DITROPAN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ TOY ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

DITROPAN 5 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 5 mg υδροχλωρικής οξυβουτυνίνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε δισκίο περιέχει 153,1 mg λακτόζης (άνυδρης).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο Τα δισκία DITROPAN είναι λευκού χρώματος, έχουν στρογγυλό, αμφίκυρτο σχήμα, με την επισήμανση OXB5 στην μία πλευρά και εγκοπή στην άλλη πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

 ακράτεια ούρων (χωρίς προειδοποίηση), επιτακτική ανάγκη για ούρηση σε γυναίκες με ή χωρίς διαφυγή, σε περίπτωση «ασταθούς» κύστης - συχνουρία  λειτουργικές διαταραχές της ουροδόχου κύστης  νευρογενής κύστη (σπαστικού τύπου)

Η υδροχλωρική οξυβουτυνίνη ενδείκνυται σε παιδιά 5 ετών και άνω για  ακράτεια ούρων, επιτακτική ούρηση και συχνουρία σε καταστάσεις αστάθειας της ουροδόχου κύστης λόγω ιδιοπαθούς υπερδραστήριας ουροδόχου κύστης ή νευρογενών διαταραχών της ουροδόχου κύστης (υπερδραστηριότητα εξωστήρα μυός).

 νυχτερινή ενούρηση που σχετίζεται με υπερδραστηριότητα του εξωστήρα μυός, σε συνδυασμό με μη φαρμακευτική θεραπεία, όταν έχει αποτύχει άλλη αγωγή.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η δοσολογία πρέπει να εξατομικεύεται.

Ενήλικες Η συνιστώμενη δόση είναι ένα δισκίο των 5 mg, δύο ή τρεις φορές την ημέρα. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι ένα δισκίο των 5 mg, τέσσερις φορές την ημέρα.

Ηλικιωμένοι Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής αυξάνεται στους ηλικιωμένους. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τον καθορισμό της δόσης. Επομένως, μια δόση 2,5 mg δύο φορές την ημέρα, ιδιαίτερα εάν ο ασθενής είναι ευπαθής, είναι πιθανό να είναι επαρκής. Η δόση αυτή μπορεί να τιτλοποιηθεί

προς τα πάνω στα 5 mg, δύο φορές την ημέρα για να επιτευχθεί κλινική ανταπόκριση, υπό την προϋπόθεση ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι καλά ανεκτές.

Παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών Η χρήση του DITROPAN δεν συνιστάται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών λόγω έλλειψης δεδομένων.

Παιδιά ηλικίας άνω των 5 χρόνων Η συνιστώμενη δόση είναι ένα δισκίο των 5 mg, δύο φορές την ημέρα. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι ένα δισκίο των 5 mg, τρεις φορές την ημέρα.

Τρόπος χορήγησης Λαμβάνεται από το στόμα.

Τα δισκία έχουν δυσάρεστη γεύση και θα πρέπει να καταπίνονται με ένα ποτήρι νερό.

4.3 Αντενδείξεις

 Υπερευαισθησία στην στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

 Ασθενείς με απόφραξη της ουροδόχου κύστεως και πιθανή κατακράτηση ούρων.

 Αποφρακτικές διαταραχές του γαστρεντερικού, εντερική ατονία ή παραλυτικός ειλεός  Τοξικό μεγάκολο  Σοβαρή ελκώδης κολίτιδα  Βαριά μυασθένεια (Gravis)

 Γλαύκωμα κλειστής γωνίας ή σύνδρομο ρηχού προσθίου θαλάμου.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

 Το DITROPAN θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ευπαθείς ηλικιωμένους και σε ασθενείς με νόσο του Parkinson, οι οποίοι βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμακευτικού προϊόντος, σε ασθενείς με πάθηση του αυτόνομου νευρικού συστήματος, σοβαρές διαταραχές της γαστρεντερικής κινητικότητας και σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία.

 Τα αντιχολινεργικά πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς λόγω του κινδύνου νοητικής δυσλειτουργίας.

 Τα αντιχολινεργικά φαρμακευτικά προϊόντα ενδέχεται να μειώσουν την γαστρεντερική κινητικότητα και θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με αποφρακτικές διαταραχές του γαστρεντερικού, εντερική ατονία ή ελκώδη κολίτιδα.

 Το DITROPAN μπορεί να επιδεινώσει τα συμπτώματα του υπερθυρεοειδισμού, της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, τις καρδιακές αρρυθμίες, την ταχυκαρδία, την υπέρταση, τις νοητικές διαταραχές και τα συμπτώματα της υπερτροφίας του προστάτη.

 Αντιχολινεργικές επιδράσεις στο ΚΝΣ (π.χ. ψευδαισθήσεις, διέγερση, σύγχυση, υπνηλία) έχουν αναφερθείꞏ συνιστάται παρακολούθηση ειδικά τους πρώτους λίγους μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας ή αύξησης της δόσηςꞏ να εξετάζεται η διακοπή της θεραπείας ή η μείωση της δόσης εάν αναπτυχθούν αντιχολινεργικές επιδράσεις στο ΚΝΣ.

 Εφόσον το DITROPAN μπορεί να προκαλέσει γλαύκωμα κλειστής γωνίας, οι ασθενείς πρέπει να προειδοποιούνται να επικοινωνούν με έναν ιατρό αμέσως εάν αντιληφθούν μια ξαφνική απώλεια της οπτικής οξύτητας ή οφθαλμικό άλγος.

 Το DITROPAN ενδέχεται να μειώσει τις εκκρίσεις σιέλου, το οποίο μπορεί να προκαλέσει τερηδόνα των οδόντων, παροδόντωση ή στοματική καντιντίαση.

 Το DITROPAN όταν χορηγείται σε περίπτωση καύσωνα μπορεί να προκαλέσει θερμοπληξία λόγω του περιορισμού της εφίδρωσης.

 Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με κήλη οισοφαγικού τρήματος που συνδέεται με οισοφαγίτιδα από παλινδρόμηση ή/και οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα (όπως

διφωσφονικά), δεδομένου ότι τα αντιχολινεργικά φάρμακα μπορεί να επιδεινώσουν αυτή την κατάσταση.

 Έχει αναφερθεί εξάρτηση στην οξυβουτυνίνη σε ασθενείς με ιστορικό κατάχρησης φαρμάκων ή ουσιών (βλ. παράγραφο 4.8).

Παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών Η χρήση του DITROPAN δεν ενδείκνυται λόγω ανεπαρκών δεδομένων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα. Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία που να υποστηρίζουν τη χρήση της οξυβουτυνίνης σε παιδιά με μονοσυμπτωματική νυχτερινή ενούρηση (που δεν σχετίζεται με υπερδραστηριότητα του εξωστήρα μυός).

Παιδιά ηλικίας 5 ετών και άνω Το DITROPAN θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή επειδή πιθανόν να είναι πιο ευαίσθητα στις δράσεις του προϊόντος, ειδικά σε ανεπιθύμητες ενέργειες από το ΚΝΣ και ψυχιατρικές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Προειδοποιήσεις για τα έκδοχα Το DITROPAN περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Χρειάζεται προσοχή όταν χρησιμοποιούνται μαζί με το DITROPAN και άλλοι αντιχολινεργικοί παράγοντες, επειδή μπορεί να παρουσιαστεί ενίσχυση της αντιχολινεργικής δράσης.

Η αντιχολινεργική δράση της οξυβουτυνίνης μπορεί να αυξάνεται από την ταυτόχρονη χρήση άλλων αντιχολινεργικών ή φαρμακευτικών προϊόντων με αντιχολινεργική δράση, όπως η αμανταδίνη και άλλα αντιπαρκινσονικά φαρμακευτικά προϊόντα (π.χ. βιπεριδίνη, λεβοντόπα), αντιισταμινικά, αντιψυχωσικά (π.χ. φαινοθειαζίνες, βουτυροφαινόνες, κλοζαπίνη), κινιδίνη, δακτυλίτιδα, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, ατροπίνη και σχετιζόμενες ουσίες όπως ατροπινικά αντισπασμωδικά και διπυριδαμόλη. Η χορήγηση του του DITROPAN με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα χρειάζεται προσοχή.

Ελαττώνοντας την γαστρική κινητικότητα, το DITROPAN μπορεί να επηρεάσει την απορρόφηση άλλων φαρμάκων.

Η οξυβουτυνίνη μεταβολίζεται από το ισοένζυμο CYP3A4 του κυτοχρώματος P450. Ταυτόχρονη χορήγηση με αναστολέα του CYP3A4 μπορεί να ανασταλεί ο μεταβολισμός της οξυβουτυνίνης και να αυξηθεί η έκθεση στην οξυβουτυνίνη.

Η οξυβουτυνίνη, ως αντιχολινεργικός παράγοντας, ενδέχεται να ανταγωνιστεί τις προκινητικές θεραπείες.

Ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς της χολινεστεράσης ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα μειωμένη δράση του αναστολέα της χολινεστεράσης.

Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται ότι τα οινοπνευματώδη ενδέχεται να ενισχύσουν την υπνηλία που προκαλείται από αντιχολινεργικούς παράγοντες όπως η οξυβουτυνίνη (βλ. παράγραφο 4.7).

4.6 Kύηση και γαλουχία Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της οξυβουτυνίνης σε έγκυες γυναίκες. Οι μελέτες σε πειραματόζωα είναι ανεπαρκείς όσον αφορά την επίδραση στην κύηση, την εμβρυϊκή ανάπτυξη, τον τοκετό ή την βρεφική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Ο πιθανός κίνδυνος για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστός. Το DITROPAN δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την εγκυμοσύνη εκτός εάν είναι απολύτως απαραίτητο.

Θηλασμός

Όταν η οξυβουτυνίνη χρησιμοποιείται κατά τη γαλουχία, ένα μικρό ποσοστό απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Επομένως, δεν συνιστάται η χρήση της οξυβουτυνίνης κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το DITROPAN μπορεί να προκαλέσει νωθρότητα ή θάμβος στην όραση. Ο ασθενής θα πρέπει να είναι προσεκτικός όταν ασκεί δραστηριότητες που απαιτούν πνευματική διαύγεια, όπως όταν οδηγεί, χειρίζεται κάποιο μηχάνημα ή εκτελεί κάποια επικίνδυνη εργασία και είναι σε αγωγή με αυτό το φάρμακο.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Όπως όλα τα φάρμακα, έτσι και η οξυβουτυνίνη μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες αν και δεν παρουσιάζονται σε όλους τους ανθρώπους. Η συχνότητα των πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρονται παρακάτω ορίζεται επί του παρόντος ως:

Πολύ συχνές ≥ 1/10 Συχνές ≥ 1/100 έως < 1/10 Όχι συχνές ≥ 1/1.000 έως < 1/100 Σπάνιες ≥ 1/10.000 έως < 1/1.000 Πολύ σπάνιες < 1/10.000 Μη γνωστές Η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα δηλητηρίασης Τα συμπτώματα της υπερδοσολογίας με οξυβουτυνίνη χαρακτηρίζονται από ενίσχυση των συνήθων ανεπιθύμητων ενεργειών από το ΚΝΣ (από ανησυχία και διέγερση σε ψυχωσική συμπεριφορά), μεταβολές στο κυκλοφορικό (έξαψη, μείωση της πίεσης του αίματος, κυκλοφορική ανεπάρκεια κ.λπ.), αναπνευστική ανεπάρκεια, παράλυση και κώμα.

Αντιμετώπιση Τα μέτρα που λαμβάνονται είναι τα ακόλουθα:

1) άμεση πλύση στομάχου, 2) χορήγηση φυσοστιγμίνης, αργά, με ενδοφλέβια ένεση

• Ενήλικες: 0,5 έως 2,0 mg iv, αργά, που επαναλαμβάνεται μετά από 5 λεπτά εάν είναι απαραίτητο, μέχρι 5 mg το μέγιστο.

• Παιδιατρικός πληθυσμός: 30 μg/kg iv, αργά, που επαναλαμβάνεται μετά από 5 λεπτά εάν είναι απαραίτητο, μέχρι 2 mg το μέγιστο.

Ο πυρετός πρέπει να αντιμετωπίζεται συμπτωματικά με χλιαρές κομπρέσες ή παγοκύστη.

Σε έκδηλη ανησυχία ή διέγερση, μπορούν να χορηγηθούν 10 mg διαζεπάμης με ενδοφλέβια ένεση.

Η ταχυκαρδία μπορεί να αντιμετωπιστεί με χορήγηση προπανολόλης ενδοφλεβίως και η κατακράτηση ούρων με καθετηριασμό της ουροδόχου κύστεως.

Στην περίπτωση εξέλιξης των συμπτωμάτων, που προσομοιάζουν με αυτά του κουραρίου, σε παράλυση των αναπνευστικών μυών θα χρειαστεί μηχανική υποστήριξη της αναπνοής.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: γεννητικό ουροποιητικό σύστημα και ορμόνες του φύλου - ουρολογικά φάρμακα - φάρμακα για τη συχνουρία και την ακράτεια ούρων- oxybutynin, ATC:

G04BD04 Μηχανισμός δράσης Η οξυβουτυνίνη ασκεί απ’ ευθείας αντισπασμωδική δράση στις λείες μυϊκές ίνες και αναστέλλει τη μουσκαρινική δράση της ακετυλοχολίνης. Η οξυβουτυνίνη εμφανίζει μόνο το ένα πέμπτο από την αντιχολινεργική δράση της ατροπίνης στον εξωστήρα μυ του κουνελιού, αλλά τετραπλάσια αντισπασμωδική δραστικότητα. Δεν λαμβάνουν χώρα φαινόμενα αποκλεισμού στις νευρομυϊκές συνάψεις των σκελετικών μυών ή στα γάγγλια του αυτόνομου νευρικού συστήματος (αντινικοτινικές ενέργειες).

Η οξυβουτυνίνη προκαλεί χάλαση των λείων μυϊκών ινών της ουροδόχου κύστης. Σε ασθενείς με διαταραχές που χαρακτηρίζονται από ακούσιες συσπάσεις της ουροδόχου κύστης, κυστεομετρικές μελέτες έχουν αποδείξει ότι η οξυβουτυνίνη αυξάνει τη χωρητικότητα της κύστης, ελαττώνει τη συχνότητα των ακούσιων συσπάσεων του εξωστήρα μυ και καθυστερεί την αρχική επιθυμία για ούρηση. Η οξυβουτυνίνη ελαττώνει έτσι το επείγον αίσθημα της έπειξης και της συχνότητας της ούρησης – και της εκούσιας ούρησης και των επεισοδίων ακράτειας. Η οξυβουτυνίνη ήταν καλώς ανεκτή από τους ασθενείς που πήραν το φάρμακο για δύο χρόνια.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Η οξυβουτυνίνη απορροφάται ταχύτατα από τον γαστρεντερικό σωλήνα. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται κατά μέσο όρο σε 30 με 60 λεπτά μετά τη χορήγηση μιας δόσης 5 mg υδροχλωρικής οξυβουτυνίνης.

Κατανομή Συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η βιοδιαθεσιμότητα κυμαίνεται από 5- 20%, η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα όταν χορηγείται από το στόμα έχει αναφερθεί ότι είναι μόνο 6%.

Βιομετασχηματισμός Η οξυβουτυνίνη υπόκειται σε εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου. Η οξυβουτυνίνη μεταβολίζεται κυρίως μέσω του κυτοχρώματος P450 στο ήπαρ και κυρίως από το ισοένζυμο CYP3A4, το οποίο θα μπορούσε να είναι η αιτία της μεγάλης μεταβλητότητας. Η Ν- διεθυλοξυβουτυνίνη είναι ένας ενεργός μεταβολίτης που επιτυγχάνει υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα από τη μη μεταβολισμένη ουσία.

Αποβολή Η ημιζωή της είναι εκθετική, με την πρώτη φάση να κρατά περίπου 40 λεπτά και την δεύτερη περίπου 2-3 ώρες. Ο χρόνος ημιζωής της αποβολής της οξυβουτυνίνης μπορεί να αυξηθεί στους ηλικιωμένους, ιδιαίτερα εάν είναι ευπαθείς. Οι τιμές στο πλάσμα είναι ανάλογες με τη χορηγούμενη δόση. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της υδροχλωρικής οξυβουτυνίνης είναι κάτω από 2 ώρες, ενώ όλη η ποσότητα του φαρμάκου αποβάλλεται τουλάχιστον σε 8 ώρες. Σε περίπτωση επανειλημμένης χορήγησης από το στόμα, αυτές οι παράμετροι δεν αλλοιώνονται, πράγμα που υποδηλώνει την απουσία άθροισης του προϊόντος.

Η οξυβουτυνίνη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στα κόπρανα και τα ούρα.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Προκλινικά δεδομένα βασιζόμενα σε συμβατικές μελέτες γενικής τοξικότητας, γενοτοξικότητας και καρκινογένεσης δεν αποκάλυψαν κάποιο ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο, πέραν των πληροφοριών που περιλαμβάνονται στις προηγούμενες παραγράφους.

Εμβρυϊκές μελέτες σε εγκύους ποντικούς έδειξαν δυσμορφία στην καρδιά. Επιπρόσθετα υψηλότερες δόσεις συσχετίστηκαν με επιπλέον θωρακο-οσφυϊκά πλευρά και αυξημένη νεογνική τοξικότητα.

Λόγω έλλειψης στοιχείων έκθεσης στην ουσία, οι ανωτέρω παρατηρήσεις δεν μπορούν να αξιολογηθούν.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Λακτόζη άνυδρη Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική Ασβέστιο στεατικό

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσεται σε θερμοκρασία μικρότερη των 30 C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασία που περιέχει 30 δισκία σε κυψέλες από PVC/Aluminium foil.

Συσκευασία που περιέχει 50 ή 100 δισκία σε κυψέλες από PVC/Aluminium foil αποκλειστικά για Νοσοκομειακή χρήση.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH Ziegelhof 24 17489 Greifswald Γερμανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

45745/14-07-2020

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 2 Δεκεμβρίου 1979 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 14 Σεπτεμβρίου 2009

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