που επιβάλλονται στη συνέχεια στην καρδιοανάταξη με συνεχές ρεύμα.

Καρδιακή αμυλοείδωση Η θεραπεία με διγοξίνη θα πρέπει γενικά να αποφεύγεται σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια που σχετίζεται με καρδιακή αμυλοείδωση. Ωστόσο, εάν άλλες εναλλακτικές θεραπείες δεν είναι κατάλληλες, η διγοξίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον έλεγχο της κοιλιακής συχνότητας σε ασθενείς με καρδιακή αμυλοείδωση και κολπική μαρμαρυγή.

Μυοκαρδίτιδα

Η διγοξίνη μπορεί σπάνια να προκαλέσει αγγειοσυστολή και ως εκ τούτου, θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με μυοκαρδίτιδα.

Νόσος Beri-beri Οι ασθενείς με τη νόσο Beri-beri μπορεί να αποτύχουν να ανταποκριθούν επαρκώς στη διγοξίνη εάν η υποκείμενη ανεπάρκεια θειαμίνης δεν αντιμετωπιστεί ταυτόχρονα.

Συμπιεστική περικαρδίτιδα Η διγοξίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με συμπιεστική περικαρδίτιδα, εκτός εάν χρησιμοποιείται για τον έλεγχο της κοιλιακής συχνότητας στην κολπική μαρμαρυγή ή για τη βελτίωση της συστολικής δυσλειτουργίας.

Αντοχή κατά την άσκηση Η διγοξίνη βελτιώνει την αντοχή κατά την άσκηση σε ασθενείς με συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας και φυσιολογικό ρυθμό κόλπων. Αυτό μπορεί να σχετίζεται ή όχι με ένα βελτιωμένο αιμοδυναμικό προφίλ. Ωστόσο, το όφελος της διγοξίνης στους ασθενείς με υπερκοιλιακές αρρυθμίες είναι πιο εμφανές σε κατάσταση ηρεμίας και λιγότερο εμφανές κατά την άσκηση.

Απόσυρση Σε ασθενείς που επίσης λαμβάνουν διουρητικά και έναν αναστολέα ACE ή μόνο διουρητικά, η απόσυρση της διγοξίνης έχει αποδειχθεί ότι οδηγεί σε κλινική επιδείνωση.

Ηλεκτροκαρδιογράφημα Η χορήγηση θεραπευτικών δόσεων διγοξίνης μπορεί να προκαλέσει παράταση του διαστήματος PR και καταστολή του τμήματος ST στο ηλεκτροκαρδιογράφημα.

Η διγοξίνη μπορεί να προκαλέσει ψευδώς θετικές αλλαγές στο σύμπλεγμα ST-T του ηλεκτροκαρδιογραφήματος κατά τη διάρκεια της άσκησης. Αυτές οι ηλεκτροφυσιολογικές επιδράσεις αντικατοπτρίζουν μια αναμενόμενη επίδραση του φαρμάκου και δεν είναι ενδεικτικές μιας τοξικότητας.

Σοβαρή αναπνευστική νόσος Οι ασθενείς με σοβαρή αναπνευστική νόσο μπορεί να έχουν αυξημένη μυοκαρδιακή ευαισθησία στις γλυκοσίδες της δακτυλίτιδας.

Υποκαλιαιμία Η υποκαλιαιμία ευαισθητοποιεί το μυοκάρδιο στις δράσεις των καρδιακών γλυκοζιτών.

Υποξία, υπομαγνησιαιμία και υπερκαλιαιμία Η υποξία, η υπομαγνησιαιμία και η έντονη υπερκαλιαιμία αυξάνουν την ευαισθησία του μυοκαρδίου στις καρδιακές γλυκοσίδες.

Nόσος του θυρεοειδούς Η χορήγηση διγοξίνης σε ασθενή με νόσο του θυρεοειδούς απαιτεί προσοχή. Η αρχική δόση και η δόση συντήρησης της διγοξίνης πρέπει να είναι μειωμένες όταν η λειτουργία του θυρεοειδούς δεν είναι φυσιολογική. Στον υπερθυρεοειδισμό, υπάρχει σχετική αντίσταση στη διγοξίνη και η δόση μπορεί να χρειαστεί να αυξηθεί. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας της θυρεοτοξίκωσης, η δοσολογία θα πρέπει να μειωθεί, καθώς η θυρεοτοξίκωση τίθεται υπό έλεγχο.

Δυσαπορρόφηση Οι ασθενείς με σύνδρομο δυσαπορρόφησης ή μετά από χειρουργική επέμβαση στο γαστρεντερικό σύστημα μπορεί να χρειάζονται υψηλότερες δόσεις διγοξίνης.

Χρόνια συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Αν και πολλοί ασθενείς με χρόνια συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ωφελούνται από την άμεση χορήγηση διγοξίνης, υπάρχουν μερικοί στους οποίους δεν οδηγεί σε συνεχή, έντονη ή διαρκή αιμοδυναμική βελτίωση. Είναι, επομένως, σημαντικό να αξιολογείται η ανταπόκριση κάθε ασθενούς ξεχωριστά όταν η διγοξίνη συνεχίζεται μακροχρόνια.

Καρδιοανάταξη με συνεχές ρεύμα Ο κίνδυνος πρόκλησης επικίνδυνων αρρυθμιών με την καρδιοανάταξη με συνεχές ρεύμα αυξάνεται σημαντικά παρουσία τοξίκωσης από δακτυλίτιδα (διγοξίνη) και είναι ανάλογος με την ενέργεια που χρησιμοποιείται για την καρδιοανάταξη.

Για εκλεκτική καρδιοανάταξη με συνεχές ρεύμα ασθενούς που λαμβάνει διγοξίνη, το φάρμακο πρέπει να παρακρατείται για 24 ώρες πριν πραγματοποιηθεί η καρδιοανάταξη. Σε καταστάσεις έκτακτης ανάγκης, όπως καρδιακή ανακοπή, κατά τη διαδικασία καρδιοανάταξης θα πρέπει να εφαρμόζεται η χαμηλότερη αποτελεσματική ενέργεια.

Η καρδιοανάταξη με συνεχές ρεύμα είναι ακατάλληλη για τη θεραπεία αρρυθμιών που πιστεύεται ότι προκαλούνται από καρδιακές γλυκοσίδες.

Επίδραση στις εργαστηριακές δοκιμές Ψευδώς αυξημένα επίπεδα διγοξίνης στον ορό ενδέχεται να προκύψουν όταν δείγματα από ασθενείς που λαμβάνουν ενζαλουταμίδη αναλύονται μέσω της δοκιμής ανοσοπροσδιορισμού μικροσωματιδίων χημειοφωταύγειας (CMIA), ανεξάρτητα από τη χορήγηση διγοξίνης. Σε περίπτωση αμφίβολων αποτελεσμάτων, συνιστάται να επιβεβαιώνονται τα επίπεδα της διγοξίνης στον ορό με εναλλακτική δοκιμή χωρίς γνωστή επίδραση στα αποτελέσματα, προκειμένου να αποφευχθεί οποιαδήποτε περιττή διακοπή ή μείωση της δόσης της διγοξίνης (βλ. παράγραφο 4.5).

