DOZILAX — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Dozilax 5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Dozilax 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 5 mg υδροχλωρικής δονεπεζίλης που ισοδυναμούν με 4,56 mg ελεύθερης βάσης δονεπεζίλης Έκδοχο με γνωστή δράση: Κάθε δισκίο των 5 mg περιέχει 45,00 mg μονοϋδρικής λακτόζης και 0,13 mg νατρίου.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg υδροχλωρικής δονεπεζίλης που ισοδυναμούν με 9,12 mg ελεύθερης βάσης δονεπεζίλης Έκδοχο με γνωστή δράση: Κάθε δισκίο των 10 mg περιέχει 90,00 mg μονοϋδρικής λακτόζης και 0,27 mg νατρίου.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένo με λεπτό υμένιο δισκίo.

Τα Dozilax επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 5 mg είναι λευκά, στρογγυλά, αμφίκυρτα δισκία.

Τα Dozilax επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 10 mg είναι λευκά, στρογγυλά, αμφίκυρτα δισκία.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Τα δισκία Dozilax ενδείκνυνται για τη συμπτωματική θεραπεία ήπιας έως μέτριας βαρύτητας άνοιας Alzheimer.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ενήλικες/Ηλικιωμένοι Η θεραπεία αρχίζει με χορήγηση 5 mg την ημέρα (εφάπαξ ημερήσια δόση). Η ημερήσια δόση των 5 mg πρέπει να διατηρείται για τουλάχιστον 1 μήνα ώστε να εκτιμηθεί η αρχική κλινική αντίδραση στη θεραπεία με Dozilax και να σταθεροποιηθούν τα επίπεδα συγκέντρωσης της υδροχλωρικής δονεπεζίλης. Μετά από εκτίμηση της κλινικής ανταπόκρισης σε θεραπεία ενός μήνα με 5 mg Dozilax την ημέρα, η εφάπαξ ημερήσια δόση Dozilax μπορεί να αυξηθεί σε 10 mg. Η μέγιστη ημερήσια συνιστώμενη δόση είναι 10mg. Δεν έχουν γίνει κλινικές μελέτες με δόσεις μεγαλύτερες των 10 mg την ημέρα.

Η έναρξη και η παρακολούθηση της θεραπείας πρέπει να γίνεται από ιατρό έμπειρο στην διάγνωση και την θεραπεία της άνοιας Alzheimer. Η διάγνωση πρέπει να πραγματοποιείται

σύμφωνα με τα αποδεκτά κριτήρια (π.χ. DSM IV, ICD 10). Η θεραπεία με δονεπεζίλη πρέπει να αρχίζει μόνο εφόσον υπάρχει άτομο που θα φροντίζει τον ασθενή και θα ελέγχει τακτικά τη λήψη του φαρμάκου. Η θεραπεία συντήρησης μπορεί να συνεχίζεται για όσο διάστημα υπάρχουν θεραπευτικά οφέλη για τον ασθενή. Κατά συνέπεια, το κλινικό όφελος της δονεπεζίλης πρέπει να επανεκτιμάται σε τακτική βάση. Η πιθανότητα διακοπής της θεραπείας πρέπει να εξετάζεται όταν δεν παρατηρείται πλέον θεραπευτική δράση. Η ατομική ανταπόκριση στη δονεπεζίλη δεν είναι δυνατόν να προκαθοριστεί.

Σε περίπτωση διακοπής της θεραπείας παρατηρείται μια σταδιακή μείωση των ευεργετικών αποτελεσμάτων του Dozilax.

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Το Dozilax δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών.

Aσθενείς με νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία:

Παρόμοιο δοσολογικό σχήμα είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία καθώς η κάθαρση της υδροχλωρικής δονεπεζίλης δεν επηρεάζεται από αυτήν την κατάσταση.

Λόγω της πιθανής αυξημένης έκθεσης στο φάρμακο ασθενών με ήπιας έως μέτριας βαρύτητας ηπατική δυσλειτουργία (βλ.παράγραφο 5.2.) αύξηση της δόσης μπορεί να πραγματοποιηθεί ανάλογα με την ανεκτικότητα του κάθε ασθενούς. Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Τρόπος χορήγησης Το Dozilax θα πρέπει να λαμβάνεται από το στόμα το βράδυ, αμέσως πριν από την κατάκλιση.

