DUOBREATHE — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Duobreathe 25 μικρογραμμάρια /250 μικρογραμμάρια ανά καθορισμένη δόση εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ KAI ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε καθορισμένη δόση (εκ της βαλβίδας) περιέχει:

25 μικρογραμμάρια σαλμετερόλης (ως ζιναφοϊκή σαλμετερόλη) και 250 μικρογραμμάρια προπιονικής φλουτικαζόνης. Αυτό είναι ισοδύναμο με χορηγούμενη δόση (εκ του ενεργοποιητή) 23 μικρογραμμαρίων σαλμετερόλης και 230 μικρογραμμαρίων προπιονικής φλουτικαζόνης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση.

Ο περιέκτης περιέχει ένα λευκό ομοιογενές εναιώρημα.

Οι περιέκτες εφαρμόζονται σε πλαστικούς ενεργοποιητές οι οποίοι έχουν ενσωματωμένο επιστόμιο εκνέφωσης και βιολετί πώμα για προστασία από την σκόνη.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Duobreathe ενδείκνυται ως τακτική θεραπεία του άσθματος, όπου η χρήση ενός προϊόντος συνδυασμού (β διεγέρτη μακράς δράσης και εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς) είναι κατάλληλη:

- σε ασθενείς οι οποίοι δεν ελέγχονται επαρκώς με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή και κατ' επίκληση χρήση εισπνεόμενων β διεγερτών βραχείας δράσης ή

- σε ασθενείς οι οποίοι ήδη ελέγχονται επαρκώς τόσο με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή όσο και β διεγέρτες μακράς δράσης.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Οδός χορήγησης: Χρήση διά εισπνοής.

Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι ενήμεροι, ότι το Duobreathe πρέπει να χρησιμοποιείται καθημερινά για μέγιστο όφελος, ακόμα και αν είναι ασυμπτωματικοί.

Οι ασθενείς πρέπει να επανεξετάζονται τακτικά από τον ιατρό, έτσι ώστε η περιεκτικότητα του Duobreathe που λαμβάνουν να παραμένει η καλύτερη δυνατή και να αλλάζει μόνο μετά από ιατρική συμβουλή. Η δόση πρέπει να ρυθμίζεται έτσι ώστε να χορηγείται η μικρότερη δόση που επιτυγχάνει αποτελεσματικό έλεγχο των συμπτωμάτων. Όταν επιτυγχάνεται ο μακροχρόνιος έλεγχος των συμπτωμάτων με τη μικρότερη περιεκτικότητα του συνδυασμού χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα, τότε το επόμενο βήμα μπορεί να περιλαμβάνει τη χρήση μόνο του εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς. Εναλλακτικά, οι ασθενείς που χρειάζονται ένα β διεγέρτη μακράς δράσης, μπορούν να ρυθμιστούν με Duobreathe χορηγούμενο μία φορά την ημέρα αν, κατά τη γνώμη του γιατρού, είναι αρκετή για να διατηρήσει τον έλεγχο της νόσου. Στην περίπτωση χορήγησης του φαρμάκου μία φορά την ημέρα σε ασθενή με ιστορικό νυκτερινών συμπτωμάτων, η δόση πρέπει να χορηγείται το βράδυ, ενώ αν ο ασθενής έχει ιστορικό κυρίως ημερήσιων συμπτωμάτων, η δόση πρέπει να χορηγείται το πρωί.

Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν την περιεκτικότητα του Duobreathe που περιέχει την κατάλληλη δόση προπιονικής φλουτικαζόνης για τη βαρύτητα της νόσου τους.

Σημείωση: Η περιεκτικότητα του Duobreathe 25 μικρογραμμάρια /50 μικρογραμμάρια δεν είναι κατάλληλη για ενήλικες και παιδιά με σοβαρό άσθμα. Σε περίπτωση που κάποιος ασθενής χρειάζεται δοσολογικό σχήμα πέρα από το συνιστώμενο, θα πρέπει να συνταγογραφηθούν οι κατάλληλες δόσεις β αγωνιστών και/ή κορτικοστεροειδούς.

Συνιστώμενες Δόσεις Ενήλικες και έφηβοι ηλικίας από 12 ετών και άνω:

- Δύο εισπνοές 25 μικρογραμμαρίων σαλμετερόλης και 250 μικρογραμμαρίων προπιονικής φλουτικαζόνης δύο φορές την ημέρα.

Σε ενήλικες ή έφηβους με μέτριο επίμονο άσθμα (ορίζονται ως ασθενείς με εμφάνιση καθημερινών συμπτωμάτων, καθημερινή χρήση κατ’ επίκληση θεραπείας και μέτρια έως σοβαρή απόφραξη των αεραγωγών), για τους οποίους η επίτευξη γρήγορου ελέγχου του άσθματος θεωρείται ουσιώδης, μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο της δοκιμαστικής χορήγησης για μικρό διάστημα του Duobreathe ως αρχική θεραπεία συντήρησης. Σε αυτές τις περιπτώσεις η συνιστώμενη αρχική δόση είναι δύο εισπνοές 25 μικρογραμμαρίων σαλμετερόλης και 50 μικρογραμμαρίων προπιονικής φλουτικαζόνης δύο φορές την ημέρα. Μόλις επιτευχθεί ο έλεγχος του άσθματος, η αγωγή θα πρέπει να επαναξιολογείται και να εξετάζεται το ενδεχόμενο οι ασθενείς να περάσουν σε μονοθεραπεία με εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές. Η τακτική παρακολούθηση των ασθενών κατά τη διάρκεια της μετάβασης σε μονοθεραπεία είναι σημαντική.

Δεν έχει δειχθεί σαφές όφελος έναντι της χορήγησης μόνο εισπνεόμενης προπιονικής φλουτικαζόνης ως αρχική θεραπεία συντήρησης όταν λείπουν ένα ή δύο από τα κριτήρια βαρύτητας. Γενικά, τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή παραμένουν η πρώτη

γραμμή θεραπείας για τους περισσότερους ασθενείς. Το Duobreathe δεν προορίζεται για αρχική θεραπεία στο ήπιο άσθμα. Η περιεκτικότητα του Duobreathe 25 μικρογραμμάρια /50 μικρογραμμάρια δεν είναι κατάλληλη για ενήλικες και παιδιά με σοβαρό άσθμα, συνιστάται να επιβεβαιώνεται η κατάλληλη δοσολογία εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς πριν χρησιμοποιηθεί οποιοσδήποτε σταθερός συνδυασμός σε ασθενείς με σοβαρό άσθμα.

Παιδιά ηλικίας από 4 ετών και άνω:

- Δύο εισπνοές των 25 μικρογραμμαρίων σαλμετερόλης και 50 μικρογραμμαρίων προπιονικής φλουτικαζόνης δύο φορές την ημέρα.

Η μέγιστη εγκεκριμένη δόση της προπιονικής φλουτικαζόνης που παρέχεται με τη συσκευή εισπνοής Duobreathe σε παιδιά είναι 100 μικρογραμμάρια δύο φορές την ημέρα.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για τη χρήση της συσκευής εισπνοής Duobreathe σε παιδιά ηλικίας κάτω των 4 ετών.

Η χρήση ενός αεροθαλάμου AeroChamber Plus® με το Duobreathe συνιστάται σε ασθενείς που έχουν, ή ενδέχεται να έχουν, δυσκολίες στο συγχρονισμό της ενεργοποίησης της συσκευής με την εισπνοή (π.χ. Παιδιά ηλικίας <12 ετών). Μόνο ο αεροθάλαμος AeroChamber Plus® θα πρέπει να χρησιμοποιείται με το Duobreathe.

Άλλοι αεροθάλαμοι δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με το Duobreathe και οι ασθενείς δεν θα πρέπει να αλλάζουν από ένα αεροθάλαμο σε άλλο.

Μία κλινική μελέτη έδειξε ότι παιδιατρικοί ασθενείς που χρησιμοποιούν αεροθάλαμο, πέτυχαν έκθεση παρόμοια με αυτή ενηλίκων που δεν χρησιμοποιούν αεροθάλαμο και παιδιατρικών ασθενών που χρησιμοποιούν φλουτικαζόνη/σαλμετερόλη σε κόνι για εισπνοή (Diskus), επιβεβαιώνοντας ότι οι αεροθάλαμοι αντισταθμίζουν την ανεπαρκή τεχνική της συσκευής εισπνοής(inhaler)

(βλέπε παράγραφο 5.2).

Οι ασθενείς πρέπει να εκπαιδευτούν στη σωστή χρήση και φροντίδα της συσκευής εισπνοής και του αεροθαλάμου και η τεχνική τους να ελέγχεται, ώστε να διασφαλιστεί η βέλτιστη εναπόθεση του εισπνεόμενου φαρμάκου στους πνεύμονες.