Αιθανόλη Αυτό το φάρμακο περιέχει 170 mg αλκοόλης (αιθανόλη) σε κάθε φύσιγγα των 2 ml (0,5 mg διγοξίνης) που είναι ισοδύναμη με λιγότερο από 10% w/v. Η ποσότητα αιθανόλης ανά φύσιγγα αυτού του φαρμάκου είναι ισοδύναμη με λιγότερο από 4,3 ml μπύρας ή 2 ml κρασιού.

Η μικρή ποσότητα της αλκοόλης σε αυτό το φάρμακο δεν θα έχει αξιοσημείωτες επιδράσεις.

Προπυλενογλυκόλη Αυτό το φάρμακο περιέχει 828 mg προπυλενογλυκόλης σε κάθε φύσιγγα των 2 ml.

Συγχορήγηση με οποιοδήποτε υπόστρωμα αλκοολικής αφυδρογονάσης, όπως η αιθανόλη, μπορεί να προκαλέσει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στα νεογνά.

Νάτριο Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά φύσιγγα, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Οι αλληλεπιδράσεις μπορεί να προκύψουν από επιδράσεις στη νεφρική απέκκριση, στη δέσμευση στους ιστούς, στη σύνδεση με πρωτεΐνες του πλάσματος, στην κατανομή στο σώμα, στην απορροφητική ικανότητα του εντέρου, στη δραστηριότητα της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης και στην ευαισθησία στη διγοξίνη. Προληπτικά, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα μιας αλληλεπίδρασης, όποτε χορηγείται ταυτόχρονη θεραπευτική αγωγή και συνιστάται έλεγχος της συγκέντρωσης της διγοξίνης στον ορό σε περίπτωση αμφιβολίας.

Η διγοξίνη είναι υπόστρωμα της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης. Έτσι, οι αναστολείς της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της διγοξίνης στο αίμα ενισχύοντας την απορρόφηση και/ή μειώνοντας τη νεφρική κάθαρση (βλ. παράγραφο 5.2). Επαγωγή της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μειώσεις στις συγκεντρώσεις της διγοξίνης.

Συνδυασμοί που πρέπει να αποφεύγονται Συνδυασμοί που μπορεί να αυξήσουν τις επιδράσεις της διγοξίνης όταν συγχορηγούνται Η διγοξίνη, σε συνδυασμό με φάρμακα που αποκλείουν τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς, μπορεί να αυξήσει τον χρόνο κολποκοιλιακής αγωγιμότητας.

Οι παράγοντες που προκαλούν υποκαλιαιμία ή ενδοκυτταρική ανεπάρκεια καλίου μπορεί να προκαλέσουν αυξημένη ευαισθησία στη διγοξίνη. Αυτοί οι παράγοντες περιλαμβάνουν άλατα λιθίου, κορτικοστεροειδή, καρβενοξολόνη και ορισμένα διουρητικά. Συγχορήγηση με διουρητικά, όπως αγκύλης ή υδροχλωροθειαζίδη θα πρέπει να γίνεται υπό στενή παρακολούθηση των ηλεκτρολυτών του ορού και της νεφρικής λειτουργίας.

Το ασβέστιο, ειδικότερα εάν χορηγείται ταχέως μέσω της ενδοφλέβιας οδού, μπορεί να προκαλέσει σοβαρές αρρυθμίες σε ασθενείς που έχουν λάβει δακτυλίτιδα.

Τα συμπαθητικομιμητικά φάρμακα έχουν άμεσες θετικές χρονοτρόπες επιδράσεις που μπορεί να προκαλέσουν καρδιακές αρρυθμίες και μπορεί, επίσης, να οδηγήσουν σε υποκαλιαιμία, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε ή να επιδεινώσει τις καρδιακές αρρυθμίες. Η ταυτόχρονη χρήση διγοξίνης και συμπαθητικομιμητικών μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρδιακών αρρυθμιών.

Συνδυασμοί που απαιτούν προσοχή Φάρμακα που μπορεί να αυξήσουν τις επιδράσεις της διγοξίνης όταν συγχορηγούνται με αυτή:

η αμιωδαρόνη, η καναγλιφοζίνη, η ντακλατασβίρη, η φλιμπανσερίνη, η φλεκαϊνίδη, η πραζοσίνη, η προπαφαινόνη, η κινιδίνη, η σπιρονολακτόνη, τα μακρολιδικά αντιβιοτικά, π.χ. η ερυθρομυκίνη και η κλαριθρομυκίνη, η τετρακυκλίνη (και πιθανόν άλλα αντιβιοτικά), η γενταμυκίνη, η ισαβουκοναζόλη, η ιτρακοναζόλη, η ιβακαφτόρη, η κινίνη, η τριμεθοπρίμη, η αλπραζολάμη, η ινδομεθακίνη, η προπανθελίνη, η μιραβεγρόνη, η νεφαζοδόνη, η ατορβαστατίνη, η κυκλοσπορίνη, η εποπροστενόλη (παροδική), οι ανταγωνιστές των υποδοχέων βαζοπρεσσίνης (τολβαπτάνη και κονιβαπτάνη), η καρβεδιλόλη, η ριτοναβίρη/σχήματα που περιέχουν ριτοναβίρη, η ταλεπρεβίρη, η δρονεδαρόνη, η ρανολαζίνη, η σιμεπρεβίρη, η τελμισαρτάνη, η λαπατινίμπη, η τικαγρελόρη, η βαντετανίμπη, η βελπατασβίρη, η βενετοκλάξη και η βεμουραφενίμπη. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν οποιοδήποτε από τα παραπάνω φαρμακευτικά προϊόντα χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με διγοξίνη.

Οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης στον ορό θα πρέπει να ελέγχονται και να χρησιμοποιούνται για τιτλοδότηση της διγοξίνης.

Η ταυτόχρονη χρήση διγοξίνης και σεννοσιδών (καθαρκτική δράση) μπορεί να σχετίζεται με μέτρια αύξηση του κινδύνου τοξικότητας από διγοξίνη σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη είναι πιο ευαίσθητοι στις επιδράσεις της υπερκαλιαιμίας που επιδεινώνεται με το σουξαμεθόνιο.

Η συγχορήγηση λαπατινίμπης με διγοξίνη χορηγούμενη από το στόμα έχει ως αποτέλεσμα μια αύξηση στην AUC της διγοξίνης. Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν χορηγείται διγοξίνη ταυτόχρονα με λαπατινίμπη.

Φάρμακα που τροποποιούν τον αγγειακό τόνο των προσαγωγών και απαγωγών αρτηριδίων μπορεί να μεταβάλλουν τη σπειραματική διήθηση. Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACEIs) και οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (ARBs) μειώνουν την αγγειοσύσπαση των απαγωγών αρτηριδίων που προκαλείται από την αγγειοτενσίνη II, ενώ τα μη

στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (NSAIDs) και οι αναστολείς του ενζύμου της κυκλοοξυγενάσης- 2 (COX-2) μειώνουν την αγγειοδιαστολή των προσαγωγών αρτηριδίων που προκαλείται από την προσταγλανδίνη. Οι αναστολείς ARBs, ACEIs, NSAIDs και COX-2 δεν αλλάζουν σημαντικά τη φαρμακοκινητική της διγοξίνης ή δεν αλλάζουν τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους με συνεπή τρόπο.

Ωστόσο, αυτά τα φάρμακα μπορεί να τροποποιήσουν τη νεφρική λειτουργία σε ορισμένους ασθενείς, με αποτέλεσμα μια δευτερογενή αύξηση στη διγοξίνη.

Οι αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου μπορεί είτε να αυξήσουν είτε να μην προκαλεσουν καμία αλλαγή στα επίπεδα της διγοξίνης στον ορό. Η βεραπαμίλη, η φελοδιπίνη και η τιαπαμίλη αυξάνουν τα επίπεδα της διγοξίνης στον ορό. Η νιφεδιπίνη και η διλτιαζέμη μπορεί να αυξήσουν ή να μην έχουν καμία επίδραση στα επίπεδα της διγοξίνης στον ορό, ενώ η ισραδιπίνη δεν προκαλεί καμία αλλαγή. Οι αποκλειστές διαύλων ασβεστίου είναι, επίσης, γνωστό ότι έχουν κατασταλτικές επιδράσεις στη φλεβοκομβική και κολποκοιλιακή κομβική αγωγιμότητα, ιδιαίτερα η διλτιαζέμη και η βεραπαμίλη.

Οι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (ΡΡΙ) έχουν την ικανότητα να αυξάνουν τα επίπεδα της διγοξίνης στο πλάσμα. Η απορρόφηση της αμετάβλητης διγοξίνης ενισχύεται και ο μεταβολισμός της διγοξίνης στον γαστρεντερικό σωλήνα αναστέλλεται από την ομεπραζόλη, έχοντας ως αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα διγοξίνης στο πλάσμα. Παρόμοιες επιδράσεις έχουν αναφερθεί με την παντοπραζόλη και τη ραμπεπραζόλη σε μικρότερο βαθμό.

Συνδυασμοί που μπορεί να μειώσουν τις επιδράσεις της διγοξίνης όταν συγχορηγούνται:

αντιόξινα, ορισμένα καθαρτικά, καολίνη-πηκτίνη, ακαρβόζη, νεομυκίνη, πενικιλλαμίνη, ριφαμπικίνη, ορισμένα κυτταροστατικά φάρμακα, μετοκλοπραμίδη, σουλφασαλαζίνη, αδρεναλίνη, σαλβουταμόλη, χολεστυραμίνη, φαινυτοΐνη, βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum), βουπροπιόνη και συμπληρωματική εντερική σίτιση.

Η βουπροπιόνη και ο κύριος κυκλοφορών μεταβολίτης της, με ή χωρίς τη διγοξίνη, διεγείρουν τη μεσολαβούμενη από OATP4C1 μεταφορά της διγοξίνης. Η διγοξίνη έχει αναγνωριστεί ως υπόστρωμα για το OATP4C1 στη βασεοπλευρική πλευρά των εγγύς νεφρικών σωληνάριων. Η δέσμευση της βουπροπιόνης και των μεταβολιτών της στο OATP4C1 θα μπορούσε ενδεχομένως να αυξήσει τη μεταφορά της διγοξίνης και επομένως, αυξάνει τη νεφρική κάθαρση της διγοξίνης.

Άλλες αλληλεπιδράσεις Η μιλρινόνη δεν μεταβάλλει τα επίπεδα της διγοξίνης στον ορό σε σταθερή κατάσταση.

Ο προσδιορισμός των συγκεντρώσεων διγοξίνης ορού με τη δοκιμή ανοσοπροσδιορισμού μικροσωματιδίων χημειοφωταύγειας (CMIA) κατά τη χρήση της ενζαλουταμίδης μπορεί να προκαλέσει ψευδώς αυξημένα επίπεδα διγοξίνης στο ορό. Τα αποτελέσματα θα πρέπει να επιβεβαιώνονται με άλλον τύπο δοκιμής (βλ. παράγραφο 4.4).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Η χρήση της διγοξίνης στην κύηση δεν αντενδείκνυται, αν και η δοσολογία μπορεί να είναι λιγότερο προβλέψιμη στις έγκυες απ’ ότι σε μη έγκυες γυναίκες, με ορισμένες να χρειάζονται μια αυξημένη δόση διγοξίνης κατά τη διάρκεια της κύησης. Όπως με όλα τα φάρμακα, η χρήση θα πρέπει να γίνεται μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος της θεραπείας για τη μητέρα υπερτερεί του ενδεχόμενου κινδύνου για το αναπτυσσόμενο έμβρυο.

Σε εκτεταμένη προγεννητική έκθεση σε σκευάσματα δακτυλίτιδας, δεν έχουν παρατηρηθεί σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες στο έμβρυο ή το νεογνό όταν οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης στον ορό της μητέρας διατηρούνται εντός των φυσιολογικών ορίων. Αν και έχει θεωρηθεί ότι μια άμεση επίδραση της διγοξίνης στο μυομήτριο μπορεί να οδηγήσει σε σχετική προωρότητα και χαμηλό βάρος

γέννησης, δεν μπορεί να αποκλειστεί ένας συμβολικός ρόλος στην υποκείμενη καρδιακή νόσο. Η διγοξίνη που χορηγείται στη μητέρα έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία στη θεραπεία της εμβρυϊκής ταχυκαρδίας και της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας.

Έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητες ενέργειες σε βρέφη μητέρων οι οποίες παρουσίασαν τοξικότητα από δακτυλίτιδα.

Θηλασμός Αν και η διγοξίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα, οι ποσότητες είναι πολύ μικρές και ο θηλασμός δεν αντενδείκνυται.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την επίδραση της διγοξίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με το εάν η διγοξίνη έχει ή όχι τερατογόνες επιδράσεις.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεδομένου ότι έχουν αναφερθεί διαταραχές του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος και διαταραχές της όρασης σε ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη, οι ασθενείς θα πρέπει να είναι προσεκτικοί πριν την οδήγηση, τον χειρισμό μηχανημάτων ή τη συμμετοχή τους σε δυνητικά επικίνδυνες δραστηριότητες.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Γενικά, οι ανεπιθύμητες ενέργειες της διγοξίνης είναι δοσο-εξαρτώμενες και εμφανίζονται σε δόσεις υψηλότερες από αυτές που απαιτούνται για την επίτευξη θεραπευτικού αποτελέσματος.

Ως εκ τούτου, οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι λιγότερο συχνές όταν η διγοξίνη χρησιμοποιείται εντός του συνιστώμενου εύρους δόσεων ή του εύρους της θεραπευτικής συγκέντρωσης στον ορό και όταν δίνεται ιδιαίτερη προσοχή σε ταυτόχρονα συγχορηγούμενα φάρμακα και σε υποκείμενες καταστάσεις.

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής:

Πολύ συχνές ≥ 1/10 Συχνές ≥ 1/100 και < 1/10 Όχι συχνές ≥ 1/1.000 και < 1/100 Σπάνιες ≥ 1/10.000 και < 1/1.000 Πολύ σπάνιες < 1/10.000 Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Τα πολύ συχνά, τα συχνά και τα όχι συχνά συμβάματα έχουν γενικά καθοριστεί από δεδομένα κλινικών δοκιμών. Η επίπτωση από το εικονικό φάρμακο λήφθηκε υπόψη. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που προσδιορίστηκαν μέσω της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία του προϊόντος θεωρήθηκε ότι είναι σπάνιες ή πολύ σπάνιες (συμπεριλαμβανομένων ανεξάρτητων αναφορών).

** βλέπε «Περιγραφή των επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών»

Περιγραφή των επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Δερματικά εξανθήματα κνιδωτικού ή οστρακιοειδούς χαρακτήρα μπορεί να συνοδεύονται από έντονη ηωσινοφιλία.

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Η γυναικομαστία μπορεί να εμφανιστεί με τη μακροχρόνια χορήγηση.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-155 62, Χολαργός, Αθήνα Τηλ.: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Σημεία και συμπτώματα Τα σημεία και τα συμπτώματα της τοξικότητας είναι γενικά παρόμοια με αυτά που αναφέρονται στη παράγραφο 4.8, αλλά μπορεί να είναι πιο συχνά και πιο σοβαρά.

Τα σημεία και τα συμπτώματα της τοξικότητας από διγοξίνη παρατηρούνται πιο συχνά σε επίπεδα πάνω από 2,0 ng/ml (2,56 nmol/l), αν και υπάρχει σημαντική διακύμανση μεταξύ των ατόμων.

Ωστόσο, για να αποφασίσουμε εάν τα συμπτώματα ενός ασθενούς οφείλονται στη διγοξίνη, σημαντικοί παράγοντες είναι η κλινική τους κατάσταση μαζί με τα επίπεδα των ηλεκτρολυτών στον ορό και τη λειτουργία του θυρεοειδούς (βλ. παράγραφο 4.2). Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, η χρήση της διγοξίνης σχετίζεται με αυξημένη θνησιμότητα, ενώ οι ασθενείς με χαμηλές συγκεντρώσεις καλίου πριν από την αιμοκάθαρση διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο.

Ενήλικες Σε ενήλικες χωρίς καρδιακή νόσο, η κλινική παρατήρηση δείχνει ότι μια υπερδοσολογία διγοξίνης 10 έως 15 mg ήταν η δόση που είχε ως αποτέλεσμα τον θάνατο των μισών ασθενών. Όταν χορηγήθηκαν περισσότερα από 25 mg διγοξίνης σε έναν ενήλικα χωρίς καρδιακή νόσο, προέκυψε θάνατος ή προοδευτική τοξικότητα που αντιμετωπίζεται μόνο με θραύσματα αντισωμάτων Fab που συνδέονται με διγοξίνη.

Καρδιακές εκδηλώσεις Οι καρδιακές εκδηλώσεις είναι τα πιο συχνά και σοβαρά σημεία τόσο της οξείας όσο και της χρόνιας τοξικότητας. Η κορύφωση των καρδιακών επιδράσεων γενικά συμβαίνει 3 με 6 ώρες μετά την υπερδοσολογία και μπορεί να επιμείνει για τις επόμενες 24 ώρες ή και περισσότερο. Η τοξικότητα της διγοξίνης μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αρρυθμία οποιουδήποτε τύπου. Οι πολλαπλές διαταραχές του ρυθμού της καρδιάς στον ίδιο ασθενή είναι συχνές. Αυτές περιλαμβάνουν παροξυσμική κολπική ταχυκαρδία με μεταβλητό κολποκοιλιακό (AV) αποκλεισμό, επιταχυνόμενο κομβικό ρυθμό, αργή κολπική μαρμαρυγή (με πολύ μικρή διακύμανση στον κοιλιακό ρυθμό) και αμφίδρομη κοιλιακή ταχυκαρδία.

Οι πρόωρες κοιλιακές συσπάσεις (PVCs) είναι συχνά η πρώτη και συχνότερη αρρυθμία. Διδυμία ή τριδυμία εμφανίζεται, επίσης, συχνά.

Κολπική βραδυκαρδία και άλλες βραδυαρρυθμίες είναι πολύ συχνές.

Η πρώιμη τοξικότητα μπορεί να εκδηλωθεί μόνο με παράταση του PR διαστήματος.

Η κοιλιακή ταχυκαρδία μπορεί να είναι, επίσης, μια εκδήλωση τοξικότητας.

Καρδιακή ανακοπή από ασυστολία ή κοιλιακή μαρμαρυγή εξαιτίας της τοξικότητας της διγοξίνης είναι συνήθως μοιραία. Μαζική υπερδοσολογία διγοξίνης μπορεί να οδηγήσει σε ήπια έως έντονη υπερκαλιαιμία λόγω αναστολής της αντλίας νατρίου-καλίου (Na+-K+). Υπάρχουσα υποκαλιαιμία μπορεί να συμβάλλει σε τοξικότητα (βλ. παράγραφο 4.4).

Μη καρδιακές εκδηλώσεις Τα γαστρεντερικά συμπτώματα είναι πολύ συχνά τόσο στην οξεία όσο και στη χρόνια τοξικότητα. Τα συμπτώματα προηγούνται των καρδιακών εκδηλώσεων στους μισούς περίπου ασθενείς στις περισσότερες βιβλιογραφικές αναφορές. Η ανορεξία, η ναυτία και ο έμετος έχουν αναφερθεί με επίπτωση έως και 80%. Αυτά τα συμπτώματα συνήθως εμφανίζονται νωρίς κατά τη διάρκεια της υπερδοσολογίας.

Νευρολογικές και οπτικές εκδηλώσεις εμφανίζονται τόσο στην οξεία όσο και στη χρόνια τοξικότητα.

Ζάλη, ποικίλες διαταραχές του ΚΝΣ, κόπωση και κακουχία είναι πολύ συχνά συμπτώματα. Η πιο συχνή οπτική διαταραχή είναι η απόκλιση στην αντίληψη του χρώματος (κυριαρχία του κίτρινου πράσινου). Αυτά τα νευρολογικά και τα οπτικά συμπτώματα μπορεί να επιμείνουν ακόμα και μετά την υποχώρηση άλλων σημείων τοξικότητας.

Στη χρόνια τοξικότητα, μη εξειδικευμένα μη καρδιακά συμπτώματα, όπως η κακουχία και η αδυναμία, μπορεί να κυριαρχούν.

Παιδιατρικός πληθυσμός Σε παιδιά ηλικίας 1 έως 3 ετών χωρίς καρδιακή νόσο, η κλινική παρατήρηση δείχνει ότι μια υπερδοσολογία διγοξίνης 6 έως 10 mg ήταν η δόση που είχε ως αποτέλεσμα τον θάνατο των μισών ασθενών.

Όταν χορηγήθηκαν περισσότερα από 10 mg διγοξίνης σε παιδί ηλικίας 1 έως 3 ετών χωρίς καρδιακή νόσο, το αποτέλεσμα ήταν πάντοτε μοιραίο όταν δεν χορηγήθηκε θεραπεία με θραύσματα αντισωμάτων Fab.

Οι περισσότερες εκδηλώσεις χρόνιας τοξικότητας στα παιδιά εμφανίζονται κατά τη διάρκεια ή λίγο μετά την υπερδοσολογία διγοξίνης.

Καρδιακές εκδηλώσεις Οι ίδιες αρρυθμίες ή ο συνδυασμός αρρυθμιών που εμφανίζονται στους ενήλικες μπορούν να εμφανιστούν και στα παιδιά, Η κολπική ταχυκαρδία, η υπερκοιλιακή ταχυκαρδία και η ταχεία κολπική μαρμαρυγή εμφανίζονται λιγότερο συχνά στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Οι παιδιατρικοί ασθενείς είναι πιο πιθανό να εμφανίσουν διαταραχή της κολποκοιλιακής αγωγιμότητας ή κολπική βραδυκαρδία.

Η κοιλιακή εκτοπία είναι λιγότερο συχνή, ωστόσο σε μαζική υπερδοσολογία, έχουν αναφερθεί κοιλιακή εκτοπία, κοιλιακή ταχυκαρδία και κοιλιακή μαρμαρυγή.

Στα νεογέννητα, η κολπική βραδυκαρδία ή η ανακοπή και/ή η παράταση του PR διαστήματος είναι συχνά σημεία τοξικότητας. Η κολπική ταχυκαρδία είναι συχνή σε βρέφη και παιδιά. Σε μεγαλύτερα παιδιά, οι κολποκοιλιακοί αποκλεισμοί είναι οι πιο συχνές διαταραχές αγωγιμότητας.

Οποιαδήποτε αρρυθμία ή μεταβολή της καρδιακής αγωγιμότητας που αναπτύσσεται σε ένα παιδί που λαμβάνει διγοξίνη θα πρέπει να θεωρείται ότι προκαλείται από τη διγοξίνη, έως ότου η περαιτέρω αξιολόγηση αποδείξει το αντίθετο.

Μη καρδιακές εκδηλώσεις Οι συχνές μη καρδιακές εκδηλώσεις είναι παρόμοιες με αυτές των ενηλίκων και είναι γαστρεντερικές, διαταραχές του ΚΝΣ και οπτικές διαταραχές, Ωστόσο, η ναυτία και ο έμετος δεν εμφανίζονται συχνά στα βρέφη και τα μικρά παιδιά.

Εκτός από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται με τις συνιστώμενες δόσεις, η απώλεια βάρους στις μεγαλύτερες ηλικιακές ομάδες και η αδυναμία ανάπτυξης στα βρέφη, το κοιλιακό άλγος λόγω της ισχαιμίας της μεσεντέριας αρτηρίας, η υπνηλία και οι διαταραχές συμπεριφοράς, συμπεριλαμβανομένων των ψυχωσικών εκδηλώσεων, έχουν αναφερθεί σε υπερδοσολογία.

Θεραπεία Μετά από πρόσφατη ένεση, όπως τυχαία ή εσκεμμένη αυτοδηληρίαση, το διαθέσιμο φορτίο για απορρόφηση μπορεί να μειωθεί με πλύση στομάχου. Η πλύση στομάχου αυξάνει τον πνευμονογαστρικό τόνο και μπορεί να επισπεύσει ή να χειροτερέψει τις αρρυθμίες. Εξετάστε την προκαταρκτική θεραπεία με ατροπίνη εάν γίνει πλύση στομάχου. Η θεραπεία με Fab αντισώματα ειδικά για τη διγοξίνη, συνήθως, καθιστά περιττή την πλύση στομάχου. Στις σπάνιες περιπτώσεις στις οποίες ενδείκνυται η πλύση στομάχου, θα πρέπει να γίνεται μόνο από άτομα με κατάλληλη εκπαίδευση και εμπειρία.

Οι ασθενείς με μαζική χορήγηση δακτυλίτιδας θα πρέπει να λαμβάνουν μεγάλες δόσεις ενεργού άνθρακα προκειμένου να αποτρέψουν την απορρόφηση και τη δέσμευση της διγοξίνης στο έντερο κατά τη διάρκεια της εντεροεντερικής ανακυκλοφορίας.

Εάν είναι παρούσα υποκαλιαιμία, θα πρέπει να διορθώνεται με συμπληρώματα καλίου χορηγούμενα είτε από του στόματος είτε ενδοφλεβίως, ανάλογα με τη σοβαρότητα της περίπτωσης. Σε περιπτώσεις όπου έχει χορηγηθεί μια μεγάλη ποσότητα διγοξίνης, η υπερκαλιαιμία μπορεί να είναι παρούσα εξαιτίας της απελευθέρωσης καλίου από τον σκελετικό μυ. Πριν τη χορήγηση καλίου σε υπερδοσολογία διγοξίνης, το επίπεδο καλίου στον ορό θα πρέπει να είναι γνωστό.

Οι βραδυαρρυθμίες μπορεί να ανταποκριθούν σε ατροπίνη, αλλά πιθανόν απαιτείται προσωρινή καρδιακή βηματοδότηση. Οι κοιλιακές αρρυθμίες μπορεί να ανταποκριθούν σε λιδοκαΐνη ή φαινυτοΐνη.

Η αιμοκάθαρση δεν είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική στην απομάκρυνση της διγοξίνης από το σώμα σε δυνητικά απειλητική για τη ζωή τοξικότητα.

Το ειδικό για τη διγοξίνη Fab αντίσωμα είναι μια εξειδικευμένη θεραπεία για την τοξικότητα της διγοξίνης και είναι πολύ αποτελεσματική. Ταχεία αναστροφή των επιπλοκών που σχετίζονται με σοβαρή δηλητηρίαση από διγοξίνη, διγιτοξίνη και σχετικές γλυκοσίδες επιτυγχάνεται με την ενδοφλέβια χορήγηση θραυσμάτων Fab αντισωμάτων ειδικών για τη διγοξίνη. Για λεπτομέρειες, συμβουλευτείτε τη βιβλιογραφία σχετική με τα ειδικά αυτά θραύσματα αντισωμάτων.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: φάρμακα για τη θεραπεία των καρδιακών παθήσεων, καρδιακές γλυκοσίδες, γλυκοσίδες δακτυλίτιδας, κωδικός ATC: C01AA05 Μηχανισμός δράσης Η διγοξίνη αυξάνει τη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου με άμεση δραστηριότητα. Αυτό το αποτέλεσμα είναι ανάλογο με τη δόση που αναλογεί στο χαμηλότερο εύρος δόσεων και κάποιο αποτέλεσμα μπορεί να επιτευχθεί με αρκετά χαμηλή δόση. Εμφανίζεται ακόμη και σε φυσιολογικό μυοκάρδιο, αν και τότε δεν έχει κάποιο θεραπευτικό όφελος. Η πρωταρχική δράση της διγοξίνης είναι να αναστέλλει συγκεκριμένα την τριφωσφατάση της αδενοσίνης και συνεπώς την ικανότητα ανταλλαγής νατρίου-καλίου (Na+-K+). Η τροποποιημένη ιοντική κατανομή στη μεμβράνη έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη εισροή ιόντων ασβεστίου και συνεπώς αύξηση της διαθεσιμότητας ασβεστίου τη στιγμή της σύζευξης διέγερσης-συστολής. Η ισχύς της διγοξίνης μπορεί, επομένως, να φαίνεται σημαντικά ενισχυμένη όταν η εξωκυττάρια συγκέντρωση καλίου είναι χαμηλή, ενώ με την υπερκαλιαιμία να έχει το αντίθετο αποτέλεσμα.

Η διγοξίνη έχει την ίδια θεμελιώδη επίδραση της αναστολής του μηχανισμού ανταλλαγής Na+-K+ στα κύτταρα του αυτόνομου νευρικού συστήματος, διεγείροντάς τα να ασκούν έμμεση καρδιακή δραστηριότητα. Οι αυξήσεις στα ερεθίσματα των απαγωγών του πνευμονογαστρικού νεύρου έχουν ως αποτέλεσμα μειωμένο τόνο του συμπαθητικού συστήματος και μειωμένο ρυθμό αγωγιμότητας μέσω των κόλπων και του κολποκοιλιακού κόμβου. Επομένως, η κύρια ευεργετική επίδραση της διγοξίνης είναι η μείωση της κοιλιακής συχνότητας.

Η ενδοφλέβια χορήγηση μιας δόσης φόρτισης παράγει ένα αξιόλογο φαρμακολογικό αποτέλεσμα εντός 5 έως 30 λεπτών, ενώ χρησιμοποιώντας την από του στόματος οδό η έναρξη της δράσης εμφανίζεται σε 0,5 έως 2 ώρες.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η δοκιμή PROVED σχεδιάστηκε για να καθορίσει την αποτελεσματικότητα της διγοξίνης σε 88 ασθενείς με χρόνια, σταθερά ήπια ή μέτρια καρδιακή ανεπάρκεια. Η απόσυρση της διγοξίνης ή η συνέχισή της μελετήθηκε σε μια προοπτική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο πολυκεντρική δοκιμή σε ασθενείς με χρόνια, σταθερά ήπια έως μέτρια καρδιακή ανεπάρκεια δευτερογενώς στη συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας που είχαν φυσιολογικό κολπικό ρυθμό και λάμβαναν μακροχρόνια θεραπεία με διουρητικά φάρμακα και διγοξίνη. Οι ασθενείς που αποσύρθηκαν από τη θεραπεία με διγοξίνη εμφάνισαν επιδείνωση στη μέγιστη ικανότητα άσκησης (p = 0,003), αυξημένη συχνότητα αποτυχιών της θεραπείας (p = 0,039) και μειωμένο χρόνο αποτυχίας θεραπείας (p = 0,037). Οι ασθενείς που συνέχισαν να λαμβάνουν διγοξίνη είχαν χαμηλότερο σωματικό βάρος (p = 0,044) και καρδιακό ρυθμό (p= 0,003) και υψηλότερο κλάσμα ώθησης της αριστερής κοιλίας (p = 0,016). Το συνολικό ποσοστό των συμμετεχόντων που είχαν ένα ή περισσότερα συμβάματα ήταν παρόμοιο στις δύο ομάδες: 59% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 69% στην ομάδα της διγοξίνης. Οι τύποι των ανεπιθύμητων συμβαμάτων δεν προσδιορίστηκαν.

Στη δοκιμή RADIANCE, εξετάστηκαν οι επιδράσεις της διακοπής της διγοξίνης σε σταθερούς ασθενείς ΝΥΗΑ τάξης IΙ και III που λάμβαναν διουρητικά και αναστολείς ACE. Οι 178 ασθενείς αρχικά σταθεροποιήθηκαν με έναν συνδυασμό καπτροπρίλης ή εναλαπρίλης, διουρητικών και διγοξίνης, έπειτα τυχαιοποιήθηκαν για να συνεχίσουν τη θεραπεία με διγοξίνη ή να αλλάξουν τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Ο σχετικός κίνδυνος επιδείνωσης της ασθένειας στην ομάδα με το εικονικό φάρμακο ήταν 5,9 σε σύγκριση με την ομάδα της διγοξίνης. Η διακοπή της διγοξίνης συνοδεύτηκε από επιδείνωση των συμπτωμάτων, μειωμένη αντοχή στην άσκηση και χειροτέρευση της ποιότητας ζωής, δείχνοντας ότι οι ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια διέτρεχαν σημαντικό κίνδυνο από τη διακοπή του φαρμάκου παρά τη συνέχιση της θεραπείας με διουρητικά και αναστολείς ACE. Περίπου το 56% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και το 49% στην ομάδα της διγοξίνης παρουσίασαν απροσδιόριστες ανεπιθύμητες ενέργειες.

Στη δοκιμή DIG, 6.800 ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν διγοξίνη ή εικονικό φάρμακο. Καμία διαφορά δεν παρουσιάστηκε στη θνησιμότητα από οποιαδήποτε αιτία μεταξύ των ασθενών που λάμβαναν διγοξίνη και εκείνων που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Στην ομάδα της διγοξίνης, υπήρχε μία τάση μείωσης του κινδύνου θανάτου που αποδίδεται στην επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας (αναλογία κινδύνου 0,88: 95% διάστημα εμπιστοσύνης, 0,77 έως 1,01, p = 0,06). Ωστόσο, οι ασθενείς που έλαβαν διγοξίνη είχαν σημαντικά (p < 0,001) λιγότερες εισαγωγές σε νοσοκομείο όταν το φάρμακο χορηγήθηκε μαζί με διουρητικά και αναστολείς ACE. Η θεραπεία με διγοξίνη ήταν πιο ωφέλιμη σε ασθενείς με κλάσμα εξωθήσεως ≤ 25%, ασθενείς με διευρυμένη καρδιά (καρδιοθωρακική αναλογία > 0,55) και ασθενείς με ΝΥΗΑ λειτουργικής τάξης III ή IV. Στη μελέτη DIG, το 11,9% των ασθενών της ομάδας της διγοξίνης και το 7,9% των ασθενών της ομάδας του εικονικού φαρμάκου ήταν ύποπτοι για εμφάνιση συμπτωμάτων τοξικότητας από διγοξίνη, με τα πιο συνηθισμένα συμπτώματα να είναι νέα επεισόδια κοιλιακής μαρμαρυγής, υπερκοιλιακή αρρυθμία, ταχυκαρδία ή προχωρημένος κολποκοιλιακός αποκλεισμός.

Στη μελέτη AFFIRM, συμμετείχε ένα σύνολο 4.060 ασθενών σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική σύγκριση δύο θεραπευτικών στρατηγικών σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και υψηλό κίνδυνο εγκεφαλικού ή θανάτου. Πρωτογενές καταληκτικό σημείο ήταν η συνολική θνησιμότητα. Υπήρχαν 356 θάνατοι μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία για έλεγχο του ρυθμού (αμιωδαρόνη, δισοπυραμίδη, φλεκαϊνίδη, μορικιζίνη, προκαϊναμίδη, προπαφαινόνη, κινιδίνη, σοταλόλη και συνδυασμοί αυτών των φαρμάκων) και 310 θάνατοι μεταξύ αυτών που έλαβαν θεραπεία για έλεγχο της συχνότητας [θεραπεία με β-αποκλειστές, αποκλειστές διαύλων ασβεστίου (βεραπαμίλη και διλτιαζέμη), διγοξίνη και συνδυασμούς αυτών των φαρμάκων] (θνησιμότητα σε 5 χρόνια, 23,8% και 21,3%, αντίστοιχα, αναλογία κινδύνου 1,15 [95% διάστημα εμπιστοσύνης: 0,99 έως 1,34], p = 0,08).

Περισσότεροι ασθενείς στην ομάδα θεραπείας με έλεγχο του ρυθμού νοσηλεύτηκαν σε σχέση με

αυτούς της ομάδας θεραπείας με έλεγχο της συχνότητας και υπήρχαν, επίσης, περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες στην ομάδα θεραπείας με έλεγχο του ρυθμού.

Έμμεσες αλλαγές στην καρδιακή συσταλτικότητα προκύπτουν, επίσης, από αλλαγές στη φλεβική ενδοτικότητα που προκαλούνται από την αλλοιωμένη αυτόνομη δραστηριότητα και την άμεση φλεβική διέγερση. Η αλληλεπίδραση μεταξύ άμεσης και έμμεσης δραστηριότητας διέπει τη συνολική κυκλοφορική απόκριση, η οποία δεν είναι ίδια για όλα τα άτομα. Παρουσία ορισμένων υπερκοιλιακών αρρυθμιών, η νευρογενούς προέλευσης εμφάνιση κολποκοιλιακής αγωγιμότητας είναι πρωταρχικής σημασίας.

Ο βαθμός νευροορμονικής ενεργοποίησης που εμφανίζεται στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια συσχετίζεται με κλινική επιδείνωση και αυξημένο κίνδυνο θανάτου. Η διγοξίνη μειώνει την ενεργοποίηση τόσο του συμπαθητικού νευρικού συστήματος όσο και το σύστημα ρενίνης- αγγειοτενσίνης ανεξάρτητα από τις ινότροπες δράσεις της και επομένως, μπορεί να επηρεάσει ευνοϊκά την επιβίωση. Παραμένει ασαφές εάν αυτό επιτυγχάνεται μέσω άμεσων συμπαθητικοανασταλτικών επιδράσεων ή με επαναευαισθητοποίηση συγκεκριμένων αγγειοκινητικών μηχανισμών.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση To T μετά την ενδοφλέβια χορήγηση είναι περίπου 1 έως 5 ώρες, ενώ το T για τη χορήγηση από max max του στόματος είναι 2 έως 6 ώρες. Κατά την από του στόματος χορήγηση, η διγοξίνη απορροφάται από το στομάχι και το ανώτερο τμήμα του λεπτού εντέρου. Όταν η διγοξίνη λαμβάνεται μετά τα γεύματα, ο ρυθμός απορρόφησης μειώνεται, αλλά η συνολική ποσότητα της διγοξίνης που απορροφάται παραμένει συνήθως αμετάβλητη. Όταν, ωστόσο, η διγοξίνη λαμβάνεται με γεύματα με υψηλή περιεκτικότητα σε φυτικές ίνες, η ποσότητα που απορροφάται από μία από του στόματος δόση μπορεί να είναι μειωμένη.

Η βιοδιαθεσιμότητα της χορηγούμενης από του στόματος διγοξίνης είναι περίπου 63% σε μορφή δισκίου και 75% ως πόσιμο διάλυμα.

Κατανομή Η αρχική κατανομή της διγοξίνης από το κέντρο προς την περιφέρεια συνήθως διαρκεί από 6 έως 8 ώρες. Αυτή ακολουθείται από μια πιο σταδιακή μείωση της συγκέντρωσης της διγοξίνης στον ορό, η οποία εξαρτάται από την αποβολή της διγοξίνης από το σώμα. Ο όγκος κατανομής είναι μεγάλος (Vd = 510 λίτρα σε υγιείς εθελοντές), υποδεικνύοντας ότι η διγοξίνη κατανέμεται εκτενώς στους ss ιστούς του σώματος. Οι υψηλότερες συγκεντρώσεις διγοξίνης βρίσκονται στην καρδιά, το ήπαρ και τους νεφρούς, η συγκέντρωση στην καρδιά είναι κατά μέσο όρο 30 φορές μεγαλύτερη από αυτή στη συστηματική κυκλοφορία. Αν και η συγκέντρωση στους σκελετικούς μυς είναι πολύ χαμηλότερη, αυτό το απόθεμα δεν μπορεί να αγνοηθεί, καθώς οι σκελετικοί μυς αντιπροσωπεύουν το 40% του συνολικού σωματικού βάρους. Από τη μικρή αναλογία διγοξίνης που κυκλοφορεί στο πλάσμα περίπου το 25% συνδέεται με τις πρωτεΐνες.

Βιομετασχηματισμός Το μεγαλύτερο ποσοστό της διγοξίνης απεκκρίνεται από τους νεφρούς ως αμετάβλητο φάρμακο, αν και ένα μικρό κλάσμα της δόσης μεταβολίζεται σε φαρμακολογικά ενεργούς και ανενεργούς μεταβολίτες. Οι κύριοι μεταβολίτες της διγοξίνης είναι η διϋδροδιγοξίνη και η διγοξυγενίνη.

Αποβολή Η κύρια οδός αποβολής είναι η νεφρική απέκκριση του αμετάβλητου φαρμάκου.

Η διγοξίνη είναι ένα υπόστρωμα της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης. Ως πρωτεΐνη εκροής στο κορυφαίο τμήμα της μεμβράνης των εντεροκυττάρων, η Ρ-γλυκοπρωτεΐνη μπορεί να περιορίσει την απορρόφηση της per

os διγοξίνης. Η Ρ-γλυκοπρωτεΐνη στα εγγύς νεφρικά σωληνάρια φαίνεται να είναι ένας σημαντικός παράγοντας στη νεφρική απέκκριση της διγοξίνης (βλ. παράγραφο 4.5).

Ύστερα από την ενδοφλέβια χορήγηση σε υγιείς εθελοντές, μεταξύ 60 και 75% μιας δόσης διγοξίνης ανακτάται αμετάβλητο στα ούρα κατά τη διάρκεια μιας περιόδου παρακολούθησης 6 ημερών. Η συνολική σωματική κάθαρση της διγοξίνης έχει αποδειχτεί ότι σχετίζεται άμεσα με τη νεφρική λειτουργία και η ποσοστιαία ημερήσια απώλεια είναι, συνεπώς, συνάρτηση της κάθαρσης της κρεατινίνης. Η ολική και η νεφρική κάθαρση της διγοξίνης έχει βρεθεί ότι είναι 193 ± 25 ml/min και 152 ± 24 ml/min σε έναν υγιή πληθυσμό ελέγχου.

Σε ένα μικρό ποσοστό ατόμων, η από του στόματος χορηγούμενη διγοξίνη μετατρέπεται σε καρδιοαδρανή προϊόντα (Digoxin Reduction Products) από τα βακτήρια του παχέος εντέρου στον γαστρεντερικό σωλήνα. Σε αυτά τα άτομα, πάνω από το 40% της δόσης μπορεί να απεκκριθεί ως DRPs στα ούρα. Η νεφρική κάθαρση των δύο κύριων μεταβολιτών, της διϋδροδιγοξίνης και της διγοξυγενίνης, έχει βρεθεί ότι είναι 79 ±13 ml/min και 100 ±26 ml/min, αντίστοιχα.

Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων, ωστόσο, η κύρια οδός αποβολής της διγοξίνης είναι η νεφρική απέκκριση του αμετάβλητου φαρμάκου.

Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της διγοξίνης στους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία είναι 30 έως 40 ώρες.

Δεδομένου ότι το μεγαλύτερο μέρος του φαρμάκου συνδέεται με τους ιστούς αντί να κυκλοφορεί στο αίμα, η διγοξίνη δεν απομακρύνεται αποτελεσματικά από το σώμα κατά τη διάρκεια της καρδιοπνευμονικής παράκαμψης. Επιπλέον, μόνο το 3% περίπου μιας δόσης διγοξίνης απομακρύνεται από το σώμα κατά τη διάρκεια 5 ωρών αιμοκάθαρσης.

Ειδικοί πληθυσμοί Παιδιατρικός πληθυσμός Στη νεογνική περίοδο, η νεφρική κάθαρση της διγοξίνης μειώνεται και πρέπει να τηρούνται κατάλληλες προσαρμογές της δοσολογίας. Αυτό είναι ιδιαίτερα έντονο στα πρόωρα βρέφη, καθώς η νεφρική κάθαρση αντανακλά την ωρίμανση της νεφρικής λειτουργίας. Η κάθαρση της διγοξίνης έχει βρεθεί ότι είναι 65,6 ± 30 ml/min/1,73 m2 στους τρεις μήνες, σε σύγκριση με μόνο 32 ± 7 ml/min/ 1,73 m2 την πρώτη εβδομάδα. 'Έως τους 12 μήνες έχει αναφερθεί κάθαρση διγοξίνης με τιμή 88 ± 43 ml/min/1,73 m2. Εκτός από τη νεογνική περίοδο, τα παιδιά χρειάζονται γενικά μεγαλύτερες δόσεις από τους ενήλικες με βάση το σωματικό βάρος και την επιφάνεια του σώματος.

Νεφρική δυσλειτουργία Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της διγοξίνης παρατείνεται σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία και σε ασθενείς με ανουρία μπορεί να είναι της τάξης των 100 ωρών.

Ηπατική δυσλειτουργία Η ηπατική δυσλειτουργία έχει μικρή επίδραση στην κάθαρση της διγοξίνης.

Ηλικιωμένοι Οι σχετιζόμενες με την ηλικία μειώσεις της νεφρικής λειτουργίας σε ηλικιωμένους ασθενείς μπορεί να οδηγήσουν σε χαμηλότερα ποσοστά κάθαρσης της διγοξίνης απ’ ότι σε νεότερα άτομα, με αναφερόμενα ποσοστά κάθαρσης της διγοξίνης στους ηλικιωμένους να είναι 53 ml/min/1,73m2.

Φύλο Η κάθαρση της διγοξίνης είναι 12% - 14% μικρότερη στις γυναίκες απ’ ότι στους άντρες και μπορεί να χρειαστεί να ληφθεί υπόψη στους υπολογισμούς της δοσολογίας.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Καρκινογένεση, μεταλλαξιογένεση Η διγοξίνη δεν ήταν γονοτοξική σε in vitro δόκιμες (τεστ Ames και λέμφωμα ποντικού). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ενδεχόμενη καρκινογόνο δράση της διγοξίνης.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Όξινο φωσφορικό νάτριο Προπυλενογλυκόλη Μονοϋδρικό κιτρικό οξύ Αιθανόλη 96% Ύδωρ για ενέσιμα

6.2 Ασυμβατότητες

Καμία γνωστή.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια Μη χρησιμοποιείτε φάρμακα των οποίων η ημερομηνία λήξεως έχει παρέλθει.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν πρέπει να φυλάσσεται σε θερμοκρασία ≤ 25°C.

Το φάρμακο αυτό πρέπει να φυλάσσεται σε μέρη που δεν το φθάνουν και δεν το βλέπουν τα παιδιά.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κάθε κουτί περιέχει 6 γυάλινες έγχρωμες φύσιγγες τοποθετημένες σε πλαστική θήκη.

Κάθε φύσιγγα περιέχει 2 ml ενέσιμο διάλυμα.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΑΝΦΑΡΜ ΕΛΛΑΣ Α.Ε.

Αχαΐας 4 & Τροιζηνίας 145 64, Κηφισιά Αττικής Ελλάδα Τηλ.: +30 210 6831632

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 15/4/1999 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