DILATREND — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Dilatrend 6,25 mg/tab δισκία Dilatrend 12,5 mg/tab δισκία Dilatrend 25 mg/tab δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Dilatrend 6,25 mg/tab: Ένα δισκίο περιέχει 6,25 mg καρβεδιλόλης.

Dilatrend 12,5 mg/tab: Ένα δισκίο περιέχει 12,5 mg καρβεδιλόλης.

Dilatrend 25 mg/tab: Ένα δισκίο περιέχει 25 mg καρβεδιλόλης.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Κάθε δισκίο Dilatrend 6,25 mg περιέχει 51,8 mg μονοϋδρικής λακτόζης και 21,25 mg σακχαρόζης.

Κάθε δισκίο Dilatrend 12,5 mg περιέχει 59,1 mg μονοϋδρικής λακτόζης και 12,5 mg σακχαρόζης.

Κάθε δισκίο Dilatrend 25 mg περιέχει 10 mg μονοϋδρικής λακτόζης και 25 mg σακχαρόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Διχοτομούμενα δισκία των 6,25 mg, 12,5 mg και 25 mg.

Τα δισκία μπορούν να διαχωριστούν σε δύο ίσες δόσεις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Ιδιοπαθής υπέρταση Η καρβεδιλόλη ενδείκνυται για την αντιμετώπιση της ιδιοπαθούς υπέρτασης. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνη ή σε συνδυασμό με άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες, ειδικότερα με θειαζιδικά διουρητικά.

Χρόνια σταθερή στηθάγχη Η καρβεδιλόλη ενδείκνυται ως προφυλακτική αγωγή της χρόνιας σταθερής στηθάγχης.

Συμπληρωματική θεραπεία της ήπιας έως σοβαρής σταθερής χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας Η καρβεδιλόλη ενδείκνυται για τη θεραπεία όλων των ασθενών με ήπια έως σοβαρή, σταθερή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια ισχαιμικής ή μη ισχαιμικής αιτιολογίας σε συνδυασμό με τις συνήθεις αγωγές, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων ΜΕΑ και των διουρητικών με ή χωρίς δακτυλίτιδα. Σε αυτούς τους ασθενείς, η προσθήκη καρβεδιλόλης μειώνει τη θνητότητα, τη νοσηρότητα (νοσηλεία καρδιαγγειακής αιτιολογίας) και καθυστερεί την εξέλιξη της νόσου.

Σε ασθενείς με δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF)

≤ 40% ή δείκτης τοιχωματικής κινητικότητας ≤ 1,3) μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου, σε συνδυασμό με αναστολείς ΜΕΑ και άλλες θεραπείες που συνιστώνται στην αντιμετώπιση ασθενών μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Ιδιοπαθής υπέρταση Συνιστάται η εφάπαξ ημερήσια δόση.

Ενήλικες Η συνιστώμενη δόση για την έναρξη της θεραπείας ανέρχεται σε 12,5 mg μία φορά την ημέρα, για τις δύο πρώτες ημέρες. Κατόπιν, η συνιστώμενη δόση ανέρχεται σε 25 mg μία φορά την ημέρα. Εφόσον κριθεί αναγκαίο, η δόση μπορεί εν συνεχεία να αυξηθεί ανά διαστήματα δύο τουλάχιστον εβδομάδων, μέχρι τη μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση των 50 mg, χορηγούμενη είτε άπαξ είτε σε δύο λήψεις την ημέρα.

Ηλικιωμένοι Η συνιστώμενη δόση για την έναρξη της θεραπείας ανέρχεται σε 12,5 mg μία φορά την ημέρα, που παρέχει ικανοποιητικό έλεγχο σε ορισμένους ασθενείς. Αν η ανταπόκριση κριθεί ανεπαρκής, η δόση μπορεί να εξατομικευθεί ανά διαστήματα δύο τουλάχιστον εβδομάδων, μέχρι τη μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση.

Χρόνια σταθερή στηθάγχη Η συνιστώμενη δόση για την έναρξη της θεραπείας ανέρχεται σε 12,5 mg δύο φορές την ημέρα. Στη συνέχεια, αν η συμπτωματολογία δεν βελτιώνεται, η δόση μπορεί να αυξηθεί μετά από μία εβδομάδα μέχρι τη μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση των 50 mg, χορηγούμενη είτε άπαξ ημερησίως είτε σε δύο λήψεις την ημέρα, των 25 mg εκάστη.

Στους ηλικιωμένους ασθενείς, η ημερήσια δόση συνιστάται να χορηγείται σε διηρημένες δόσεις (δύο φορές ημερησίως).

Χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια Η δοσολογία πρέπει να εξατομικεύεται και ο ασθενής να παρακολουθείται στενά από τον ιατρό κατά την τιτλοποίηση της δόσης.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν δακτυλίτιδα, διουρητικά και αναστολείς του ΜΕΑ, η δοσολογία των φαρμάκων αυτών πρέπει, πριν από την έναρξη της θεραπείας με καρβεδιλόλη, να έχει σταθεροποιηθεί. Η κατάσταση του ασθενή πρέπει να είναι σταθερή για τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν από την έναρξη της λήψης καρβεδιλόλης.

Η συνιστώμενη δόση για την έναρξη της θεραπείας είναι 3,125 mg (μισό δισκίο των 6,25 mg) δύο φορές την ημέρα, για δύο εβδομάδες. Εφόσον η δόση αυτή γίνει καλά ανεκτή (καρδιακή συχνότητα > 50 σφύξεις ανά λεπτό, συστολική αρτηριακή πίεση > 85 mm Hg και απουσία κλινικών σημείων ανεπάρκειας), η δοσολογία θα πρέπει να αυξηθεί ανά διαστήματα όχι μικρότερα των δύο εβδομάδων, σε 6,25 mg δύο φορές την ημέρα, ακολούθως σε 12,5 mg δύο φορές την ημέρα και στη συνέχεια σε 25 mg δύο φορές την ημέρα. Η δοσολογία θα πρέπει να αυξηθεί στο ανώτατο εκείνο επίπεδο που γίνεται ανεκτό από τον ασθενή. Η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 25 mg δύο φορές την ημέρα για όλους τους ασθενείς με σοβαρή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, καθώς και για ασθενείς με ήπια ή μέτρια χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, βάρους μικρότερου των 85 kg. Σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια και βάρος μεγαλύτερο των 85 kg, η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δοσολογία είναι 50 mg δύο φορές την ημέρα.

Πριν από κάθε αύξηση της δοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να αξιολογείται από τον ιατρό του για ενδεχόμενα συμπτώματα επιδείνωσης της καρδιακής ανεπάρκειας ή αγγειοδιαστολής. Η παροδική επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας ή η κατακράτηση υγρών πρέπει να αντιμετωπίζονται με αύξηση της δόσης των διουρητικών. Ενίοτε πάντως, μπορεί να καταστεί απαραίτητη η μείωση της δόσης ή η προσωρινή διακοπή της καρβεδιλόλης.

Αν η θεραπεία με καρβεδιλόλη διακοπεί για περισσότερο από μία εβδομάδα, η επανέναρξή της γίνεται με χαμηλότερο δοσολογικό σχήμα δύο φορές την ημέρα και η αύξηση της δόσης ακολουθεί τις προηγούμενες συστάσεις. Αν η θεραπεία με καρβεδιλόλη διακοπεί για περισσότερες από δύο εβδομάδες, η επανέναρξή της γίνεται με 3,125 mg και η αύξηση της δόσης ακολουθεί τα προηγούμενα δοσολογικά σχήματα.

Τα συμπτώματα της αγγειοδιαστολής μπορεί να αντιμετωπιστούν αρχικά με μείωση της δόσης των διουρητικών. Εφόσον τα συμπτώματα επιμένουν, μπορεί να μειωθεί η δόση του τυχόν συγχορηγούμενου αναστολέα του ΜΕΑ και ακολούθως, αν είναι απαραίτητο, να μειωθεί και η δόση της καρβεδιλόλης. Κάτω από τις συνθήκες αυτές, η δόση της καρβεδιλόλης δεν θα πρέπει να αυξηθεί, παρά μόνον όταν σταθεροποιηθούν τα συμπτώματα από την επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας ή την αγγειοδιαστολή.

Η δοσολογία πρέπει να εξατομικεύεται και ο ασθενής να παρακολουθείται στενά από τον ιατρό κατά την τιτλοποίηση της δόσης.

Η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει είτε ο ασθενής βρίσκεται στο νοσοκομείο είτε όχι, όταν ο ασθενής είναι αιμοδυναμικά σταθερός και η κατακράτηση υγρών έχει ελαχιστοποιηθεί.

Πριν την έναρξη της θεραπείας με καρβεδιλόλη: Οι αιμοδυναμικά σταθεροί ασθενείς πρέπει να έχουν λάβει έναν αναστολέα ΜΕΑ για τουλάχιστον 48 ώρες, χορηγούμενο σε σταθερή δόση τουλάχιστον το προηγούμενο 24ωρο. Η θεραπεία με καρβεδιλόλη μπορεί να ξεκινήσει μεταξύ της 3ης και της 21ης ημέρας μετά το έμφραγμα του μυοκαρδίου.