Σε περίπτωση διαταραχών του ύπνου, συμπεριλαμβανομένων μη φυσιολογικών ονείρων, εφιαλτών ή αϋπνίας (βλ. παράγραφο 4.8) μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο πρόσληψης του Dozilax το πρωί.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στην υδροχλωρική δονεπεζίλη, στα παράγωγα πιπεριδίνης ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η χρήση του Dozilax σε ασθενείς με σοβαρής μορφής άνοια Alzheimer, άλλων μορφών άνοιας ή άλλων δυσλειτουργιών της μνήμης (π.χ. εξασθένηση της γνωστικής λειτουργίας λόγω ηλικίας), δεν έχει ερευνηθεί.

Αναισθησία Το Dozilax, ως αναστολέας της χολινεστεράσης, είναι πιθανό να επιτείνει την μυοχάλαση τύπου σουκινυλοχολίνης κατά τη διάρκεια της αναισθησίας.

Καρδιαγγειακές Καταστάσεις Λόγω της φαρμακολογικής τους δράσης, οι αναστολείς της χολινεστεράσης μπορεί να έχουν βαγοτονικές επιδράσεις στον καρδιακό ρυθμό (π.χ. βραδυκαρδία). Η πιθανότητα εμφάνισης της δράσης αυτής μπορεί να είναι ιδιαίτερα σημαντική σε ασθενείς με σύνδρομο νοσούντος φλεβόκομβου ή άλλες υπερκοιλιακές διαταραχές της καρδιακής αγωγιμότητας, όπως φλεβοκομβοκολπικό ή κολποκοιλιακό αποκλεισμό.

Υπάρχουν αναφορές συγκοπτικού επεισοδίου και σπασμών. Κατά τον έλεγχο των ασθενών αυτών πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα καρδιακού αποκλεισμού ή παρατεταμένων φλεβοκομβικών παύσεων.

Έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά σχετικά με την επιμήκυνση του διαστήματος QTc και την ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8). Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχον ή οικογενειακό ιστορικό επιμήκυνσης του QTc, σε ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα που επηρεάζουν το διάστημα QTc, ή σε ασθενείς με συναφή προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο (π.χ. μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια, πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, βραδυαρρυθμίες), ή ηλεκτρολυτικές διαταραχές (υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία). Ενδέχεται να απαιτείται κλινική παρακολούθηση (ΗΚΓ).

Γαστρεντερικές Καταστάσεις Ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση έλκους, π.χ. αυτοί με ιστορικό έλκους ή εκείνοι που λαμβάνουν ταυτόχρονα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), πρέπει να παρακολουθούνται για τυχόν εμφάνιση σχετικών συμπτωμάτων. Ωστόσο, οι κλινικές μελέτες με υδροχλωρική δονεπεζίλη δεν έδειξαν καμία αύξηση, σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (placebo), της συχνότητας ανάπτυξης πεπτικού έλκους ή αιμορραγίας από το γαστρεντερικό στους ασθενείς.

Ουροποιογεννητικό Αν και δεν έχει παρατηρηθεί σε κλινικές μελέτες με υδροχλωρική δονεπεζίλη, τα χολινομιμητικά φάρμακα μπορούν να προκαλέσουν απόφραξη του αυχένα της ουροδόχου κύστης.

Νευρολογικές Καταστάσεις Σπασμοί: Τα χολινομιμητικά φάρμακα πιστεύεται ότι έχουν τη δυνατότητα να προκαλούν γενικευμένους σπασμούς. Ωστόσο, η εμφάνιση σπασμών μπορεί επίσης να αποτελεί εκδήλωση της νόσου του Alzheimer.

Τα χολινομιμητικά μπορεί να έχουν τη δυνατότητα να επιδεινώσουν ή να επάγουν εξωπυραμιδικά συμπτώματα.

Νευροληπτικό Kακόηθες Σύνδρομο (NΚΣ)

Το NΚΣ, μια εν δυνάμει απειλητική για τη ζωή πάθηση που χαρακτηρίζεται από υπερθερμία, μυϊκή ακαμψία, αυτόνομη αστάθεια, μεταβληθείσα συνείδηση και αυξημένα επίπεδα της φωσφοκινάσης της κρεατίνης στον ορό, έχει αναφερθεί ότι εμφανίζεται πολύ σπάνια σε σχέση με τη δονεπεζίλη, ιδιαίτερα σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αντιψυχωσικά.

