1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Dipeptiven, πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
1 ml περιέχει:
Δραστικό συστατικό Ποσότητα N(2)-L-alanyl-L-glutamine 200 mg (= 82,0 mg L-alanine, 134,6 mg L-glutamine)
θεωρητική ωσμωτικότητα: 921 mosmol/l οξύτητα τιτλοποίησης: 90 - 105 mmol NaOH/l τιμή pH: 5,4 - 6,0 Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.
Διαυγές άχρουν διάλυμα.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Tο Dipeptiven ενδείκνυται ως μέρος ενός σχήματος κλινικής διατροφής σε ασθενείς με υπερκαταβολικές και/ή υπερμεταβολικές καταστάσεις. Θα πρέπει να χορηγείται μαζί με την παρεντερική ή εντερική διατροφή ή ένα συνδυασμό και των δύο.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Το διάλυμα για έγχυση μετά την ανάμειξη με συμβατό διάλυμα έγχυσης.
Διαλύματα μειγμάτων με ωσμωτικότητα πάνω από 800 mosmol/l πρέπει να εγχύονται από την κεντρική φλεβική οδό.
Ενήλικες Το Dipeptiven χορηγείται παράλληλα με τη παρεντερική διατροφή ή την εντερική διατροφή ή ένα συνδυασμό και των δύο. Η δοσολογία εξαρτάται από την σοβαρότητα της καταβολικής κατάστασης και από τις απαιτήσεις σε αμινοξέα/πρωτεΐνες.
Η μέγιστη ημερήσια δοσολογία των 2g αμινοξέων και/ή πρωτεϊνών ανά kg βάρους σώματος δεν πρέπει να υπερβαίνεται στην παρεντερική/εντερική διατροφή. Ο παροχή της αλανίνης και της γλουταμίνης μέσω του Dipeptiven θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν στον υπολογισμό. Το ποσοστό των αμινοξέων που παρέχονται μέσω του Dipeptiven δεν πρέπει να υπερβαίνει το 30% περίπου της συνολικής παροχής αμινοξέων/πρωτεΐνης.
Ημερήσια δόση 1,5 – 2,5 ml Dipeptiven ανά kg βάρους σώματος (ισοδύναμα με 0,3 – 0,5 g N(2)-L-alanyl-L-glutamine ανά kg βάρους σώματος). Αυτό ισούται με 100 έως 175 ml Dipeptiven για ασθενή με βάρος σώματος 70 kg.
Μέγιστη ημερήσια δόση: 2,5 ml Dipeptiven ισοδύναμα με 0,5 g N(2)-L-alanyl-L-glutamine ανά kg βάρους σώματος.
Η μέγιστη ημερήσια δόση των 0,5g Ν(2)-L-alanyl-L-glutamine ανά kg βάρους σώματος θα πρέπει να χορηγείται σε συνδυασμό με τουλάχιστον 1,0 g αμινοξέων/πρωτεϊνών ανά kg βάρους σώματος ανά ημέρα. Με τα αμινοξέα από το Dipeptiven να περιλαμβάνονται, αυτό έχει ως αποτέλεσμα ημερήσια δοσολογία τουλάχιστον 1,5 g αμινοξέων/πρωτεΐνων ανά kg βάρους σώματος.
Οι ακόλουθες προσαρμογές είναι παραδείγματα για την παροχή με Dipeptiven και αμινοξέα μέσω του διαλύματος της παρεντερικής διατροφής, και/ή πρωτεϊνών μέσω του σχήματος της εντερικής διατροφής.
Απαίτηση σε αμινοξέα/πρωτεΐνες 1,2 g/kg βάρους σώματος ανά ημέρα:
0,8 g αμινοξέων/πρωτεϊνών + 0,4 g Ν(2)-L-alanyl-L-glutamine ανά kg βάρους σώματος.
Απαίτηση σε αμινοξέα/πρωτεΐνες 1,5g/kg βάρους σώματος ανά ημέρα:
1,0 g αμινοξέων/πρωτεϊνών + 0,5 g N(2)-L-alanyl-L-glutamine ανά kg βάρους σώματος.