Οι ασθενείς πρέπει να χρησιμοποιούν το συνιστώμενο τύπο αεροθαλάμου AeroChamber Plus®, καθώς η εναλλαγή μεταξύ διαφορετικών αεροθαλάμων μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μεταβολές στη μεταφερόμενη δόση στους πνεύμονες (βλέπε παράγραφο 4.4).

Πρέπει πάντα να ακολουθεί επανατιτλοποίηση στην χαμηλότερη αποτελεσματική δόση μετά την εισαγωγή ή αλλαγή ενός αεροθαλάμου.

Ειδικές ομάδες ασθενών:

Δεν υπάρχει ανάγκη ρύθμισης της δοσολογίας σε ηλικιωμένους ασθενείς ή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση του Duobreathe σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Οδηγίες χρήσης Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για την σωστή χρήση της συσκευής εισπνοής τους (βλέπε Φύλλο Οδηγιών για τον Χρήστη).

Κατά τη διάρκεια της εισπνοής ο ασθενής θα πρέπει κατά προτίμηση να είναι όρθιος ή να κάθεται. Η συσκευή εισπνοής έχει σχεδιαστεί για χρήση σε κάθετη θέση.

Έλεγχος της συσκευής εισπνοής:

Πριν από την πρώτη χρήση της συσκευής εισπνοής, οι ασθενείς θα πρέπει ελέγξουν ότι λειτουργεί σωστά. Οι ασθενείς θα πρέπει να βγάλουν το κάλυμμα του επιστομίου πιέζοντας ελαφρά τις πλευρές του, και να το κρατήσουν ανάμεσα στα δάκτυλα και τον αντίχειρα, με τον αντίχειρα στη βάση κάτω από το επιστόμιο. Για να βεβαιωθούν ότι η συσκευή εισπνοής λειτουργεί, θα πρέπει να την ανακινήσουν καλά, να στρέψουν το επιστόμιο μακριά από αυτούς και να πιέσουν τον περιέκτη σταθερά για να απελευθερώσουν ένα ψεκασμό στον αέρα. Αυτά τα βήματα θα πρέπει να επαναληφθούν για δεύτερη φορά, ανακινώντας τη συσκευή εισπνοής πριν να απελευθερώσουν δεύτερο ψεκασμό στον αέρα. Οι συνολικοί ψεκασμοί στον αέρα, πριν την χρήση της συσκευής εισπνοής θα πρέπει να είναι δύο.

Εάν η συσκευή εισπνοής δεν έχει χρησιμοποιηθεί για μία εβδομάδα ή περισσότερο, ή εάν η συσκευή εισπνοής είναι πολύ κρύα (κάτω από 0°C) το κάλυμμα του επιστομίου θα πρέπει να αφαιρεθεί, και οι ασθενείς να ανακινήσουν καλά τη συσκευή εισπνοής και να απελευθερώσουν δύο ψεκασμούς στον αέρα.

Χρήση της συσκευής εισπνοής (Inhaler):

1. Οι ασθενείς θα πρέπει να βγάλουν το κάλυμμα από το επιστόμιο πιέζοντας

απαλά τα πλάγια του καλύμματος.

2. Οι ασθενείς πρέπει να ελέγχουν εσωτερικά και εξωτερικά τη συσκευή και το

επιστόμιο για την παρουσία χαλαρών αντικειμένων

3. Οι ασθενείς θα πρέπει να ανακινήσουν καλά τη συσκευή ώστε να διασφαλίσουν

την απομάκρυνση κάθε χαλαρού αντικειμένου και την ομοιόμορφη ανάμιξη του περιεχομένου της συσκευής.

4. Οι ασθενείς θα πρέπει να κρατούν τη συσκευή σε όρθια θέση μεταξύ των

δακτύλων και του αντίχειρα, με τον αντίχειρα στη βάση κάτω από το επιστόμιο.

5. Οι ασθενείς θα πρέπει να εκπνεύσουν όσο μπορούν περισσότερο και στη

συνέχεια να τοποθετήσουν το επιστόμιο στο στόμα τους ανάμεσα στα δόντια, κλείνοντας τα χείλη τους γύρω από αυτό. Θα πρέπει να δίδονται οδηγίες στους ασθενείς να μην δαγκώνουν το επιστόμιο.

6. Αμέσως μετά την έναρξη της εισπνοής από το στόμα, οι ασθενείς πρέπει να

πιέσουν σταθερά την κορυφή της συσκευής για να απελευθερωθεί το Duobreathe, ενώ συνεχίζουν να εισπνέουν σταθερά και βαθιά.

7. Κρατώντας την αναπνοή τους, οι ασθενείς θα πρέπει να βγάλουν τη συσκευή

από το στόμα τους και το δάκτυλό τους από την κορυφή της συσκευής. Θα πρέπει να συνεχίσουν να κρατούν την αναπνοή τους όσο μπορούν περισσότερο.

8. Για τη λήψη δεύτερης εισπνοής, οι ασθενείς θα πρέπει να κρατήσουν τη

συσκευή σε όρθια θέση και να περιμένουν περίπου μισό λεπτό πριν επαναλάβουν τα βήματα 3 μέχρι 7.

9. Οι ασθενείς πρέπει αμέσως να επανατοποθετούν το κάλυμμα του επιστομίου,

πιέζοντας σταθερά το κάλυμμα στη θέση του. Αυτό δεν απαιτεί ιδιαίτερη

δύναμη, το κάλυμμα θα πρέπει να “κουμπώσει” στη θέση του (θα ακουστεί ήχος ‘κλικ’).

ΣΗΜΑΝΤΙΚΟ Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να κάνουν τα βήματα 5, 6 και 7 με βιασύνη. Είναι σημαντικό να αρχίζουν να εισπνέουν όσο πιο αργά γίνεται πριν πιέσουν τη συσκευή.

Οι ασθενείς για τις πρώτες φορές θα πρέπει να εξασκηθούν μπροστά σε έναν καθρέφτη. Εάν δουν ότι “εκνέφωμα” διαφεύγει είτε από την κορυφή της συσκευής είτε από τα πλάγια του στόματος, θα πρέπει να επαναλάβουν όλη τη διαδικασία από το στάδιο 3.

Οι ασθενείς θα πρέπει να ξεπλένουν το στόμα τους με νερό και να το φτύνουν και/ή να βουρτσίζουν τα δόντια τους μετά από κάθε δόση του φαρμάκου, προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος εμφάνισης καντιντίασης του στοματοφάρυγγα και βράγχου φωνής.

Καθαρισμός (περιγράφεται επίσης λεπτομερώς στο φύλλο οδηγιών χρήσης για τον ασθενή):

Η συσκευή εισπνοής πρέπει να καθαρίζεται τουλάχιστον μία φορά την εβδομάδα.

1. Βγάλτε το κάλυμμα του επιστομίου.

2. Μην αφαιρείτε τον μεταλλικό περιέκτη από την πλαστική θήκη.

3. Σκουπίστε το εσωτερικό και το εξωτερικό τμήμα του επιστομίου και της

πλαστικής θήκης με ένα στεγνό ύφασμα ή πανί.

4. Τοποθετήστε στη θέση του το κάλυμμα του επιστομίου με τη σωστή φορά.

Αυτό δεν απαιτεί ιδιαίτερη δύναμη, το κάλυμμα θα πρέπει να “κουμπώσει” στη θέση του (θα ακουστεί ήχος ‘κλικ’).

ΜΗΝ ΠΛΕΝΕΤΕ Ή ΤΟΠΟΘΕΤΕΙΤΕ ΟΠΟΙΟΔΗΠΟΤΕ ΤΜΗΜΑ ΤΗΣ ΣΥΣΚΕΥΗΣ ΣΕ ΝΕΡΟ.

4.3 Aντενδείξεις Το Duobreathe αντενδείκνυται σε ασθενείς με υπερευαισθησία (αλλεργία) σε οποιαδήποτε από τις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Το Duobreathe δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για την ανακούφιση από τα οξέα συμπτώματα του άσθματος, όπου απαιτείται ένα ταχείας και βραχείας διάρκειας δράσης βρογχοδιασταλτικό. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται να έχουν πάντα μαζί τους τη συσκευή εισπνοής που χρησιμοποιούν για να τους ανακουφίσει άμεσα από μία οξεία κρίση άσθματος.

Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να αρχίζουν θεραπεία με Duobreathe κατά τη διάρκεια ενός παροξυσμού ή αν παρουσιάζουν σημαντική επιδείνωση ή οξεία επιδείνωση του άσθματος.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Duobreathe μπορεί να εμφανισθούν σοβαρές, σχετιζόμενες με το άσθμα ανεπιθύμητες ενέργειες και παροξυσμοί. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται να συνεχίζουν τη θεραπεία, αλλά και να αναζητούν ιατρική συμβουλή εάν τα ασθματικά συμπτώματα παραμένουν μη ελεγχόμενα ή επιδεινώνονται μετά την έναρξη της θεραπείας με Duobreathe.

