DUOKOPT — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

DUOKOPT 20 mg/ml + 5 mg/ml, οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε ml περιέχει 22,25 mg υδροχλωρικής δορζολαμίδης που αντιστοιχούν σε 20 mg δορζολαμίδης και 6,83 mg μηλεϊνικής τιμολόλης που αντιστοιχούν σε 5 mg τιμολόλης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα Διαυγές, άχρωμο έως ελαφρώς κίτρινο διάλυμα, με pH μεταξύ 5,3 και 5,9 και ωσμωτικότητα 240-300 mOsmol/kg.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το DUOKOPT ενδείκνυται για τη θεραπεία της αυξημένης ενδοφθάλμιας πίεσης (ΕΟΠ) σε ασθενείς με γλαύκωμα ανοικτής γωνίας ή ψευδοαποφολιδωτικό γλαύκωμα, όταν η τοπική μονοθεραπεία με β-αποκλειστή δεν είναι επαρκής.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η δοσολογία είναι μία σταγόνα DUOKOPT στον(ους) (κόλπωμα του επιπεφυκότα) πάσχοντα(ες)

οφθαλμό(ούς) δύο φορές ημερησίως.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είναι ένα στείρο διάλυμα το οποίο δεν περιέχει συντηρητικό.

H αποτελεσματικότητα του σκευάσματος συνδυασμού δορζολαμίδης/τιμολόλης σε παιδιά ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί. Η ασφάλεια σε παιδιά ηλικίας 0 έως 2 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί.

(Για πληροφορίες σχετικά με την ασφάλεια σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας ≥ 2 και < 6 ετών, βλέπε παράγραφο 5.1).

Τρόπος χορήγησης Εάν χρησιμοποιείται κάποιο άλλο τοπικό οφθαλμικό φαρμακευτικό προϊόν, το DUOKOPT και το άλλο φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χορηγούνται με διαφορά χρόνου τουλάχιστον δέκα λεπτών μεταξύ τους.

Στους ασθενείς πρέπει να δίνονται οδηγίες να αποφεύγουν την επαφή του ρύγχους της φιάλης με τον οφθαλμό ή τις περιβάλλουσες δομές.

Οι ασθενείς πρέπει επίσης να ενημερώνονται ότι τα οφθαλμικά διαλύματα, εάν δεν χρησιμοποιούνται κατάλληλα, μπορεί να επιμολυνθούν από κοινά βακτήρια, που είναι γνωστό ότι προκαλούν οφθαλμικές λοιμώξεις. Σοβαρή βλάβη στον οφθαλμό και επακόλουθη απώλεια της όρασης μπορεί να προκληθεί από τη χρήση επιμολυσμένων διαλυμάτων.

Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες για τα ακόλουθα:

Πριν από την πρώτη χρήση, παρακαλείσθε να ελέγξετε ότι το προστατευτικό πώμα είναι άθικτο. Στη συνέχεια ξεβιδώστε σταθερά το προστατευτικό πώμα για να ανοίξετε τη φιάλη.

1. Πριν από κάθε χρήση, πλύνετε καλά τα χέρια σας και απομακρύνετε το πώμα από το ρύγχος της φιάλης. Αποφύγετε οποιαδήποτε επαφή του ρύγχους της φιάλης με τα δάκτυλα.

Πιέστε αρκετές φορές με τη φιάλη στραμμένη ανάποδα, ώστε να ενεργοποιήσετε το μηχανισμό άντλησης, μέχρι να εμφανιστεί η πρώτη σταγόνα. Η διαδικασία αυτή είναι μόνο για την πρώτη χρήση και δε θα είναι απαραίτητη για τις επόμενες χορηγήσεις.

2. Τοποθετήστε τον αντίχειρα στην προεξοχή στο πάνω μέρος της φιάλης και τον δείκτη στη βάση της φιάλης. Στη συνέχεια τοποθετήστε επίσης, το μέσο δάκτυλο στη δεύτερη προεξοχή στη βάση της φιάλης. Κρατήστε τη φιάλη αναποδογυρισμένη.

3. Για να το χρησιμοποιήσετε, γείρετε το κεφάλι σας ελαφρά προς τα πίσω και κρατήστε τη σταγονομετρική φιάλη κάθετα πάνω από τον οφθαλμό σας. Με το δείκτη του άλλου χεριού, τραβήξτε ελαφρά προς τα κάτω το κάτω βλέφαρο. Ο χώρος που δημιουργήθηκε ονομάζεται κάτω κόλπωμα του επιπεφυκότα. Αποφύγετε την επαφή του ρύγχους της φιάλης με τα δάχτυλα ή τους οφθαλμούς σας.

Για να ενσταλάξετε μια σταγόνα στο κάτω κόλπωμα του επιπεφυκότα του(ων) πάσχοντος(ων)

οφθαλμού(ών) πιέστε σύντομα και σταθερά τη φιάλη. Λόγω της αυτοματοποιημένης δοσολογίας, απελευθερώνεται ακριβώς μια σταγόνα με κάθε πίεση.

Εάν δεν πέφτει η σταγόνα, ανακινήστε απαλά τη φιάλη έτσι ώστε να απομακρυνθεί η υπολειπόμενη σταγόνα από το ρύγχος. Σε αυτήν την περίπτωση επαναλάβετε το βήμα 3.