Απαίτηση σε αμινοξέα/πρωτεΐνες 2g/kg βάρους σώματος ανά ημέρα:
1,5 g αμινοξέων/πρωτεϊνών + 0,5 g N(2)-L-alanyl-L-glutamine ανά kg βάρους σώματος.
Το Dipeptiven είναι ένα πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση που δεν προορίζεται για απευθείας χορήγηση.
Ασθενείς με ολική παρεντερική διατροφή Ο ρυθμός έγχυσης εξαρτάται από αυτόν του διαλύματος φορέα και δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 0,1 g αμινοξέων/kg βάρους σώματος ανά ώρα.
Το Dipeptiven θα πρέπει να αναμειγνύεται με ένα συμβατό διάλυμα φορέα αμινοξέων ή ένα σχήμα έγχυσης που περιέχει αμινοξέα πριν από τη χορήγηση.
Ασθενείς με ολική εντερική διατροφή Το Dipeptiven εγχέεται συνεχώς επί 20-24 ώρες ανά ημέρα. Για περιφερική ενδοφλέβια έγχυση, αραιώστε το Dipeptiven σε ωσμωτικότητα ≤ 800 mosmol/l (π.χ. 100 ml Dipeptiven + 100 ml φυσιολογικό ορό).
Ασθενείς με συνδυασμένη εντερική και παρεντερική διατροφή Η πλήρης ημερήσια δοσολογία του Dipeptiven θα πρέπει να χορηγείται με την παρεντερική διατροφή, δηλαδή αναμεμιγμένη με ένα συμβατό διάλυμα αμινοξέων ή ένα σχήμα έγχυσης που περιέχει αμινοξέα πριν από την χορήγηση.
Ο ρυθμός έγχυσης εξαρτάται από αυτόν του διαλύματος φορέα και θα πρέπει να προσαρμόζεται σύμφωνα με τις αναλογίες της παρεντερικής και εντερικής διατροφής.
Διάρκεια της χορήγησης Η διάρκεια χρήσης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 3 εβδομάδες.
Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα στα παιδιά δεν έχουν τεκμηριωθεί.
4.3 Αντενδείξεις
Το Dipeptiven δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 25 ml/λεπτό), σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, κυκλοφορική καταπληξία, υποξία, πολυοργανική ανεπάρκεια, σοβαρή μεταβολική οξέωση ή γνωστή υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Για ασφαλή χορήγηση, η μέγιστη δόση Dipeptiven δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 2,5 ml (αντιστοιχεί σε 0,5 g N(2)-L-alanyl-L-glutamine) ανά kg βάρους σώματος ανά ημέρα (βλ. παράγραφο 4.2, 4.9 και 5.1).
Το Dipeptiven πρέπει να χρησιμοποιείται μόνον ως μέρος της κλινικής διατροφής, και η δοσολογία του περιορίζεται από την ποσότητα των πρωτεϊνών/αμινοξέων που παρέχονται από τη διατροφή (βλ.
παράγραφο 4.2). Όποτε η κλινική κατάσταση δεν επιτρέπει τη διατροφή (π.χ., κυκλοφορική καταπληξία, υποξία, ασταθείς ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση, σοβαρή μεταβολική οξέωση), το Dipeptiven δεν πρέπει να χορηγείται.
Η από του στόματος/εντερική πρόσληψη σχημάτων που συμπληρώνονται με γλουταμίνη σε συνδυασμό με παρεντερική διατροφή πρέπει λαμβάνεται υπόψη για τον υπολογισμό της συνταγογραφούμενης δόσης Dipeptiven.
Συνιστάται η τακτική παρακολούθηση των παραμέτρων της ηπατικής λειτουργίας σε ασθενείς με αντιρροπούμενη ηπατική ανεπάρκεια.
Καθώς επί του παρόντος δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σχετικά με τη χορήγηση του Dipeptiven σε έγκυες γυναίκες, θηλάζουσες μητέρες και παιδιά, δε συνιστάται η χορήγηση του σκευάσματος σε αυτές τις ομάδες ασθενών.
Οι ηλεκτρολύτες του ορού, η ωσμωτικότητα του ορού, το ισοζύγιο του νερού, η οξεοβασική κατάσταση, η κάθαρση κρεατινίνης, η ουρία, καθώς και οι εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας (αλκαλική φωσφατάση, ALT, AST) και πιθανά συμπτώματα υπεραμμωνιαιμίας πρέπει να ελέγχονται.
Η επιλογή περιφερικής ή κεντρικής φλέβας εξαρτάται από την τελική ωσμωτικότητα του μείγματος.
Το γενικώς αποδεκτό όριο για έγχυση διαμέσου περιφερικής φλέβας είναι περίπου 800 mosmol/l, αλλά αυτό ποικίλλει σημαντικά ανάλογα με την ηλικία και την γενική κατάσταση του ασθενούς και τα χαρακτηριστικά των περιφερικών φλεβών.
Η εμπειρία με τη χρήση του Dipeptiven για μεγαλύτερες περιόδους από εννέα ημέρες είναι περιορισμένη.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Δεν είναι γνωστές αλληλεπιδράσεις έως σήμερα.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Λόγω έλλειψης εμπειρίας, το Dipeptiven δεν θα πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Δεν εφαρμόζεται.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Καμία γνωστή όταν χορηγείται σωστά.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Όπως και με άλλα διαλύματα έγχυσης, μπορεί να εμφανιστούν ρίγη, ναυτία και έμετος όταν γίνει υπέρβαση του ρυθμού έγχυσης του Dipeptiven.
Στην περίπτωση αυτή, η έγχυση θα πρέπει να διακοπεί αμέσως.
Εμπειρία από μια μελέτη σε ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση με ανεπάρκεια τουλάχιστον δύο οργάνων κατά την εισαγωγή, οι οποίοι λάμβαναν τη μέγιστη εγκεκριμένη ημερήσια ενδοφλέβια έγχυση του Dipeptiven (0,5 g alanyl-glutamine/kg/ημέρα) μαζί με υψηλή δόση εντερικώς χορηγούμενης γλουταμίνης (30 g) παρεχόμενη ως μείγμα alanyl-glutamine και glycyl-glutamine και χωρίς κατάλληλη κλινική διατροφή, έδειξε αύξηση στις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αμινοξέα – πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος για παρεντερική διατροφή, Κωδικός ATC: B05X B02 Το διπεπτίδιο N(2)-L-alanyl-L-glutamine διασπάται ενδογενώς στα αμινοξέα γλουταμίνη και αλανίνη παρέχοντας έτσι γλουταμίνη με διαλύματα έγχυσης για παρεντερική διατροφή. Τα αμινοξέα που απελευθερώνονται κυκλοφορούν ως θρεπτικά συστατικά στις αντίστοιχες δεξαμενές του σώματος και μεταβολίζονται αναλόγως με τις ανάγκες του οργανισμού. Πολλά νοσήματα στα οποία ενδείκνυται η κλινική διατροφή, συνοδεύονται από εξάντληση της γλουταμίνης.
Μία μεγάλη πολυκεντρική μελέτη σε ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση με ανεπάρκεια τουλάχιστον δύο οργάνων κατά την εισαγωγή και που απαιτούσαν μηχανική υποστήριξη της αναπνοής έλαβαν είτε μόνο συμπληρωματική γλουταμίνη, αντιοξειδωτικά, γλουταμίνη και αντιοξειδωτικά, ή εικονικό φάρμακο. Στις ομάδες γλουταμίνης, οι ασθενείς έλαβαν ταυτόχρονα παρεντερική και εντερική γλουταμίνη στις μέγιστες επιτρεπτές ποσότητες υπερβαίνοντας τη συνιστώμενη δόση κατά δύο φορές.
Συνολικά, η θνησιμότητα ολόκληρου του πληθυσμού της μελέτης στις 28 ημέρες, το κύριο τελικό σημείο, δεν διέφερε στατιστικά σημαντικά μεταξύ των ομάδων. Ωστόσο, η θνησιμότητα στους 6 μήνες, σε μια αναδρομική ανάλυση, είχε αυξητική τάση σε ασθενείς που έλαβαν τη συνδυασμένη πολύ υψηλή συνολική δόση γλουταμίνης κατά τη διάρκεια μη αντιμετωπισμένης καταπληξίας και νεφρικής ανεπάρκειας. Γλουταμίνη και διατροφή δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε μη αντιμετωπισμένη καταπληξία συνοδευόμενη από νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.9). Υπό αυτές τις συγκεκριμένες συνθήκες, αυτό φαίνεται να υπερβαίνει την ικανότητα του ασθενούς να μεταβολίσει τη γλουταμίνη (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Το N(2)-L-alanyl-L-glutamine διασπάται ταχέως μετά την έγχυση σε αλανίνη και γλουταμίνη. Στον
άνθρωπο, προσδιορίστηκαν χρόνοι ημιζωής μεταξύ 2,4 και 3,8 λεπτών (σε τελική νεφρική ανεπάρκεια 4,2 λεπτά) και η κάθαρση στο πλάσμα μεταξύ 1,6 και 2,7 l/λεπτό. Η εξαφάνιση του διπεπτιδίου συνοδευόταν από ίσου αριθμού γραμμομορίων αύξηση των αντίστοιχων ελεύθερων αμινοξέων. Η υδρόλυση πιθανό να λαμβάνει χώρα αποκλειστικά στον εξωκυτταρικό χώρο. Η νεφρική αποβολή της N(2)-L-alanyl-L-glutamine υπό σταθερή έγχυση είναι κάτω του 5% και επομένως παραμένει ίδια με εκείνη των εγχεόμενων αμινοξέων.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Οξεία και υποχρόνια τοξικότητα: Μια σειρά δοκιμασιών εύρεσης δοσολογίας διεξήχθη σε αρουραίους και σκύλους για 1 έως 7 ημέρες. Στους αρουραίους, έγχυση 50 ml/kg βάρους σώματος ενός διαλύματος 10%, 15%, 20% και 30% N(2)-L-alanyl-L-glutamine επί 4 ώρες/ημέρα προκάλεσε τονικούς σπασμούς, αυξημένο αναπνευστικό ρυθμό και θάνατο. Έγχυση 50 ml/kg βάρους σώματος ενός διαλύματος 10% (5 g N(2)-L-alanyl-L-glutamine/kg βάρους σώματος) είχε ως αποτέλεσμα νεκρωτικές περιοχές στη θέση έγχυσης, μειωμένο σωματικό βάρος και κιτρίνισμα των νεφρών στους αρουραίους (6 ώρες/ημέρα), και παροδική αύξηση του καρδιακού ρυθμού στους σκύλους (8 ώρες/ημέρα).
Διενεργήθηκαν διερευνήσεις σε σκύλους (8 ώρες/ημέρα) και σε αρουραίους (6 ώρες/ημέρα) με 0,5 και 1,5 g N(2)-L-alanyl-L-glutamine/kg βάρους σώματος ανά ημέρα με ενδοφλέβια χορήγηση για 13 εβδομάδες και 4,5 g N(2)-L-alanyl-L-glutamine/kg βάρους σώματος ανά ημέρα με ενδοφλέβια χορήγηση για 6 εβδομάδες.
Στους σκύλους, παρουσιάστηκαν έμετοι. Με την υψηλή δόση παρατηρήθηκαν τονικοί ή τονικοκλονικοί σπασμοί, αυξημένη σιελόρροια, αταξία, καταστολή και πλάγια θέση.
Μεταλλαξιογόνος και ογκογόνος δυνατότητα: Δοκιμασίες in vitro και in vivo δεν έδειξαν ενδείξεις μεταλλαξιογόνου δυνατότητας.
Δεν διενεργήθηκαν μελέτες για τη διερεύνηση της ογκογόνου δυνατότητας. Δεν αναμένεται καρκινογόνος δράση.
Τοξικότητα στην αναπαραγωγή: Σε δοκιμές σε ζώα, δεν μπορούσαν να παρατηρηθούν ενδείξεις τερατογένεσης ή άλλων εμβρυοτοξικών και περιμεταγεννητικών βλαβών έως τη δοσολογία 1,6 g N(2)-L-alanyl-L-glutamine/kg βάρους σώματος ανά ημέρα.
Τοπική ανοχή: Μετά από επανειλημμένη ενδοφλέβια έγχυση N(2)-L-alanyl-L-glutamine (διάλυμα 5 και 10%) επί 13 εβδομάδες, εμφανίστηκαν αντιδράσεις δυσανεξίας στις θέσεις έγχυσης (οιδήματα, αποχρωματισμοί, νεκρώσεις) στους αρουραίους και τους σκύλους αρχίζοντας από 0,5 g/kg βάρους σώματος. Ιστοπαθολογικά, στους αρουραίους παρατηρήθηκαν φλεγμονώδεις αντιδράσεις προκαλούμενες από την ουσία με ήπια έως πλήρως ανεπτυγμένη πυώδη νεκρωτική δερματίτιδα και οστεομαλακία των σπονδύλων της ουράς, θρομβοφλεβίτιδα και περιφλεβίτιδα. Στους σκύλους, παρατηρήθηκαν περιαγγειακές φλεγμονώδεις αντιδράσεις και, περιστασιακά, απόφραξη των αγγείων.
Οι δοκιμασίες που διεξήχθησαν στους σκύλους για τοπική ανοχή μετά από εφάπαξ, ενδοαρτηριακή, παραφλέβια και ενδομυϊκή χορήγηση δεν παρουσίασαν ενδείξεις ασυνήθιστων αντιδράσεων δυσανεξίας με εσφαλμένη χορήγηση.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Water for injection
6.2 Ασυμβατότητες
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός από αυτά που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
6.3 Διάρκεια ζωής
2 χρόνια.
Πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως μετά το άνοιγμα της φιάλης.
Το Dipeptiven δεν πρέπει να φυλάσσεται μετά την προσθήκη άλλων συστατικών.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 250C.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
1. Συσκευασίες που εγκρίθηκαν με την αμοιβαία διαδικασία:
Γυάλινες φιάλες 1 x 50 ml, 10 x 50 ml 1 x 100 ml, 10 x 100 ml Tύπου ΙΙ, άχρωμο γυαλί Ελαστικό πώμα.
2. Συσκευασίες που κυκλοφορούν στην Ελληνική αγορά:
Γυάλινες φιάλες των 50 ml Γυάλινες φιάλες των 100 ml
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Το Dipeptiven είναι ένα πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση που δεν προορίζεται για απευθείας χορήγηση.
Ο περιέκτης και το διάλυμα πρέπει να ελέγχονται οπτικά πριν από την χρήση. Να χρησιμοποιείται μόνο διαυγές, ελεύθερο σωματιδίων διάλυμα και μη κατεστραμμένος περιέκτης. Για μία χρήση μόνο.
Η προσθήκη του πυκνού διαλύματος στο διάλυμα φορέα πριν από την εφαρμογή θα πρέπει να λαμβάνει χώρα υπό άσηπτες συνθήκες.
Πρέπει να διασφαλίζεται η καλή ανάμειξη και συμβατότητα. Αχρησιμοποίητο διάλυμα θα πρέπει να απορρίπτεται.
Το Dipeptiven εγχέεται με το διάλυμα φορέα. Για λεπτομέρειες, βλ. παράγραφο 4.2.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Fresenius Kabi Hellas Μονοπρόσωπη A.E.
Ανδρομάχης 19 15125 Μαρούσι Αττικής, Ελλάδα Τηλέφωνο: +30 210 6542 909 Φαξ: +30 210 6548 909 E-mail: FKHinfo@fresenius-kabi.com
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Αριθμός άδειας κυκλοφορίας στην Ελλάδα: 16113/05-03-2012
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
11-6-96 / 05-03-2012
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
04-07-2023