Οι αυξανόμενες απαιτήσεις για χρήση ανακουφιστικών φαρμάκων (βρογχοδιασταλτικά βραχείας δράσης), ή η μειωμένη ανταπόκριση σε ανακουφιστικά φάρμακα υποδεικνύουν επιδείνωση του ελέγχου του άσθματος και οι ασθενείς θα πρέπει να επανεξετάζονται από γιατρό.

Αιφνίδια και προοδευτική επιδείνωση του ελέγχου του άσθματος είναι δυνητικά απειλητική για τη ζωή και ο ασθενής θα πρέπει να εξετασθεί άμεσα από ιατρό. Θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης των κορτικοστεροειδών.

Όταν ελεγχθούν τα ασθματικά συμπτώματα, μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο σταδιακής μείωσης της δόσης του Duobreathe. Κατά τη διάρκεια της μείωσης της δόσης είναι σημαντική η τακτική παρακολούθηση των ασθενών. Πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση του Duobreathe (βλέπε παράγραφο 4.2).

Η θεραπεία με Duobreathe δεν θα πρέπει να διακόπτεται απότομα λόγω του κινδύνου εμφάνισης παροξυσμού. Η θεραπεία θα πρέπει να μειώνεται σταδιακά υπό ιατρική επίβλεψη.

Όπως και με όλα τα εισπνεόμενα φάρμακα που περιέχουν κορτικοστεροειδή, το Duobreathe θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ενεργή ή λανθάνουσα πνευμονική φυματίωση και μυκητιασικές, ιογενείς ή άλλες λοιμώξεις των αεραγωγών. Θα πρέπει να ξεκινά αμέσως κατάλληλη θεραπεία, εάν ενδείκνυται.

Σπάνια, το Duobreathe μπορεί να προκαλέσει καρδιακές αρρυθμίες π.χ υπερκοιλιακή ταχυκαρδία, εκτακτοσυστολές και κολπική μαρμαρυγή, καθώς και ήπια παροδική μείωση του καλίου στον ορό, σε υψηλές θεραπευτικές δόσεις. Το Duobreathe θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρές καρδιαγγειακές διαταραχές ή διαταραχές του καρδιακού ρυθμού και σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, θυρεοτoξίκωση, μη αντιμετωπισθείσα υποκαλιαιμία ή σε ασθενείς με προδιάθεση για χαμηλά επίπεδα καλίου στον ορό.

Υπάρχουν πολύ σπάνιες αναφορές για αύξηση των επιπέδων της γλυκόζης του αίματος (βλέπε παράγραφο 4.8) και αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν συνταγογραφείται σε ασθενείς με ιστορικό σακχαρώδους διαβήτη.

Όπως και με άλλα εισπνεόμενα φάρμακα, μπορεί να εμφανισθεί παράδοξος βρογχόσπασμος με αιφνίδια αύξηση του συριγμού και δύσπνοια μετά από τη χορήγηση της δόσης. Ο παράδοξος βρογχόσπασμος ανταποκρίνεται σε ταχείας δράσης βρογχοδιασταλτικά και θα πρέπει να αντιμετωπίζεται αμέσως. Το Duobreathe θα πρέπει να διακοπεί αμέσως, να εκτιμηθεί η κατάσταση του ασθενούς και αν χρειασθεί να χορηγηθεί εναλλακτική θεραπεία.

Φαρμακολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας με β αγωνιστές, όπως τρόμος, αίσθημα παλμών και κεφαλαλγία, έχουν αναφερθεί, αλλά τείνουν να είναι παροδικές και ελαττώνονται με τη τακτική θεραπεία.

Μπορεί να συμβούν συστηματικές επιδράσεις με οποιοδήποτε εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές, ιδιαίτερα αν λαμβάνεται σε υψηλές δόσεις για μεγάλα διαστήματα. Αυτές οι επιδράσεις είναι πολύ λιγότερο πιθανό να συμβούν από ότι με τα από του στόματος κορτικοστεροειδή. Πιθανές συστηματικές επιδράσεις περιλαμβάνουν σύνδρομο Cushing, χαρακτηριστικά τύπου Cushing, καταστολή των επινεφριδίων, μείωση της οστικής πυκνότητας, καταρράκτη και γλαύκωμα και σπανιότερα, μία σειρά ψυχολογικών επιδράσεων ή επιδράσεων συμπεριφοράς περιλαμβανομένης της ψυχοκινητικής υπερδραστηριότητας, διαταραχών του ύπνου, άγχους, κατάθλιψης ή επιθετικότητας (ιδιαίτερα στα παιδιά) (βλέπε υποκεφαλίδα «Παιδιατρικός πληθυσμός» παρακάτω για πληροφορίες αναφορικά με τις συστηματικές επιδράσεις των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών σε παιδιά και εφήβους). Επομένως είναι σημαντικό ο ασθενής να παρακολουθείται τακτικά και η δόση του εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς να μειώνεται στη μικρότερη δόση που είναι αποτελεσματική για τη διατήρηση του ελέγχου του άσθματος.

Παρατεταμένη θεραπεία των ασθενών με υψηλές δόσεις εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών μπορεί να οδηγήσει σε επινεφριδιακή καταστολή και οξεία επινεφριδιακή κρίση. Πολύ σπάνια περιστατικά επινεφριδιακής καταστολής και οξείας επινεφριδιακής κρίσης έχουν επίσης περιγραφεί με δόσεις προπιονικής φλουτικαζόνης μεταξύ 500 και λιγότερο από 1.000 μικρογραμμαρίων. Καταστάσεις που μπορεί δυνητικά να πυροδοτήσουν οξεία επινεφριδιακή κρίση περιλαμβάνουν τραύμα, χειρουργική επέμβαση, λοίμωξη ή οποιαδήποτε απότομη μείωση της δοσολογίας. Τα εμφανιζόμενα συμπτώματα είναι γενικά ασαφή και μπορεί να περιλαμβάνουν ανορεξία, κοιλιακό άλγος, απώλεια βάρους, κόπωση, κεφαλαλγία, ναυτία, έμετο, υπόταση, μειωμένο επίπεδο συνείδησης, υπογλυκαιμία και σπασμούς.

Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο επιπρόσθετης συστηματικής κάλυψης με κορτικοστεροειδή κατά τις περιόδους καταπόνησης (stress) ή προγραμματισμένων χειρουργικών επεμβάσεων.

Η συστηματική απορρόφηση της σαλμετερόλης και της προπιονικής φλουτικαζόνης γίνεται κυρίως μέσω των πνευμόνων. Καθώς η χρήση ενός αεροθαλάμου με μια δοσιμετρική συσκευή εισπνοών μπορεί να αυξήσει την εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες θα πρέπει να σημειωθεί ότι δυνητικά αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση του κινδύνου συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών.

Τα οφέλη της θεραπείας με εισπνεόμενη προπιονική φλουτικαζόνη θα πρέπει να ελαχιστοποιήσουν την ανάγκη για κορτικοστεροειδή από το στόμα, ωστόσο ασθενείς που αλλάζουν από κορτικοστεροειδή από του στόματος, μπορεί να κινδυνεύουν από ανεπάρκεια των επινεφριδίων για μεγάλο χρονικό διάστημα. Ως εκ τούτου, αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με ιδιαίτερη προσοχή και να παρακολουθείται τακτικά η επινεφριδιακή λειτουργία. Ασθενείς οι οποίοι στο παρελθόν χρειάσθηκαν υψηλές δόσεις επείγουσας θεραπείας με κορτικοστεροειδή, μπορεί επίσης να βρίσκονται σε κίνδυνο. Η πιθανότητα υπολειπόμενης έκπτωσης της επινεφριδιακής λειτουργίας, θα πρέπει πάντοτε να λαμβάνεται υπ’ όψη σε επείγουσες και προγραμματισμένες καταστάσεις οι οποίες είναι δυνατόν να προκαλέσουν καταπόνηση (stress) και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο κατάλληλης

θεραπείας με κορτικοστεροειδή. Ο βαθμός της επινεφριδιακής ανεπάρκειας μπορεί να απαιτεί συμβουλή από ειδικό, πριν από προγραμματισμένες επεμβάσεις.

Η ριτοναβίρη μπορεί να αυξήσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις προπιονικής φλουτικαζόνης στο πλάσμα. Επομένως η ταυτόχρονη χορήγηση θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός αν το δυνητικό όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών από τα κορτικοστεροειδή. Υπάρχει επίσης αυξημένος κίνδυνος συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών όταν συνδυάζεται η προπιονική φλουτικαζόνη με άλλους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (βλέπε παράγραφο 4.5).

Υπήρξε αυξημένη αναφορά λοιμώξεων του κατώτερου αναπνευστικού (ιδιαίτερα πνευμονίας και βρογχίτιδας) σε μία μελέτη διάρκειας 3 ετών σε ασθενείς με Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) που έλαβαν σαλμετερόλη και προπιονική φλουτικαζόνη ως συνδυασμό σταθερών δόσεων χορηγούμενο μέσω της Salmeterol/Fluticasone κόνεως δια εισπνοή (Diskus/Accuhaler), συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (βλέπε παράγραφο 4.8). Στην διάρκειας 3 ετών μελέτη στη ΧΑΠ, οι μεγαλύτερης ηλικίας ασθενείς, οι ασθενείς με μικρότερο δείκτη μάζας σώματος (<25kg/m2) και οι ασθενείς με πολύ σοβαρή νόσο (FEV <30% της αναμενόμενης τιμής) ήταν σε μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης πνευμονίας, ανεξάρτητα από τη θεραπεία. Οι γιατροί πρέπει να παραμένουν σε εγρήγορση για πιθανή ανάπτυξη πνευμονίας και άλλων λοιμώξεων του κατώτερου αναπνευστικού σε ασθενείς με ΧΑΠ επειδή τα κλινικά χαρακτηριστικά τέτοιων λοιμώξεων και παροξυσμών συχνά αλληλεπικαλύπτονται. Εάν ένας ασθενής με σοβαρή ΧΑΠ παρουσιάσει πνευμονία, η θεραπεία με Duobreathe θα πρέπει να επαναξιολογηθεί. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Duobreathe δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με ΧΑΠ και, ως εκ τούτου, το Duobreathe δεν ενδείκνυται για χρήση στην αντιμετώπιση ασθενών με ΧΑΠ.

Η ταυτόχρονη χρήση κετοκοναζόλης χορηγούμενης συστηματικά, αυξάνει σημαντικά τη συστηματική έκθεση στη σαλμετερόλη. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της συχνότητας εμφάνισης συστηματικών δράσεων (π.χ. επιμήκυνση του διαστήματος QTc και αίσθημα παλμών). Επομένως, η ταυτόχρονη θεραπεία με κετοκοναζόλη ή άλλους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν τα οφέλη αντισταθμίζουν τον δυνητικά αυξημένο κίνδυνο συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών από τη θεραπεία με σαλμετερόλη (βλέπε παράγραφο 4.5).

Οπτική διαταραχή Ενδέχεται να αναφερθεί οπτική διαταραχή με τη συστηματική και τοπική χρήση κορτικοστεροειδών. Εάν ένας ασθενής παρουσιάζει συμπτώματα, όπως θολή όραση ή άλλες οπτικές διαταραχές, τότε θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παραπομπής του ασθενούς σε οφθαλμίατρο για την αξιολόγηση των πιθανών αιτιών που ενδέχεται να περιλαμβάνουν καταρράκτη, γλαύκωμα ή σπάνιες ασθένειες, όπως κεντρική ορώδης χοριοαμφιβληστροειδοπάθεια (ΚΟΧΑ) που έχουν αναφερθεί μετά τη χρήση συστηματικών και τοπικών κορτικοστεροειδών.

Παιδιά και έφηβοι ηλικίας <16 ετών που λαμβάνουν υψηλές δόσεις προπιονικής φλουτικαζόνης (τυπικά  1.000 μικρογραμμάρια/ημέρα) μπορεί να βρίσκονται σε ιδιαίτερο κίνδυνο συστηματικών επιδράσεων. Μπορεί να εμφανισθούν συστηματικές επιδράσεις, ιδιαίτερα σε υψηλές δόσεις που χορηγούνται για μεγάλα χρονικά διαστήματα. Πιθανές συστηματικές επιδράσεις περιλαμβάνουν σύνδρομο Cushing, χαρακτηριστικά τύπου Cushing, καταστολή των επινεφριδίων, οξεία επινεφριδιακή κρίση και αναστολή της ανάπτυξης σε παιδιά και εφήβους και σπανιότερα, μία σειρά ψυχολογικών επιδράσεων ή επιδράσεων συμπεριφοράς περιλαμβανομένης της ψυχοκινητικής υπερδραστηριότητας, διαταραχών του ύπνου, άγχους, κατάθλιψης ή επιθετικότητας. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παραπομπής του παιδιού ή του εφήβου σε παιδίατρο με ειδίκευση στο αναπνευστικό.

Συνιστάται το ύψος των παιδιών που λαμβάνουν παρατεταμένη θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή να παρακολουθείται τακτικά. Η δόση του εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς θα πρέπει να μειωθεί στη χαμηλότερη δυνατή δόση που είναι αποτελεσματική για τη διατήρηση του αποτελεσματικού ελέγχου του άσθματος.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Οι β αδρενεργικοί αναστολείς μπορεί να εξασθενίσουν ή να ανταγωνιστούν τη δράση της σαλμετερόλης. Σε ασθενείς με άσθμα, θα πρέπει να αποφεύγεται η χορήγηση μη εκλεκτικών και εκλεκτικών β αναστολέων, εκτός αν επιτακτικοί λόγοι επιβάλλουν τη χρήση τους. Μπορεί να προκληθεί δυνητικά σοβαρή υποκαλιαιμία από τη θεραπεία με β αγωνιστή. Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή σε οξύ σοβαρό άσθμα καθώς αυτή η επίδραση μπορεί να ενισχυθεί από την ταυτόχρονη θεραπεία με παράγωγα της ξανθίνης, στεροειδή και διουρητικά.

Η συγχορήγηση άλλων φαρμάκων που περιέχουν άλλους β αδρενεργικούς διεγέρτες, μπορεί να έχει δυνητικά αθροιστική δράση.

Προπιονική φλουτικαζόνη Κάτω από κανονικές συνθήκες, μετά από χορήγηση εισπνοών προπιονικής φλουτικαζόνης επιτυγχάνονται χαμηλές συγκεντρώσεις στο πλάσμα, λόγω του αυξημένου μεταβολισμού πρώτης διόδου και της υψηλής συστηματικής κάθαρσης που επιτυγχάνεται από το κυτόχρωμα P450 3A4 στο έντερο και το ήπαρ. Επομένως, κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με την προπιονική φλουτικαζόνη είναι απίθανο να εμφανισθούν.

Σε μία μελέτη φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων σε υγιή άτομα με ενδορρινική προπιονική φλουτικαζόνη, η ριτοναβίρη (ένας εξαιρετικά ισχυρός αναστολέας του κυτοχρώματος P450 3A4) σε δόση 100 mg δύο φορές την ημέρα αύξησε τις συγκεντρώσεις της προπιονικής φλουτικαζόνης στο πλάσμα αρκετές εκατοντάδες φορές, με αποτέλεσμα σημαντικά μειωμένες συγκεντρώσεις κορτιζόλης στον ορό.

Πληροφορίες σχετικά με αυτή την αλληλεπίδραση για την εισπνεόμενη προπιονική φλουτικαζόνη δεν υπάρχουν, αλλά αναμένεται σημαντική αύξηση στα επίπεδα της προπιονικής φλουτικαζόνης στο πλάσμα. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις συνδρόμου Cushing και επινεφριδιακής καταστολής. Ο συνδυασμός αυτός θα πρέπει να

αποφεύγεται, εκτός αν το όφελος υπερτερεί του αυξημένου κινδύνου συστηματικών παρενεργειών από τα γλυκοκορτικοειδή.

Η ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολείς του CYP3A, στους οποίους περιλαμβάνονται τα προϊόντα που περιέχουν κομπισιστάτη, αναμένεται να αυξήσει τον κίνδυνο συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Ο συνδυασμός θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν το όφελος υπερτερεί του αυξημένου κινδύνου συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών από τα κορτικοστεροειδή και σε αυτή την περίπτωση οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για συστηματικές επιδράσεις από τα κορτικοστεροειδή.

Σαλμετερόλη Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 Η συγχορήγηση κετοκοναζόλης (400 mg από το στόμα άπαξ ημερησίως) και σαλμετερόλης (50 μικρογραμμάρια εισπνεόμενη δύο φορές την ημέρα) σε 15 υγιή άτομα για 7 ημέρες είχε ως αποτέλεσμα σημαντική αύξηση στην έκθεση σαλμετερόλης στο πλάσμα (1,4 φορές στη Cmax και 15 φορές στην AUC). Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της συχνότητας εμφάνισης άλλων συστηματικών επιδράσεων από την θεραπεία με σαλμετερόλη (π.χ. επιμήκυνση του διαστήματος QTc και αίσθημα παλμών) συγκριτικά με την χορήγηση μονοθεραπείας σαλμετερόλης ή κετοκοναζόλης (βλέπε παράγραφο 4.4).

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στην αρτηριακή πίεση, τον καρδιακό ρυθμό, την γλυκόζη στο αίμα και τα επίπεδα καλίου στο αίμα. Η συγχορήγηση με κετοκοναζόλη δεν αύξησε το χρόνο ημίσειας ζωής της απέκκρισης της σαλμετερόλης, ούτε αύξησε την εναπόθεση σαλμετερόλης με επαναλαμβανόμενη χορήγηση.

Η ταυτόχρονη χορήγηση κετοκοναζόλης θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν τα οφέλη αντισταθμίζουν τον δυνητικά αυξημένο κίνδυνο συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών από τη θεραπεία με σαλμετερόλη. Είναι πιθανόν να υπάρχει παρόμοιος κίνδυνος αλληλεπίδρασης με άλλους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ.

ιτρακοναζόλη, τελιθρομυκίνη, ριτοναβίρη).

Μέτριοι αναστολείς του CYP 3A4 Η συγχορήγηση ερυθρομυκίνης (500mg από το στόμα τρεις φορές την ημέρα) και σαλμετερόλης (50 μικρογραμμάρια εισπνεόμενη δύο φορές την ημέρα) σε 15 υγιή άτομα για 6 ημέρες είχε ως αποτέλεσμα μικρή αλλά όχι στατιστικά σημαντική αύξηση στην έκθεση σαλμετερόλης (1,4 φορές στη Cmax και 1,2 φορές στην AUC).

Η συγχορήγηση με ερυθρομυκίνη δεν συσχετίσθηκε με κάποιες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ανθρώπους. Ωστόσο, μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν επίδραση της σαλμετερόλης ή της προπιονικής φλουτικαζόνης στη γονιμότητα.

ΚύησηΈνας μεγάλος αριθμός δεδομένων σε έγκυες γυναίκες (άνω των1.000 εκβάσεων εγκυμοσύνης) δεν υποδεικνύει δυσμορφική ή εμβρυική/νεογνική τοξικότητα που να σχετίζεται με την σαλμετερόλη και την προπιονική φλουτικαζόνη.

Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα μετά τη χορήγηση β αγωνιστών των αδρενεργικών υποδοχέων και γλυκοκορτικοστεροειδών (βλέπε παράγραφο 5.3).

Η χορήγηση του Duobreathe σε εγκύους θα πρέπει να εξετάζεται μόνο αν το αναμενόμενο όφελος για τη μητέρα είναι μεγαλύτερο από οποιονδήποτε πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Για τη θεραπεία εγκύων γυναικών θα πρέπει να χορηγείται η μικρότερη αποτελεσματική δόση προπιονικής φλουτικαζόνης που απαιτείται για να διατηρηθεί επαρκής έλεγχος του άσθματος.

Θηλασμός Είναι άγνωστο εάν η σαλμετερόλη και η προπιονική φλουτικαζόνη/οι μεταβολίτες τους εκκρίνονται στο μητρικό γάλα.

Μελέτες έχουν δείξει ότι η σαλμετερόλη και η προπιονική φλουτικαζόνη και οι μεταβολίτες τους εκκρίνονται στο γάλα αρουραίων που θηλάζουν.

Ο κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Πρέπει να ληφθεί απόφαση σχετικά με το εάν πρέπει να διακοπεί ο θηλασμός ή η θεραπεία με Duobreathe, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Duobreathe δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Aνεπιθύμητες ενέργειες Επειδή το Duobreathe περιέχει σαλμετερόλη και προπιονική φλουτικαζόνη, μπορεί να αναμένεται, το είδος και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζεται με το κάθε συστατικό. Δεν υπάρχει επίπτωση επιπρόσθετων ανεπιθύμητων ενεργειών κατά την ταυτόχρονη χορήγηση των δύο φαρμάκων.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που συνδέονται με τη σαλμετερόλη/προπιονική φλουτικαζόνη αναφέρονται στον παρακάτω πίνακα ανά κατηγορία οργάνου συστήματος και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως 1/1.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα). Οι συχνότητες προέκυψαν από στοιχεία κλινικών δοκιμών. Η συχνότητα εμφάνισης στο εικονικό φάρμακο δεν λήφθηκε υπόψη.

υποδόριου ιστού Διαταραχές του Μυϊκές κράμπεςΤραυματικά κατάγματα Συχνές μυοσκελετικού Αρθραλγία Συχνές1,3 συστήματος και του Μυαλγία Συχνές συνδετικού ιστού Συχνές

1. Αναφέρθηκαν συχνά με το εικονικό φάρμακο

2. Αναφέρθηκαν πολύ συχνά με το εικονικό φάρμακο

3. Αναφέρθηκαν στη διάρκεια 3 ετών σε μία μελέτη στη ΧΑΠ

4. Βλέπε παράγραφο 4.4

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Οι φαρμακολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας των β αγωνιστών, όπως τρόμος, αίσθημα παλμών και κεφαλαλγία, έχουν αναφερθεί αλλά τείνουν να είναι παροδικές και να μειώνονται με τη συνέχιση της θεραπείας.

Όπως και με άλλες εισπνεόμενες θεραπείες, ενδέχεται να εμφανιστεί παράδοξος βρογχόσπασμος με άμεση αύξηση του συριγμού και δύσπνοια μετά τη χορήγηση της δόσης. Ο παράδοξος βρογχόσπασμος ανταποκρίνεται σε βρογχοδιασταλτικά ταχείας δράσης και θα πρέπει να αντιμετωπίζεται αμέσως. Το Duobreathe θα πρέπει να διακόπτεται άμεσα, ο ασθενής θα πρέπει να αξιολογείται και, αν κριθεί απαραίτητο, θα πρέπει να ξεκινά εναλλακτική θεραπεία.

Λόγω του συστατικού προπιονική φλουτικαζόνη σε ορισμένους ασθενείς μπορεί να εμφανισθεί βράγχος φωνής και καντιντίαση (άφθες) στο στόμα και το φάρυγγα. Τόσο το βράγχος φωνής όσο και η συχνότητα εμφάνισης της καντιντίασης μπορεί να υποχωρήσουν με ξέπλυμα του στόματος με νερό και/ή με βούρτσισμα των δοντιών, μετά τη χρήση του προϊόντος. Η συμπτωματική καντιντίαση θεραπεύεται με τοπικά αντιμυκητιασικά χωρίς να διακόπτεται η θεραπεία με το Duobreathe.

Στις πιθανές συστηματικές επιδράσεις περιλαμβάνονται σύνδρομο Cushing, χαρακτηριστικά τύπου Cushing, καταστολή των επινεφριδίων και καθυστέρηση της ανάπτυξης των παιδιών και εφήβων (βλέπε παράγραφο 4.4). Τα παιδιά μπορεί επίσης να εμφανίσουν άγχος, διαταραχές ύπνου και μεταβολές της συμπεριφοράς, περιλαμβανομένης της υπερδραστηριότητας και της ευερεθιστότητας.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος.

Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον:

Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων Μεσογείων 284, 15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: 213 2040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.8 Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα υπερδοσολογίας με το Duobreathe, από τις κλινικές δοκιμές, ωστόσο παρακάτω αναφέρονται δεδομένα υπερδοσολογίας και από τα δύο φάρμακα:

Τα σημεία και συμπτώματα υπερδοσολογίας με σαλμετερόλη είναι ζάλη, αυξήσεις της συστολικής αρτηριακής πίεσης, τρόμος, κεφαλαλγία και ταχυκαρδία. Σε περίπτωση που η θεραπεία με Duobreathe πρέπει να διακοπεί λόγω υπερδοσολογίας του β αγωνιστή του φαρμάκου, θα πρέπει να εξετασθεί η εξασφάλιση κατάλληλης θεραπείας υποκατάστασης με στεροειδές. Επιπροσθέτως, μπορεί να εμφανισθεί υποκαλιαιμία και, ως εκ τούτου, θα πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα καλίου στον ορό. Θα πρέπει να εξετασθεί η χορήγηση συμπληρωμάτων καλίου.

Οξεία: Οξεία εισπνοή προπιονικής φλουτικαζόνης σε υπερβολικές δόσεις συγκριτικά με τις συνιστώμενες, μπορεί να οδηγήσει σε προσωρινή καταστολή της επινεφριδιακής λειτουργίας. Στην περίπτωση αυτή δεν χρειάζεται να γίνει καμία επείγουσα ενέργεια, επειδή η επινεφριδιακή λειτουργία θα επανέλθει σε μερικές ημέρες, όπως επιβεβαιώνεται από μετρήσεις της κορτιζόλης στο πλάσμα.

Χρόνια υπερδοσολογία με εισπνεόμενη προπιονική φλουτικαζόνη: Θα πρέπει να παρακολουθείται η επινεφριδιακή επάρκεια και μπορεί να απαιτείται θεραπεία με συστηματικό κορτικοστεροειδές. Μετά τη σταθεροποίηση, η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται με εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές στη συνιστώμενη δόση. Ανατρέξτε στην παράγραφο 4.4: Κίνδυνος για καταστολή των επινεφριδίων.

Σε περιπτώσεις οξείας και χρόνιας υπερδοσολογίας από τη προπιονική φλουτικαζόνη η θεραπεία με το Duobreathe θα πρέπει να συνεχισθεί σε κατάλληλη δοσολογία για τον έλεγχο των συμπτωμάτων.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αδρενεργικά σε συνδυασμό με κορτικοστεροειδή ή άλλα φάρμακα, εξαιρουμένων των αντιχολινεργικών.

Κωδικός ATC: R03AK06 Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις:

Το Duobreathe περιέχει σαλμετερόλη και προπιονική φλουτικαζόνη, οι οποίες έχουν διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης.

Οι αντίστοιχοι μηχανισμοί δράσης και των δύο φαρμάκων παρατίθενται παρακάτω.

Σαλμετερόλη:

Η σαλμετερόλη είναι ένας εκλεκτικός παρατεταμένης δράσης (12 ώρες) β αδρενεργικός διεγέρτης, που διαθέτει μία μακριά πλευρική άλυσο, η οποία συνδέεται με το ειδικό τμήμα του υποδοχέα.

Η σαλμετερόλη προκαλεί μία μεγαλύτερης διάρκειας βρογχοδιαστολή η οποία διαρκεί τουλάχιστον 12 ώρες, συγκρινόμενη με τις συνιστώμενες δόσεις των συμβατικών β διεγερτών βραχείας διάρκειας δράσης.

Προπιονική φλουτικαζόνη:

Η προπιονική φλουτικαζόνη χορηγούμενη σε εισπνοές στις συνιστώμενες δόσεις, έχει γλυκοκορτικοειδική αντιφλεγμονώδη δράση στους πνεύμονες, με αποτέλεσμα την μείωση των συμπτωμάτων και των εξάρσεων του άσθματος, με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκριτικά με τη συστηματική χορήγηση κορτικοστεροειδών.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Kλινικές μελέτες εναιωρήματος για εισπνοή υπό πίεση Σαλμετερόλης και Φλουτικαζόνης σε άσθμα Μία μελέτη διάρκειας 12 μηνών (Επιτυγχάνοντας τον Βέλτιστο Έλεγχο του Άσθματος - Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL), σε 3.416 ενήλικες και εφήβους ασθενείς με επίμονο άσθμα, σύγκρινε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του εναιωρήματος για εισπνοή υπό πίεση Σαλμετερόλης και Φλουτικαζόνης έναντι της μονοθεραπείας με εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές (Προπιονική Φλουτικαζόνη) με σκοπό να διερευνήσει εάν οι στόχοι της αντιμετώπισης του άσθματος είναι εφικτοί. Η θεραπεία αυξανόταν σταδιακά κάθε 12 εβδομάδες μέχρι να επιτευχθεί ο πλήρης έλεγχος** ή μέχρι να χορηγηθεί η μεγαλύτερη δόση του υπό μελέτη φαρμάκου. Η μελέτη GOAL έδειξε ότι περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση Σαλμετερόλης και Φλουτικαζόνης πέτυχαν έλεγχο του άσθματος συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές και αυτός ο έλεγχος επιτεύχθηκε με χαμηλότερη δόση κορτικοστεροειδούς.

*Καλά ελεγχόμενο άσθμα επιτεύχθηκε γρηγορότερα με το εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση Σαλμετερόλης και Φλουτικαζόνης από ότι μόνο με εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές. Ο χρόνος θεραπείας για την επίτευξη της πρώτης ατομικής καλά ελεγχόμενης εβδομάδας για το 50% των ασθενών ήταν 16 ημέρες για το εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση Σαλμετερόλης και Φλουτικαζόνης συγκριτικά με 37 ημέρες για την ομάδα του εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς. Στην υποομάδα των ασθματικών που δεν είχαν ξαναπάρει στεροειδή ο χρόνος για μία ατομική καλά ελεγχόμενη εβδομάδα ήταν 16 ημέρες μετά από θεραπεία με εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση Σαλμετερόλης και Φλουτικαζόνης συγκριτικά με 23 ημέρες μετά από θεραπεία με εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές.

Τα συνολικά αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν:

*Επαρκώς ελεγχόμενο άσθμα: λιγότερο από ή ίσο με 2 ημέρες με βαθμολογία συμπτωμάτων μεγαλύτερη του 1 (η βαθμολογία συμπτωμάτων 1 ορίζεται ως «συμπτώματα για μια μικρή περίοδο κατά τη διάρκεια της ημέρας»), χρήση β - διεγερτών βραχείας δράσης (SABA) για 2 ή λιγότερες ημέρες ή 4 φορές/εβδομάδα ή λιγότερο, πρωινή μέγιστη εκπνευστική ροή μεγαλύτερη ή ίση του 80% της προβλεπόμενης, χωρίς νυχτερινές αφυπνίσεις, χωρίς παροξυσμούς και χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες που να οδηγούν σε αλλαγή της θεραπευτικής αγωγής.

**Πλήρης έλεγχος του άσθματος: χωρίς συμπτώματα, χωρίς χρήση SABA, πρωινή μέγιστη εκπνευστική ροή μεγαλύτερη ή ίση με το 80% της προβλεπόμενης, χωρίς νυχτερινές αφυπνίσεις, χωρίς παροξυσμούς και χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες που να οδηγούν σε αλλαγή της θεραπευτικής αγωγής.

Τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής δείχνουν ότι σε ασθενείς με μέτριο επίμονο άσθμα για τους οποίους ο γρήγορος έλεγχος του άσθματος θεωρείται ουσιώδης, μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο χορήγησης Σαλμετερόλης/Προπιονικής Φλουτικαζόνης 50/100 μικρογραμμάρια δύο φορές την ημέρα, ως αρχική θεραπεία συντήρησης (βλέπε παράγραφο 4.2).

Μία διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη, παράλληλων ομάδων μελέτη σε 318 ασθενείς με επίμονο άσθμα ηλικίας ≥18 ετών αξιολόγησε την ασφάλεια και την ανεκτικότητα της χορήγησης δύο εισπνοών δύο φορές την ημέρα (διπλάσια δόση) εναιωρήματος για εισπνοή υπό πίεση Σαλμετερόλης και Φλουτικαζόνης για δύο εβδομάδες. Η μελέτη έδειξε ότι ο διπλασιασμός των εισπνοών κάθε περιεκτικότητας του εναιωρήματος για εισπνοή υπό πίεση Σαλμετερόλης και Φλουτικαζόνης μέχρι και 14 ημέρες είχε ως αποτέλεσμα μια μικρή αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τους β αγωνιστές (τρόμος: 1 ασθενής [1%] έναντι 0, αίσθημα παλμών: 6 [3%] έναντι 1 [<1%], μυϊκές κράμπες: 6 [3%] έναντι 1 [<1%]) και μία παρόμοια αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (π.χ.

στοματική καντιντίαση: 6 [6%] έναντι 16 [8%], βραχνάδα: 2 [2%] έναντι 4 [2%])

συγκριτικά με μία εισπνοή δύο φορές την ημέρα. Η μικρή αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζόμενων με τους β αγωνιστές θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη εάν ο

γιατρός εξετάζει το ενδεχόμενο διπλασιασμού της δόσης του εναιωρήματος για εισπνοή υπό πίεση Σαλμετερόλης και Φλουτικαζόνης σε ενήλικες ασθενείς που χρειάζονται επιπρόσθετη βραχυχρόνια (μέχρι 14 ημέρες) εισπνεόμενη θεραπεία με κορτικοστεροειδή.

Άσθμα Μελέτη SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial)

Η μελέτη SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) ήταν μία μελέτη διάρκειας 28-εβδομάδων στις ΗΠΑ, στην οποία αξιολογήθηκε η ασφάλεια της σαλμετερόλης έναντι του εικονικού φαρμάκου επιπρόσθετα της συνήθους αγωγής που ελάμβαναν ενήλικες και έφηβοι ασθενείς. Παρότι δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στο πρωτεύον τελικό σημείο του συνδυασμένου αριθμού θανάτων σχετιζόμενων με το αναπνευστικό και των απειλητικών για τη ζωή καταστάσεων που σχετίζονται με το αναπνευστικό, η μελέτη έδειξε σημαντική αύξηση στους θανάτους που σχετίζονται με άσθμα σε ασθενείς που λάμβαναν σαλμετερόλη (13 θάνατοι σε 13.176 ασθενείς που λάμβαναν σαλμετερόλη έναντι 3 θανάτων σε 13.179 ασθενείς που λάμβαναν το εικονικό φάρμακο). Η μελέτη δεν είχε σχεδιαστεί για την αξιολόγηση της επίπτωσης της ταυτόχρονης χρήσης εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών, και μόνο 47% των συμμετεχόντων ανέφερε χρήση τους κατά την ένταξη στη μελέτη.

Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της σαλμετερόλης-προπιονικής φλουτικαζόνης έναντι μόνο προπιονικής φλουτικαζόνης στο άσθμα Πραγματοποιήθηκαν δυο πολυκεντρικές μελέτες 26 εβδομάδων για τη σύγκριση της ασφάλειας και αποτελεσματικότητας της σαλμετερόλης – προπιονικής φλουτικαζόνης έναντι μόνο προπιονικής φλουτικαζόνης, μια σε ενήλικους και έφηβους ασθενείς (AUSTRI trial) και μια σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 4-11 ετών (VESTRI trial).

Και για τις δυο μελέτες, οι συμμετέχοντες παρουσίαζαν μέτριο έως σοβαρό επίμονο άσθμα με ιστορικό νοσηλείας σχετιζόμενης με άσθμα ή παρόξυνση του άσθματος κατά το προηγούμενο έτος. Ο κύριος στόχος κάθε μελέτης ήταν να προσδιοριστεί κατά πόσο η προσθήκη LABA στη θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (σαλμετερόλη-προπιονική φλουτικαζόνη) ήταν μη-κατώτερη της θεραπείας μόνο με κορτικοστεροειδή (προπιονική φλουτικαζόνη) ως προς τον κίνδυνο σοβαρών καταστάσεων σχετιζόμενων με το άσθμα (νοσηλεία σχετιζόμενη με άσθμα, ενδοτραχειακή διασωλήνωση και θάνατος). Δευτερεύων στόχος των μελετών αυτών για την αποτελεσματικότητα ήταν να αξιολογηθεί κατά πόσο ο συνδυασμός εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών/LABA (σαλμετερόλη-προπιονική φλουτικαζόνη)

ήταν ανώτερος από τη θεραπεία μόνο με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (προπιονική φλουτικαζόνη) ως προς τη σοβαρή παρόξυνση του άσθματος (που ορίζεται ως επιδείνωση του άσθματος η οποία απαιτεί χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών για τουλάχιστον 3 ημέρες ή την ενδονοσοκομειακή νοσηλεία του ασθενούς ή επίσκεψη στο Τμήμα Επειγόντων Περιστατικών λόγω άσθματος για το οποίο απαιτήθηκε χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών).

Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν θεραπεία 11.679 και 6.208 ασθενείς στις μελέτες AUSTRI και VESTRI αντίστοιχα. Ως προς το πρωτεύον τελικό σημείο για την ασφάλεια, επιτεύχθηκε μη-κατωτερότητα και για τις δυο μελέτες (βλ πίνακα παρακάτω).

Κύρια σχετιζόμενα με το άσθμα ευρήματα στις μελέτες 26 εβδομάδων AUSTRI και VESTRI

a Θεωρήθηκε ότι καταδεικνύεται η μη-κατωτερότητα εάν η προκύπτουσα εκτίμηση για το άνω όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης 95% για το σχετικό κίνδυνο ήταν μικρότερη από 2,0 b Θεωρήθηκε ότι καταδεικνύεται η μη-κατωτερότητα εάν η προκύπτουσα εκτίμηση για το άνω όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης 95% για το σχετικό κίνδυνο ήταν μικρότερη από 2,675.

Για το δευτερεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας και στις δύο μελέτες παρατηρήθηκε μείωση του χρόνου έως την πρώτη παρόξυνση του άσθματος για τη σαλμετερόλη-προπιονική φλουτικαζόνη σε σχέση με την προπιονική φλουτικαζόνη, όμως μόνο για τη μελέτη AUSTRI επιτεύχθηκε στατιστική σημαντικότητα:

Στη μελέτη SAM101667, σε 158 παιδιά ηλικίας 6 έως 16 ετών με συμπτωματικό άσθμα, ο συνδυασμός σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης είναι εξίσου αποτελεσματικός με το διπλασιασμό της δόσης της προπιονικής φλουτικαζόνης

αναφορικά με τον έλεγχο των συμπτωμάτων και της πνευμονικής λειτουργίας. Αυτή η μελέτη δεν σχεδιάστηκε για τη διερεύνηση της επίδρασης στους παροξυσμούς.

Σε μία μελέτη στην οποία τυχαιοποιήθηκαν παιδιά ηλικίας 4 έως 11 ετών [n=428], η κόνις για εισπνοή σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης (Diskus)

(50/100 μικρογραμμάρια, μία εισπνοή δύο φορές την ημέρα) συγκρίθηκε με το MDI (metered dose inhaler) σαλμετερόλης/προπιονικής φλουτικαζόνης (25/50 μικρογραμμάρια, δύο εισπνοές δύο φορές την ημέρα) για περίοδο θεραπείας διάρκειας 12 εβδομάδων. Η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την έναρξη της μελέτης της μέσης πρωινής μέγιστης εκπνευστικής ροής για τις Εβδομάδες 1-12 ήταν 37,7L/min στην ομάδα της κόνεως για εισπνοή (Diskus) και 38,6L/min στην ομάδα του MDI. Βελτιώσεις ως προς τις ημέρες και τις νύχτες χωρίς χρήση φαρμάκου διάσωσης και χωρίς συμπτώματα παρατηρήθηκαν επίσης και στις δύο ομάδες θεραπείας.

Φάρμακα για το άσθμα που περιέχουν προπιονική φλουτικαζόνη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης Διεξήχθη μια αναδρομική επιδημιολογική μελέτη παρατήρησης κοόρτης με τη χρήση ηλεκτρονικών αρχείων υγείας από το Ηνωμένο Βασίλειο για να εκτιμηθεί ο κίνδυνος εμφάνισης MCM (σοβαρές συγγενείς δυσπλασίες) μετά από έκθεση μόνο σε εισπνεόμενη προπιονική φλουτικαζόνη και σε σαλμετερόλη-προπιονική φλουτικαζόνη κατά το πρώτο τρίμηνο σε σχέση με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή που δεν περιέχουν προπιονική φλουτικαζόνη. Δεν χρησιμοποιήθηκε εικονικό φάρμακο για σύγκριση σε αυτή τη μελέτη.

Στην ομάδα των 5.362 ασθενών που έλαβαν εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της εγκυμοσύνης, εντοπίστηκαν 131 διαγνώσεις MCM. 1612 ασθενείς (30%) εκτέθηκαν σε προπιονική φλουτικαζόνη ή σε σαλμετερόλη-προπιονική φλουτικαζόνη στους οποίους εντοπίστηκαν 42 διαγνώσεις MCM. Η προσαρμοσμένη αναλογία πιθανότητας διάγνωσης MCM κατά 1 έτος ήταν 1,1 (95% CI: 0,5 - 2,3) για γυναίκες με μέτριο άσθμα που είχαν εκτεθεί σε προπιονική φλουτικαζόνη έναντι εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών που δεν περιείχαν προπιονική φλουτικαζόνη, και 1,2 (95% CI: 0,7 - 2,0) για γυναίκες με έντονο έως σοβαρό άσθμα.

Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στον κίνδυνο εμφάνισης MCM μετά την έκθεση κατά το πρώτο τρίμηνο μόνο σε προπιονική φλουτικαζόνη έναντι της σαλμετερόλης- προπιονικής φλουτικαζόνης. Ο απόλυτος κίνδυνος εμφάνισης MCM σε όλα τα επίπεδα της βαρύτητας του άσθματος κυμάνθηκε από 2,0 έως 2,9 ανά 100 κυήσεις που εκτέθηκαν σε προπιονική φλουτικαζόνη, το οποίο είναι συγκρίσιμο με τα αποτελέσματα μιας μελέτης σε 15.840 εγκυμοσύνες που δεν είχαν εκτέθηκαν σε θεραπείες άσθματος σύμφωνα με τη Βάση δεδομένων αναζήτησης Γενικής Ιατρικής (General Practice Research Database) (2,8 εκδηλώσεις MCM ανά 100 εγκυμοσύνες).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Όταν η σαλμετερόλη και η προπιονική φλουτικαζόνη χορηγήθηκαν σε συνδυασμό δια εισπνοής, η φαρμακοκινητική του κάθε συστατικού ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε όταν τα φάρμακα χορηγήθηκαν ξεχωριστά. Συνεπώς από φαρμακοκινητικής άποψης κάθε συστατικό μπορεί να εξετασθεί ξεχωριστά.

Σαλμετερόλη:

Η σαλμετερόλη δρα τοπικά στους πνεύμονες και επομένως τα επίπεδα της στο πλάσμα δεν είναι ενδεικτικά της θεραπευτικής της δράσης. Επιπλέον τα υπάρχοντα στοιχεία φαρμακοκινητικής της σαλμετερόλης είναι περιορισμένα λόγω τεχνικών δυσκολιών του προσδιορισμού της στο πλάσμα εξ αιτίας των χαμηλών συγκεντρώσεων της στο πλάσμα σε θεραπευτικές δόσεις που επιτυγχάνονται μετά από εισπνοές (περίπου 200 picograms/mL ή λιγότερο).

Προπιονική φλουτικαζόνη:

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μιας εφάπαξ δόσης εισπνεόμενης προπιονικής φλουτικαζόνης σε υγιή άτομα ποικίλει μεταξύ περίπου 5 έως 11% της αναγραφόμενης δόσης ανάλογα με τη συσκευή εισπνοών που χρησιμοποιείται. Σε ασθενείς με άσθμα έχει παρατηρηθεί μικρότερος βαθμός συστηματικής έκθεσης σε εισπνεόμενη προπιονική φλουτικαζόνη.

Η συστηματική απορρόφηση λαμβάνει χώρα κυρίως μέσω των πνευμόνων και είναι αρχικά ταχεία και στη συνέχεια παρατεταμένη. Το υπόλοιπο της εισπνεόμενης δόσης μπορεί να καταπίνεται, αλλά συνεισφέρει ελάχιστα στη συστηματική έκθεση λόγω χαμηλής υδατοδιαλυτότητας και προσυστηματικού μεταβολισμού, με αποτέλεσμα βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος μικρότερη από 1%. Υπάρχει γραμμική αύξηση στη συστηματική έκθεση με την αύξηση της εισπνεόμενης δόσης.

Η κατανομή της προπιονικής φλουτικαζόνης χαρακτηρίζεται από υψηλή κάθαρση πλάσματος (1.150mL/min), μεγάλο όγκο κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (περίπου 300 L) και τελικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 8 ώρες.

Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 91%.

Η προπιονική φλουτικαζόνη αποβάλλεται πολύ γρήγορα από τη συστηματική κυκλοφορία. H κύρια οδός αποβολής είναι ο μεταβολισμός σε ένα αδρανή μεταβολίτη του καρβοξυλικού οξέος από το ενζυμικό σύστημα CYP3A4 του κυττοχρώματος P450. Άλλοι μη ταυτοποιημένοι μεταβολίτες βρέθηκαν επίσης στα κόπρανα.

Η νεφρική κάθαρση της προπιονικής φλουτικαζόνης είναι αμελητέα. Λιγότερο από 5% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα, κυρίως σαν μεταβολίτες. Το κύριο μέρος της δόσης εκκρίνεται με τα κόπρανα σαν μεταβολίτες και αμετάβλητο φάρμακο.

Η επίδραση θεραπείας 21 ημερών με MDI Σαλμετερόλης/Φλουτικαζόνης 25/50 μικρογραμμάρια (2 εισπνοές δύο φορές την ημέρα με ή χωρίς αεροθάλαμο) ή DPI Σαλμετερόλης/Φλουτικαζόνης (Diskus) 50/100 μικρογραμμάρια (1 εισπνοή δύο φορές την ημέρα) αξιολογήθηκε σε 31 παιδιά ηλικίας 4 έως 11 ετών με ήπιο άσθμα.

Η συστηματική έκθεση στη προπιονική φλουτικαζόνη ήταν παρόμοια για το MDI Σαλμετερόλης/Φλουτικαζόνης με αεροθάλαμο (107pg hr/mL [95% CI: 45,7, 252,2])

και το DPI Σαλμετερόλης/Φλουτικαζόνης (Diskus) (138pg hr/mL [95% CI: 69,3, 273,2]), αλλά χαμηλότερη για το MDI Σαλμετερόλης/Φλουτικαζόνης (24pg hr/mL [95% CI: 9,6, 60,2]). Η συστηματική έκθεση στη σαλμετερόλη ήταν παρόμοια για το MDI Σαλμετερόλης/Φλουτικαζόνης, το MDI Σαλμετερόλης/Φλουτικαζόνης με αεροθάλαμο και το DPI Σαλμετερόλης/Φλουτικαζόνης (Diskus) (126 pg hr/mL [95% CI: 70, 225], 103 pg hr/mL [95% CI: 54, 200] και 110 pg hr/mL [95% CI: 55, 219] αντίστοιχα).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μόνα ζητήματα ασφάλειας για ανθρώπινη χρήση τα οποία απορρέουν από μελέτες σε ζώα με ξεχωριστή χορήγηση σαλμετερόλης και προπιονικής φλουτικαζόνης, ήταν επιδράσεις που συνδέονταν με μεγιστοποίηση των φαρμακολογικών δράσεων.

Σε μελέτες αναπαραγωγής στα ζώα, τα γλυκοκορτικοστεροειδή απεδείχθη ότι προκαλούν διαμαρτίες της διάπλασης (υπερωϊοσχιστία, διαμαρτίες της σκελετικής διάπλασης). Παρόλα αυτά, τα αποτελέσματα αυτών των πειραμάτων στα ζώα δεν φαίνεται να σχετίζονται με τις συνιστώμενες δόσεις στον άνθρωπο. Σε μελέτες σε ζώα με σαλμετερόλη παρατηρήθηκε εμβρυοτοξικότητα μόνο σε υψηλά επίπεδα έκθεσης. Μετά από συγχορήγηση, βρέθηκε αυξημένη συχνότητα μετατόπισης της ομφαλικής αρτηρίας και ατελής οστεοποίηση του ινιακού οστού, σε αρουραίους, σε δόσεις που σχετίζονται με γνωστές διαμαρτίες της διάπλασης που προκαλούνται από τα γλυκοκορτικοστεροειδή.

Ούτε η ζιναφοϊκή σαλμετερόλη ούτε η προπιονική φλουτικαζόνη έχουν παρουσιάσει κάποιο δυναμικό γονοτοξικής δράσης.

Το προωθητικό norflurane δεν περιέχει CFC και έχει αποδειχθεί ότι δεν έχει τοξική δράση σε πολύ υψηλές συγκεντρώσεις ατμών, κατά πολύ υψηλότερες από αυτές που αναμένεται να χρησιμοποιούν οι ασθενείς, σε ένα μεγάλο εύρος πειραματόζωων τα οποία εκτέθηκαν καθημερινά για περίοδο δύο ετών.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Προωθητικό αέριο: norflurane (HFA 134a).

6.2 Aσυμβατότητες Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 έτη.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Να μη φυλάσσεται σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25C.

Ο περιέκτης περιέχει υγρό υπό πίεση. Να μην εκτίθεται σε θερμοκρασίες μεγαλύτερες των 50C, να προστατεύεται από την άμεση έκθεση στο ηλιακό φώς. Ο περιέκτης δεν πρέπει να τρυπηθεί ή να καεί, ακόμα και αν είναι άδειος.

Όπως με τα περισσότερα εισπνεόμενα φαρμακευτικά προϊόντα σε περιέκτη υπό πίεση, η θεραπευτική δράση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος μπορεί να μειωθεί όταν ο περιέκτης είναι κρύος.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Το εναιώρημα περιέχεται σε ένα περιέκτη υπό πίεση από κράμα αλουμινίου, σφραγισμένο με μία δοσομετρική βαλβίδα. Ο περιέκτης είναι τοποθετημένος σε πλαστικό δοσομετρητή με ενσωματωμένο ατομικό στόμιο το οποίο κλείνει με κάλυμμα προστασίας από τη σκόνη. Κάθε περιέκτης υπό πίεση περιέχει 120 εισπνοές.

Κάθε συσκευασία του προϊόντος περιέχει 1 συσκευή ή 3 συσκευές εισπνοών x 120 εισπνοές ανά συσκευή.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη.

7. KATOXOΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας:

Genepharm S.A.

18ο χλμ. Λεωφόρος Μαραθώνος 15351 Παλλήνη Τηλ: +30.210.60.39.336 Fax: +30.210.60.39.402 e-mail: info@genepharm.com

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

{συμπληρώνεται από την εταιρεία}

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: {συμπληρώνεται από την εταιρεία} Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: {συμπληρώνεται από την εταιρεία}

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

{συμπληρώνεται από την εταιρεία}