4. Όταν εφαρμόζετε απόφραξη του ρινοδακρυϊκού πόρου ή κλείνετε τα βλέφαρα για 2 λεπτά, η συστηματική απορρόφηση μειώνεται. Αυτό ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση των συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών και την αύξηση της τοπικής δραστικότητας.

5. Κλείστε το ρύγχος της φιάλης με το πώμα αμέσως μετά τη χρήση.

4.3 Αντενδείξεις

Το DUOKOPT αντενδείκνυται σε ασθενείς με:

• υπερευαισθησία στη μία ή και στις δύο δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1

• αντιδραστική νόσο των αεραγωγών, συμπεριλαμβανομένων του βρογχικού άσθματος ή του ιστορικού βρογχικού άσθματος, ή της σοβαρής χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας

• φλεβοκομβική βραδυκαρδία, σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου, φλεβοκομβοκολπικό αποκλεισμό, δεύτερου ή τρίτου βαθμού κολποκοιλιακό αποκλεισμό μη ελεγχόμενο με βηταμοδότη, έκδηλη καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιογενή καταπληξία

• σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl < 30 ml/min) ή υπερχλωραιμική οξέωση.

Τα παραπάνω βασίζονται στις επιμέρους δραστικές ουσίες και δεν αφορούν αποκλειστικά στον συνδυασμό.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Συστηματικές δράσεις Αν και χορηγείται τοπικά, η τιμολόλη απορροφάται συστηματικά. Λόγω του β-αδρενεργικού συστατικού, της τιμολόλης, ενδέχεται να εμφανιστούν οι ίδιοι τύποι καρδιαγγειακών, πνευμονικών

και άλλων ανεπιθύμητων ενεργειών οι οποίοι παρατηρούνται με τη χρήση β-αδρενεργικών αποκλειστών. Η συχνότητα εμφάνισης των συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από την τοπική οφθαλμική χορήγηση είναι μικρότερη από αυτή κατά τη συστηματική χορήγηση. Για τη μείωση της συστηματικής απορρόφησης, βλέπε παράγραφο 4.2.

Kαρδιαγγειακές/Αναπνευστικές Αντιδράσεις Καρδιακές διαταραχές Σε ασθενείς με καρδιαγγειακές νόσους (π.χ. στεφανιαία νόσο, στηθάγχη Prinzmetal και καρδιακή ανεπάρκεια) και υπόταση, η θεραπεία με τους β-αποκλειστές πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά και πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η θεραπεία με άλλες δραστικές ουσίες. Οι ασθενείς με καρδιαγγειακές νόσους πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία επιδείνωσης αυτών των νόσων και για σημεία ανεπιθύμητων ενεργειών.

Λόγω της αρνητικής επίδρασης στον χρόνο αγωγιμότητας, οι β-αποκλειστές πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς με καρδιακό αποκλεισμό πρώτου βαθμού.

Αγγειακές διαταραχές Οι ασθενείς με σοβαρή περιφερική κυκλοφορική διαταραχή/διαταραχές (π.χ. σοβαρές μορφές της νόσου Raynaud ή του συνδρόμου Raynaud) πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή.

Αναπνευστικές διαταραχές Αντιδράσεις από το αναπνευστικό, συμπεριλαμβανομένου του θανάτου λόγω βρογχόσπασμου σε ασθενείς με άσθμα, έχουν αναφερθεί μετά τη χορήγηση ορισμένων οφθαλμικών β-αποκλειστών.

Το DUOKOPT πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια/μέτρια χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) και μόνο εφόσον το δυνητικό όφελος υπερτερεί του πιθανού κινδύνου.

Ηπατική δυσλειτουργία Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία και γι’ αυτό πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.

Νεφρική δυσλειτουργία Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και γι’ αυτό πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. Βλέπε παράγραφο 4.3.

Ανοσολογία και Υπερευαισθησία Αν και χορηγείται τοπικά, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να απορροφηθεί συστηματικά. Η δορζολαμίδη περιέχει μία σουλφονική ομάδα, που ανευρίσκεται επίσης στις σουλφοναμίδες. Ως εκ τούτου, οι ίδιοι τύποι ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίζονται με τη συστηματική χορήγηση σουλφοναμιδών είναι δυνατόν να συμβούν και με την τοπική χορήγηση, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών αντιδράσεων όπως είναι το σύνδρομο Stevens-Johnson και η τοξική επιδερμική νεκρόλυση.

Εάν παρουσιαστούν σημεία σοβαρών αντιδράσεων ή σημεία υπερευαισθησίας, διακόψτε τη χρήση αυτού του σκευάσματος.

Τοπικές οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες, παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν με τις οφθαλμικές σταγόνες υδροχλωρικής δορζολαμίδης, έχουν αναφερθεί με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν. Εάν παρουσιαστούν τέτοιες αντιδράσεις, πρέπει να ληφθεί υπόψη η διακοπή της θεραπείας με DUOKOPT.

Αναφυλακτικές αντιδράσεις Κατά τη λήψη β-αποκλειστών, οι ασθενείς με ιστορικό ατοπίας ή με ιστορικό σοβαρής αναφυλακτικής αντίδρασης σε μία ποικιλία αλλεργιογόνων, μπορεί να εμφανίσουν μεγαλύτερη αντίδραση σε επαναλαμβανόμενη έκθεση σε τέτοια αλλεργιογόνα και μπορεί να μην ανταποκριθούν στις συνήθεις δόσεις αδρεναλίνης που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία των αναφυλακτικών αντιδράσεων.

Ταυτόχρονη Θεραπεία Πρόσθετες Επιδράσεις της Αναστολής της Καρβονικής Ανυδράσης Η θεραπεία με από του στόματος αναστολείς της καρβονικής ανυδράσης έχει συνδεθεί με νεφρολιθίαση ως αποτέλεσμα διαταραχών της οξεοβασικής ισορροπίας, κυρίως σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό λίθων στους νεφρούς. Αν και δεν έχουν παρατηρηθεί διαταραχές της οξεοβασικής ισορροπίας με το σκεύασμα συνδυασμού δορζολαμίδης/τιμολόλης με συντηρητικό, σπάνια έχει αναφερθεί νεφρολιθίαση. Επειδή το DUOKOPT περιέχει έναν τοπικό αναστολέα της καρβονικής ανυδράσης, ο οποίος απορροφάται συστηματικά, ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό λίθων στους νεφρούς μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για νεφρολιθίαση κατά τη χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος.

Άλλοι παράγοντες β-αποκλεισμού Η επίδραση στην ενδοφθάλμια πίεση ή οι γνωστές επιδράσεις του συστηματικού β-αποκλεισμού ενδέχεται να ενισχυθούν, όταν η τιμολόλη χορηγείται σε ασθενείς που λαμβάνουν ήδη κάποιον συστηματικό παράγοντα β-αποκλεισμού. Η ανταπόκριση αυτών των ασθενών πρέπει να παρακαλουθείται στενά. Δε συνιστάται η χρήση δύο τοπικών β-αδρενεργικών παραγόντων αποκλεισμού (βλέπε παράγραφο 4.5).

Δε συνιστάται η χρήση δορζολαμίδης και από του στόματος αναστολέων της καρβονικής ανυδράσης.

Διακοπή της Θεραπείας Όπως συμβαίνει με τους συστηματικούς β-αποκλειστές, εάν κριθεί αναγκαία η διακοπή της οφθαλμικής τιμολόλης σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σταδιακά.

Πρόσθετες Επιδράσεις του Β-Αποκλεισμού Υπογλυκαιμία/διαβήτης Οι β-αποκλειστές πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς που παρουσιάζουν αυθόρμητη υπογλυκαιμία ή σε ασθενείς με ασταθή διαβήτη, καθώς οι β-αποκλειστές ενδέχεται να συγκαλύψουν τα σημεία και τα συμπτώματα της οξείας υπογλυκαιμίας.

Οι β-αποκλειστές ενδέχεται επίσης να συγκαλύψουν τα σημεία υπερθυρεοειδισμού. Η απότομη διακοπή της θεραπείας με β-αποκλειστές μπορεί να προκαλέσει επιδείνωση των συμπτωμάτων.

Χειρουργική αναισθησία Τα οφθαλμικά σκευάσματα β-αποκλειστών ενδέχεται να αποκλείσουν τις συστηματικές επιδράσεις των β-αγωνιστών, π.χ. της αδρεναλίνης. Ο αναισθησιολόγος πρέπει να ενημερώνεται όταν ο ασθενής λαμβάνει τιμολόλη.

Η θεραπεία με β-αποκλειστές μπορεί να επιδεινώσει τα συμπτώματα της μυασθένειας gravis.

Οφθαλμικές επιδράσεις Η αντιμετώπιση ασθενών με οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας απαιτεί επιπρόσθετες θεραπευτικές παρεμβάσεις πέρα από τη χορήγηση οφθαλμικών αντιυπερτασικών παραγόντων. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας.

Oίδημα του κερατοειδούς και μη αναστρέψιμη ανεπάρκεια αντιστάθμισης του κερατοειδούς έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με προϋπάρχουσες χρόνιες ανωμαλίες του κερατοειδούς και/ή με ιστορικό ενδοφθάλμιας χειρουργικής επέμβασης κατά τη διάρκεια χρήσης της δορζολαμίδης. Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για ανάπτυξη οιδήματος του κερατοειδούς σε ασθενείς με χαμηλό αριθμό ενδοθηλιακών κυττάρων. Πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις, όταν συνταγογραφείται το DUOKOPT σε αυτές τις ομάδες ασθενών.

Αποκόλληση του χοριοειδούς Αποκόλληση του χοριοειδούς έχει αναφερθεί με τη χορήγηση υδατικών κατασταλτικών θεραπειών (π.χ. τιμολόλη, ακεταζολαμίδη) μετά από διηθητικές τεχνικές.

Νόσοι του κερατοειδούς Οι οφθαλμικοί β-αποκλειστές μπορεί να προκαλέσουν ξηροφθαλμία. Οι ασθενείς με παθήσεις του κερατοειδούς πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή.

Όπως και με τη χρήση άλλων φαρμάκων κατά του γλαυκώματος, μειωμένη ανταπόκριση στην οφθαλμική μηλεϊνική τιμολόλη μετά από μακροχρόνια θεραπεία έχει αναφερθεί σε μερικούς ασθενείς.

Ωστόσο, σε κλινικές μελέτες στις οποίες παρακολουθήθηκαν 164 ασθενείς για τουλάχιστον τρία χρόνια, δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στη μέση ενδοφθάλμια πίεση μετά την αρχική σταθεροποίηση.

Χρήση Φακών Επαφής Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που φοράνε φακούς επαφής Αθλητές Η χρήση του DUOKOPT μπορεί να δώσει θετικά αποτελέσματα σε ελέγχους ντοπαρίσματος.

Βλέπε παράγραφο 5.1.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με το DUOKOPT.

Σε μία κλινική μελέτη, το σκεύασμα δορζολαμίδης/τιμολόλης χρησιμοποιήθηκε ταυτόχρονα με τις ακόλουθες συστηματικές θεραπείες χωρίς ενδείξεις ανεπιθύμητων αλληλεπιδράσεων: αναστολείς ΜΕΑ, αναστολείς διαύλων ιόντων ασβεστίου, διουρητικά, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα συμπεριλαμβανομένου του ακετυλοσαλικυλικού οξέος και ορμόνες (π.χ. οιστρογόνα, ινσουλίνη, θυροξίνη).

Υπάρχει το ενδεχόμενο εμφάνισης αθροιστικών επιδράσεων που οδηγούν σε υπόταση και/ή εκσεσημασμένη βραδυκαρδία, όταν κάποιο οφθαλμικό διάλυμα β-αποκλειστή συγχορηγείται με αναστολείς της αντλίας ασβεστίου χορηγούμενους από του στόματος, με φάρμακα που καταστρέφουν τις κατεχολαμίνες ή με παράγοντες β-αδρενεργικού αποκλεισμού, με αντιαρρυθμικά (συμπεριλαμβανομένης της αμιωδαρόνης), γλυκοσίδες της δακτυλίτιδας, παρασυμπαθομιμητικά, γουανεθιδίνη, ναρκωτικές ουσίες και αναστολείς της μονοαμινοοξειδάσης (ΜΑΟ).

Ενισχυμένος συστηματικός β-αποκλεισμός (π.χ. μειωμένος καρδιακός ρυθμός, κατάθλιψη) έχει αναφερθεί κατά τη διάρκεια συνδυασμένης θεραπείας με αναστολείς του CYP2D6 (π.χ. κινιδίνη, φλουοξετίνη, παροξετίνη) και τιμολόλης.

Αν και το σκεύασμα συνδυασμού δορζολαμίδης/τιμολόλης με χρήση συντηρητικού από μόνο του έχει μικρή ή καθόλου επίδραση στο μέγεθος της κόρης, μυδρίαση ως αποτέλεσμα της ταυτόχρονης χρήσης οφθαλμικών β-αποκλειστών και αδρεναλίνης (επινεφρίνης) έχει αναφερθεί περιστασιακά.

Οι β-αποκλειστές μπορεί να αυξήσουν την υπογλυκαιμική επίδραση των αντιδιαβητικών παραγόντων.

Oι από του στόματος β-αδρενεργικοί αποκλειστές μπορεί να επιτείνουν την απότομη αντανακλαστική αύξηση της αρτηριακής πίεσης (υπέρταση rebound), η οποία μπορεί να εμφανίζεται μετά τη διακοπή της κλονιδίνης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κυήση

Το DUOKOPT δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης.

Δορζολαμίδη Δεν υπάρχουν διαθέσιμα επαρκή κλινικά δεδομένα σχετικά με την έκθεση κατά την κύηση. Στα κουνέλια, η δορζολαμίδη είχε τερατογόνες δράσεις σε δόσεις τοξικές για τη μητέρα (βλέπε Παράγραφο 5.3).

Τιμολόλη Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σχετικά με τη χρήση της τιμολόλης σε έγκυες γυναίκες. Η τιμολόλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο. Για τη μείωση της συστηματικής απορρόφησης, βλέπε παράγραφο 4.2.

Επιδημιολογικές μελέτες δεν αποκάλυψαν δυσμορφίες, αλλά κατέδειξαν κίνδυνο για καθυστέρηση της ενδομήτριας ανάπτυξης, όταν οι β-αποκλειστές χορηγούνται από του στόματος. Επιπλέον, σημεία και συμπτώματα β-αποκλεισμού (π.χ. βραδυκαρδία, υπόταση, αναπνευστική δυσχέρεια και υπογλυκαιμία) παρατηρήθηκαν στο νεογνό, όταν οι β-αποκλειστές χορηγήθηκαν μέχρι τον τοκετό.

Εάν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν χορηγείται μέχρι τον τοκετό, το νεογνό πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά κατά τη διάρκεια των πρώτων ημερών της ζωής του.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό αν η δορζολαμίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Σε αρουραίους που θήλαζαν και λάμβαναν δορζολαμίδη, παρατηρήθηκαν μειώσεις στον ρυθμό πρόσληψης σωματικού βάρους των απογόνων.

Οι β-αποκλειστές απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα. Ωστόσο, σε θεραπευτικές δόσεις τιμολόλης σε οφθαλμικές σταγόνες, δεν είναι πιθανό να ανευρεθούν στο μητρικό γάλα ποσότητες επαρκείς για να παράγουν κλινικά συμπτώματα β-αποκλεισμού στο βρέφος. Για τη μείωση της συστηματικής απορρόφησης, βλέπε παράγραφο 4.2. Εάν απαιτείται θεραπεία με το DUOKOPT, τότε ο θηλασμός δε συνιστάται.

Γονιμότητα Υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για κάθε δραστική ουσία, αλλά όχι για τον σταθερό συνδυασμό υδροχλωρικής δορζολαμίδης και μηλεϊνικής τιμολόλης. Ωστόσο, σε θεραπευτικές δόσεις αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε οφθαλμικές σταγόνες, δεν αναμένεται καμία επίδραση στη γονιμότητα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Το DUOKOPT έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων: από κοινού με άλλα οφθαλμικά παρασκευάσματα, η ενστάλαξη των οφθαλμικών σταγόνων μπορεί να προκαλέσει παροδικό θάμβος της όρασης. Μέχρι αυτό να υποχωρήσει, οι ασθενείς δεν πρέπει να οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σε μία κλινική μελέτη για το σκεύασμα συνδυασμού δορζολαμίδης/τιμολόλης ελεύθερο συντηρητικού, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν σύμφωνες με εκείνες που είχαν αναφερθεί προηγουμένως για το σκεύασμα συνδυασμού δορζολαμίδης/τιμολόλης με συντηρητικό, για την υδροχλωρική δορζολαμίδη και/ή την μηλεϊνική τιμολόλη.

Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών, 1.035 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με σκεύασμα συνδυασμού δορζολαμίδης/τιμολόλης με συντηρητικό. Το 2,4% περίπου όλων των ασθενών διέκοψαν τη θεραπεία με το σκεύασμα συνδυασμού δορζολαμίδης/τιμολόλης με συντηρητικό, λόγω τοπικών οφθαλμικών ανεπιθύμητων ενεργειών, περίπου το 1,2% όλων των ασθενών διέκοψε λόγω τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών ενδεικτικών αλλεργίας ή υπερευαισθησίας (όπως φλεγμονή των βλεφάρων και επιπεφυκίτιδα).

Το σκεύασμα συνδυασμού δορζολαμίδης/τιμολόλης ελεύθερο συντηρητικού αποδείχθηκε ότι έχει παρόμοιο προφίλ ασφαλείας με το σκεύασμα συνδυασμού δορζολαμίδης/τιμολόλης με συντηρητικό σε μία επαναλαμβανόμενης δόσης, διπλή τυφλή, συγκριτική μελέτη.

Η τιμολόλη απορροφάται στη συστηματική κυκλοφορία. Αυτό ενδέχεται να προκαλέσει παρόμοιες ανεπιθύμητες ενέργειες όπως με αυτές που παρατηρούνται με τους συστηματικούς παράγοντες β-αποκλεισμού. Η συχνότητα εμφάνισης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου μετά από την τοπική οφθαλμική χορήγηση είναι μικρότερη από ότι για τη συστηματική χορήγηση.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με το σκεύασμα συνδυασμού δορζολαμίδης/ τιμολόλης ελεύθερο συντηρητικού ή με κάποιο από τα επιμέρους συστατικά του είτε κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών είτε από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά:

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατηγοριοποιούνται κατά συχνότητα ως ακολούθως: Πολύ συχνές: (≥1/10), Συχνές: (≥1/100 έως <1/10), Όχι συχνές: (≥1/1.000 έως <1/100) και Σπάνιες: (≥1/10.000 έως <1/1.000), Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

*Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν επίσης με το σκεύασμα συνδυασμού δορζολαμίδης/τιμολόλης με συντηρητικό κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά.

**Επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν παρατηρηθεί με τη χρήση οφθαλμικών β-αποκλειστών και μπορεί δυνητικά να συμβούν με το σκεύασμα συνδυασμού δορζολαμίδης/τιμολόλης ελεύθερου συντηρητικού.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες για την Ελλάδα στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr και για την Κύπρο στις Φαρμακευτικές Υπηρεσίες, Υπουργείο Υγείας, CY-1475 Λευκωσία, Τηλ: +357 22608607, Φαξ: + 357 22608669, Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs.

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ανθρώπους όσον αφορά στην υπερδοσολογία μετά από τυχαία ή εσκεμμένη κατάποση σκευάσματος συνδυασμού δορζολαμίδης/ τιμολόλης με συντηρητικό ή ελεύθερο συντηρητικού.

Συμπτώματα Έχουν υπάρξει αναφορές ακούσιας υπερδοσολογίας με οφθαλμικό διάλυμα μηλεϊνικής τιμολόλης που είχε ως αποτέλεσμα συστηματικές επιδράσεις παρόμοιες με εκείνες που εμφανίζονται με τους συστηματικούς παράγοντες β-αδρενεργικού αποκλεισμού, όπως ζάλη, κεφαλαλγία, δύσπνοια, βραδυκαρδία, βρογχόσπασμος και καρδιακή ανακοπή. Τα πιο κοινά σημεία και συμπτώματα που αναμένονται από την υπερδοσολογία με δορζολαμίδη είναι διαταραχές στους ηλεκτρολύτες, ανάπτυξη κατάστασης οξέωσης και πιθανές επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Περιορισμένα μόνο στοιχεία είναι διαθέσιμα σχετικά με την υπερδοσολογία στον άνθρωπο κατά την τυχαία ή σκόπιμη κατάποση υδροχλωρικής δορζολαμίδης. Με την από του στόματος λήψη, έχει αναφερθεί υπνηλία. Κατά την τοπική χορήγηση τα ακόλουθα έχουν αναφερθεί: ναυτία, ζάλη, κεφαλαλγία, κόπωση, μη φυσιολογικά όνειρα και δυσφαγία.

Αντιμετώπιση

Η αντιμετώπιση πρέπει να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική. Τα επίπεδα των ηλεκτρολυτών στον ορό (κυρίως το κάλιο) και το pH του αίματος πρέπει να παρακολουθούνται. Μελέτες έχουν δείξει ότι η τιμολόλη δεν διυλίζεται άμεσα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα κατά του γλαυκώματος και μυωτικά, β-Αποκλειστές, συνδυασμοί τιμολόλης, κωδικός ATC: S01ED51 Μηχανισμός Δράσης Το DUOKOPT αποτελείται από δύο συστατικά: την υδροχλωρική δορζολαμίδη και την μηλεϊνική τιμολόλη. Το καθένα από αυτά τα δύο συστατικά ελαττώνει την αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση μειώνοντας την έκκριση του υδατοειδούς υγρού, αλλά επιτυγχάνει κάτι τέτοιο με διαφορετικό μηχανισμό δράσης.

Η υδροχλωρική δορζολαμίδη είναι ένας ισχυρός αναστολέας της καρβονικής ανυδράσης τύπου ΙΙ. Η αναστολή της καρβονικής ανυδράσης στις ακτινοειδείς προβολές του οφθαλμού, μειώνει την έκκριση του υδατοειδούς υγρού, ενδεχομένως μέσω της επιβράδυνσης του σχηματισμού διττανθρακικών ιόντων με επακόλουθη μείωση της μεταφοράς νατρίου και ύδατος. Η μηλεϊνική τιμολόλη είναι ένας μη εκλεκτικός παράγοντας αποκλεισμού των β-αδρενεργικών υποδοχέων. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης της μηλεϊνικής τιμολόλης στη μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης δεν έχει μέχρι στιγμής διευκρινισθεί πλήρως, αν και μία μελέτη με φλουορεσκεΐνη και τονογραφικές μελέτες δείχνουν ότι η κύρια δράση του μπορεί να σχετίζεται με τη μειωμένη παραγωγή του υδατοειδούς υγρού. Εν τούτοις σε μερικές μελέτες παρατηρήθηκε επίσης μία μικρή αύξηση στην ευκολία ροής του υδατοειδούς υγρού. Η συνδυασμένη δράση αυτών των δύο παραγόντων οδηγεί σε επιπλέον μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης (ΕΟΠ) συγκρινόμενη με τη μεμονωμένη χορήγηση καθενός από τα συστατικά.

Μετά την τοπική χορήγηση, το DUOKOPT μειώνει την αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση, είτε αυτή σχετίζεται με γλαύκωμα είτε όχι. Η αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση είναι ένας μείζων παράγοντας κινδύνου στην παθογένεση της βλάβης του οπτικού νεύρου και της απώλειας οπτικού πεδίου λόγω γλαυκώματος. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μειώνει την ενδοφθάλμια πίεση χωρίς τις συνήθεις ανεπιθύμητες ενέργειες των μυωτικών, όπως είναι η νυκταλωπία, ο σπασμός προσαρμογής και η μύση.

Το DUOKOPT είναι διάλυμα οφθαλμικών σταγόνων ελεύθερο συντηρητικού που διατίθεται σε φιάλη πολλαπλών δόσεων συμπεριλαμβανομένης μίας αντλίας.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Κλινικές Επιδράσεις Κλινικές μελέτες διάρκειας έως 15 μήνες διεξήχθησαν για να συγκρίνουν την επίδραση του σκευάσματος συνδυασμού δορζολαμίδης/ τιμολόλης με συντηρητικό b.i.d (χορήγηση το πρωί και πριν τον ύπνο) στη μείωση της ΕΟΠ με 0,5% τιμολόλη και 2,0% δορζολαμίδη χορηγούμενα μεμονωμένα και ταυτόχρονα, σε ασθενείς με γλαύκωμα ή οφθαλμική υπέρταση για τους οποίους η ταυτόχρονη θεραπεία θεωρήθηκε κατάλληλη στις μελέτες. Σε αυτές συμπεριελήφθησαν τόσο ασθενείς που δεν ακολουθούσαν θεραπευτική αγωγή όσο και ασθενείς που δεν ελέγχονταν επαρκώς με μονοθεραπεία με τιμολόλη. Η πλειοψηφία των ασθενών αντιμετωπίστηκαν με μονοθεραπεία με τοπικούς β-αποκλειστές πριν την είσοδο στη μελέτη. Από την ανάλυση των συνδυασμένων μελετών, η ενδοφθάλμια επίδραση του σκευάσματος συνδυασμού δορζολαμίδης/τιμολόλης με συντηρητικό δύο φορές την ημέρα στη μείωση της ΕΟΠ ήταν μεγαλύτερη από αυτή της μονοθεραπείας είτε με 2% δορζολαμίδη t.i.d ή με 0,5% τιμολόλη b.i.d. Η επίδραση του σκευάσματος συνδυασμού δορζολαμίδης/ τιμολόλης με συντηρητικό b.i.d στη μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης ήταν ισοδύναμη με αυτή της συγχορήγησης θεραπείας με δορζολαμίδη b.i.d και τιμολόλη b.i.d. Η επίδραση του σκευάσματος συνδυασμού δορζολαμίδης/τιμολόλης με συντηρητικό b.i.d στη μείωση της EOΠ αποδείχθηκε καθώς

μετρήθηκε σε διάφορες χρονικές στιγμές σε όλη τη διάρκεια της ημέρας και αυτή η επίδραση διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας χορήγησης.

Σε μια ελεγχόμενη δραστικής θεραπείας, παράλληλων ομάδων, διπλή τυφλή μελέτη σε 261 ασθενείς με αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση ≥ 22 mmHg στον έναν ή και στους δύο οφθαλμούς, το σκεύασμα συνδυασμού δορζολαμίδης/τιμολόλης ελεύθερο συντηρητικού είχε ισοδύναμη επίδραση στη μείωση της ΕΟΠ με αυτή του σκευάσματος συνδυασμού δορζολαμίδης/τιμολόλης με συντηρητικό. Το προφίλ ασφαλείας του σκευάσματος συνδυασμού δορζολαμίδης/τιμολόλης ελεύθερο συντηρητικού ήταν παρόμοιο με αυτό του σκευάσματος συνδυασμού δορζολαμίδης/τιμολόλης με συντηρητικό.

Έχει διεξαχθεί μία ελεγχόμενη μελέτη 3 μηνών με πρωταρχικό στόχο την τεκμηρίωση της ασφάλειας του οφθαλμικού διαλύματος υδροχλωρικής δορζολαμίδης 2% σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών.

Σ’ αυτή τη μελέτη, 30 ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών και μεγαλύτεροι από ή ίσοι με 2 ετών, των οποίων η ΕΟΠ δεν ελέγχθηκε επαρκώς με μονοθεραπεία με δορζολαμίδη ή τιμολόλη, έλαβαν σκεύασμα συνδυασμού δορζολαμίδης/τιμολόλης με συντηρητικό σε μια ανοικτή φάση της μελέτης. Η αποτελεσματικότητα σ’ αυτούς τους ασθενείς δεν έχει τεκμηριωθεί. Σ’ αυτή τη μικρή ομάδα ασθενών, η χορήγηση σκευάσματος συνδυασμού δορζολαμίδης/ τιμολόλης με συντηρητικό δύο φορές την ημέρα ήταν γενικά καλά ανεκτή με 19 ασθενείς να ολοκληρώνουν τη θεραπεία και 11 ασθενείς να διακόπτουν για χειρουργική επέμβαση, αλλαγή της θεραπείας ή άλλους λόγους.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Υδροχλωρική δορζολαμίδη Αντίθετα με τους χορηγούμενους από του στόματος αναστολείς της καρβονικής ανυδράσης, η τοπική χορήγηση της υδροχλωρικής δορζολαμίδης επιτρέπει στη δραστική ουσία να ασκεί τις δράσεις της απευθείας στον οφθαλμό σε ουσιαστικά χαμηλότερες δόσεις και, ως εκ τούτου, με μικρότερη συστηματική έκθεση. Σε κλινικές δοκιμές, αυτό είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της ΕΟΠ χωρίς την εμφάνιση διαταραχών της οξεοβασικής ισορροπίας ή μεταβολών στους ηλεκτρολύτες που είναι χαρακτηριστικό των χορηγουμένων από του στόματος αναστολέων της καρβονικής ανυδράσης.

Όταν εφαρμόζεται τοπικά, η δορζολαμίδη φθάνει στη συστηματική κυκλοφορία. Για την εκτίμηση της πιθανής συστηματικής αναστολής της καρβονικής ανυδράσης μετά από τοπική χορήγηση, μετρήθηκαν οι συγκεντρώσεις της δραστικής ουσίας και του μεταβολίτη της στα ερυθρά αιμοσφαίρια και στο πλάσμα, καθώς επίσης και η αναστολή της καρβονικής ανυδράσης στα ερυθρά αιμοσφαίρια.

Η δορζολαμίδη συσσωρεύεται στα ερυθρά αιμοσφαίρια κατά τη μακροχρόνια χορήγηση, ως αποτέλεσμα της εκλεκτικής σύνδεσης με την CA-II, ενώ διατηρούνται εξαιρετικά χαμηλές συγκεντρώσεις ελεύθερης δραστικής ουσίας στο πλάσμα. Η μητρική δραστική ουσία σχηματίζει έναν μεμονωμένο Ν-δισαιθυλικό μεταβολίτη, ο οποίος αναστέλλει την CA-II σε μικρότερο βαθμό από ότι η μητρική δραστική ουσία, αλλά επίσης αναστέλλει και ένα λιγότερο δραστικό ισοένζυμο (CA-I). Ο μεταβολίτης επίσης συσσωρεύεται στα ερυθρά αιμοσφαίρια, όπου συνδέεται πρωτίστως με την CA-I.

Η δορζολαμίδη συνδέεται σε μέτριο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (περίπου κατά 33%). Η δορζολαμίδη απεκκρίνεται αναλλοίωτη κυρίως στα ούρα, ο μεταβολίτης επίσης απεκκρίνεται στα ούρα. Μετά το τέλος της χορήγησης, η δορζολαμίδη απομακρύνεται από τα ερυθρά αιμοσφαίρια μη γραμμικά, με αποτέλεσμα μία ταχεία ελάττωση της συγκέντρωσης της δραστικής ουσίας αρχικά, ακολουθούμενη από μία βραδύτερη φάση αποβολής με χρόνο ημιζωής περίπου τέσσερις μήνες.

Όταν η δορζολαμίδη χορηγήθηκε από του στόματος, ώστε να προσομοιώσει στη μέγιστη συστηματική έκθεση μετά από μακροχρόνια τοπική οφθαλμική χορήγηση, η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε μέσα σε 13 εβδομάδες. Στη σταθεροποιημένη κατάσταση δεν υπήρχε ουσιαστικά καθόλου ελεύθερη δραστική ουσία ή μεταβολίτης στο πλάσμα, η αναστολή της καρβονικής ανυδράσης στα ερυθρά αιμοσφαίρια ήταν μικρότερη από εκείνη που θεωρείται απαραίτητη για τη φαρμακολογική επίδραση στη νεφρική λειτουργία ή στην αναπνοή. Παρόμοια φαρμακοκινητικά αποτελέσματα παρατηρήθηκαν μετά από χρόνια τοπική χορήγηση υδροχλωρικής δορζολαμίδης. Ωστόσο, μερικοί ηλικιωμένοι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (κατ’ εκτίμηση CrCl

30-60 ml/min) είχαν υψηλότερες συγκεντρώσεις μεταβολίτη στα ερυθρά αιμοσφαίρια, αλλά όχι ιδιαίτερης σημασίας διαφορές στην αναστολή της καρβονικής ανυδράσης και καμία κλινικά σημαντική συστηματική ανεπιθύμητη ενέργεια δεν αποδόθηκε άμεσα σε αυτό το εύρημα.

Μηλεϊνική τιμολόλη Σε μία μελέτη όπου μετρήθηκε η συγκέντρωση της δραστικής ουσίας στο πλάσμα έξι ατόμων, η συστηματική έκθεση στην τιμολόλη εκτιμήθηκε μετά από τοπική χορήγηση οφθαλμικού διαλύματος μηλεϊνικής τιμολόλης 0,5% δύο φορές ημερησίως. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα μετά την πρωινή δόση ήταν 0,46 ng/ml και μετά την απογευματινή δόση ήταν 0,35 ng/ml.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Το οφθαλμικό και συστηματικό προφίλ ασφάλειας των επιμέρους συστατικών είναι καλά τεκμηριωμένο.

Δορζολαμίδη Στα κουνέλια, στα οποία δόθηκαν δόσεις δορζολαμίδης τοξικές για τη μητέρα που σχετίζονται με μεταβολική οξέωση, παρατηρήθηκαν δυσπλασίες των σπονδυλικών σωμάτων.

Τιμολόλη Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν τερατογόνο δραση.

Επιπλέον, δεν εμφανίσθηκαν οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ζώα υπό τοπική θεραπεία με οφθαλμικό διάλυμα υδροχλωρικής δορζολαμίδης και μηλεϊνικής τιμολόλης ή ταυτόχρονη χορήγηση υδροχλωρικής δορζολαμίδης και μηλεϊνικής τιμολόλης. Μελέτες in vivo και in vitro με κάθε ένα από τα συστατικά δεν αποκάλυψαν μεταλλαξιογόνο δράση. Επομένως, δεν αναμένεται κανένας σημαντικός κίνδυνος για τον άνθρωπο με θεραπευτικές δόσεις του DUOKOPT.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Υδροξυαιθυλοκυτταρίνη Μαννιτόλη (E421)

Νάτριο κιτρικό (E331)

Νατρίου υδροξείδιο (E524) για τη ρύθμιση του pH Ύδωρ για ενέσιμα

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

Μετά το πρώτο άνοιγμα της φιάλης: 2 μήνες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ειδικές συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιάλη πολλαπλών δόσεων (από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας HDPE) των 5 ml (τουλάχιστον 125 σταγόνες ελεύθερες συντηρητικού) ή των 10 ml (τουλάχιστον 250 σταγόνες ελεύθερες

συντηρητικού) εξοπλισμένη με αντλία προσαρμοσμένη με σύστημα υποβοήθησης της χορήγησης και με προστατευτικό πώμα.

Μεγέθη συσκευασίας:

- 1 κουτί μιας φιάλης των 5 ml.

- 1 κουτί μιας φιάλης των 10 ml.

- 1 κουτί τριών φιαλών των 5 ml.

- 3 κουτιά μιας φιάλης των 5 ml τυλιγμένα σε φύλλο.

- 1 κουτί δυο φιαλών των 10 ml.

- 2 κουτιά μιας φιάλης των 10 ml τυλιγμένα σε φύλλο.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

LABORATOIRES THEA 12 RUE LOUIS BLERIOT 63017 CLERMONT-FERRAND CEDEX 2 Γαλλία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Για την Ελλάδα: 39894/13-04-2020 Για την Κύπρο: 22317

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία Πρώτης Έγκρισης για την Ελλάδα: 17-12-2015 Ημερομηνία Πρώτης Έγκρισης για την Κύπρο: 28-06-2016 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης για την Ελλάδα: 13/04/2020 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης για την Κύπρο: 9/11/2020

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Για την Ελλάδα:

Για την Κύπρο:

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν προϊόν είναι διαθέσιμα στον διαδικτυακό τόπο:

Για την Ελλάδα/Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων:

Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

Για την Κύπρο/Φαρμακευτικές Υπηρεσίες:

Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs.