DIOVAN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Diovan 3 mg/ml πόσιμο διάλυμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε ml διαλύματος περιέχει 3 mg βαλσαρτάνης.

Έκδοχα:

Κάθε ml διαλύματος περιέχει 0,3 g σακχαρόζης, 1,22 mg παραϋδροξυβενζοϊκού μεθυλεστέρα (Ε218), 5 mg πολοξαμερών (188), 0,99 mg προπυλενογλυκόλης (Ε150) και 3,72 mg νατρίου.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Διαυγές, άχρωμο έως υποκίτρινο διάλυμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία της υπέρτασης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 1 έως κάτω των 18 ετών.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Για παιδιά και εφήβους που αδυνατούν να καταπιούν δισκία, συνιστάται η χρήση του πόσιμου διαλύματος Diovan. Η συστηματική έκθεση και η μέγιστη συγκέντρωση της βαλσαρτάνης στο πλάσμα είναι περίπου 1,7 με 2,2 φορές υψηλότερη με το διάλυμα σε σχέση με τα δισκία.

Παιδιά ηλικίας 1 έως κάτω των 6 ετών Η συνήθης δόση έναρξης είναι 1 mg/kg άπαξ ημερησίως. Στον παρακάτω πίνακα φαίνεται ο αντίστοιχος όγκος Diovan, πόσιμο διάλυμα σε ορισμένες επιλεγμένες δόσεις.

Μια μεγαλύτερη δόση έναρξης των 2 mg/kg μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ορισμένες περιπτώσεις όταν απαιτείται γρηγορότερη μείωση της αρτηριακής πίεσης. Η δόση θα πρέπει να προσαρμοστεί βάσει της απόκρισης της αρτηριακής πίεσης και της ανεκτικότητας σε μια μέγιστη δόση 4 mg/kg άπαξ ημερησίως. Δόσεις μεγαλύτερες από 4 mg/kg δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιά μεταξύ 1 και κάτω των 6 ετών.

Φτάνοντας την ηλικία των έξι ετών, συνιστάται η μετάβαση στη δοσολογία για παιδιά 6-17 ετών.

Ωστόσο, ορισμένα παιδιά μπορεί να πάρουν μεγαλύτερη δόση βαλσαρτάνης από τη μεγαλύτερη συνιστώμενη για παιδιά 6-17 ετών. Εάν αυτή η δόση είναι καλά ανεκτή, μπορεί να διατηρηθεί υπό στενή παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης και της ανεκτικότητας.

Παιδιά και έφηβοι ηλικίας 6 έως κάτω των 18 ετών Η αρχική δόση για το πόσιμο διάλυμα Diovan είναι 20 mg (αντιστοιχούν σε 7 ml διαλύματος) άπαξ ημερησίως για παιδιά και εφήβους βάρους κάτω των 35 kg και 40 mg (αντιστοιχούν σε 13 ml διαλύματος) άπαξ ημερησίως για εκείνα που ζυγίζουν 35 kg ή περισσότερο. Η δόση πρέπει να αναπροσαρμόζεται με βάση την ανταπόκριση της αρτηριακής πίεσης μέχρι μέγιστη δόση 40 mg βαλσαρτάνης άπαξ ημερησίως (αντιστοιχούν σε 13 ml διαλύματος) για παιδιά και εφήβους με βάρος σώματος κάτω από 35 kg και 80 mg βαλσαρτάνη (αντιστοιχούν σε 27 ml διαλύματος) για παιδιά και εφήβους με σωματικό βάρος 35 kg ή περισσότερο. Για παιδιά που έχουν ήδη ξεκινήσει θεραπεία με βαλσαρτάνη νωρίτερα από την ηλικία των έξι ετών, παρακαλείστε να αναφερθείτε στη δοσολογία για παιδιά ηλικίας 1 έως κάτω των 6 ετών.

Αλλαγή μεταξύ Diovan δισκία και Diovan Πόσιμο Διάλυμα Δεν συνιστάται να γίνεται αλλαγή μεταξύ των δισκίων Diovan και του ποσίμου διαλύματος Diovan, εκτός εάν απαιτείται κλινικώς.

Εάν η αλλαγή από δισκία Diovan σε πόσιμο διάλυμα Diovan θεωρείται απαραίτητη για κλινικούς λόγους, η δόση της βαλσαρτάνης πρέπει να προσαρμοστεί όπως περιγράφεται στον παρακάτω πίνακα και η αρτηριακή πίεση πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά. Η δόση πρέπει να τιτλοδοτείται με βάση την ανταπόκριση της αρτηριακής πίεσης και την ανεκτικότητα.

Εάν η αλλαγή από πόσιμο διάλυμα Diovan σε δισκία Diovan θεωρείται απαραίτητη για κλινικούς λόγους, αρχικά πρέπει να χορηγηθεί η ίδια δόση σε μιλιγραμμάρια. Επιπρόσθετα, πρέπει να πραγματοποιείται συχνή παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης λαμβάνοντας υπόψη ενδεχόμενη μείωση της δόσης και η δόση πρέπει να τιτλοδοτείται περαιτέρω με βάση την ανταπόκριση της αρτηριακής πίεσης και την ανεκτικότητα.

Τα δισκία Diovan δεν είναι κατάλληλα για παιδιά ηλικίας 1 έως 5 ετών και για όσα έχουν δυσκολία στην κατάποση δισκίων.

Παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους Τα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2. Ωστόσο, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Diovan σε παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έως κάτω των 18 ετών με νεφρική δυσλειτουργία που υποβάλλονται σε διύλιση δεν έχει μελετηθεί, επομένως, η βαλσαρτάνη δεν συνιστάται σε αυτούς κρεατινίνης >30 ml/min. Η νεφρική λειτουργία και το κάλιο ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έως κάτω των 18 ετών με ηπατική δυσλειτουργία Όπως στους ενηλίκους, το Diovan αντενδείκνυται σε παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση και σε ασθενείς με χολόσταση (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).

Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία με Diovan σε παιδιατρικούς ασθενείς με ήπια έως μέτρια

ηπατική δυσλειτουργία. Η δόση της βαλσαρτάνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 80 mg σε αυτούς τους ασθενείς.

Καρδιακή ανεπάρκεια και πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου σε παιδιά Το Diovan δεν συνιστάται για τη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας ή του πρόσφατου εμφράγματος του μυοκαρδίου σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών λόγω έλλειψης δεδομένων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα.

Τρόπος χορήγησης Το Diovan μπορεί να λαμβάνεται ανεξάρτητα από γεύμα.

4.3 Αντενδείξεις

- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

- Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, χολική κίρρωση και χολόσταση.

- Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο κύησης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).

- Η ταυτόχρονη χρήση του Diovan με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπερκαλιαιμία Η ταυτόχρονη χρήση με συμπληρώματα καλίου, καλιοπροστατευτικά διουρητικά, υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο, ή άλλους παράγοντες που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα καλίου (ηπαρίνη κλπ.) δεν συνιστάται. Θα πρέπει να γίνεται παρακολούθηση του καλίου όπως απαιτείται.