Επιπρόσθετα σημεία πιθανώς περιλαμβάνουν μυοσφαιρινουρία (ραβδομυόλυση) και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Εάν ένας ασθενής εμφανίσει σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά του ΝΚΣ ή ανεξήγητο υψηλό πυρετό χωρίς επιπρόσθετες κλινικές εκδηλώσεις του ΝΚΣ, πρέπει να διακόπτεται η θεραπεία.

Πνευμονικές Καταστάσεις Λόγω της χολινομιμητικής δράσης τους, οι αναστολείς της χολινεστεράσης πρέπει να συνταγογραφούνται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό άσθματος ή αποφρακτικής πνευμονοπάθειας.

Η ταυτόχρονη χορήγηση του Dozilax με άλλους αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης, αγωνιστές ή ανταγωνιστές του χολινεργικού συστήματος πρέπει να αποφεύγεται.

Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία Δεν υπάρχουν στοιχεία για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Θνησιμότητα σε Κλινικές Δοκιμές Αγγειακής Άνοιας Διεξήχθησαν τρεις κλινικές δοκιμές, διάρκειας 6 μηνών, στις οποίες μελετήθηκαν άτομα που πληρούσαν τα διαγνωστικά κριτήρια NINDS-AIREN, για πολύ πιθανή ή πιθανή αγγειακή άνοια (VaD-Vascular dementia). Τα κριτήρια NINDS-AIREN είναι σχεδιασμένα να αναγνωρίζουν ασθενείς των οποίων η άνοια φαίνεται να οφείλεται μόνο σε αγγειακά αίτια και να αποκλείουν ασθενείς με νόσο του Alzheimer. Στην πρώτη μελέτη, τα ποσοστά

θνησιμότητας ήταν 2/198 (1,0%) υπό θεραπεία με υδροχλωρική δονεπεζίλη 5mg, 5/206 (2,4%) υπό θεραπεία με υδροχλωρική δονεπεζίλη 10mg και 7/199 (3,5%) υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Στη δεύτερη μελέτη, τα ποσοστά θνησιμότητας ήταν 4/208 (1,9%) υπό θεραπεία με υδροχλωρική δονεπεζίλη 5mg, 3/215 (1,4%) υπό θεραπεία με υδροχλωρική δονεπεζίλη 10mg και 1/193 (0,5%) υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Στην τρίτη μελέτη, τα ποσοστά θνησιμότητας ήταν 11/648 (1,7%) υπό θεραπεία με υδροχλωρική δονεπεζίλη 5mg και 0/326 (0%) υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Το ποσοστό θνησιμότητας για τις τρεις συνδυασμένες μελέτες VaD στην ομάδα υδροχλωρικής δονεπεζίλης (1,7%) ήταν αριθμητικά υψηλότερο από αυτό της ομάδας υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο (1,1%), ωστόσο, η διαφορά αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Η πλειοψηφία των θανάτων σε ασθενείς που λάμβαναν είτε υδροχλωρική δονεπεζίλη ή εικονικό φάρμακο, φαίνεται ότι απορρέει από διάφορες αγγειακά συσχετιζόμενες αιτίες, που θα μπορούσαν να είναι αναμενόμενες σε αυτόν τον ηλικιωμένο πληθυσμό με υποκείμενη αγγειακή νόσο. Μία ανάλυση όλων των σοβαρών, μη-θανατηφόρων και θανατηφόρων αγγειακών συμβαμάτων, δεν υπέδειξε διαφορά στο ποσοστό εμφάνισης στην ομάδα υδροχλωρικής δονεπεζίλης, σε σχέση με την ομάδα υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Σε αθροιστικές μελέτες της νόσου Alzheimer (n=4146) και όταν αυτές οι μελέτες της νόσου Alzheimer αθροιστήκαν με άλλες μελέτες άνοιας, συμπεριλαμβανομένων των μελετών για την αγγειακή άνοια (σύνολο n=6888), το ποσοστό θνησιμότητας στις ομάδες υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο, υπερέβαινε αριθμητικά το ποσοστό των ομάδων υπό θεραπεία με υδροχλωρική δονεπεζίλη.