Χορήγηση πρώτης δόσης καρβεδιλόλης: Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 6,25 mg. Οι ασθενείς θα πρέπει να βρίσκονται υπό στενή ιατρική παρακολούθηση για τουλάχιστον 3 ώρες μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης (βλ. παράγραφο 4.4).

Επόμενες δόσεις καρβεδιλόλης: Εάν η πρώτη δόση γίνει καλά ανεκτή από τον ασθενή (π.χ. καρδιακός παλμός > 50 παλμοί/λεπτό, συστολική αρτηριακή πίεση > 80 mmHg και απουσία κλινικών συμπτωμάτων μη ανοχής), η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 6,25 mg δύο φορές ημερησίως και να διατηρηθεί για 3 έως 10 ημέρες.

Εάν ο ασθενής παρουσιάσει σημεία μη ανοχής κατά το διάστημα αυτό, ιδιαίτερα βραδυκαρδία < 50 παλμοί/λεπτό, συστολική αρτηριακή πίεση < 80 mmHg ή κατακράτηση υγρών, η δόση πρέπει να μειωθεί σε 3,125 mg δύο φορές την ημέρα. Εάν η δόση αυτή δεν γίνει ανεκτή, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί. Εάν η δόση γίνεται καλά ανεκτή, πρέπει να αυξηθεί εκ νέου σε 6,25 mg δύο φορές ημερησίως μετά από 3 έως 10 ημέρες.

Επακόλουθη αύξηση της δόσης: Εάν η δόση των 6,25 mg δύο φορές ημερησίως είναι καλά ανεκτή, η δόση θα πρέπει να αυξάνεται σε διαστήματα από 3 έως 10 ημέρες έως τα 12,5 mg δύο φορές ημερησίως και κατόπιν σε 25 mg δύο φορές ημερησίως. Η δόση συντήρησης είναι η μέγιστη δόση που είναι ανεκτή από τον ασθενή. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι 25 mg δύο φορές ημερησίως, ανεξαρτήτως του βάρους του ασθενή.

Ειδικές δοσολογικές συστάσεις Νεφρική δυσλειτουργία Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα (βλ. παράγραφο 5.2) και οι δημοσιευμένες κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 4.4) σε ασθενείς με διάφορους βαθμούς νεφρικής δυσλειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής ανεπάρκειας) δεν υποδεικνύουν την αναγκαιότητα τροποποίησης της δοσολογίας της καρβεδιλόλης σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια.

Ηπατική δυσλειτουργία Η καρβεδιλόλη αντενδείκνυται σε ασθενείς με κλινικά έκδηλη ηπατική δυσλειτουργία (βλ.

παράγραφο 4.3).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της καρβεδιλόλης σε παιδιά και εφήβους (κάτω των 18 ετών)

δεν έχει τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.2).

Τρόπος χορήγησης Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται με επαρκή ποσότητα υγρού.

Σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, η καρβεδιλόλη πρέπει να λαμβάνεται μαζί με την τροφή, με σκοπό τη μείωση του ρυθμού απορρόφησής της και την ελάττωση της εμφάνισης ορθοστατικών φαινομένων.

Σε ασθενείς με υπέρταση ή χρόνια σταθερή στηθάγχη, κρίνεται σκόπιμο να χορηγείται, επίσης, μαζί με τροφή.

Διάρκεια θεραπείας Η αγωγή με την καρβεδιλόλη είναι μακροχρόνια. Όπως συμβαίνει με όλους τους β-αποκλειστές, η απότομη διακοπή της καρβεδιλόλης θα πρέπει να αποφεύγεται. Η δόση της καρβεδιλόλης θα πρέπει κατά προτίμηση να ελαττώνεται ανά εβδομαδιαία διαστήματα. Τούτο είναι ιδιαίτερα σημαντικό σε ασθενείς με συνύπαρξη στεφανιαίας νόσου.

4.3 Αντενδείξεις

Η καρβεδιλόλη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με:

• υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• ασταθή/μη αντιρροπούμενη χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια τάξης IV (κατά New York Heart Association NYHA), που απαιτεί υποστηρικτική ενδοφλέβια χορήγηση ινοτρόπων.

• κλινικά έκδηλη ηπατική ανεπάρκεια.

Όπως ισχύει και για άλλους β-αναστολείς, η καρβεδιλόλη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με:

• δευτέρου και τρίτου βαθμού κολποκοιλιακό αποκλεισμό (εκτός επί μόνιμης ύπαρξης βηματοδότη).

• σοβαρή βραδυκαρδία (< 50 σφύξεις ανά λεπτό).

• καρδιογενή καταπληξία.

• σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου (περιλαμβανομένου του φλεβοκομβοκολπικού αποκλεισμού).

• σοβαρή υπόταση (συστολική αρτηριακή πίεση < 85 mm Hg).

• ιστορικό βρογχόσπασμου ή βρογχικού άσθματος.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Χρόνια συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, μπορεί να παρατηρηθεί επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας ή κατακράτηση υγρών κατά τη φάση της αύξησης της δόσης της καρβεδιλόλης. Αν παρατηρηθούν σχετικά συμπτώματα, η δόση των διουρητικών θα πρέπει να αυξηθεί, ενώ η δόση της καρβεδιλόλης δεν θα πρέπει να αυξηθεί περαιτέρω, μέχρι να αποκατασταθεί η κλινική ισορροπία. Ενίοτε, μπορεί να απαιτηθεί μείωση της δόσης της καρβεδιλόλης ή, σε σπάνιες περιπτώσεις, ακόμη και προσωρινή διακοπή της. Τέτοια επεισόδια δεν αποκλείουν τη μεταγενέστερη επιτυχή τιτλοδότηση προς τα πάνω της καρβεδιλόλης. Η καρβεδιλόλη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε συνδυασμό με καρδιακούς γλυκοσίδες, επειδή και οι δύο ουσίες επιβραδύνουν την κολποκοιλιακή αγωγιμότητα (βλ. παράγραφο 4.5).

Νεφρική λειτουργία επί καρδιακής ανεπάρκειας Κατά τη θεραπεία με καρβεδιλόλη σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια και χαμηλή αρτηριακή πίεση (συστολική αρτηριακή πίεση < 100 mm Hg), ισχαιμική καρδιακή νόσο, διάχυτη αγγειοπάθεια και/ή υποκείμενη νεφρική ανεπάρκεια, έχει παρατηρηθεί αναστρέψιμη επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας.

Σε ασθενείς που κατά τη διάρκεια της θεραπείας παρουσιάσουν σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (τάξης ΙV κατά NYHA), πρέπει να επανεξεταστεί το θεραπευτικό σχήμα.

Δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου Πριν την έναρξη της θεραπείας με καρβεδιλόλη, ο ασθενής πρέπει να είναι κλινικά σταθερός και πρέπει να έχει λάβει έναν αναστολέα ΜΕΑ τουλάχιστον για το προηγούμενο 48ώρο και η δόση του αναστολέα ΜΕΑ πρέπει να έχει σταθεροποιηθεί τουλάχιστον για το προηγούμενο 24ωρο (βλ.

παράγραφο 4.2).

Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια Η καρβεδιλόλη θα πρέπει να χορηγηθεί με προσοχή στους πάσχοντες από χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια με στοιχεία βρογχόσπασμου, που δεν λαμβάνουν φάρμακα από το στόμα ή εισπνεόμενα φάρμακα και μόνο εφόσον το δυνητικό όφελος υπερκαλύπτει τον ενδεχόμενο κίνδυνο.

Σε ασθενείς με τάση για βρογχόσπασμο, μπορεί να παρατηρηθεί αναπνευστική δυσχέρεια ως αποτέλεσμα πιθανής αύξησης της αντίστασης των αεραγωγών. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά την έναρξη της θεραπείας και κατά την αύξηση της δόσης της καρβεδιλόλης, ενώ η δόση του φαρμάκου θα πρέπει να μειώνεται, αν παρατηρηθεί οποιαδήποτε ένδειξη βρογχόσπασμου.

Διαβήτης Η χορήγηση της καρβεδιλόλης σε διαβητικούς θα πρέπει να γίνεται με προσοχή, λόγω πιθανής συγκάλυψης ή εξασθένησης των πρώιμων σημείων και συμπτωμάτων μίας οξείας υπογλυκαιμικής αντίδρασης (βλ. παράγραφο 4.5). Οι β-αποκλειστές μπορεί να αυξήσουν την αντίσταση στην ινσουλίνη και μπορεί να καλύψουν τα υπογλυκαιμικά συμπτώματα. Ωστόσο, πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι οι αγγειοδιασταλτικοί β-αποκλειστές, όπως η καρβεδιλόλη, σχετίζονται με πιο ευνοϊκές επιδράσεις στη γλυκόζη και στα λιπιδικά προφίλ.

Η καρβεδιλόλη έχει δείξει ότι έχει μέτριες ιδιότητες ευαισθητοποίησης της ινσουλίνης και μπορεί να ανακουφίσει κάποιες εκδηλώσεις του μεταβολικού συνδρόμου.

Περιφερική αγγειοπάθεια και φαινόμενο Raynaud Η καρβεδιλόλη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με περιφερική αγγειοπάθεια (π.χ.

φαινόμενο Raynaud), καθώς οι β-αναστολείς μπορεί να προκαλέσουν ή να επιδεινώσουν τα συμπτώματα της αρτηριακής ανεπάρκειας.

Θυρεοτοξίκωση Η καρβεδιλόλη, όπως και άλλοι παράγοντες με β-ανασταλτικές ιδιότητες, μπορεί να συγκαλύψει τα συμπτώματα της θυρεοτοξίκωσης.

Βραδυκαρδία Η καρβεδιλόλη μπορεί να προκαλέσει βραδυκαρδία. Έτσι, αν η καρδιακή συχνότητα του ασθενή μειωθεί σε λιγότερες από 55 σφύξεις το λεπτό, η δοσολογία του φαρμάκου θα πρέπει να μειωθεί.

Υπερευαισθησία Προσοχή απαιτείται στη χορήγηση της καρβεδιλόλης σε ασθενείς με ιστορικό σοβαρών αντιδράσεων υπερευαισθησίας, καθώς επίσης, και στους ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία απευαισθητοποίησης, καθώς οι β-αναστολείς μπορεί να αυξήσουν τόσο την ευαισθησία έναντι των αλλεργιογόνων, όσο και τη σφοδρότητα των αντιδράσεων υπερευαισθησίας.

Κίνδυνος αναφυλακτικής αντίδρασης Όταν λαμβάνουν β-αποκλειστές, οι ασθενείς με ιστορικό σοβαρής αναφυλακτικής αντίδρασης σε διάφορα αλλεργιογόνα μπορεί να εμφανίζουν πιο έντονη αντίδραση σε επαναλαμβανόμενη χορήγηση του φαρμάκου, είτε είναι τυχαία, διαγνωστική ή θεραπευτική. Αυτοί οι ασθενείς ενδέχεται να μην ανταποκρίνονται στις συνήθεις δόσεις επινεφρίνης που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση αλλεργικών αντιδράσεων.

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (Severe cutaneous adverse reactions, SCARs)

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με καρβεδιλόλη έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις σοβαρών δερματικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων, όπως το πολύμορφο ερύθημα, η τοξική επιδερμική

νεκρόλυση (ΤΕΝ) και το σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) (βλ παράγραφο 4.8). Η καρβεδιλόλη θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά στους ασθενείς οι οποίοι εμφανίζουν σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, πιθανά οφειλόμενες στην καρβεδιλόλη.

Ψωρίαση Ασθενείς με ιστορικό ψωρίασης που σχετίζεται με θεραπεία με β-αναστολείς θα πρέπει να λαμβάνουν την καρβεδιλόλη μόνο μετά από αξιολόγηση του ενδεχόμενου κινδύνου προς το δυνητικό όφελος.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Υπάρχει ένας αριθμός σημαντικών φαρμακοκινητικών και φαρμακοδυναμικών αλληλεπιδράσεων με άλλα φάρμακα (π.χ. διγοξίνη, κυκλοσπορίνη, ριφαμπικίνη, αναισθητικά φάρμακα, αντι-αρρυθμικά φάρμακα), βλ. παράγραφο 4.5 για περισσότερες πληροφορίες.

Φαιοχρωμοκύττωμα Σε ασθενείς με φαιοχρωμοκύττωμα, θα πρέπει να χορηγείται κάποιος α-αναστολέας, πριν από τη χρήση οποιουδήποτε β-αναστολέα. Αν και η καρβεδιλόλη διαθέτει α- και β-ανασταλτικές φαρμακολογικές δράσεις, δεν υπάρχει εντούτοις εμπειρία από τη χρήση της στις σχετικές περιπτώσεις. Για τον λόγο αυτό, η καρβεδιλόλη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με υποψία φαιοχρωμοκυττώματος.

Στηθάγχη τύπου Prinzmetal Οι μη εκλεκτικοί β-αναστολείς μπορεί να προκαλέσουν θωρακικό άλγος σε ασθενείς με στηθάγχη τύπου Prinzmetal. Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία από τη χορήγηση της καρβεδιλόλης στους ασθενείς αυτούς, αν και η α-ανασταλτική της δράση είναι δυνατόν να προλαμβάνει την εμφάνιση τέτοιων συμπτωμάτων. Πρέπει να δίνεται προσοχή στη χορήγηση της καρβεδιλόλης σε ασθενείς για τους οποίους υπάρχει υποψία στηθάγχης τύπου Prinzmetal.

Φακοί επαφής Όσοι φορούν φακούς επαφής θα πρέπει να έχουν υπόψη τους την πιθανότητα μειωμένης δακρύρροιας.

Σύνδρομο απόσυρσης Η απότομη διακοπή της καρβεδιλόλης πρέπει να αποφεύγεται, ιδιαίτερα σε πάσχοντες από ισχαιμική καρδιοπάθεια. Στις περιπτώσεις αυτές, η διακοπή του φαρμάκου πρέπει να γίνεται σταδιακά (εντός 2 εβδομάδων).

Χρήση σε ειδικούς πληθυσμούς Ηλικιωμένοι ασθενείς Μία μελέτη σε ηλικιωμένους υπερτασικούς ασθενείς δεν έδειξε διαφορές στο προφίλ των ανεπιθύμητων συμβάντων, σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς. Μία άλλη μελέτη που συμπεριλάμβανε ηλικιωμένους ασθενείς με στεφανιαία νόσο δεν έδειξε διαφορές όσον αφορά στα ανεπιθύμητα συμβάντα που αναφέρθηκαν, σε σύγκριση με αυτά που αναφέρθηκαν για νεότερους ασθενείς. Επομένως, δεν απαιτείται προσαρμογή της αρχικής δόσης στον ηλικιωμένο πληθυσμό (βλ.

παράγραφο 4.2).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Κατά τη χρόνια αγωγή με καρβεδιλόλη, η αυτορρυθμιζόμενη παροχή αίματος διατηρείται, ενώ η σπειραματική διήθηση παραμένει αμετάβλητη. Σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, δε συνιστώνται δοσολογικές αλλαγές (βλ. παράγραφο 4.2).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Η καρβεδιλόλη αντενδείκνυται σε ασθενείς με κλινικά εκδηλωμένη ηπατική δυσλειτουργία (βλ.

παράγραφο 4.3).

Έκδοχα Λακτόζη Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα

δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Σακχαρόζη Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει σακχαρόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας σε γλυκόζη, κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης ή ανεπάρκεια σουκράσης- ισομαλτάσης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Επιδράσεις της καρβεδιλόλης στη φαρμακοκινητική των άλλων φαρμάκων Η καρβεδιλόλη είναι υπόστρωμα, καθώς και αναστολέας της P-γλυκοπρωτεΐνης. Συνεπώς, η βιοδιαθεσιμότητα των ουσιών που μεταφέρονται από την P-γλυκοπρωτεΐνη ενδέχεται να αυξηθεί με ταυτόχρονη χορήγηση καρβεδιλόλης. Επιπροσθέτως, η βιοδιαθεσιμότητα της καρβεδιλόλης μπορεί να μεταβληθεί από επαγωγείς ή αναστολείς της P-γλυκοπρωτεΐνης.

Διγοξίνη Σε μερικές μελέτες σε υγιή άτομα και ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια παρατηρήθηκε αυξημένη έκθεση στη διγοξίνη μέχρι 20%. Μία σημαντικά μεγαλύτερη επίδραση παρατηρήθηκε στους άνδρες ασθενείς σε σύγκριση με τις γυναίκες ασθενείς. Επομένως, συνιστάται παρακολούθηση των επιπέδων της διγοξίνης κατά την έναρξη, προσαρμογή και διακοπή της καρβεδιλόλης (βλ. παράγραφο 4.4). Η καρβεδιλόλη δεν έχει επίδραση στην ενδοφλέβια χορηγούμενη διγοξίνη.

Κυκλοσπορίνη και τακρόλιμους Δύο μελέτες σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και καρδιάς που λάμβαναν κυκλοσπορίνη από του στόματος έδειξαν αύξηση της συγκέντρωσης κυκλοσπορίνης στο πλάσμα μετά την έναρξη της καρβεδιλόλης. Φαίνεται ότι η καρβεδιλόλη αυξάνει την έκθεση στην από του στόματος χορηγούμενη κυκλοσπορίνη κατά περίπου 10 έως 20%. Σε μία προσπάθεια διατήρησης των θεραπευτικών επιπέδων της κυκλοσπορίνης απαιτήθηκε μείωση της δόσης της κυκλοσπορίνης κατά μέσο όρο 10-20%. Ο μηχανισμός της αλληλεπίδρασης δεν είναι γνωστός, αλλά η αναστολή της δραστηριότητας της P-γλυκοπρωτεΐνης στο έντερο μπορεί να εμπλέκεται. Εξαιτίας της μεγάλης μεταβλητότητας των επιπέδων κυκλοσπορίνης μεταξύ των ατόμων, συνιστάται να παρακολουθούνται στενά οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης μετά την έναρξη της θεραπείας με καρβεδιλόλη και να προσαρμόζονται κατάλληλα οι δόσεις της κυκλοσπορίνης. Σε περίπτωση ενδοφλέβιας χορήγησης κυκλοσπορίνης δεν αναμένεται καμία αλληλεπίδραση με την καρβεδιλόλη. Επιπλέον, υπάρχουν ενδείξεις ότι το CYP3A4 εμπλέκεται στον μεταβολισμό της καρβεδιλόλης. Καθώς η τακρόλιμους είναι υπόστρωμα της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης και του CYP3A4, η φαρμακοκινητική της μπορεί, επίσης, να επηρεαστεί από την καρβεδιλόλη μέσω αυτών των μηχανισμών αλληλεπίδρασης.

Επιδράσεις άλλων φαρμάκων και ουσιών στη φαρμακοκινητική της καρβεδιλόλης Αναστολείς, καθώς και επαγωγείς των CYP2D6 και CYP2C9 μπορεί να τροποποιήσουν τον συστηματικό και/ή προσυστηματικό μεταβολισμό της καρβεδιλόλης στερεοεκλεκτικά, οδηγώντας σε αυξημένες ή μειωμένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα των R- και S-καρβεδιλόλη (βλ. παράγραφο 5.2).

Παρατίθενται παρακάτω μερικά παραδείγματα που παρατηρούνται σε ασθενείς ή σε υγιή άτομα, αλλά η λίστα δεν είναι πλήρης.

Αμιωδαρόνη Μία in vitro μελέτη με ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα έδειξε ότι η αμιωδαρόνη και η δισαιθυλ- αμιωδαρόνη ανέστειλαν την οξείδωση των R- και S-καρβεδιλόλη. Η κατώτατη συγκέντρωση των R- και S-καρβεδιλόλη αυξήθηκε σημαντικά κατά 2,2 φορές σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια που ελάμβαναν καρβεδιλόλη και αμιωδαρόνη ταυτόχρονα, σε σύγκριση με τους ασθενείς που ελάμβαναν μονοθεραπεία με καρβεδιλόλη. Η επίδραση στην S-καρβεδιλόλη αποδόθηκε στη δισαιθυλ- αμιωδαρόνη, έναν μεταβολίτη της αμιωδαρόνης, ο οποίος είναι ισχυρός αναστολέας του CYP2C9.

Συνιστάται παρακολούθηση της δραστηριότητας του β-αποκλεισμού σε ασθενείς υπό θεραπεία με τον συνδυασμό καρβεδιλόλης και αμιωδαρόνης.

Ριφαμπικίνη Σε μία μελέτη σε 12 υγιή άτομα, η έκθεση στην καρβεδιλόλη μειώθηκε κατά περίπου 60% κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης με ριφαμπικίνη και παρατηρήθηκε μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης από την επίδραση της καρβεδιλόλης. Ο μηχανισμός της αλληλεπίδρασης δεν είναι γνωστός, αλλά μπορεί να οφείλεται στην επαγωγή της P-γλυκοπρωτεΐνης του εντέρου από τη ριφαμπικίνη. Είναι κατάλληλη η στενή παρακολούθηση της δραστηριότητας του β-αποκλεισμού σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη χορήγηση καρβεδιλόλης και ριφαμπικίνης.

Φλουοξετίνη και παροξετίνη Σε μία τυχαιοποιημένη, διασταυρούμενη μελέτη σε 10 ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, η συγχορήγηση φλουοξετίνης, ενός ισχυρού αναστολέα του CYP2D6, οδήγησε σε στερεοεκλεκτική αναστολή του μεταβολισμού της καρβεδιλόλης με αύξηση σε ποσοστό 77% στη μέση τιμή AUC του R- εναντιομερούς και μία μη-στατιστική 35% αύξηση στην AUC του S- εναντιομερούς, σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Εντούτοις, δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στις ανεπιθύμητες ενέργειες, στην αρτηριακή πίεση ή στον καρδιακό ρυθμό μεταξύ των θεραπευτικών ομάδων. Η επίδραση της εφάπαξ δόσης παροξετίνης, ενός ισχυρού αναστολέα του CYP2D6, στη φαρμακοκινητική της καρβεδιλόλης διερευνήθηκε σε 12 υγιή άτομα μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση. Παρά τη σημαντική αύξηση στην έκθεση στις R- και S-καρβεδιλόλη, δεν παρατηρήθηκαν κλινικές επιδράσεις σε αυτά τα υγιή άτομα.

Αλκοόλ Η ταυτόχρονη κατανάλωση αλκοόλ μπορεί να επηρεάσει την αντιυπερτασική δράση της καρβεδιλόλης και να προκαλέσει διάφορες ανεπιθύμητες ενέργειες. Η πρόσληψη αλκοόλ αποδείχθηκε ότι έχει οξεία υποτασική δράση, η οποία πιθανόν αυξάνει τη μείωση της αρτηριακής πίεσης που προκαλείται από την καρβεδιλόλη. Καθώς η καρβεδιλόλη είναι ελάχιστα διαλυτή στο νερό, αλλά διαλυτή στην αιθανόλη, η παρουσία αλκοόλ θα μπορούσε να επηρεάσει τον ρυθμό και/ή τον βαθμό της εντερικής απορρόφησης της καρβεδιλόλης, αυξάνοντας τη διαλυτότητα της. Επιπλέον, η καρβεδιλόλη αποδείχθηκε ότι μεταβολίζεται εν μέρει από το CYP2E1, ένα ένζυμο που είναι γνωστό ότι επάγεται και αναστέλλεται από το αλκοόλ.

Χυμός γκρέιπφρουτ Η κατανάλωση μιας εφάπαξ δόσης 300 ml χυμού γκρέιπφρουτ αποδείχθηκε ότι είχε ως αποτέλεσμα αύξηση της AUC της καρβεδιλόλης κατά 1,2 φορές σε σύγκριση με το νερό. Ενώ η κλινική σημασία αυτής της παρατήρησης είναι ασαφής, συνιστάται οι ασθενείς να αποφεύγουν την ταυτόχρονη λήψη χυμού γκρέιπφρουτ, τουλάχιστον έως ότου δημιουργηθεί μια σταθερή σχέση δόσης-απόκρισης.

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Ινσουλίνη ή από του στόματος υπογλυκαιμικά φάρμακα Η περιοριστική επί των επιπέδων της γλυκόζης αίματος δράση της ινσουλίνης και των από του στόματος υπογλυκαιμικών φαρμάκων μπορεί να ενισχυθεί από παράγοντες με β-ανασταλτικές ιδιότητες. Τα σημεία της υπογλυκαιμίας δυνατόν να συγκαλυφθούν ή να εξασθενήσουν (ειδικότερα η ταχυκαρδία). Γι’ αυτό και στις σχετικές περιπτώσεις συνιστάται τακτική παρακολούθηση της γλυκόζης του αίματος (βλ. παράγραφο 4.4).

Παράγοντες μείωσης των κατεχολαμινών Οι ασθενείς που λαμβάνουν συγχρόνως παράγοντες με β-ανασταλτικές ιδιότητες και κάποιο φαρμακευτικό προϊόν που μπορεί να μειώσει τις κατεχολαμίνες (π.χ. ρεσερπίνη και αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης) θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία υπότασης και/ή σοβαρής βραδυκαρδίας.

Διγοξίνη Η συνδυασμένη χρήση β-αποκλειστών και διγοξίνης μπορεί να οδηγήσει σε πρόσθετη παράταση του χρόνου κολποκοιλιακής αγωγιμότητας (AV) (βλέπε παράγραφο 4.4).

Αποκλειστές διαύλων ασβεστίου μη-διϋδροπυριδινών, αμιωδαρόνη ή άλλα αντιαρρυθμικά Η συνδυασμένη χορήγησή τους με καρβεδιλόλη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο διαταραχών της κολποκοιλιακής αγωγιμότητας. Κατά τη σύγχρονη από του στόματος χορήγηση καρβεδιλόλης και διλτιαζέμης έχουν παρατηρηθεί, σε μεμονωμένες περιπτώσεις, διαταραχές της αγωγιμότητας (σπάνια με αιμοδυναμικό αντίκτυπο). Όπως με άλλους παράγοντες με ιδιότητες β-αποκλεισμού, εάν η καρβεδιλόλη πρόκειται να χορηγηθεί από του στόματος με αποκλειστές διαύλων ασβεστίου μη- διϋδροπυριδινών τύπου βεραπαμίλης ή διλτιαζέμης, αμιωδαρόνης ή άλλων αντιαρρυθμικών, συνιστάται παρακολούθηση του ΗΚΓ και της αρτηριακής πίεσης.

Κλονιδίνη Η ταυτόχρονη χορήγηση κλονιδίνης με παράγοντες που διαθέτουν β-ανασταλτικές ιδιότητες μπορεί να ενισχύσει την υποτασική και βραδυκαρδιακή δράση. Όταν πρόκειται να διακοπεί η τυχόν ταυτόχρονη χορήγηση παραγόντων με β-ανασταλτικές ιδιότητες και κλονιδίνης, ο παράγων με τις β- ανασταλτικές ιδιότητες θα πρέπει να διακόπτεται πρώτος, αρκετές ημέρες πριν από τη σταδιακή μείωση της δόσης της κλονιδίνης.

Αντιυπερτασικά Όπως και με τους άλλους β-αναστολείς, η ταυτόχρονη χορήγηση καρβεδιλόλης με αντιυπερτασικά φάρμακα (π.χ. ανταγωνιστές των α -υποδοχέων) ή φάρμακα που προκαλούν υπόταση, ως ανεπιθύμητη ενέργεια, μπορεί να ενισχύσει τη δράση τους.

Αναισθητικοί παράγοντες Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των ζωτικών σημείων κατά τη διάρκεια της αναισθησίας, εξαιτίας της συνεργικής αρνητικής ινότροπης και υποτασικής δράσης της καρβεδιλόλης και των αναισθητικών.

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ)

Η ταυτόχρονη χρήση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ) και βήτα-αδρενεργικών αποκλειστών ενδέχεται να οδηγήσει σε αύξηση της αρτηριακής πίεσης και σε διαταραχή του ελέγχου της αρτηριακής πίεσης.

Βρογχοδιαστολείς β-αγωνιστών Οι μη-καρδιοεκλεκτικοί βήτα αποκλειστές ανταγωνίζονται τις βρογχοδιασταλτικές δράσεις των βρογχοδιαστολέων βήτα αγωνιστών. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των ασθενών.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστός.

Δεν υπάρχει επαρκής κλινική εμπειρία για τη χρήση της καρβεδιλόλης σε έγκυες γυναίκες.

Η καρβεδιλόλη δεν πρέπει να χορηγείται κατά την κύηση, εκτός και αν θεωρείται ότι το αναμενόμενο όφελος υπερκαλύπτει τους πιθανούς κινδύνους από τη χρήση της.

Οι β-αναστολείς μειώνουν την αιμάτωση του πλακούντα, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε ενδομήτριο θάνατο του εμβρύου και άωρο ή πρόωρο τοκετό. Επιπλέον, μπορεί να εμφανιστούν ανεπιθύμητες ενέργειες (ειδικότερα υπογλυκαιμία και βραδυκαρδία) στο έμβρυο και το νεογνό.

Υπάρχει, επίσης, αυξημένος κίνδυνος καρδιακών και πνευμονικών επιπλοκών στο νεογνό κατά τη μεταγεννητική περίοδο. Μελέτες σε πειραματόζωα δεν παρουσίασαν ενδείξεις τερατογένεσης.

Θηλασμός Οι μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν ότι η καρβεδιλόλη και/ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα των ποντικών. Η απέκκριση της καρβεδιλόλης στο ανθρώπινο γάλα δεν έχει αποδειχθεί.

Ωστόσο, οι περισσότεροι β-αποκλειστές, ιδιαίτερα οι λιπόφιλες ενώσεις, περνούν στο ανθρώπινο

μητρικό γάλα, αν και σε μεταβλητό βαθμό. Ο θηλασμός, επομένως, δεν συνιστάται μετά τη χορήγηση της καρβεδιλόλης.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις της καρβεδιλόλης στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Λόγω των διαφορών στην ατομική αντίδραση του ασθενούς (π.χ. ζάλη, αίσθημα κόπωσης), η καρβεδιλόλη μπορεί να έχει επίδραση στην ικανότητά του να οδηγεί οχήματα, να χειρίζεται μηχανήματα ή να εργασθεί χωρίς σταθερή στήριξη. Τούτο ισχύει ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας, μετά από αύξηση της δόσης, κατά τη μετάταξη του ασθενή από κάποιο άλλο φάρμακο σε καρβεδιλόλη, καθώς και όταν το φάρμακο λαμβάνεται σε συνδυασμό με οινόπνευμα.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατίθενται κατά κατηγορίες οργάνου συστήματος, σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA και συχνότητας κατά CIOMs:

Πολύ συχνές ≥ 1/10 Συχνές ≥ 1/100 και < 1/10 Όχι συχνές ≥ 1/1.000 και < 1/100 Σπάνιες ≥ 1/10.000 και < 1/1.000 Πολύ σπάνιες < 1/10.000 Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Ο Πίνακας 1 παρακάτω συνοψίζει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις οι οποίες έχουν αναφερθεί σε σχέση με τη χρήση της καρβεδιλόλης σε πιλοτικές κλινικές μελέτες με τις ακόλουθες ενδείξεις: χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, υπέρταση και μακροχρόνια διαχείριση της στεφανιαίας καρδιακής νόσου.

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε κλινικές μελέτες

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων Η συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων δεν είναι δοσο-εξαρτώμενη, με εξαίρεση τη ζάλη, τη μη φυσιολογική όραση και τη βραδυκαρδία.

Η ζάλη, η συγκοπή, η κεφαλαλγία και η εξασθένηση (κόπωση) είναι συνήθως ήπιες και είναι πιο πιθανόν να παρατηρηθούν στην αρχή της θεραπείας.

Σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια μπορεί να παρατηρηθούν επιδεινούμενη καρδιακή ανεπάρκεια και κατακράτηση υγρών κατά τη διάρκεια της τιτλοδότησης της δόσης της καρβεδιλόλης προς τα πάνω (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε ασθενείς με δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου η καρδιακή ανεπάρκεια ήταν ένα πολύ συχνά αναφερόμενο ανεπιθύμητο συμβάν τόσο στους ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο (14,5%) όσο και στους ασθενείς υπό θεραπεία με καρβεδιλόλη (15,4%).

Αναστρέψιμη επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας έχει παρατηρηθεί με τη θεραπεία με καρβεδιλόλη σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια με χαμηλή αρτηριακή πίεση, ισχαιμική καρδιακή νόσο και διάχυτη αγγειακή νόσο και/ή υποκείμενη νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.4).

Μετά την κυκλοφορία Τα ακόλουθα ανεπιθύμητα συμβάντα έχουν εντοπισθεί κατά τη διάρκεια της χρήσης της καρβεδιλόλης μετά την κυκλοφορία. Επειδή τα συμβάντα αυτά έχουν αναφερθεί από έναν πληθυσμό αβέβαιου μεγέθους, δεν είναι πάντοτε δυνατόν να υπολογισθεί αξιόπιστα η συχνότητά τους και/ή να καθιερωθεί μία αιτιολογική σχέση με την έκθεση στο φάρμακο.

Καρδιακές διαταραχές Φλεβοκομβική παύση μπορεί να εκδηλωθεί σε ασθενείς που έχουν προδιάθεση (π.χ. ηλικιωμένοι ασθενείς ή ασθενείς με προϋπάρχουσα βραδυκαρδία, δυσλειτουργία του φλεβοκόμβου ή κολποκοιλιακό αποκλεισμό).

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Λόγω των ιδιοτήτων του β-αποκλεισμού, είναι, επίσης, δυνατόν να εκδηλωθεί λανθάνων σακχαρώδης διαβήτης, ο διαβήτης που έχει εκδηλωθεί να επιδεινωθεί και να ανασταλεί η ρύθμιση της γλυκόζης του αίματος.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Αλωπεκία Υπεριδρωσία Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (π.χ. σύνδρομο Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση)

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις ακράτειας ούρων σε γυναίκες, η οποία οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας.

Ψυχιατρικές Διαταραχές Παραισθήσεις Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. λεπτομέρειες παρακάτω).

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-155 62, Χολαργός, Αθήνα Τηλ.: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα και σημεία υπερδοσολογίας Σε περίπτωση υπερδοσολογίας μπορεί να παρατηρηθεί σοβαρή υπόταση, βραδυκαρδία, καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιογενής καταπληξία, φλεβοκομβική παύση και καρδιακή ανακοπή. Μπορεί, επίσης, να παρατηρηθούν αναπνευστικά προβλήματα, βρογχόσπασμος, έμετος, διαταραχή της συνείδησης και γενικευμένοι σπασμοί.

Αντιμετώπιση υπερδοσολογίας Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για τα παραπάνω αναφερόμενα σημεία και συμπτώματα και θα πρέπει να διαχειρίζονται σύμφωνα με τη βέλτιστη κρίση του θεράποντος ιατρού και σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική για τους ασθενείς με υπερδοσολογία από β-αποκλειστή (π.χ. ατροπίνη, διαφλέβια βηματοδότηση, γλυκαγόνη, αναστολέα φωσφοδιεστεράσης, όπως αμρινόνη ή μιλρινόνη, β- συμπαθομιμητικά).

Σημαντική σημείωση:

Σε περίπτωση βαριάς δηλητηρίασης με συμπτώματα καταπληξίας η υποστηρικτική αγωγή θα πρέπει να συνεχίζεται για αρκετά μεγάλη χρονική περίοδο, αφού ενδεχομένως αναμένεται παρατεταμένος χρόνος ημιπεριόδου απομάκρυνσης και ανακατανομής της καρβεδιλόλης από τα βαθύτερα διαμερίσματα του οργανισμού. Η διάρκεια της υποστηρικτικής θεραπείας ή της θεραπείας με αντίδοτα εξαρτάται από τη βαρύτητα της υπερδοσολογίας. Έτσι, τα υποστηρικτικά μέτρα θα πρέπει να συνεχίζονται, μέχρις ότου σταθεροποιηθεί η κατάσταση του ασθενή.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: α- και β- αδρενεργικοί αποκλειστές, κωδικός ATC: C07AG02 Μηχανισμός δράσης Η καρβεδιλόλη, ένα ρακεμικό μίγμα δύο εναντιομερών (R- και S- καρβεδιλόλη), είναι ένας πολλαπλής δράσης αναστολέας των αδρενεργικών υποδοχέων, με ανασταλτικές ιδιότητες επί των α , β και β αδρενεργικών υποδοχέων. Οι β-αδρενεργικές ανασταλτικές ιδιότητές της, οι οποίες 1 2 οφείλονται στο εναντιομερές S- της καρβεδιλόλης, είναι μη-εκλεκτικές για τους β και β - 1 2 αδρενεργικούς υποδοχείς, ενώ και τα δύο εναντιομερή διαθέτουν τις ίδιες ανασταλτικές ιδιότητες επί

των α-αδρενεργικών υποδοχέων. Σε υψηλότερες συγκεντρώσεις, έχει, επίσης, μια ασθενή έως μέτρια δραστηριότητα αποκλεισμού των δίαυλων ασβεστίου. Η καρβεδιλόλη δεν διαθέτει εγγενή συμπαθομιμητική δράση και (όπως η προπρανολόλη) διαθέτει μεμβρανο-σταθεροποιητικές ιδιότητες.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Εκτός από τις καρδιαγγειακές επιδράσεις που προκύπτουν από τον αποκλεισμό των β-αδρενεργικών υποδοχέων, όπως περιγράφεται με περισσότερες λεπτομέρειες στην επόμενη ενότητα, η καρβεδιλόλη ελαττώνει τις περιφερικές αγγειακές αντιστάσεις, μέσω εκλεκτικής αναστολής των α -αδρενεργικών υποδοχέων. Επιπλέον, η δραστηριότητα αποκλεισμού διαύλων ασβεστίου μπορεί να αυξήσει τη ροή του αίματος σε συγκεκριμένα αγγειακά στρώματα, όπως η δερματική κυκλοφορία. Η καρβεδιλόλη καταστέλλει το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, μέσω της β-αναστολής, γεγονός που περιορίζει την απελευθέρωση ρενίνης, καθιστώντας κατ’ αυτόν τον τρόπο την κατακράτηση υγρών σπάνια. Μετριάζει, επίσης, την αύξηση της αρτηριακής πίεσης που προκαλείται από την φαινυλεφρίνη (έναν α1-αδρενεργικό αγωνιστή), όχι όμως και εκείνη που προκαλείται από την αγγειοτασίνη II.

Έχει αποδειχτεί πως η καρβεδιλόλη έχει προστατευτική δράση επί των οργάνων, που πιθανόν να οφείλεται - τουλάχιστον εν μέρει - σε επιπρόσθετες ιδιότητές της πέραν της αναστολής των αδρενεργικών υποδοχέων. Έχει ισχυρές αντιοξειδωτικές ιδιότητες που σχετίζονται και με τα δύο εναντιομερή της και είναι «εκκαθαριστής» των δραστικών ριζών οξυγόνου. Κατά τη χρόνια αγωγή ασθενών με καρβεδιλόλη σε κλινικές μελέτες έχει καταδειχθεί μείωση του οξειδωτικού στρες μέσω μέτρησης διαφόρων δεικτών. Επιπλέον, η καρβεδιλόλη διαθέτει αντιπολλαπλασιαστικές ιδιότητες επί των λείων μυϊκών κυττάρων των αγγείων στον άνθρωπο.

Η καρβεδιλόλη δεν έχει δυσμενή επίδραση επί του λιπιδαιμικού προφίλ. Το κλάσμα των υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών προς τις χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (HDL/LDL) διατηρείται σε φυσιολογικά επίπεδα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Κλινικές μελέτες έχουν δείξει τα ακόλουθα αποτελέσματα για την καρβεδιλόλη:

Υπέρταση Σε υπερτασικούς ασθενείς, η καρβεδιλόλη ελαττώνει την αρτηριακή πίεση, μέσω συνδυασμού β- αναστολής και αγγειοδιαστολής λόγω α -αναστολής. Μερικοί από τους περιορισμούς των παραδοσιακών β-αποκλειστών φαίνονται να μην παρουσιάζονται με μερικούς από τους αγγειοδιασταλτικούς β-αποκλειστές, όπως είναι η καρβεδιλόλη. Η ελάττωση της αρτηριακής πίεσης δε συνδέεται με ταυτόχρονη αύξηση των ολικών περιφερικών αντιστάσεων, όπως συμβαίνει με τους αμιγείς β-αναστολείς. Η καρδιακή συχνότητα μειώνεται ελαφρά. Στους υπερτασικούς ασθενείς, η νεφρική αιματική ροή και η νεφρική λειτουργία διατηρούνται. Έχει καταδειχθεί πως η καρβεδιλόλη διατηρεί τον όγκο παλμού και μειώνει τις ολικές περιφερικές αντιστάσεις. H καρβεδιλόλη δεν περιορίζει την παροχή αίματος στα απομακρυσμένα όργανα και τα αγγειακά στρώματα (συμπεριλαμβανομένων των νεφρών, των σκελετικών μυών, των αντιβραχίων, των ποδών, του δέρματος, του εγκεφάλου ή της καρωτιδικής αρτηρίας). Παρατηρείται χαμηλότερη συχνότητα κρύων άκρων και πρώιμης κόπωσης κατά τη σωματική δραστηριότητα. Η μακρόχρονη δράση της καρβεδιλόλης στην υπέρταση τεκμηριώνεται σε αρκετές διπλά-τυφλές ελεγχόμενες μελέτες.

Υπερτασικοί ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Μερικές ανοιχτές μελέτες έχουν δείξει ότι η καρβεδιλόλη είναι ένας αποτελεσματικός παράγοντας σε ασθενείς με νεφρική υπέρταση. Το ίδιο ισχύει και για ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια ή σε αιμοδιάλυση ή μετά από μεταμόσχευση νεφρού. Η καρβεδιλόλη προκαλεί μία σταδιακή μείωση στην αρτηριακή πίεση τόσο τις ημέρες της αιμοδιάλυσης όσο και εκείνες που δεν πραγματοποιείται αιμοδιάλυση και οι επιδράσεις της μείωσης της αρτηριακής πίεσης είναι συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρούνται σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Βάσει των αποτελεσμάτων συγκριτικών μελετών σε ασθενείς σε αιμοδιάλυση, διεξήχθη το συμπέρασμα ότι η καρβεδιλόλη ήταν πιο αποτελεσματική σε σχέση με τους αποκλειστές των διαύλων

ασβεστίου και καλύτερα ανεκτή.

Στεφανιαία νόσος Σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο, η καρβεδιλόλη έχει καταδειχθεί ότι διαθέτει αντιισχαιμικές (βελτιωμένος συνολικός χρόνος άσκησης, χρόνος κατάσπασης του διαστήματος ST κατά 1 mm και χρόνος έως τη στηθάγχη) και αντιστηθαγχικές ιδιότητες, που διατηρούνται κατά τη διάρκεια της μακρόχρονης θεραπείας. Μελέτες σε ό,τι αφορά την οξεία αιμοδυναμική δράση έχουν δείξει ότι η καρβεδιλόλη ελαττώνει σημαντικά τις μυοκαρδιακές απαιτήσεις σε οξυγόνο και την υπερδραστηριότητα του συμπαθητικού. Ελαττώνει, επίσης, το μυοκαρδιακό προφορτίο (πνευμονική αρτηριακή πίεση και πίεση ενσφήνωσης των πνευμονικών τριχοειδών) και το μεταφορτίο (ολικές περιφερικές αντιστάσεις).

Χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια Η καρβεδιλόλη μειώνει σημαντικά τη θνητότητα, τις νοσηλείες και βελτιώνει τη λειτουργικότητα αριστερής κοιλίας και την ποιότητα ζωής σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια ισχαιμικής ή μη ισχαιμικής αιτιολογίας. Η δράση της καρβεδιλόλης είναι δοσοεξαρτώμενη.

Χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Η καρβεδιλόλη μειώνει τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα σε ασθενείς σε αιμοδιάλυση με διατατική καρδιομυοπάθεια, καθώς και τη θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας, την καρδιαγγειακή θνησιμότητα, τη θνησιμότητα καρδιακής ανεπάρκειας ή την πρώτη νοσηλεία σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με ήπια έως μέτρια μη εξαρτώμενη από αιμοκάθαρση χρόνια νεφρική νόσο. Μία μετα-ανάλυση ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών μελετών, συμπεριλαμβανομένου ενός μεγάλου αριθμού ασθενών (> 4000) με ήπια έως μέτρια χρόνια νεφρική νόσο, υποστηρίζει ότι η θεραπεία με καρβεδιλόλη ασθενών με δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας με ή χωρίς συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια μειώνει τα ποσοστά θνησιμότητας πάσης αιτίας, καθώς και τα συμβάντα που σχετίζονται με καρδιακή ανεπάρκεια.

Σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 1959 ασθενείς με πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου και κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας ≤ 40% ή δείκτη κινητικότητας τοιχωμάτων ≤ 1,3 (με ή χωρίς συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια), η καρβεδιλόλη δεν έδειξε στατιστικά σημαντική μείωση του ενός εκ των δύο κύριων καταληκτικών σημείων:

θνητότητα κάθε αιτιολογίας ή νοσηλεία λόγω καρδιαγγειακών αιτιών (8% μείωση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, p=0,297), αλλά μείωσε σημαντικά τη θνητότητα κάθε αιτιολογίας κατά 23% (p= 0,031), τη θνητότητα κάθε αιτιολογίας ή το μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου κατά 29% (p=0,002), τη θνητότητα καρδιαγγειακής αιτιολογίας κατά 25% (p=0,024) και τη νοσηλεία για μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου κατά 41% (p=0,014). Επιπροσθέτως, μια post-hoc ανάλυση δεδομένων έδειξε ότι η καρβεδιλόλη μείωσε σημαντικά τη θνησιμότητα ή τη νοσηλεία λόγω μείζονων καρδιαγγειακών συμβαμάτων κατά 17% (p=0,019).

Σε μία μεγάλη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη θνητότητας (COPERNICUS), τυχαιοποιήθηκαν 2289 ασθενείς με σταθερή σοβαρή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια ισχαιμικής ή μη ισχαιμικής αιτιολογίας οι οποίοι ευρίσκονταν υπό τη συνήθη θεραπεία, ώστε να λάβουν είτε καρβεδιλόλη (1156 ασθενείς) είτε εικονικό φάρμακο (1133 ασθενείς). Οι ασθενείς παρουσίαζαν συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, με μέσο κλάσμα εξώθησης μικρότερο του 20%. Η θνητότητα κάθε αιτιολογίας μειώθηκε κατά 35%, από 19,7% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου σε 12,8% στην ομάδα της καρβεδιλόλης (αναλογικός κίνδυνος κατά Cox, p=0,00013). Το όφελος όσον αφορά στη θνητότητα, ευρίσκετο σε συμφωνία σε όλους τους υποπληθυσμούς που ερευνήθηκαν. Στην ομάδα της καρβεδιλόλης, η εμφάνιση αιφνίδιου θανάτου μειώθηκε κατά 41% (4,2% έναντι 7,8%). Τα συνδυασμένα δευτερεύοντα τελικά σημεία της θνητότητας ή νοσηλείας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας, της θνητότητας ή νοσηλείας λόγω καρδιαγγειακών συμβαμάτων, καθώς και της θνητότητας ή νοσηλείας κάθε αιτιολογίας ήταν όλα σημαντικά χαμηλότερα στην ομάδα της καρβεδιλόλης συγκριτικά με αυτή του εικονικού φαρμάκου (μειώσεις 31%, 27% και 24% αντίστοιχα, και για όλα p < 0,00004).

Η συχνότητα εμφάνισης των σοβαρών ανεπιθύμητων συμβαμάτων κατά τη διάρκεια της μελέτης ήταν

χαμηλότερη στην ομάδα της καρβεδιλόλης (39,0% έναντι 45,4%). Κατά την έναρξη της θεραπείας, η συχνότητα εμφάνισης της επιδεινούμενης καρδιακής ανεπάρκειας ήταν παρόμοια για τις ομάδες τόσο της καρβεδιλόλης όσο και του εικονικού φαρμάκου. Η συχνότητα εμφάνισης της σοβαρής επιδεινούμενης καρδιακής ανεπάρκειας κατά τη διάρκεια της μελέτης ήταν χαμηλότερη στην ομάδα της καρβεδιλόλης (14,5% έναντι 21,1%).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της καρβεδιλόλης σε παιδιά και εφήβους δεν έχει τεκμηριωθεί λόγω του περιορισμένου αριθμού και μεγέθους των μελετών. Οι διαθέσιμες μελέτες επικεντρώθηκαν στη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας στον παιδιατρικό πληθυσμό, η οποία, ωστόσο, διαφέρει από τη νόσο σε ενήλικες, όσον αφορά τα χαρακτηριστικά και την αιτιολογία. Ενώ μια σειρά από προκαταρκτικές έρευνες και μελέτες παρατήρησης σχετικά με αυτήν την πάθηση, συμπεριλαμβανομένων μελετών για (δευτεροπαθή) καρδιακή ανεπάρκεια που έχει προκύψει μετά από μυϊκή δυστροφία, ανέφεραν πιθανές ευεργετικές επιδράσεις της καρβεδιλόλης, στοιχεία σχετικά με την αποτελεσματικότητα από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες είναι αντικρουόμενα και ασαφή.

Τα δεδομένα ασφάλειας από αυτές τις μελέτες δείχνουν ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν γενικά συγκρίσιμες μεταξύ της ομάδας που λάμβανε καρβεδιλόλη και της ομάδας ελέγχου. Ωστόσο, λόγω του μικρού αριθμού των συμμετεχόντων σε σύγκριση με μελέτες σε ενήλικες και της γενικής έλλειψης ενός βέλτιστου δοσολογικού σχήματος για παιδιά και εφήβους, τα διαθέσιμα δεδομένα δεν επαρκούν για τη δημιουργία ενός παιδιατρικού προφίλ ασφαλείας για την καρβεδιλόλη. Η χρήση της καρβεδιλόλης σε παιδιατρικούς ασθενείς αποτελεί, επομένως, ανησυχία για την ασφάλεια και δεν συνιστάται, καθώς απουσιάζουν σημαντικές πληροφορίες σχετικά με τα οφέλη και τους κινδύνους.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά από την από στόματος χορήγηση μίας κάψουλας 25 mg σε υγιή άτομα, η καρβεδιλόλη απορροφάται γρήγορα, με τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα C των 21 μg/L να επιτυγχάνεται max μετά από περίπου 1,5 ώρα (t ). Οι τιμές C είναι γραμμικά σχετιζόμενες με τη δόση. Μετά από max max στόματος χορήγηση, η καρβεδιλόλη υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου, ο οποίος έχει ως αποτέλεσμα την απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα σε 25% περίπου των υγιών ανδρών. Η καρβεδιλόλη είναι ένα ρακεμικό μίγμα και το S εναντιομερές φαίνεται να μεταβολίζεται πιο γρήγορα σε σχέση με το R εναντιομερές, εμφανίζοντας μία απόλυτη από στόματος βιοδιαθεσιμότητα 15% σε σύγκριση με το 31% για το R εναντιομερές. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα της R-καρβεδιλόλης είναι περίπου διπλάσια σε σχέση με την S-καρβεδιλόλη.

In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι η καρβεδιλόλη είναι υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής P- γλυκοπρωτεΐνης. Ο ρόλος της P-γλυκοπρωτεΐνης στη διάθεση της καρβεδιλόλης επιβεβαιώθηκε, επίσης, στα υγιή άτομα.

Κατανομή Η καρβεδιλόλη εμφανίζει σε μεγάλο βαθμό λιποφιλία και δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος περίπου κατά 95%. Ο όγκος κατανομής της κυμαίνεται ανάμεσα στο 1,5 και 2 L/kg.

Βιομετασχηματισμός Στους ανθρώπους, η καρβεδιλόλη μεταβολίζεται ευρέως στο ήπαρ μέσω οξείδωσης και σύζευξης σε διάφορους μεταβολίτες, αποβαλλόμενους κυρίως δια της χολής. Σε πειραματόζωα, έχει αποδειχθεί εντεροηπατική κυκλοφορία της μητρικής ουσίας.

Η απομεθυλίωση και η υδροξυλίωση στον φαινολικό της δακτύλιο παράγει 3 δραστικούς μεταβολίτες με ανασταλτική δράση β-αδρενεργικού υποδοχέα. Με βάση τις προκλινικές μελέτες, ο 4΄-

υδροξυφαινολικός μεταβολίτης της είναι 13 περίπου φορές δραστικότερος της καρβεδιλόλης, όσον αφορά στη β-αναστολή. Σε σύγκριση με την καρβεδιλόλη, οι τρεις δραστικοί μεταβολίτες εμφανίζουν ασθενή αγγειοδιασταλτική δράση. Στον άνθρωπο, οι συγκεντρώσεις των 3 δραστικών μεταβολιτών είναι 10 φορές περίπου χαμηλότερες της συγκέντρωσης της μητρικής ουσίας. Επιπρόσθετα, δύο από τους υδροξυ-καρβαζολικούς μεταβολίτες της καρβεδιλόλης είναι εξαιρετικά ισχυροί αντιοξειδωτικοί παράγοντες και εμφανίζουν 30 έως 80 φορές μεγαλύτερη δραστικότητα από εκείνη της καρβεδιλόλης.

Οι φαρμακοκινητικές μελέτες στον άνθρωπο έχουν δείξει ότι ο οξειδωτικός μεταβολισμός της καρβεδιλόλης είναι στερεοεκλεκτικός. Τα αποτελέσματα μίας in vitro μελέτης έδειξαν ότι διαφορετικά ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450 μπορεί να εμπλέκονται στις διαδικασίες οξείδωσης και υδροξυλίωσης, συμπεριλαμβανομένων των CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 και CYP1A2.

Μελέτες σε υγιείς εθελοντές και σε ασθενείς έχουν δείξει ότι το R- εναντιομερές μεταβολίζεται κατά κύριο λόγο από το CYP2D6. Το S- εναντιομερές μεταβολίζεται κατά κύριο λόγο από τα CYP2D6 και CYP2C9.

Γενετικός πολυμορφισμός Τα αποτελέσματα των μελετών κλινικής φαρμακοκινητικής σε ανθρώπους έχουν δείξει ότι το CYP2D6 παίζει σημαντικό ρόλο στον μεταβολισμό της R- και S-καρβεδιλόλης. Κατά συνέπεια, οι συγκεντρώσεις της R- και S- καρβεδιλόλης στο πλάσμα αυξάνονται σε εκείνους που μεταβολίζουν αργά το CYP2D6. Η σημασία του γονότυπου του CYP2D6 στη φαρμακοκινητική της R- και S- καρβεδιλόλης επιβεβαιώθηκε σε φαρμακοκινητικές μελέτες πληθυσμού, ενώ άλλες μελέτες δεν επιβεβαίωσαν αυτήν την παρατήρηση. Διεξήχθη το συμπέρασμα ότι ο γενετικός πολυμορφισμός του CYP2D6 μπορεί να έχει περιορισμένη κλινική σημασία. Αυτή η αξιολόγηση υποστηρίζεται, επίσης, από παρατηρήσεις, κατά τις οποίες οι διαφορές στα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά εξαιτίας του πολυμορφισμού του CYP2D6 δεν είχαν σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοδυναμική ανταπόκριση σε υγιείς εθελοντές και δεν υπήρξε συσχέτιση μεταξύ του γονότυπου ή φαινότυπου του CYP2D6 και της δόσης καρβεδιλόλης ή του ρυθμού των ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια.

Αποβολή Μετά από εφάπαξ από στόματος χορήγηση 50 mg καρβεδιλόλης, περίπου 60% απεκκρίνεται στη χολή και απομακρύνεται με τα κόπρανα στη μορφή των μεταβολιτών εντός 11 ημερών. Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση, μόνο περίπου το 16% απεκκρίνεται στα ούρα στη μορφή της καρβεδιλόλης ή των μεταβολιτών της. Η απέκκριση μέσω των ούρων του αμετάβλητου φαρμάκου αντιπροσωπεύει λιγότερο από 2%. Μετά από ενδοφλέβια έγχυση 12,5 mg σε υγιείς εθελοντές, η κάθαρση της καρβεδιλόλης στο πλάσμα φτάνει περίπου τα 600 mL/min και ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής περίπου τις 2,5 ώρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής μίας κάψουλας 50 mg που παρατηρήθηκε στα ίδια άτομα ήταν 6,5 ώρες και αντιστοιχούσε πράγματι στον χρόνο ημίσειας ζωής απορρόφησης από την κάψουλα. Μετά από του στόματος χορήγηση, η συνολική κάθαρση στο σώμα της S- καρβεδιλόλης είναι περίπου δύο φορές μεγαλύτερη από την R-καρβεδιλόλη.

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις Η πρόσδεση της καρβεδιλόλης στους αδρενεργικούς υποδοχείς, όπως εξετάστηκε από ανάλυση ραδιοϋποδοχεών και η κινητική των εναντιομερών της φάνηκαν να είναι ανάλογες με τη δόση, σε μια συνολικά ομαλή γραμμική σχέση μεταξύ της απόκρισης στη θεραπεία, μετρούμενης από εργομετρική αύξηση του καρδιακού ρυθμού, και της λογαριθμικά μετασχηματισμένης δόσης, των λογαριθμικά μετασχηματισμένων συγκεντρώσεων του S- εναντιομερούς και την κατάληψη των β -αδρενερεγικών υποδοχέων.

Όπως και με άλλους β-αποκλειστές, υπάρχει μια χρονική απόκλιση μεταξύ της έκθεσης στο φάρμακο και της φαρμακοδυναμικής δράσης, καθώς η μέγιστη επίδραση στον καρδιακό ρυθμό και στην αρτηριακή πίεση επιτυγχάνεται αργότερα από τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα.

Οι διαφορές στον μεταβολισμό που προκαλούνται από συγκεκριμένους γονότυπους του CYP2D6

βρέθηκαν να οδηγούν σε σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφοροποιήσεις, χωρίς όμως να έχουν επίδραση στον καρδιακό ρυθμό, στην αρτηριακή πίεση ή στις ανεπιθύμητες ενέργειες, πιθανόν λόγω της αντιστάθμισης από τους δραστικούς μεταβολίτες και της μη εξαρτώμενης (επίπεδης) σχέσης συγκέντρωσης-επίδρασης. Συνολικά, οι σχέσεις δόσης-αποτελέσματος και κινητικής-δυναμικής της καρβεδιλόλης καθορίζονται από πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις μεταξύ της εναντιοειδικής κινητικής και δυναμικής, της δέσμευσης των πρωτεϊνών και της συμμετοχής των ενεργών μεταβολιτών, όπως περιγράφεται προηγουμένως σε αυτήν την ενότητα.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε ειδικούς πληθυσμούς Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Σε υπερτασικούς ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, η επιφάνεια κάτω από την καμπύλη των επιπέδων στο πλάσμα συναρτήσει του χρόνου, η ημιπερίοδος απομάκρυνσης και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα δεν μεταβάλλονται σημαντικά. Η νεφρική απομάκρυνση του αμετάβλητου φαρμάκου μειώνεται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Ωστόσο, οι μεταβολές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους είναι μέτριες.

Καθώς η καρβεδιλόλη δεν διέρχεται από τη μεμβράνη της αιμοκάθαρσης (πιθανώς λόγω του υψηλού βαθμού σύνδεσής της με τις πρωτεΐνες του πλάσματος) η ουσία δεν απομακρύνεται κατά την αιμοκάθαρση.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Μία φαρμακοκινητική μελέτη σε κιρρωτικούς ασθενείς έδειξε ότι η έκθεση (AUC) στην καρβεδιλόλη αυξήθηκε κατά 6,8 φορές σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τα υγιή άτομα (βλ.

παράγραφο 4.3 και 4.4).

Ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια Σε μία μελέτη 24 Γιαπωνέζων ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια, η κάθαρση της R- και της S- καρβεδιλόλης ήταν σημαντικά χαμηλότερη από την προηγουμένως υπολογισθείσα σε υγιείς εθελοντές. Τα αποτελέσματα αυτά υποδεικνύουν ότι η φαρμακοκινητική της R- και της S- καρβεδιλόλης μεταβάλλεται σημαντικά με την καρδιακή ανεπάρκεια.

Ηλικιωμένοι ασθενείς Η ηλικία δεν έχει σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της καρβεδιλόλης σε υπερτασικούς ασθενείς.

Παιδιά Η προσαρμοσμένη βάσει βάρους κάθαρση είναι σημαντικά μεγαλύτερη στα παιδιά σε σχέση με τους ενήλικες.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Καρκινογένεση Σε μελέτες καρκινογένεσης επί αρουραίων και ποντικών, με αντίστοιχες δόσεις έως 75 mg/kg/ημέρα και 200 mg/kg/ημέρα (38 έως 100 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο [ΜΣΔΑ]), η καρβεδιλόλη δεν παρουσίασε καρκινογόνο δράση.

Μεταλλαξιογόνος δράση Σε in vitro ή in vivo μελέτες επί θηλαστικών και μη ειδών, η καρβεδιλόλη δεν παρουσίασε μεταλλαξιογόνο δράση.

Επίδραση στη γονιμότητα

Η χορήγηση καρβεδιλόλης σε ενήλικους αρουραίους και σε τοξικές δόσεις ( 200 mg/kg,  100 φορές τη ΜΣΔΑ) είχε ως αποτέλεσμα διαταραχές στη γονιμότητα (χαμηλό αριθμό συνευρέσεων, μείωση του αριθμού των ωχρών σωματίων και μείωση των εμφυτεύσεων).

Τερατογόνος δράση Δεν υπάρχουν ενδείξεις από μελέτες σε πειραματόζωα ότι η καρβεδιλόλη έχει κάποια τερατογόνο δράση.

Δόσεις > 60 mg/kg (> 30 φορές τη ΜΣΔΑ) επέφεραν καθυστέρηση της σωματικής ανάπτυξης και εξέλιξης του κυήματος. Παρατηρήθηκε εμβρυοτοξικότητα (αυξημένοι θάνατοι μετά την εμφύτευση του κυήματος), χωρίς όμως δυσπλασίες, σε αρουραίους και κουνέλια και σε δόσεις 200 mg/kg/ημέρα και 75 mg/kg/ημέρα, αντίστοιχα (38 έως 100 φορές τη ΜΣΔΑ).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Λακτόζη μονοϋδρική Σακχαρόζη Ποβιδόνη Κροσποβιδόνη Κολλοειδές άνυδρο οξείδιο του πυριτίου Στεατικό μαγνήσιο Tα δισκία των 6,25 mg περιέχουν τη χρωστική σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172) και τα δισκία των 12,5 mg περιέχουν τις χρωστικές σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172) και σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172).

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

Dilatrend 6,25 mg/tab: 36 μήνες Dilatrend 12,5 mg/tab: 48 μήνες Dilatrend 25 mg/tab: 60 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσεται στον αρχικό περιέκτη για να προστατεύεται από το φως και την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κουτιά των 28 δισκίων σε blister από λευκό αδιαφανές PVC και αλουμίνιο.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Απόρριψη μη χρησιμοποιηθέντων/ληγμένων φαρμάκων Η έκλυση φαρμακευτικών προϊόντων στο περιβάλλον πρέπει να ελαχιστοποιηθεί. Τα φάρμακα δεν πρέπει να απορρίπτονται στο νερό της αποχέτευσης ή στα οικιακά απορρίμματα.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH Ziegelhof 24 17489, Greifswald Γερμανία

8. ΑΡΙΘΜΟΙ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Dilatrend 6,25 mg/tab:

Dilatrend 12,5 mg/tab:

Dilatrend 25 mg/tab:

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 22-02-2000 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 31-05-2011

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