Αυτή τη στιγμή δεν υπάρχει εμπειρία για την ασφαλή χρήση σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/min και ασθενείς που υποβάλλονται σε διύλιση, επομένως η βαλσαρτάνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης για ενηλίκους ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης >10 ml/min (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία χωρίς χολόσταση, το Diovan πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Ασθενείς με υπονατριαιμία ή/και υπο-ογκαιμία Σε ασθενείς με σοβαρή υπονατριαιμία ή/και υπο-ογκαιμία, όπως εκείνοι που λαμβάνουν υψηλές δόσεις διουρητικών, μπορεί να παρουσιασθεί συμπτωματική υπόταση σε σπάνιες περιπτώσεις μετά από την έναρξη της θεραπείας με το Diovan. Η υπονατριαιμία ή/και η υπο-ογκαιμία πρέπει να αναταχθεί πριν από την έναρξη της θεραπείας με το Diovan, για παράδειγμα μειώνοντας τη δόση του διουρητικού.

Στένωση της νεφρικής αρτηρίας Σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή με στένωση σε μονήρη νεφρό, δεν έχει διαπιστωθεί η ασφαλής χρήση του Diovan.

Η βραχυπρόθεσμη χορήγηση του Diovan σε δώδεκα ασθενείς με νεφραγγειακή υπέρταση οφειλόμενη σε ετερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας δεν προκάλεσε σημαντικές μεταβολές στη νεφρική αιμοδυναμική, την κρεατινίνη του ορού, ή την ουρία αίματος (BUN). Ωστόσο, άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης μπορεί να αυξήσουν την ουρία του αίματος και την κρεατινίνη του ορού σε ασθενείς με ετερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας, επομένως συνιστάται παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας όταν χορηγείται βαλσαρτάνη στους ασθενείς.

Μεταμόσχευση νεφρού Δεν υπάρχει επί του παρόντος εμπειρία για την ασφαλή χρήση του Diovan σε ασθενείς που υποβλήθηκαν προσφάτως σε μεταμόσχευση νεφρού.

Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός Ασθενείς με πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό δεν πρέπει να υποβληθούν σε θεραπεία με το Diovan, επειδή το σύστημα ρενίνης-αγειοτενσίνης σε αυτούς δεν είναι ενεργοποιημένο.

Στένωση της αορτικής και μιτροειδούς βαλβίδας, αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια Όπως με όλα τα αγγειοδιασταλτικά, ενδείκνυται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς που πάσχουν από στένωση αορτικής ή μιτροειδούς βαλβίδας ή αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια (HOCM).

Διαβήτης Το πόσιμο διάλυμα Diovan περιέχει 0,3 g σακχαρόζης ανά χιλιοστόλιτρο. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη.

Κληρονομική δυσανεξία στη φρουκτόζη, δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης ή ανεπάρκεια σακχαρόζης -ισομαλτάσης Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη, δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης ή ανεπάρκεια σακχαρόζης -ισομαλτάσης δεν πρέπει να λαμβάνουν πόσιμο διάλυμα Diovan, εφόσον περιέχει σακχαρόζη.

Παραϋδροξυβενζοϊκός μεθυλεστέρας Το πόσιμο διάλυμα Diovan περιέχει παραϋδροξυβενζοϊκό μεθυλεστέρα, ο οποίος μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις (πιθανόν με καθυστέρηση).

Πολοξαμερή Το πόσιμο διάλυμα Diovan περιέχει πολοξαμερή (188), τα οποία μπορεί να προκαλέσουν μαλακά κόπρανα.

Περιεχόμενο νάτριο Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 3,72 mg νατρίου ανά ml, που ισοδυναμεί με 0,19% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.

Κύηση Η χρήση των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRA) δεν θα πρέπει να ξεκινά κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Εκτός εάν η συνεχιζόμενη θεραπεία με AIIRA θεωρηθεί απαραίτητη, οι ασθενείς που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει να μεταβούν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες οι οποίες έχουν καθιερωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την εγκυμοσύνη. Όταν διαγνωστεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με AIIRA θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως, και εφόσον απαιτείται, θα πρέπει να ξεκινάει μια εναλλακτική θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).

Ιστορικό αγγειοοιδήματος Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βαλσαρτάνη έχει αναφερθεί αγγειοοίδημα, συμπεριλαμβανομένου οιδήματος του λάρυγγα και της γλωττίδας, που προκαλεί απόφραξη των αεραγωγών ή/και οίδημα του προσώπου, των χειλέων, του φάρυγγα ή/και της γλώσσας. Μερικοί από αυτούς τους ασθενείς είχαν παρουσιάσει και στο παρελθόν αγγειοοίδημα με άλλα φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων ΜΕΑ. Το Diovan θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως σε ασθενείς που αναπτύσσουν αγγειοοίδημα και δε θα πρέπει να χορηγείται εκ νέου (βλ. παράγραφο 4.8).

Εντερικό αγγειοοίδημα Έχει αναφερθεί εντερικό αγγειοοίδημα σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, συμπεριλαμβανομένης της βαλσαρτάνης (βλ. παράγραφο 4.8). Οι εν

λόγω ασθενείς παρουσίασαν κοιλιακό άλγος, ναυτία, έμετο και διάρροια. Τα συμπτώματα υποχώρησαν μετά τη διακοπή των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Σε περίπτωση διάγνωσης εντερικού αγγειοοιδήματος, θα πρέπει να διακόπτεται η χορήγηση της βαλσαρτάνης και θα πρέπει να ξεκινήσει η κατάλληλη παρακολούθηση μέχρι την πλήρη υποχώρηση των συμπτωμάτων.

Άλλες καταστάσεις με διέγερση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης Σε ασθενείς στους οποίους η νεφρική λειτουργία μπορεί να εξαρτάται από τη δραστικότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης (π.χ. ασθενείς με σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια), η θεραπεία με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης έχει συσχετιστεί με ολιγουρία ή/και προοδευτική αζωθαιμία και σε σπάνιες περιπτώσεις με οξεία νεφρική ανεπάρκεια ή/και θάνατο.

Καθώς η βαλσαρτάνη είναι ανταγωνιστής των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ, δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι η χρήση του Diovan μπορεί να συσχετιστεί με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας.

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης (RAAS)

Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται (βλ.

παραγράφους 4.5 και 5.1).

Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό θα πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της πίεσης του αίματος.

Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Αλλαγή φαρμακευτικής μορφής Το πόσιμο διάλυμα Diovan δεν είναι βιοϊσοδύναμο με τη μορφή των δισκίων και οι ασθενείς δε θα πρέπει να αλλάζουν φαρμακοτεχνική μορφή εκτός εάν είναι κλινικώς απαραίτητο. Για συστάσεις σχετικά με τη δοσολογία σε αυτή την περίπτωση, βλ. παράγραφο 4.2.

που υποβάλλονται σε διύλιση δεν έχει μελετηθεί, επομένως, η βαλσαρτάνη δεν συνιστάται σε αυτούς κρεατινίνης >30 ml/min (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Η νεφρική λειτουργία και το κάλιο ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βαλσαρτάνη. Αυτό εφαρμόζεται κυρίως όταν η βαλσαρτάνη χορηγείται παρουσία άλλων καταστάσεων (πυρετός, αφυδάτωση) πιθανώς σε νεφρική δυσλειτουργία.

Όπως στους ενηλίκους, το Diovan αντενδείκνυται σε παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση και σε ασθενείς με χολόσταση (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.2).

Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία με Diovan σε παιδιατρικούς ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η δόση της βαλσαρτάνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 80 mg σε αυτούς τους ασθενείς.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Διπλός αποκλεισμός του Συστήματος Ρενίνης-Αγγειοτaσίνης-Αλδοστερόνης (RAAS) με ΑΥΑ, ΑΜΕΑ, ή αλισκιρένη.

Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης- αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχεών αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθυμήτων συμβάντων όπως η υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η μειωμένη νεφρική λειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).

Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση Λίθιο Αναστρέψιμες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις λιθίου του ορού και τοξικότητα έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης λιθίου με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης ή ανταγωνιστές υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, όπως με το Diovan. Εάν ο συνδυασμός αποδειχτεί απαραίτητος, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων λιθίου στον ορό. Εάν χρησιμοποιείται επίσης διουρητικό, ο κίνδυνος τοξικότητας από λίθιο μπορεί πιθανώς να αυξηθεί περαιτέρω.

Καλιοπροστατευτικά διουρητικά, συμπληρώματα καλίου, υποκατάστατα άλατος, που περιέχουν κάλιο και άλλες ουσίες, που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα του καλίου Εάν κάποιο φαρμακευτικό προϊόν που επηρεάζει τα επίπεδα καλίου θεωρείται απαραίτητο να ληφθεί σε συνδυασμό με τη βαλσαρτάνη, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων καλίου στο πλάσμα.

Προσοχή απαιτείται με ταυτόχρονη χρήση Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), συμπεριλαμβανομένων των εκλεκτικών αναστολέων της COX-2, του ακετυλοσαλικυλικού οξέως > 3 g/ημέρα και των μη εκλεκτικών ΜΣΑΦ Όταν οι ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ χορηγούνται ταυτόχρονα με ΜΣΑΦ, μπορεί να εμφανιστεί εξασθένιση της αντιυπερτασικής δράσης τους. Επιπλέον, η ταυτόχρονη χρήση των ανταγωνιστών της αγγειοτασίνης ΙΙ και των ΜΣΑΦ μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας και αύξησης του καλίου του ορού. Επομένως, συνιστάται να γίνεται έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας στην αρχή της θεραπείας καθώς και επαρκής ενυδάτωση του ασθενούς.

Μεταφορείς Τα αποτελέσματα από μία μελέτη in vitro καταδεικνύουν ότι η βαλσαρτάνη είναι ένα υπόστρωμα του ηπατικού μεταφορέα πρόσληψης OATP1B1/ OATP1B3 και του ηπατικού μεταφορέα εκροής MRP2.

Η κλινική συσχέτιση αυτού του ευρήματος δεν είναι γνωστή. Η συγχορήγηση αναστολέων του μεταφορέα πρόσληψης (π.χ. ριφαμπικίνη, κυκλοσπορίνη) ή του μεταφορέα εκροής (π.χ. ριτοναβίρη)

μπορεί να αυξήσει τη συστηματική έκθεση στην βαλσαρτάνη. Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή κατά την έναρξη ή τον τερματισμό θεραπείας με συγχορήγηση τέτοιων φαρμάκων.

Άλλα Σε μελέτες αλληλεπιδράσεων με βαλσαρτάνη, δεν βρέθηκαν αλληλεπιδράσεις κλινικής σημασίας με βαλσαρτάνη ή με οποιαδήποτε από τις ακόλουθες ουσίες: σιμετιδίνη, βαρφαρίνη, φουροσεμίδη, διγοξίνη, ατενολόλη, ινδομεθακίνη, υδροχλωροθειαζίδη, αμλοδιπίνη, γκλιβενκλαμίδη.

Στην υπέρταση σε παιδιά και εφήβους, σε περιπτώσεις στις οποίες είναι συχνές υποκείμενες νεφρικές ανωμαλίες, συνιστάται προσοχή με την σύγχρονη χρήση βαλσαρτάνης και άλλων ουσιών που αναστέλλουν το σύστημα ρενίνης αγγειοτασίνης αλδοστερόνης, γεγονός που μπορεί να αυξήσει το κάλιο ορού. Η νεφρική λειτουργία και το κάλιο ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Η χρήση των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRA) δεν συνιστάται κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση AIIRA αντενδείκνυται κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Τα επιδημιολογικά στοιχεία σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης έπειτα από έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης δεν έχουν καταλήξει σε τελικά συμπεράσματα, ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί κάποια μικρή αύξηση του κινδύνου. Αν και δεν υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά δεδομένα για τον κίνδυνο με τους AΥA, παρόμοιοι κίνδυνοι ενδέχεται να υπάρχουν για αυτή την κατηγορία φαρμάκων. Εκτός εάν η συνεχιζόμενη θεραπεία με AΥA θεωρηθεί απαραίτητη, οι ασθενείς που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει να μεταβούν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες οι οποίες έχουν καθιερωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την εγκυμοσύνη. Όταν διαγνωστεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με AΥA θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως, και εφόσον απαιτείται, θα πρέπει να ξεκινάει μια εναλλακτική θεραπεία.

Η έκθεση στη θεραπεία με AΥA κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο είναι γνωστό ότι προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστερημένη οστεοποίηση του κρανίου) και νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία).

Βλέπε επίσης παράγραφο 5.3 «Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια».

Σε περίπτωση που η έκθεση σε AΥA έχει συμβεί από το δεύτερο τρίμηνο της κύησης, συνιστάται να πραγματοποιηθεί υπερηχογραφικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου.

Βρέφη των οποίων οι μητέρες έχουν πάρει AΥA θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλ. επίσης παραγράφους 4.3 και 4.4).

Θηλασμός Επειδή δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της βαλσαρτάνης κατά το θηλασμό, το Diovan δεν συνιστάται και εναλλακτικές θεραπείες με πιο καθιερωμένα προφίλ ασφάλειας κατά το θηλασμό είναι προτιμότερες, ειδικά κατά το θηλασμό ενός νεογέννητου ή πρόωρου βρέφους.

Γονιμότητα Η βαλσαρτάνη δεν είχε ανεπιθύμητες ενέργειες στην αναπαραγωγική ικανότητα αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων σε από του στόματος δόσεις μέχρι 200 mg/kg/ημέρα. Αυτή η δόση είναι 6 φορές η μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο με βάση mg/m2 (οι υπολογισμοί υποθέτουν από του στόματος δόση 320 mg/ημέρα και ασθενή 60-kg).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν γίνει μελέτες για τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης. Κατά την οδήγηση οχήματος ή το χειρισμό μηχανημάτων, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι μπορεί να εμφανισθεί ζάλη ή κόπωση.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ενηλίκους ασθενείς με υπέρταση, τα συνολικά ποσοστά εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου (ΑΕΦ), ήταν συγκρίσιμα με αυτά του εικονικού φαρμάκου και ήταν συνεπή με τις φαρμακολογικές ιδιότητες της βαλσαρτάνης. Τα ποσοστά εμφάνισης των ΑΕΦ δεν έδειξαν να συσχετίζονται με τη δοσολογία ή τη διάρκεια της θεραπείας και επίσης δεν έδειξαν να συσχετίζονται με το φύλο, την ηλικία ή τη φυλή.

Οι ΑΕΦ που αναφέρθηκαν από κλινικές μελέτες, μετά την κυκλοφορία του προϊόντος και από εργαστηριακά ευρήματα παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα σύμφωνα με κατηγορία οργάνου συστήματος.

Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου κατατάσσονται ανά συχνότητα, με πρώτη την πιο συχνή, χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου κατατάσσονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Για όλες τις ΑΕΦ που αναφέρθηκαν μετά την κυκλοφορία του προϊόντος και από εργαστηριακά ευρήματα, δεν είναι δυνατό να ισχύσει κάποια συχνότητα ΑΕΦ και επομένως αναφέρονται με συχνότητα «μη γνωστή».

- Υπέρταση

Υπέρταση Η αντιυπερτασική δράση της βαλσαρτάνης έχει αξιολογηθεί σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές κλινικές μελέτες (κάθε μία από αυτές τις μελέτες ακολουθείται από μία επέκταση της περιόδου ή από άλλη μελέτη) και ανοικτές μελέτες. Σε αυτές τις μελέτες εντάχθηκαν 771 παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 6 έως μικρότεροι των 18 ετών με ή χωρίς χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ), εκ των οποίων οι 560 ασθενείς έλαβαν βαλσαρτάνη. Με την εξαίρεση των μεμονωμένων γαστρεντερικών διαταραχών (όπως κοιλιακό άλγος, ναυτία, έμετος) και της ζάλης, δεν αναγνωρίστηκαν σχετικές διαφορές ως προς

τον τύπο, τη συχνότητα και τη βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ανάμεσα στο προφίλ ασφάλειας για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως μικρότερους των 18 ετών και εκείνο που αναφέρθηκε στο παρελθόν για ενηλίκους ασθενείς.

Νευρογνωσιακή αξιολόγηση και αξιολόγηση της ανάπτυξης παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 6 έως 16 ετών δεν αποκάλυψε συνολική κλινικά σχετική ανεπιθύμητη επίδραση μετά από θεραπεία με Diovan μέχρι ένα έτος.

Διενεργήθηκε μία μελέτη συγκεντρωτικής ανάλυσης 560 παιδιατρικών υπερτασικών ασθενών (ηλικίας 6-17 ετών) που έλαβαν μονοθεραπεία βαλσαρτάνης [n = 483] ή συνδυασμένη αντιυπερτασική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της βαλσαρτάνης [n = 77]. Από τους 560 ασθενείς, 85 (15,2%) είχαν ΧΝΝ (αρχική GFR <90 mL/min/1,73 m2). Συνολικά, 45 (8,0%) ασθενείς διέκοψαν μια μελέτη λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Συνολικά, 111 (19,8%) ασθενείς εμφάνισαν ανεπιθύμητη ενέργεια (ADR), με πονοκέφαλο (5,4%), ζάλη (2,3%) και υπερκαλιαιμία (2,3%). Σε ασθενείς με ΧΝΝ, οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν υπερκαλιαιμία (12,9%), κεφαλαλγία (7,1%), αύξηση κρεατινίνης στο αίμα (5,9%) και υπόταση (4,7%). Σε ασθενείς χωρίς ΧΝΝ, οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν κεφαλαλγία (5,1%) και ζάλη (2,7%). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς που έλαβαν βαλσαρτάνη σε συνδυασμό με άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα από τη μονοθεραπεία με βαλσαρτάνη.

Η αντιυπερτασική δράση της βαλσαρτάνης σε παιδιά ηλικίας 1 έως κάτω των 6 ετών έχει αξιολογηθεί σε τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές κλινικές μελέτες (καθεμία ακολουθείται από περίοδο επέκτασης). Στην πρώτη μελέτη σε 90 παιδιά ηλικίας 1 έως κάτω των 6 ετών, παρατηρήθηκαν δύο θάνατοι και μεμονωμένες περιπτώσεις σημαντικών αυξήσεων των ηπατικών τρανσαμινασών. Αυτές οι περιπτώσεις εμφανίστηκαν σε πληθυσμό που είχε σημαντικές συννοσηρότητες. Δεν έχει αποδειχθεί αιτιολογική σχέση με το Diovan. Στις δύο επόμενες μελέτες στις οποίες τυχαιοποιήθηκαν 202 παιδιά ηλικίας 1 έως κάτω των 6 ετών, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αυξήσεις ηπατικής τρανσαμινάσης ή θάνατος με θεραπεία με βαλσαρτάνη.

Σε μια μελέτη συγκεντρωτικής ανάλυσης των δύο επόμενων μελετών σε 202 υπερτασικά παιδιά (ηλικίας 1 έως κάτω των 6 ετών), όλοι οι ασθενείς έλαβαν μονοθεραπεία βαλσαρτάνης σε διπλά τυφλές περιόδους (εξαιρουμένης της περιόδου αναμονής του εικονικού φαρμάκου). Από αυτούς, 186 ασθενείς συνέχισαν είτε σε μελέτη επέκτασης είτε σε περίοδο ανοικτής μελέτης. Από τους 202 ασθενείς, 33 (16,3%) είχαν ΧΝΝ (αρχικό EGFR <90 ml/min). Κατά την περίοδο διπλά τυφλής μελέτης, δύο ασθενείς (1%) διέκοψαν λόγω ανεπιθύμητου συμβάντος και στην περίοδο ανοικτής μελέτης ή μελέτης επέκτασης τέσσερις ασθενείς (2,1%) διέκοψαν λόγω ανεπιθύμητου συμβάντος. Στη διπλά τυφλή περίοδο, 13 (7,0%) ασθενείς εμφάνισαν τουλάχιστον μία ανεπιθύμητη ενέργεια. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν έμετος n = 3 (1,6%) και διάρροια n = 2 (1,1%). Υπήρξε μία ανεπιθύμητη ενέργεια (διάρροια) στην ομάδα με ΧΝΝ. Στην περίοδο ανοικτής μελέτης, 5,4% των ασθενών (10/186) είχαν τουλάχιστον μία ανεπιθύμητη ενέργεια. Η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η μειωμένη όρεξη, η οποία αναφέρθηκε από δύο ασθενείς (1,1%). Σε αμφότερες την περίοδο διπλά τυφλής μελέτης και στις περιόδους ανοικτής μελέτης, η υπερκαλιαιμία αναφέρθηκε για έναν ασθενή σε κάθε περίοδο. Δεν υπήρξαν περιπτώσεις υπότασης ή ζάλης είτε σε διπλά τυφλές μελέτες είτε σε περιόδους ανοικτής μελέτης.

Η υπερκαλιαιμία παρατηρήθηκε συχνότερα σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 1 έως κάτω των 18 ετών με υποκείμενη χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ). Ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας μπορεί να είναι υψηλότερος σε παιδιά ηλικίας 1 έως 5 ετών σε σύγκριση με παιδιά ηλικίας 6 έως κάτω των 18 ετών.

Το προφίλ ασφαλείας που παρατηρείται σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ενηλίκους ασθενείς μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου ή/και καρδιακή ανεπάρκεια διαφέρει από το συνολικό προφίλ ασφαλείας που παρατηρείται σε υπερτασικούς ασθενείς. Αυτό ενδέχεται να σχετίζεται με την υποκείμενη νόσο των ασθενών. Οι ΑΕΦ που παρατηρήθηκαν σε ενηλίκους ασθενείς μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου ή/και καρδιακή ανεπάρκεια καταγράφονται παρακάτω:

- Μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου ή/και καρδιακή ανεπάρκεια (μελετήθηκε μόνο σε ενηλίκους ασθενείς)

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Υπερδοσολογία με Diovan μπορεί να καταλήξει σε αξιοσημείωτη υπόταση, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένα επίπεδα συνείδησης, κυκλοφορική κατέρρειψη ή/και καταπληξία.

Θεραπεία Τα θεραπευτικά μέτρα εξαρτώνται από το χρόνο της λήψης και τον τύπο και τη βαρύτητα των συμπτωμάτων. Η σταθεροποίηση της κυκλοφορικής κατάστασης είναι πρωταρχικής σπουδαιότητας.

Εάν παρουσιασθεί υπόταση, ο ασθενής πρέπει να τοποθετηθεί σε ύπτια θέση και να γίνει διόρθωση του όγκου του αίματος.

Η βαλσαρτάνη είναι απίθανο να αφαιρεθεί με αιμοκάθαρση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ, απλοί, κωδικός ATC:

C09CA03 Η βαλσαρτάνη είναι ένας από του στόματος ενεργός, ισχυρός, και ειδικός ανταγωνιστής υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (Ang II). Δρα εκλεκτικά στον υπότυπο ΑΤ του υποδοχέα, που είναι υπεύθυνος για τις γνωστές δράσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ. Τα αυξημένα επίπεδα της αγγειοτασίνης ΙΙ στο πλάσμα, λόγω του αποκλεισμού του υποδοχέα ΑΤ με τη βαλσαρτάνη μπορεί να διεγείρουν τον μη αποκλεισμένο υποδοχέα ΑΤ ο οποίος εμφανίζεται να αντισταθμίζει τη δράση του υποδοχέα ΑΤ . Η 2 1 βαλσαρτάνη δεν εμφανίζει καμιά μερική αγωνιστική δράση στον υποδοχέα ΑΤ και έχει πολύ μεγαλύτερη χημική συγγένεια (περίπου 20.000 φορές) για τον υποδοχέα ΑΤ από ό,τι για τον υποδοχέα ΑΤ . Η βαλσαρτάνη δεν συνδέεται, ούτε αποκλείει άλλους υποδοχείς ορμονών ή διαύλους ιόντων, που είναι γνωστοί για τη σπουδαιότητά τους στην καρδιαγγειακή ρύθμιση.

Η βαλσαρτάνη δεν αναστέλλει το ΜΕΑ (γνωστό επίσης σαν κινινάση ΙΙ) που μετατρέπει την αγγειοτασίνη Ι σε αγγειοτασίνη ΙΙ και αποδομεί τη βραδυκινίνη. Καθώς δεν υπάρχει επίδραση στο ΜΕΑ και ενίσχυση της βραδυκινίνης ή της ουσίας Ρ, οι ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ είναι απίθανο να σχετίζονται με το βήχα. Σε κλινικές δοκιμές, όπου η βαλσαρτάνη συγκρίθηκε με έναν αναστολέα του ΜΕΑ, η συχνότητα εμφάνισης του ξηρού βήχα ήταν σημαντικά μικρότερη (p < 0,05)

σε ασθενείς, που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με βαλσαρτάνη από ό,τι σε εκείνους που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με έναν αναστολέα του ΜΕΑ (2,6% έναντι 7,9% αντίστοιχα). Σε μία κλινική δοκιμή ασθενών με ιστορικό ξηρού βήχα κατά τη διάρκεια θεραπείας με αναστολέα του ΜΕΑ, το 19,5% των ατόμων της δοκιμής, που έλαβαν βαλσαρτάνη και το 19,0% εκείνων που πήραν ένα θειαζιδικό διουρητικό, είχαν βήχα σε σύγκριση με το 68,5% εκείνων, που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με έναν αναστολέα του ΜΕΑ (p<0,05).

Χρήση σε ενήλικες Η χορήγηση του Diovan σε ασθενείς με υπέρταση έχει σαν αποτέλεσμα τη μείωση της αρτηριακής πίεσης χωρίς να επηρεασθεί η συχνότητα του σφυγμού.

Στους περισσότερους ασθενείς, μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης από το στόμα, η έναρξη της αντιυπερτασικής δράσης εμφανίζεται μέσα σε 2 ώρες και η μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνεται μέσα σε 4-6 ώρες. Η αντιυπερτασική δράση διαρκεί για περισσότερες από 24 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Κατά τη χορήγηση επαναλαμβανόμενης δοσολογίας, η αντιυπερτασική δράση εμφανίζεται ουσιαστικά εντός 2 εβδομάδων, και η μέγιστη επίδραση επιτυγχάνεται εντός

4 εβδομάδων και διατηρείται κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας. Σε συνδυασμό με υδροχλωροθειαζίδη, επιτυγχάνεται σημαντική επιπρόσθετη μείωση της αρτηριακής πίεσης.

Η απότομη διακοπή του Diovan δεν έχει συσχετισθεί με υπερτασική αναπήδηση (rebound hypertension) ή με άλλα ανεπιθύμητα κλινικά συμβάντα.

Σε υπερτασικούς ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και μικρολευκωματινουρία, η βαλσαρτάνη έχει φανεί ότι μειώνει την απέκκριση της λευκωματίνης στα ούρα. Η μελέτη MARVAL (μείωση μικρολευκωματινουρίας με βαλσαρτάνη) αξιολόγησε τη μείωση της απέκκριση της λευκωματίνης στα ούρα (UAE) με βαλσαρτάνη (80-160 mg μία φορά την ημέρα) έναντι αμλοδιπίνης (5-10 mg μια φορά την ημέρα), σε 332 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (μέση ηλικία: 58 χρόνια, 265 άντρες) με μικρολευκωματινουρία (βαλσαρτάνη: 58 µg/min, αμλοδιπίνης: 55,4 µg/min), με φυσιολογική ή υψηλή αρτηριακή πίεση και με διατηρούμενη νεφρική λειτουργία (κρεατινίνη αίματος <120 μmol/l).

Στις 24 εβδομάδες, η UAE μειώθηκε (p<0,001) κατά 42% (–24,2 µg/min, 95% Δ.Ε.: –40,4 έως –19,1)

με βαλσαρτάνη και περίπου κατά 3% (–1,7 µg/min, 95% Δ.Ε.: –5,6 έως 14,9) με αμλοδιπίνη παρά τους παρόμοιους ρυθμούς μείωσης της αρτηριακής πίεσης και στις δύο ομάδες.

Η μελέτη Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) εξέτασε περαιτέρω την αποτελεσματικότητα της βαλσαρτάνης στη μείωση της UAE σε 391 υπερτασικούς ασθενείς (αρτηριακή πίεση=150/88 mmHg)

με διαβήτη τύπου 2, λευκωματινουρία (μέση=102 µg/min, 20-700 µg/min) και διατηρούμενη νεφρική λειτουργία (μέση κρεατινίνη ορού = 80 µmol/l). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μία από 3 δόσεις βαλσαρτάνης (160, 320 και 640 mg μία φορά την ημέρα) και έλαβαν θεραπεία για 30 εβδομάδες. Ο σκοπός της μελέτης ήταν να καθορίσει τη βέλτιστη δόση της βαλσαρτάνης για τη μείωση της UAE σε υπερτασικούς ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Σε 30 εβδομάδες, το ποσοστό αλλαγής στην UAE μειώθηκε σημαντικά κατά 36% από τη γραμμή αναφοράς με βαλσαρτάνη 160 mg (95% Δ.Ε: 22 έως 47%), και κατά 44% με βαλσαρτάνη 320 mg (95%Δ.Ε.: 31 έως 54%). Προέκυψε ότι 160-320 mg βαλσαρτάνης προκάλεσαν κλινικά σχετικές μειώσεις στην UAE σε υπερτασικούς ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.

Διπλός αποκλεισμός του Συστήματος Ρενίνης-Αγγειοτασίνης-Αλδοστερόνης (RAAS)

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II.

Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου. Η VA NEPHRON D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια. Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία.

Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ.

Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχεών αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο.

Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Υπέρταση (παιδιατρικός πληθυσμός)

Η αντιυπερτασική δράση της βαλσαρτάνης έχει αξιολογηθεί σε τέσσερις τυχαιοποιημένες, διπλές τυφλές κλινικές μελέτες σε 561 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως μικρότεροι των 18 ετών και 165 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έως 6 ετών. Νεφρικές και ουρολογικές διαταραχές και παχυσαρκία ήταν οι συχνότερες υποκείμενες ιατρικές καταστάσεις που ενδεχομένως συνέβαλαν στην υπέρταση στα παιδιά που εντάχθηκαν σε αυτές τις μελέτες.

Κλινική εμπειρία σε παιδιά ηλικίας 6 ετών και άνω Σε μια κλινική μελέτη, στην οποία συμπεριελήφθησαν 261 υπερτασικοί παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 6 έως 16 ετών, ασθενείς που ζύγιζαν <35 kg, έλαβαν δισκία βαλσαρτάνης των 10, 40 ή 80 mg (χαμηλή, μεσαία και υψηλή δόση) και ασθενείς που ζύγιζαν ≥35 kg, έλαβαν δισκία βαλσαρτάνης των 20, 80 και 160 mg ημερησίως (χαμηλή, μεσαία και υψηλή δόση). Στο πέρας των 2 εβδομάδων, η βαλσαρτάνη μείωσε τη συστολική και τη διαστολική αρτηριακή πίεση κατά τρόπο εξαρτώμενο από τη δόση. Συνολικά, τα τρία δοσολογικά επίπεδα βαλσαρτάνης (χαμηλό, μεσαίο και υψηλό) μείωσαν σημαντικά τη συστολική αρτηριακή πίεση κατά 8, 10, 12 mmHg σε σχέση με την αρχική τιμή αντίστοιχα. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου για να συνεχίσουν να λαμβάνουν την ίδια δόση βαλσαρτάνης ή μετέβησαν σε εικονικό φάρμακο. Σε ασθενείς που συνέχισαν να λαμβάνουν τη μεσαία και υψηλή δόση βαλσαρτάνης, η συστολική αρτηριακή πίεση στην κατώτατη τιμή ήταν -4 και

-7 mmHg χαμηλότερα σε σχέση με ασθενείς που έλαβαν τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Σε ασθενείς που έλαβαν τη χαμηλή δόση βαλσαρτάνης, η συστολική αρτηριακή πίεση στην κατώτατη τιμή ήταν παρόμοια με εκείνη ασθενών που έλαβαν τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Συνολικά, η εξαρτώμενη από τη δόση αντιυπερτασική δράση της βαλσαρτάνης ήταν συνεπής σε όλες τις δημογραφικές υποομάδες.

Σε μια δεύτερη κλινική μελέτη, στην οποία συμπεριελήφθησαν 300 υπερτασικοί παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 6 έως μικρότεροι των 18 ετών, κατάλληλοι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν δισκία βαλσαρτάνης ή εναλαπρίλης για 12 εβδομάδες. Παιδιά που ζύγιζαν από ≥18 kg έως <35 kg, έλαβαν βαλσαρτάνη 80 mg ή εναλαπρίλη 10 mg. Εκείνα από ≥35 kg έως <80 kg έλαβαν βαλσαρτάνη 160 mg ή εναλαπρίλη 20 mg. Εκείνα ≥80 kg έλαβαν βαλσαρτάνη 320 mg ή εναλαπρίλη 40 mg.

Μειώσεις της συστολικής αρτηριακής πίεσης ήταν συγκρίσιμες σε ασθενείς που έλαβαν βαλσαρτάνη (15 mmHg) και εναλαπρίλη (14 mm Hg) (τιμή p μη κατωτερότητας <0,0001). Συνεπή αποτελέσματα παρατηρήθηκαν για τη διαστολική αρτηριακή πίεση με μειώσεις 9,1 mmHg και 8,5 mmHg με βαλσαρτάνη και εναλαπρίλη αντίστοιχα.

Σε μια τρίτη, ανοιχτού τύπου κλινική μελέτη, στην οποία συμμετείχαν 150 παιδιατρικοί υπερτασικοί ασθενείς ηλικίας 6 έως 17 ετών, οι επιλέξιμοι ασθενείς (συστολική ΑΠ ≥95ο εκατοστημόριο για την ηλικία, το φύλο και το ύψος) έλαβαν βαλσαρτάνη για 18 μήνες για να αξιολογήσουν την ασφάλεια και την ανοχή στη θεραπεία. Από τους 150 ασθενείς που συμμετείχαν σε αυτή τη μελέτη, 41 ασθενείς έλαβαν συγχορηγούμενο αντιυπερτασικό φάρμακο. Οι ασθενείς τιτλοποιήθηκαν με βάση τις κατηγορίες βάρους τους για δόσεις έναρξης και συντήρησης. Ασθενείς βάρους >18 έως <35 kg, ≥ 35 έως <80 kg και ≥ 80 έως <160 kg έλαβαν 40 mg, 80 mg και 160 mg και οι δόσεις τιτλοποιήθηκαν σε 80 mg, 160 mg και 320 mg αντίστοιχα μετά από μία εβδομάδα. Οι μισοί από τους ασθενείς που συμμετείχαν (50,0%, n = 75) είχαν ΧΝΝ με 29,3% (44) των ασθενών που είχαν ΧΝΝ Σταδίου 2 (GFR 60-89 mL/min/1,73m2) ή Σταδίου 3 (GFR 30-59 mL/Min/1,73m2). Οι μέσες μειώσεις στη συστολική αρτηριακή πίεση ήταν 14,9 mmHg σε όλους τους ασθενείς (βασική τιμή 133,5 mmHg), 18,4 mmHg σε ασθενείς με ΧΝΝ (βασική τιμή 131,9 mmHg) και 11,5 mmHg σε ασθενείς χωρίς ΧΝΝ (αρχική μέτρηση 135,1 mmHg). Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν συνολικό έλεγχο της ΑΠ (τόσο συστολικής όσο και διαστολικής ΑΠ <95ο εκατοστημόριο) ήταν ελαφρώς υψηλότερη στην ομάδα με ΧΝΝ (79,5%) σε σύγκριση με την ομάδα χωρίς ΧΝΝ (72,2%).

Κλινική εμπειρία σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών Διεξήχθησαν τρείς κλινικές μελέτες σε 291 ασθενείς ηλικίας 1 έως 5 ετών. Σε αυτές τις μελέτες δεν εντάχθηκαν παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους.

Στην πρώτη μελέτη 90 ασθενών, δεν ήταν δυνατό να καταδειχθεί ανταπόκριση στη δόση αλλά στη δεύτερη μελέτη 75 ασθενών, υψηλότερες δόσεις βαλσαρτάνης συσχετίστηκαν με μεγαλύτερες μειώσεις της ΑΠ.

Η τρίτη μελέτη ήταν μία τυχαιοποιημένη διπλά-τυφλή μελέτη 6 εβδομάδων για την αξιολόγηση της απόκρισης δόσης της βαλσαρτάνης σε 126 παιδιά ηλικίας 1 έως 5 ετών με υπέρταση, με ή χωρίς ΧΝΝ τυχαιοποιημένα σε 0,25 mg/kg ή 4 mg/kg σωματικού βάρους. Στο τελικό στάδιο, η μείωση του λόγου της μέσης συστολικής αρτηριακής πίεσης (MSBP)/μέσης διαστολικής αρτηριακής πίεσης (MDBP) με βαλσαρτάνη 4,0 mg/kg σε σύγκριση με τη βαλσαρτάνη 0,25 mg/kg ήταν 8,5/6,8 mmHg έναντι 4,1/0,3 mmHg αντίστοιχα. (ρ = 0,0157/ρ <0,0001). Παρομοίως, η υποομάδα ΧΝΝ έδειξε επίσης μειώσεις στο λόγο MSBP/MDBP με βαλσαρτάνη 4,0 mg/kg σε σύγκριση με 0,25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg έναντι 1,2/+1,3 mmHg).

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων παραιτήθηκε της υποχρέωσης υποβολής των αποτελεσμάτων μελετών με Diovan σε όλα τα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού σε καρδιακή ανεπάρκεια και καρδιακή ανεπάρκεια μετά από πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου. Βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση:

Μετά από του στόματος χορήγηση βαλσαρτάνης μόνο, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της βαλσαρτάνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε 2-4 ώρες με δισκία και 1-2 ώρες με σύνθεση διαλύματος. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 23% και 39% με δισκία και σύνθεση διαλύματος αντίστοιχα. Η συστηματική έκθεση και η μέγιστη συγκέντρωση βαλσαρτάνης στο πλάσμα είναι περίπου 1.7-φορές έως 2.2-φορές μεγαλύτερη με το πόσιμο διάλυμα σε σύγκριση με τα δισκία.

Οι τροφές μειώνουν την έκθεση (όπως μετριέται από την AUC) στη βαλσαρτάνη κατά περίπου 40% και τις μέγιστες συγκεντρώσεις της βαλσαρτάνης στο πλάσμα (C ) κατά περίπου 50%, παρόλο που max 8 ώρες περίπου μετά τη χορήγηση των δόσεων οι συγκεντρώσεις της βαλσαρτάνης στο πλάσμα είναι παρόμοιες για την ομάδα που πήρε τροφή και αυτήν που βρισκόταν σε κατάσταση νηστείας. Αυτή η μείωση στην περιοχή συγκεντρώσεων κάτω από την καμπύλη (AUC), ωστόσο, δεν συνοδεύεται από κλινικά σημαντική μείωση στη θεραπευτική δράση, επομένως η βαλσαρτάνη μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή:

Ο όγκος κατανομής σταθερής κατάστασης της βαλσαρτάνης έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση είναι περίπου 17 λίτρα, υποδεικνύοντας ότι η βαλσαρτάνη δεν κατανέμεται εκτενώς στους ιστούς. Η βαλσαρτάνη δεσμεύεται ισχυρά με τις πρωτεΐνες του ορού (94 - 97%), κυρίως με τη λευκωματίνη του ορού.

Βιομετασχηματισμός:

Η βαλσαρτάνη δεν βιομετασχηματίζεται σε υψηλό βαθμό καθώς περίπου μόνο το 20% της δόσης ανακτάται ως μεταβολίτες. Ένας υδροξυμεταβολίτης έχει αναγνωρισθεί στο πλάσμα σε χαμηλές συγκεντρώσεις (λιγότερο από το 10% των συγκεντρώσεων της περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC) της βαλσαρτάνης). Αυτός ο μεταβολίτης είναι φαρμακολογικά αδρανής.

Αποβολή:

Η βαλσαρτάνη εμφανίζει πολυεκθετική φθίνουσα κινητική (t <1 ώρα και t περίπου 9 ώρες). Η ½α ½ß βαλσαρτάνη απεκκρίνεται μέσω χολικής απέκκρισης κυρίως στα κόπρανα (περίπου το 83% της δόσης) και μέσω νεφρικής απέκκρισης στα ούρα (περίπου το 13% της δόσης), κυρίως σαν αμετάβλητο φάρμακο. Έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση, η κάθαρση της βαλσαρτάνης στο πλάσμα είναι περίπου 2 l/h και η νεφρικής της κάθαρση είναι 0,62 l/h (περίπου το 30% της συνολικής κάθαρσης). Ο χρόνος ημίσειας ζωής της βαλσαρτάνης είναι 6 ώρες.

Ειδικοί πληθυσμοί Έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας Όπως αναμένεται για μία ουσία, όπου η νεφρική κάθαρση είναι υπεύθυνη μόνο για το 30% της συνολικής κάθαρσης στο πλάσμα, δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ νεφρικής λειτουργίας και

συστηματικής έκθεσης στη βαλσαρτάνη. Δεν απαιτείται, κατά συνέπεια, προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης >10 ml/λεπτό). Επί του παρόντος δεν υπάρχει εμπειρία για την ασφαλή χρήση σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/λεπτό και σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση, επομένως η βαλσαρτάνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Η βαλσαρτάνη έχει υψηλή δέσμευση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και είναι απίθανο να απομακρυνθεί με αιμοδιύλιση.

Περίπου το 70% της απορροφούμενης δόσης απεκκρίνεται στη χολή, κυρίως σαν αναλλοίωτη ένωση.

Η βαλσαρτάνη δεν υφίσταται αξιοσημείωτο βιομετασχηματισμό. Διπλασιασμός της έκθεσης (AUC)

παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με υγιή άτομα.

Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης της βαλσαρτάνης στο πλάσμα έναντι του βαθμού ηπατικής δυσλειτουργίας. Το Diovan δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.4).

Σε μια μελέτη 26 παιδιατρικών υπερτασικών ασθενών (ηλικίας 1 έως 16 ετών), στους οποίους χορηγήθηκε εφάπαξ δόση εναιωρήματος βαλσαρτάνης (μέση τιμή: 0,9 έως 2 mg/kg, με μέγιστη δόση 80 mg), η κάθαρση (λίτρα/h/kg) της βαλσαρτάνης ήταν συγκρίσιμη σε όλο το ηλικιακό εύρος 1 έως 16 ετών και παρόμοια με εκείνη των ενηλίκων που έλαβαν την ίδια σύνθεση (βλ. πληροφορίες για την Απορρόφηση στην παράγραφο 5.2).

που υποβάλλονται σε διύλιση δεν έχει μελετηθεί, επομένως, η βαλσαρτάνη δε συνιστάται σε αυτούς κρεατινίνης >30 ml/min. Η νεφρική λειτουργία και το κάλιο ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης.

Σε αρουραίους, μητρικές τοξικές δόσεις (600 mg/kg/ημέρα) κατά τις τελευταίες ημέρες της κύησης και κατά τη γαλουχία οδήγησαν σε μικρότερη επιβίωση, χαμηλότερη αύξηση βάρους και καθυστερημένη ανάπτυξη (αποκόλληση του πτερυγίου του ωτός και του έξω ακουστικού πόρου) των απογόνων (βλ. παράγραφο 4.6).Οι δόσεις αυτές σε αρουραίους (600 mg/kg/ημέρα) είναι περίπου 18 φορές η μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση σε βάση mg/m2 (οι υπολογισμοί θεωρούν ως δεδομένη μια από του στόματος δόση των 320 mg/ημέρα και ασθενή 60 κιλών).

Σε μη κλινικές μελέτες για την ασφάλεια, υψηλές δόσεις βαλσαρτάνης (200 έως 600 mg/kg σωματικού βάρους) προκάλεσαν στους αρουραίους μείωση των παραμέτρων των ερυθρών αιμοσφαιρίων (ερυθροκύτταρα, αιμοσφαιρίνη, αιματοκρίτης) και ένδειξη μεταβολών στη νεφρική αιμοδυναμική (ελαφρά αυξημένη ουρία του πλάσματος, υπερπλασία των νεφρικών σωληναρίων και βασεοφιλία σε άρρενες). Οι δόσεις αυτές σε αρουραίους (200 και 600 mg/kg/ημέρα) είναι περίπου 6 και 18 φορές η μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση σε βάση mg/m2 (οι υπολογισμοί θεωρούν ως δεδομένη μια από του στόματος δόση των 320 mg/ημέρα και ασθενή 60 κιλών).

Σε αρκτόμυες σε παρόμοιες δόσεις, οι μεταβολές ήταν παρόμοιες αν και σοβαρότερες, ιδιαίτερα στα νεφρά, όπου οι μεταβολές εξελίχθηκαν σε νεφροπάθεια, που περιλάμβανε αυξημένη ουρία και κρεατινίνη.

Υπερτροφία των παρασπειραματικών νεφρικών κυττάρων παρατηρήθηκε επίσης και στα δύο είδη ζώων. Όλες οι μεταβολές θεωρήθηκε ότι προκλήθηκαν από τη φαρμακολογική δράση της βαλσαρτάνης, που προκαλεί παρατεταμένη υπόταση, ιδιαίτερα στους αρκτόμυες. Για θεραπευτικές δόσεις βαλσαρτάνης στον άνθρωπο, η υπερτροφία των παρασπειραματικών νεφρικών κυττάρων δε φαίνεται να έχει καμία σχετική σημασία.

Η ημερήσια από του στόματος χορήγηση δόσης βαλσαρτάνης σε νεογέννητους/έφηβους αρουραίους (από τη μεταγεννητική ημέρα 7 έως τη μεταγεννητική ημέρα 70) σε δόσεις τόσο χαμηλές όσο 1 mg/kg/ημέρα (περίπου 10-35% της μέγιστης συνιστώμενης παιδιατρικής δόσεις των 4 mg/kg/ημέρα με βάση συστηματική έκθεση) οδήγησε σε εμμένουσα, μη αναστρέψιμη νεφρική βλάβη. Αυτές οι δράσεις που αναφέρονται παραπάνω, αντιπροσωπεύουν αναμενόμενη υπερβολική φαρμακολογική δράση αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης και αποκλειστών τύπου 1 της αγγειοτασίνης ΙΙ. Τέτοιες δράσεις παρατηρούνται εάν αρουραίοι λάβουν τέτοια θεραπεία κατά τις πρώτες 13 ημέρες ζωής. Αυτό το διάστημα συμπίπτει με 36 εβδομάδες κύησης στον άνθρωπο, το οποίο θα μπορούσε περιστασιακά να παραταθεί έως τις 44 εβδομάδες μετά από τη σύλληψη στον άνθρωπο. Οι αρουραίοι στην μελέτη εφήβων αρουραίων έλαβαν δόση μέχρι την ημέρα 70 και δεν μπορούν να αποκλειστούν επιδράσεις στη νεφρική ωρίμανση (μεταγεννητική 4-6 εβδομάδες). Η λειτουργική νεφρική ωρίμανση αποτελεί συνεχή διεργασία μέσα στο πρώτο έτος της ζωής στον άνθρωπο. Συνεπώς, δεν μπορεί να αποκλειστεί κλινική συσχέτιση σε παιδιά <1 έτους ηλικίας, ενώ προκλινικά δεδομένα δεν υποδεικνύουν θέμα ασφάλειας για παιδιά ηλικίας άνω του 1 έτους.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Σακχαρόζη Παραϋδροξυβενζοϊκός μεθυλεστέρας (E218)

Κάλιο σορβικό Πολοξαμερή (188)

Κιτρικό οξύ Νάτριο κιτρικό Τεχνητό άρωμα μύρτιλλου (538926 C)

Προπυλενογλυκόλη (E1520)

Νατρίου υδροξείδιο (για ρύθμιση του pH)

Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH)

Ύδωρ κεκαθαρμένο

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

18 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C.

Όταν ανοιχθεί, η φιάλη μπορεί να αποθηκευθεί μέχρι 3 μήνες σε θερμοκρασίες μικρότερες των 30°C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φαιοκίτρινη γυάλινη φιάλη τύπου ΙΙΙ 180 ml με λευκό πώμα από πολυπροπυλένιο με ασφάλεια για παιδιά, στο οποίο περιλαμβάνεται μονωτικός δίσκος από πολυαιθυλένιο και κίτρινος ή άχρωμος

εμφανής δακτύλιος ασφάλειας. Επιπλέον στη συσκευασία περιλαμβάνεται ένα κιτ χορήγησης που περιέχει μία σύριγγα 5 ml από πολυπροπυλένιο για χορήγηση της δόσης από το στόμα, έναν προσαρμογέα φιάλης που χρησιμοποιείται με πίεση και μία μεζούρα 30 ml από πολυπροπυλένιο.

Μέγεθος συσκευασίας: 1 φιάλη που περιέχει 160 ml πόσιμου διαλύματος.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

NOVARTIS (HELLAS) Α.Ε.Β.Ε.

12ο χλμ. Ε.Ο. Aθηνών-Λαμίας 144 51 Μεταμόρφωση Τηλ.: +30 2102811712

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

76942/14/19-04-2018

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 27344/1-6-2010 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 76942/14/19-04-2018

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

4 Απριλίου 2025