Έκδοχα Λακτόζη Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στην γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

Νάτριο Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Η υδροχλωρική δονεπεζίλη και/ή οι μεταβολίτες της δεν αναστέλλουν τον μεταβολισμό της θεοφυλλίνης, βαρφαρίνης, σιμετιδίνης ή διγοξίνης στον άνθρωπο. Ο μεταβολισμός της υδροχλωρικής δονεπεζίλης δεν επηρεάζεται από τη ταυτόχρονη χορήγηση σιμετιδίνης ή διγοξίνης. Μελέτες in-vitro, έχουν δείξει ότι στο μεταβολισμό της δονεπεζίλης εμπλέκονται τα ισοένζυμα 3Α4 του κυτοχρώματος Ρ450 και σε μικρότερο βαθμό τα ισοένζυμα 2D6.

Μελέτες αλληλεπιδράσεων που πραγματοποιήθηκαν in-vitro δείχνουν ότι η κετοκοναζόλη και η κινιδίνη, ουσίες αναστολείς των CYP3A4 και 2D6 αντίστοιχα, αναστέλλουν τον μεταβολισμό της δονεπεζίλης. Επομένως, αυτές και άλλες ουσίες αναστολείς του CYP3A4, όπως η ιτρακοναζόλη και η ερυθρομυκίνη, καθώς και αναστολείς του CYP2D6, όπως η φλουοξετίνη μπορούν να αναστείλουν το μεταβολισμό της δονεπεζίλης. Σε μια μελέτη με υγιείς εθελοντές, η κετοκοναζόλη αύξησε τη μέση συγκέντρωση της δονεπεζίλης περίπου κατά 30%.

Επαγωγείς ενζύμων, όπως η ριφαμπικίνη, η φαινυτοϊνη, η καρβαμεζαπίνη και το οινόπνευμα μπορεί να μειώσουν τα επίπεδα της δονεπεζίλης. Δεδομένου ότι το μέγεθος ενός ανασταλτικού και επαγωγικού αποτελέσματος δεν είναι γνωστό, τέτοιοι συνδυασμοί φαρμάκων πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή.

Η υδροχλωρική δονεπεζίλη μπορεί να αλληλεπιδράσει με φάρμακα που έχουν αντιχολινεργική δράση. Υπάρχει επίσης η πιθανότητα συνεργικής δράσης σε ταυτόχρονη θεραπεία που περιλαμβάνει φάρμακα όπως σουκινυλοχολίνη και άλλους αποκλειστές της

νευρομυϊκης σύναψης ή χολινεργικούς αγωνιστές ή βήτα αποκλειστές που έχουν επίδραση στην καρδιακή αγωγιμότητα.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά επιμήκυνσης του διαστήματος QTc και ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου για την δονεπεζίλη. Συνιστάται προσοχή όταν η δονεπεζίλη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc και ενδέχεται να απαιτείται κλινική παρακολούθηση (ΗΚΓ). Τα παραδείγματα περιλαμβάνουν:

• Αντιαρρυθμικά της κατηγορίας ΙΑ (π.χ. κινιδίνη)

• Αντιαρρυθμικά της κατηγορίας ΙΙΙ (π.χ. αμιωδαρόνη, σοταλόλη)

• Ορισμένα αντικαταθλιπτικά (π.χ. σιταλοπράμη, εσιταλοπράμη, αμιτριπτυλίνη)

• Άλλα αντιψυχωσικά (π.χ. παράγωγα φαινοθειαζίνης, σερτινδόλη, πιμοζίδη, ζιπρασιδόνη)

• Ορισμένα αντιβιοτικά (π.χ. κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη, λεβοφλοξασίνη, μοξιφλοξασίνη)

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση της δονεπεζίλης σε έγκυες γυναίκες.

Μελέτες σε ζώα, δεν έχουν δείξει τερατογόνο επίδραση, αλλά έχουν δείξει προ- και μεταγεννητική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος.

Το Dozilax δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός αν είναι απολύτως απαραίτητο.

Θηλασμός Η δονεπεζίλη απεκκρίνεται στο γάλα των αρουραίων. Δεν είναι γνωστό εάν η υδροχλωρική δονεπεζίλη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα και δεν υπάρχουν μελέτες σε θηλάζουσες μητέρες. Κατά συνέπεια γυναίκες υπό θεραπεία με δονεπεζίλη δεν θα πρέπει να θηλάζουν.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η δονεπεζίλη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Η άνοια μπορεί να προκαλέσει μείωση της ικανότητας οδήγησης ή να διακυβεύσει την ικανότητα χειρισμού μηχανημάτων. Επιπλέον, η δονεπεζίλη μπορεί να προκαλέσει κόπωση, ζάλη και μυϊκές κράμπες, κυρίως όταν ξεκινά η θεραπεία ή αυξάνεται η δόση. Ο θεράποντας ιατρός θα πρέπει να εκτιμά ανά τακτά διαστήματα την ικανότητα των ασθενών που βρίσκονται υπό θεραπεία με δονεπεζίλη, να συνεχίσουν να οδηγούν ή να χειρίζονται πολύπλοκα μηχανήματα.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι διάρροια, μυϊκές κράμπες, κόπωση, ναυτία, εμετός και αϋπνία.

Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε περισσότερες από μία μεμονωμένες περιπτώσεις, κατατάσσονται παρακάτω, ανά οργανικό σύστημα και ανάλογα με τη συχνότητα εμφάνισης τους σε: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10000 έως <1/1000), πολύ σπάνιες (<1/10000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα).

Κατηγορία/Οργα νικό Πολύ Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Πολύ Mη σύστημα Συχνές Σπάνιες γνω στές

* Όταν ελέγχεται η περίπτωση συγκοπτικού επεισοδίου ή σπασμών, πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα καρδιακού αποκλεισμού ή παρατεταμένων φλεβοκομβικών παύσεων (βλ.

παράγραφο 4.4).

**Περιστατικά ψευδαισθήσεων, μη φυσιολογικών ονείρων, εφιαλτών, διέγερσης και επιθετικής συμπεριφοράς, που αναφέρθηκαν, εξαλείφθηκαν μετά από μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας.

***Σε περιπτώσεις εμφάνισης ανεξήγητης ηπατικής δυσλειτουργίας πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής του Dozilax.

**** Έχουν αναφερθεί περιστατικά ραβδομυόλυσης, ανεξάρτητα από το κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο και σε στενή χρονική συσχέτιση με την έναρξη δονεπεζίλης ή την αύξηση της δόσης.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται παρακάτω.

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Η εκτιμώμενη μέση θανατηφόρος δόση της υδροχλωρικής δονεπεζίλης μετά από χορήγηση μίας εφάπαξ, από του στόματος δόσης σε ποντικούς και αρουραίους είναι 45 και 32 mg/kg, αντίστοιχα, ή περίπου 225 και 160 φορές μεγαλύτερη της μέγιστης συνιστώμενης ανθρώπινης δόσης των 10 mg την ημέρα. Δοσοεξαρτώμενα σημεία χολινεργικής διέγερσης, παρατηρήθηκαν σε ζώα και περιελάμβαναν μειωμένη αυτόματη κινητικότητα, πρηνή θέση, ασταθή βηματισμό, δακρύρροια, κλονικούς σπασμούς, καταστολή της αναπνευστικής

λειτουργίας, σιελόρροια, μύση, ακούσιες μυϊκές συσπάσεις, μείωση επιφανειακής θερμοκρασίας σώματος.

Υπερδοσολογία με αναστολείς της χολινεστεράσης μπορεί να οδηγήσει σε χολινεργική κρίση, που χαρακτηρίζεται από σοβαρή ναυτία, εμετό, σιελόρροια, εφίδρωση, βραδυκαρδία, υπόταση, αναπνευστική καταστολή, κατέρρειψη και σπασμούς. Αυξανόμενη μυϊκή αδυναμία είναι πιθανή και μπορεί να οδηγήσει σε θάνατο εάν προσβληθούν οι αναπνευστικοί μυς.

Όπως σε όλες τις περιπτώσεις υπερδοσολογίας, γενικά μέτρα υποστήριξης πρέπει να εφαρμοστούν. Τριτοταγή αντιχολινεργικά, όπως η ατροπίνη μπορούν να χρησιμοποιηθούν σαν αντίδοτα σε περίπτωση υπερδοσολογίας με DOZILAX. Συνιστάται η ενδοφλέβια χορήγηση θειικής ατροπίνης με τιτλοποίηση της δόσης μέχρι να επιτευχθεί το επιθυμητό αποτέλεσμα: μία αρχική δόση των 1.0 με 2.0 mg IV και ακολουθούν δόσεις που βασίζονται στην κλινική ανταπόκριση. Μη τυπικές ανταποκρίσεις στην πίεση του αίματος και στην καρδιακή συχνότητα έχουν αναφερθεί με άλλα χολινεργικά φάρμακα όταν χορηγήθηκαν με τεταρτοταγή αντιχολινεργικά, όπως γλυκοπυρολάτη. Δεν είναι γνωστό εάν η υδροχλωρική δονεπεζίλη και/ή οι μεταβολίτες της μπορούν να απομακρυνθούν με διύλιση (αιμοκάθαρση, περιτοναϊκή κάθαρση ή αιμοδιήθηση).

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες

Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: φάρµακα κατά της άνοιας, αναστολέας ακετυλοχολινεστεράσης, κωδικός ATC: N06DA02.

Μηχανισμός δράσης Η υδροχλωρική δονεπεζίλη είναι ένας ειδικός και αναστρέψιµος αναστολέας της ακετυλοχολινεστεράσης, που αποτελεί την προέχουσα χολινεστεράση στον εγκέφαλο. Η υδροχλωρική δονεπεζίλη είναι in vitro περισσότερο από 1000 φορές πιο ισχυρός αναστολέας αυτού του ενζύµου από τη βουτυρυλχολινεστεράση, ένα ένζυµο που υπάρχει κυρίως εκτός του Κ.Ν.Σ.

Άνοια Alzheimer Σε ασθενείς µε άνοια Alzheimer που έλαβαν µέρος σε κλινικές δοκιµές, χορήγηση εφάπαξ ηµερήσιων δόσεων των 5 ή 10 mg υδροχλωρικής δονεπεζίλης είχε σαν αποτέλεσµα την αναστολή της δραστικότητας της ακετυλοχολινεστεράσης (όπως μετρήθηκε στις µεµβράνες των ερυθροκυττάρων) σε σταθεροποιηµένα επίπεδα, που ήταν ίση προς 63,6% και 77,3% αντίστοιχα, όταν µετρήθηκε µετά τη χορήγηση των δόσεων. Η προκαλούµενη από την υδροχλωρική δονεπεζίλη, αναστολή της ακετυλοχολινεστεράσης (AChE) στα ερυθροκύτταρα έχει αποδειχτεί ότι σχετίζεται µε αλλαγές της ADAS-cog, µίας ευαίσθητης κλίµακας που εξετάζει εκλεκτικά κάποιες πλευρές της γνωστικής λειτουργίας. Η δυνατότητα της υδροχλωρικής δονεπεζίλης να τροποποιεί την πορεία της υποκείµενης νευροπαθολογίας δεν έχει µελετηθεί. Κατά συνέπεια, η υδροχλωρική δονεπεζίλη δεν µπορεί να θεωρηθεί ότι έχει κάποιο αποτέλεσµα επί της εξέλιξης της ασθένειας.

Η αποτελεσµατικότητα της θεραπείας µε υδροχλωρική δονεπεζίλη έχει µελετηθεί σε τέσσερις ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο δοκιμές, δύο δοκιμές διάρκειας 6 µηνών και δύο δοκιμές διάρκειας ενός έτους.

Στην κλινική δοκιμή των 6 μηνών, έγινε ανάλυση των αποτελεσµάτων κατά τη λήξη θεραπείας µε δονεπεζίλη, χρησιµοποιώντας συνδυασµό τριών κριτηρίων αποτελεσµατικότητας: της ADAS-cog (κλίµακα μέτρησης της γνωστικής λειτουργίας), της CIBIC (κλίµακα μέτρησης της συνολικής λειτουργικότητας), και την Υποκλίµακα ADL- Αctivities of Daily Living της Κλίµακας Κλινικής Σταδιοποίησης της Άνοιας (κλίμακα μέτρησης της ικανότητας σε θέµατα κοινωνικά, οικιακά, προσωπικού ενδιαφέροντος καθώς και προσωπικής φροντίδας).

Οι ασθενείς που εκπλήρωσαν τα κάτωθι κριτήρια θεωρήθηκαν ως ανταποκρινόµενοι στη θεραπεία:

Ανταπόκριση = Βελτίωση τουλάχιστον 4 βαθµών στην κλίµακα ADAS-cog Μη επιδείνωση στη CIBIC + Μη επιδείνωση στην Υποκλίµακα Μέτρησης των Δραστιηριοτήτων της Καθημερινής Ζωής της Κλίµακας Κλινικής Σταδιοποίησης της Άνοιας

* p<0.05 ** p<0.01 Η υδροχλωρική δονεπεζίλη προκάλεσε µία δοσοεξαρτώµενη στατιστικά σηµαντική αύξηση στο ποσοστό των ασθενών που κρίθηκαν ως ανταποκρινόµενοι στη θεραπεία.

5.2 Φαρµακοκινητικές Ιδιότητες

Απορρόφηση Οι µέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσµα επιτυγχάνονται περίπου 3-4 ώρες µετά την από του στόµατος χορήγηση. Η συγκέντρωση στο πλάσµα και η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) αυξάνονται ανάλογα µε τη δόση. Ο τελικός χρόνος ηµίσειας ζωής της κατανοµής του φαρµάκου στον οργανισµό είναι περίπου 70 ώρες, κατά συνέπεια, η χορήγηση πολλαπλών εφάπαξ ηµερήσιων δόσεων οδηγεί βαθµιαία σε σταθεροποιηµένη κατάσταση. Κατά προσέγγιση, η σταθεροποιηµένη κατάσταση επιτυγχάνεται εντός 3 εβδοµάδων από την έναρξη της θεραπείας. Μετά την επίτευξη της, οι συγκεντρώσεις της υδροχλωρικής δονεπεζίλης στο πλάσµα και η σχετική φαρµακοδυναµική της δραστηριότητα παρουσιάζουν πολύ µικρή διαφοροποίηση κατά τη διάρκεια της ηµέρας.

Η λήψη τροφής δεν επηρέασε την απορρόφηση της υδροχλωρικής δονεπεζίλης.

Κατανοµή

Η υδροχλωρική δονεπεζίλη δεσµεύεται σε ποσοστό περίπου 95% µε τις πρωτεϊνες του πλάσµατος. ∆εν είναι γνωστός ο βαθµός δέσµευσης του ενεργού µεταβολίτη 6-Ο- αποµεθυλιωµένη δονεπεζίλη µε τις πρωτεϊνες του πλάσµατος. Η κατανοµή της υδροχλωρικής δονεπεζίλης στους διάφορους σωµατικούς ιστούς δεν έχει µελετηθεί επακριβώς. Ωστόσο, σε µία µελέτη µε αντικείµενο τη συνολική κατανοµή του φαρµάκου στο σώµα (“mass balance”) που έγινε σε υγιείς αρένες εθελοντές, 240 ώρες µετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 5 mg 14C-ραδιοσηµασµένης υδροχλωρικής δονεπεζίλης, περίπου 28% της ραδιοσηµασµένης ποσότητας παρέµενε στον οργανισµό. Το γεγονός αυτό υποδεικνύει ότι η υδροχλωρική δονεπεζίλη και/ή οι µεταβολίτες της µπορούν να παραµείνουν στον οργανισµό για περισσότερο από 10 ηµέρες.

Βιομετασχηματισμός/Αποβολή Η υδροχλωρική δονεπεζίλη απεκκρίνεται αφενός µεν αναλλοίωτη στα ούρα, αφετέρου δε µεταβολίζεται από το σύστηµα του κυτοχρώµατος P450 σε διάφορους µεταβολίτες, εκ των οποίων ορισµένοι δεν έχουν ταυτοποιηθεί. Μετά από χορήγηση µίας εφάπαξ δόσης 5 mg 14C- σηµασµένης υδροχλωρικής δονεπεζίλης, η ραδιενεργή δραστηριότητα στο πλάσµα, σαν ποσοστό της χορηγούµενης δόσης, παρουσιάστηκε κυρίως ως αναλλοίωτη υδροχλωρική δονεπεζίλη (30%), 6-Ο-δεσµεθυλδονεπεζίλη (11% - ο µόνος µεταβολίτης που επιδεικνύει παρόµοια δράση µε την υδροχλωρική δονεπεζίλη), donepezil-cis-N-oxide (9%), 5-Ο- δεσµεθυλ δονεπεζίλη (7%) και συνεζευγµένο γλυκουρονίδιο της 5-Ο-αποµεθυλιωµένης δονεπεζίλης (3%). Ποσοστό 57% περίπου της ολικής ραδιενεργού δόσης που χορηγήθηκε αποµακρύνθηκε µέσω των ούρων (17% ως αναλλοίωτη δονεπεζίλη) και 14,5% αποµακρύνθηκε µέσω των κοπράνων, υποδηλώνοντας ότι ο βιοµεταβολισµός και η απέκκριση δια των ούρων είναι οι κύριες απεκκριτικές οδοί. ∆εν υπάρχουν ενδείξεις εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας της υδροχλωρικής δονεπεζίλης και/ή των µεταβολιτών της.

Ο χρόνος ηµιζωής της δονεπεζίλης στο πλάσµα είναι περίπου 70 ώρες.

Το φύλο, η φυλή και η ύπαρξη ιστορικού καπνίσµατος δεν έχουν κλινικώς σηµαντική επίδραση επί των συγκεντρώσεων της υδροχλωρικής δονεπεζίλης στο πλάσµα. Η φαρµακοκινητική της δονεπεζίλης δεν έχει µελετηθεί επίσηµα σε υγιή ηλικιωµένα άτοµα ή ασθενείς µε Alzheimer ή σε ασθενείς με αγγειακή άνοια. Ωστόσο, η µέση συγκέντρωση στο πλάσµα των ασθενών ήταν παρόµοια σε µεγάλο βαθµό µε τη µέση συγκέντρωση στο πλάσµα των νεαρών υγιών εθελοντών.

Ασθενείς µε ήπιας έως µέτριας βαρύτητας ηπατική δυσλειτουργία εµφάνισαν αυξηµένες συγκεντρώσεις δονεπεζίλης στη σταθεροποιηµένη κατάσταση, αύξηση της µέσης AUC κατά 48% και της µέσης C κατά 39% (βλ. παράγραφο 4.2).

max

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Εκτεταµένοι έλεγχοι σε πειραµατόζωα έδειξαν ότι η δονεπεζίλη έχει ελάχιστες επιδράσεις διαφορετικές από τις αναμενόμενες φαρµακολογικές της επιδράσεις, που συνάδουν με τη δράση της ως χολινεργικός διεγέρτης (βλ.παράγραφο 4.9). Η δονεπεζίλη δεν είναι µεταλλαξιογόνος σε δοκιµασίες µετάλλαξης µε βακτηριακά κύτταρα ή κύτταρα θηλαστικών.

Κάποιες κλαστογενείς επιδράσεις παρατηρήθηκαν in vitro, σε συγκεντρώσεις εµφανώς τοξικές για τα κύτταρα και περισσότερο από 3000 φορές υψηλότερες από τις συγκεντρώσεις στη σταθεροποιηµένη κατάσταση στο πλάσµα. ∆εν παρατηρήθηκαν κλαστογόνες ή άλλες γονοτοξικές επιδράσεις στο µοντέλο µελέτης µικροπυρήνων ποντικών in vivo. Μακροχρόνιες µελέτες καρκινογένεσης που πραγµατοποιήθηκαν σε αρουραίους και σε ποντίκια, δεν έδειξαν πιθανή ογκογόνο δράση.

Η υδροχλωρική δονεπεζίλη δεν είχε καµία επίδραση επί της γονιµότητας σε αρουραίους και δεν παρουσίασε τερατογόνο δράση σε αρουραίους ή κουνέλια, αλλά είχε µία µικρή επίδραση στον αριθµό των θνησιγενών εµβρύων και των νεογνών που επιβίωσαν, όταν χορηγήθηκε σε εγκύους αρουραίους, σε δόσεις 50 φορές µεγαλύτερες της ανθρώπινης δόσης (βλέπε παράγραφο 4.6).

6. ΦΑΡΜAΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Λακτόζη μονοϋδρική, άμυλο αραβοσίτου, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, γλυκολικό άμυλο νατρίου, μαγνήσιο στεατικό, Opadry Y – 1 – 7000 λευκό

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται

6.3 Διάρκεια Ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες (PVC/PVDC/ALUM FOIL)

Συσκευασίες των 28 δισκίων.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΒΕΝΝΕΤΤ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ AE, 16ο χλμ. Αθηνών-Λαμίας, 14564 Κηφισιά, Ελλάδα Τηλ: 210 6254630 Fax: 210 6202305 E-mail: bennett@bennett.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

5 mg/TAB: 70452/16/27-11-2017 10 mg/TAB: 91066/15/27-11-2017

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 25 Νοεμβρίου 2008 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 28 Απριλίου 2014

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ (ΜΕΡΙΚΗΣ) ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΚΕΙΜΕΝΟΥ