DYSLINE — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Dysline, 300 U/VIAL, κόνις για ενέσιμο διάλυμα.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Αλλαντική τοξίνη τύπου Α* 10 μονάδες **/ 0,05 mL ανασυσταθέντος διαλύματος Φιαλίδιο των 300 μονάδων * από το βακτήριο Clostridium Botulinum σε σύμπλοκο με αιμοσυγκολλητίνη Οι μονάδες του Dysline είναι ειδικές για το σκεύασμα και δεν είναι εναλλάξιμες με άλλα σκευάσματα αλλαντικής τοξίνης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για ενέσιμο διάλυμα.

Η κόνις είναι λευκού χρώματος.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Dysline ενδείκνυται για την προσωρινή βελτίωση της εμφάνισης των μέτριων έως έντονων

• μεσόφρυων γραμμών (κάθετες γραμμές μεταξύ των οφρύων), οι οποίες παρατηρούνται κατά τη συνοφρύωση και/ή

• πλάγιων κανθικών γραμμών (πόδι της χήνας) που φαίνονται στο μέγιστο χαμόγελο σε ενήλικους ασθενείς κάτω των 65 ετών, όταν η ένταση αυτών των γραμμών έχει σημαντικό ψυχολογικό αντίκτυπο στον ασθενή.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Οι μονάδες της αλλαντικής τοξίνης διαφέρουν ανάλογα με τα φαρμακευτικά προϊόντα. Οι μονάδες του Dysline είναι ειδικές για το σκεύασμα και δεν είναι εναλλάξιμες με άλλα σκευάσματα αλλαντικής τοξίνης.

Το Dysline θα πρέπει να χορηγείται μόνο από γιατρούς με κατάλληλη ειδίκευση και εμπειρία σε αυτή την αγωγή, οι οποίοι διαθέτουν τον απαιτούμενο εξοπλισμό.

Μετά την ανασύσταση, το Dysline θα πρέπει να χρησιμοποιείται για την αγωγή ενός και μόνο ασθενούς, κατά τη διάρκεια μίας και μόνο συνεδρίας.

Πριν από την ένεση, το προϊόν πρέπει να ανασυσταθεί σύμφωνα με τις οδηγίες που παρέχονται στην Παράγραφο 6.6.

Το διάστημα της αγωγής εξαρτάται από την αξιολόγηση της απάντησης του κάθε ασθενούς.

Page 2 of 15

Τα μεσοδιαστήματα της αγωγής με Dysline δεν θα πρέπει να είναι μικρότερα από τρεις μήνες.

Αφαιρέστε οποιοδήποτε καλλυντικό και απολυμάνετε το δέρμα με ένα τοπικό αντισηπτικό.

Οι ενδομυϊκές ενέσεις θα πρέπει να γίνονται σε ορθή γωνία στο δέρμα, με τη χρήση μίας αποστειρωμένης βελόνης 29-30 gauge.

Τα προτεινόμενα σημεία της ένεσης για τις μεσόφρυες γραμμές και τις πλάγιες κανθικές γραμμές περιγράφονται παρακάτω:

σημείο ένεσης μεσόφρυων γραμμών σημείο ένεσης πλάγιων καν θικών γραμμών Μεσόφρυες γραμμές:

Η συνιστώμενη δόση είναι 50 μονάδες (0,25 mL του ανασυσταθέντος διαλύματος)

του Dysline διαιρεμένη σε 5 σημεία ένεσης. Σε καθένα από τα 5 σημεία, θα πρέπει να χορηγούνται ενδομυϊκά 10 μονάδες (0,05 mL του ανασυσταθέντος διαλύματος): 2 ενέσεις σε κάθε επισκύνιο μυ και μία στον πυραμοειδή μυ κοντά στη μετωπορρινική γωνία, όπως επιδεικνύεται πιο πάνω:

Page 3 of 15

Τα ανατομικά σημεία μπορούν να ταυτοποιηθούν πιο εύκολα εάν παρατηρηθούν και ψηλαφηθούν κατά τη μέγιστη συνοφρύωση. Πριν από την ένεση, τοποθετήστε τον αντίχειρα ή τον δείκτη σταθερά κάτω από το χείλος του κόγχου, προκειμένου να ανασταλεί η εξαγγείωση κάτω από το χείλος του κόγχου. Κατά τη διάρκεια της ένεσης, η βελόνη θα πρέπει να έχει φορά προς τα άνω και κεντρικά. Προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος βλεφαρόπτωσης, αποφύγετε ενέσεις κοντά στον ανελκτήρα μυ του άνω βλεφάρου, ιδιαίτερα σε ασθενείς με μεγαλύτερα συμπλέγματα οφρύων- καθελκτήρων μυών (έσω μoίρα τoυ κoγχικoύ σφιγκτήρα των βλεφάρων - depressor supercilii). Οι ενέσεις στον επισκύνιο μυ θα πρέπει να πραγματοποιούνται στο κεντρικό μέρος του μυός, τουλάχιστον 1 cm πάνω από το χείλος του κόγχου.

Σε κλινικές μελέτες, η βέλτιστη επίδραση στις μεσόφρυες γραμμές δείχθηκε για έως και 4 μήνες μετά την ένεση. Στους 5 μήνες, ορισμένοι ασθενείς συνέχιζαν να απαντούν στην αγωγή (βλ. παράγραφο 5.1)..

Σε περίπτωση αποτυχίας της αγωγής ή μειωμένη επίδραση μετά από επαναλαμβανόμενες ενέσεις, θα πρέπει να εφαρμόζονται εναλλακτικές θεραπευτικές μέθοδοι. Σε περίπτωση αποτυχίας της αγωγής μετά από την πρώτη συνεδρία, μπορούν να ληφθούν υπ’ όψιν οι ακόλουθες προσεγγίσεις:

• Ανάλυση των αιτιών της αποτυχίας, π.χ. έγχυση σε λάθος μύες, τεχνική της ένεσης και σχηματισμός εξουδετερωτικών αντισωμάτων κατά της τοξίνης.

• Επανεκτίμηση της χρησιμότητας της αγωγής με αλλαντική τοξίνη Α.

Πλάγιες κανθικές γραμμές Η συνιστώμενη δόση για κάθε πλευρά είναι 30 μονάδες Speywood (60 μονάδες Speywood για τις δύο πλευρές, 0,30 ml του ανασυσταθέντος διαλύματος) του Dysline, διαιρεμένη σε 3 σημεία ένεσης: 10 μονάδες Speywood (0,05 ml του ανασυσταθέντος διαλύματος) θα πρέπει να χορηγούνται ενδομυϊκά σε κάθε σημείο της ένεσης.

Η ένεση πρέπει να κατευθύνεται πλάγια (γωνία 20-30° με το δέρμα) και πολύ επιφανειακά. Όλα τα σημεία ένεσης θα πρέπει να ευρίσκονται στην εξωτερική πλευρά του κυκλοτερούς οφθαλμικού μυός, και επαρκώς μακριά από τον κογχικό δακτύλιο (περίπου 1-2 cm), όπως φαίνεται πιο πάνω.

Τα ανατομικά σημεία μπορούν να ταυτοποιηθούν πιο εύκολα εάν παρατηρηθούν και ψηλαφηθούν κατά το μέγιστο χαμόγελο. Πρέπει να λαμβάνεται μέριμνα για την αποφυγή ένεσης των μειζόνων/ελασσόνων ζυγωματικών μυών για την αποφυγή πλάγιας πτώσης του στόματος και ασύμμετρου χαμόγελου.

Χρήση σε παιδιά Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Dysline σε άτομα ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Το Dysline δεν ενδείκνυται για την προσωρινή βελτίωση της εμφάνισης των μέτριων έως έντονων μεσοφρύων γραμμών ή πλάγιων κανθικών γραμμών σε άτομα κάτω από την ηλικία των 18 ετών.

Τρόπος χορήγησης:

Κατά την αγωγή σε μέτριες έως έντονες μεσόφρυες γραμμές ή πλάγιες κανθικές γραμμές, το Dysline 300U ανασυστάται με 1,5 ml ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου Page 4 of 15

νατρίου για να δώσει ένα διάλυμα που περιέχει 200 μονάδες ανά 1 ml. Το ανασυσταθέν διάλυμα που προκύπτει πρέπει να είναι άχρωμο.

Το Dysline χορηγείται με ενδομυϊκή ένεση όπως περιγράφεται λεπτομερώς παραπάνω.

4.3 Αντενδείξεις

Το Dysline αντενδείκνυται,

- Σε άτομα με γνωστή υπερευαισθησία στην αλλαντική τοξίνη Α ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα του σκευάσματος.

- Σε περίπτωση ύπαρξης μόλυνσης στις προτεινόμενες θέσεις ένεσης.

- Σε περίπτωση ύπαρξης βαριάς μυασθένειας, συνδρόμου Eaton Lambert ή πλαγίας μυατροφικής σκλήρυνσης.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Το Dysline θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο ή έχουν κλινικές ενδείξεις έντονα ελλειμματικής νευρομυϊκής διαβίβασης.

Τέτοιοι ασθενείς μπορεί να έχουν αυξημένη ευαισθησία σε παράγοντες όπως το Dysline, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε εκτεταμένη μυϊκή αδυναμία.

Ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες πιθανά σχετίζονται με την κατανομή των επιδράσεων της τοξίνης σε θέσεις απομακρυσμένες από το σημείο χορήγησης έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια με την αλλαντική τοξίνη. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπευτικές δόσεις μπορεί να εμφανίσουν υπερβολική μυϊκή αδυναμία.

Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια περιστατικά θανάτου μετά από αγωγή με τοξίνες botulinum τύπου Α ή Β, μερικές φορές σε ασθενείς με προϋπάρχουσα δυσφαγία, πνευμονοπάθεια (η οποία περιλαμβάνει αλλά δεν περιορίζεται σε δύσπνοια, αναπνευστική ανεπάρκεια, αναπνευστική ανακοπή) και/ή σε ασθενείς με σημαντική εξασθένηση. Ο κίνδυνος είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς με νόσο που προκαλεί ελαττωματική νευρο-μυϊκή μετάδοση, με δυσκολία στην κατάποση ή την αναπνοή.

Σε αυτούς τους ασθενείς, η χορήγηση πρέπει να γίνεται κάτω από τον έλεγχο ειδικού και μόνον εάν το όφελος από την αγωγή υπερισχύει του κινδύνου.

Η ένεση του Dysline δεν συνιστάται σε ασθενείς με ιστορικό δυσφαγίας και αναρρόφησης.

Θα πρέπει να προτείνεται στους ασθενείς ή σε αυτούς που τους φροντίζουν να αναζητούν άμεση ιατρική φροντίδα σε περίπτωση εμφάνισης δυσκολιών στην κατάποση, την ομιλία ή την αναπνευστική λειτουργία.

Η συνιστώμενη δόση και συχνότητα χορήγησης του Dysline δεν πρέπει να υπερβαίνονται.

Η μελέτη την ανατομίας του προσώπου του ασθενούς είναι απαραίτητη πριν από τη χορήγηση του Dysline. Η ασυμμετρία του προσώπου, η βλεφαρόπτωση, η εκτεταμένη χάλαση του δέρματος, οι ουλές και οποιεσδήποτε μεταβολές σε αυτή την ανατομία, ως αποτέλεσμα προηγούμενων χειρουργικών επεμβάσεων, θα πρέπει να λαμβάνονται υπ’ όψιν.

Page 5 of 15

Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν το Dysline χρησιμοποιείται σε περίπτωση ύπαρξης φλεγμονής στην (στις) προτεινόμενη(ες) θέση(εις) της ένεσης ή όταν ο στοχευόμενος μυς επιδεικνύει εκτεταμένη αδυναμία ή ατροφία.

Έχει αναφερθεί ξηροφθαλμία με τη χρήση του Dysline στη θεραπεία των μεσόφρυων γραμμών και των πλάγιων κανθικών γραμμών (βλ. Παράγραφο 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες). Μειωμένη παραγωγή δακρύων, μειωμένο ανοιγόκλειμα των βλεφάρων και διαταραχές του κερατοειδούς, μπορεί να συμβούν με τη χρήση αλλαντικών τοξινών, συμπεριλαμβανομένου του Dysline.

Όπως και με όλες τις ενδομυϊκές ενέσεις, η αγωγή με Dysline δεν συνιστάται σε ασθενείς με παρατεταμένο χρόνο ροής αίματος.

Ενέσεις σε συχνότερα μεσοδιαστήματα ή σε υψηλότερες δόσεις μπορούν να αυξήσουν τον κίνδυνο σχηματισμού αντισωμάτων κατά της αλλαντικής τοξίνης.

Κλινικά, ο σχηματισμός εξουδετερωτικών αντισωμάτων μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της επακόλουθης αγωγής.

Η επίδραση της χορήγησης διαφορετικών αλλαντικών νευροτοξινών κατά τη διάρκεια της αγωγής με Dysline είναι άγνωστη και πρέπει να αποφεύγεται.

Είναι υποχρεωτικό, το Dysline να χρησιμοποιείται για την αγωγή σε ένα και μόνο ασθενή και μόνο κατά τη διάρκεια μίας και μόνο συνεδρίας. Η περίσσεια του αχρησιμοποίητου προϊόντος θα πρέπει να απορρίπτεται όπως περιγράφεται αναλυτικά στην παράγραφο 6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις θα πρέπει να λαμβάνονται για την προετοιμασία και τη χορήγηση του προϊόντος, καθώς επίσης και για την αδρανοποίηση και την απόρριψη του εναπομείναντος αχρησιμοποίητου διαλύματος (βλ. παράγραφο 6.6).

Ιχνηλασιμότητα Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Η ταυτόχρονη αγωγή με Dysline και αμινογλυκοσίδες ή άλλους παράγοντες που επιδρούν στη μετάδοση νευρομυϊκών σημάτων (π.χ. παράγοντες τύπου κουραρίου)

θα πρέπει να γίνεται με προσοχή, καθώς η επίδραση της αλλαντικής τοξίνης τύπου Α μπορεί να ενισχύεται.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπίδρασης. Δεν έχουν αναφερθεί άλλες αλληλεπιδράσεις κλινικής σημασίας.

4.6 Κύηση και γαλουχία

Κύηση Page 6 of 15

Το Dysline δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν είναι απολύτως απαραίτητο. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη χρήση της αλλαντικής τοξίνης τύπου Α σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα σε υψηλές δόσεις (βλ. παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος.

Γαλουχία Δεν υπάρχουν πληροφορίες για το εάν το Dysline απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.

Δεν συνιστάται η χρήση του Dysline κατά τη διάρκεια της γαλουχίας.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Υπάρχει δυνητικός κίνδυνος εξασθένισης, εντοπισμένης μυϊκής αδυναμίας ή οπτικών διαταραχών που συνδέονται με τη χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος και μπορούν να επηρεάσουν προσωρινά την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίπου 3800 ασθενείς έλαβαν Dysline σε διαφορετικές κλινικές μελέτες.

Με βάση κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, οι παρατηρηθείσες συχνότητες ανεπιθύμητων ενεργειών μετά την πρώτη ένεση του Dysline ήταν 22,3% για τη θεραπεία των μεσόφρυων γραμμών (16,6% για το εικονικό φάρμακο) και 6,2% για τη θεραπεία των πλάγιων κανθικών γραμμών (2,9 % για το εικονικό φάρμακο).

Τα περισσότερα από αυτά τα περιστατικά ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας και ήταν αναστρέψιμα. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες για τις μεσόφρυες γραμμές ήταν κεφαλαλγία και αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης και για τις πλάγιες κανθικές γραμμές ήταν αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης, κεφαλαλγία και οίδημα των βλεφάρων. Γενικά, οι σχετιζόμενες με την αγωγή / τεχνική της ένεσης αντιδράσεις εμφανίζονται εντός της πρώτης εβδομάδας μετά τις ενέσεις και είναι παροδικές.

Η επίπτωση των σχετιζόµενων με τη θεραπεία / τεχνική της ένεσης αντιδράσεων μειώθηκε κατά τη διάρκεια των επαναλαμβανόμενων κύκλων. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να σχετίζονται με τη δραστική ουσία, τη διαδικασία της ένεσης, ή συνδυασμό και των δύο.

Το προφίλ ασφάλειας του Dysline για ταυτόχρονη θεραπεία των μεσόφρυων γραμμών και των πλάγιων κανθικών γραμμών αξιολογήθηκε στο τμήμα ανοικτής επισήμανσης της μελέτης φάσης ΙΙΙ. Η φύση και η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν συγκρίσιμες με αυτές που παρατηρήθηκαν όταν οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία για τις μεμονωμένες ενδείξεις.

Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ταξινομείται ως ακολούθως:

Πολύ συχνές (≥1/10). Συχνές (≥1/100 έως <1/10). Όχι συχνές (≥1/1000 έως <1/100).

Σπάνιες (≥1/10000 έως <1/1000). Πολύ σπάνιες (<1/10000). Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Μέτριες έως έντονες μεσόφρυες γραμμές Page 7 of 15

Μέτριες έως έντονες πλάγιες κανθικές γραμμές

Page 8 of 15

Ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες προκύπτουν από την κατανομή των επιδράσεων της τοξίνης σε θέσεις απομακρυσμένες από το σημείο χορήγησης έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια με την αλλαντική τοξίνη (υπερβολική μυϊκή αδυναμία, δυσφαγία, πνευμονία από εισρόφηση), σε ορισμένες περιπτώσεις με μοιραία κατάληξη (βλ. παρ. 4.4)

Εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος:

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (Μεσογείων 284, 15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380 /337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr).

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν υπήρξαν περιπτώσεις υπερδοσολογίας κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών.

Υπερβολικές δόσεις αλλαντικής τοξίνης μπορεί να προκαλέσουν νευρομυϊκή αδυναμία με ποικιλία συμπτωμάτων. Μπορεί να είναι απαραίτητη η υποστήριξη της αναπνευστικής λειτουργίας όταν οι υπερβολικές δόσεις προκαλούν παράλυση των αναπνευστικών μυών. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται ιατρικά για συμπτώματα εκτεταμένης μυϊκής αδυναμίας ή μυϊκής παράλυσης. Θα πρέπει να χορηγείται συμπτωματική αγωγή εάν κρίνεται απαραίτητο.

Τα συμπτώματα υπερδοσολογίας μπορεί να μην εμφανιστούν αμέσως μετά από την ένεση.

Page 9 of 15

Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο εισαγωγής σε νοσοκομείο για τους ασθενείς που εμφανίζουν συμπτώματα δηλητηρίασης από την αλλαντική τοξίνη Α (π.χ.

συνδυασμός μυϊκής αδυναμίας, βλεφαρόπτωσης, διπλωπίας, διαταραχών κατάποσης και ομιλίας ή πάρεσης των αναπνευστικών μυών).

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα μυοχαλαρωτικά, περιφερικά δρώντες παράγοντες, κωδικός ATC: M03AX01 Η κύρια φαρμακοδυναμική δράση της τοξίνης τύπου Α του βακτηριδίου Clostridium botulinum οφείλεται στη βιοχημική απονεύρωση του υπό αγωγή μυός η οποία οδηγεί σε μετρήσιμη μείωση του συνολικού μυϊκού δυναμικού δράσης, προκαλώντας μία εντοπισμένη μείωση ή παράλυση της δράσης του μυός.

Κλινικά δεδομένα Κατά τη διάρκεια της κλινικής ανάπτυξης του Dysline για την αντιμετώπιση των μέτριων εως έντονων μεσόφρυων γραμμών και των πλάγιων κανθικών γραμμών, περισσότεροι από 4500 ασθενείς εντάχθηκαν σε διαφορετικές κλινικές μελέτες, και περίπου 3800 ασθενείς εκτέθηκαν στο Dysline.

Μέτριες έως έντονες μεσόφρυες γραμμές Στις κλινικές μελέτες, 2032 ασθενείς με μέτριες έως έντονες μεσόφρυες γραμμές έλαβαν αγωγή με τη συνιστώμενη δόση των 50 Μονάδων. Από αυτούς, 305 έλαβαν αγωγή με 50U σε δύο κύριες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες Φάσης ΙΙΙ και 1200 έλαβαν αγωγή με 50U σε μία μακροχρόνια ανοιχτή μελέτη επαναλαμβανόμενης δόσης Φάσης ΙΙΙ. Οι υπόλοιποι ασθενείς έλαβαν αγωγή σε μελέτες υποστηρικτικές και κυμαινόμενης δόσης.

Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη της απάντησης ήταν 2 έως 3 ημέρες μετά την αγωγή, με τη μέγιστη δράση να παρατηρείται κατά την ημέρα 30. Και στις δύο κύριες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης ΙΙΙ, οι ενέσεις του Dysline μείωσαν σημαντικά την ένταση των μεσόφρυων γραμμών για έως και 4 μήνες. Η επίδραση ήταν ακόμη σημαντική και μετά από 5 μήνες σε μία από τις δύο κύριες μελέτες.

Η αξιολόγηση των ερευνητών έδειξε ότι τριάντα ημέρες μετά την ένεση, το 90% (273/305) των ασθενών είχαν ανταποκριθεί στην αγωγή (επιδείκνυαν ήπιες ή καθόλου μεσόφρυες γραμμές στη μέγιστη συνοφρύωση), συγκριτικά με το 3% (4/153) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Πέντε μήνες μετά την ένεση, το 17% (32/190) των ασθενών οι οποίοι έλαβαν αγωγή με το Dysline ανταποκρίνονταν ακόμη στην αγωγή σε σύγκριση με το 1% (1/92) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο στη συγκεκριμένη μελέτη. Η αυτοαξιολόγηση των ασθενών κατά τη μέγιστη συνοφρύωση μετά από 30 ημέρες έδωσε ένα ποσοστό ανταπόκρισης 82% (251/305) για εκείνους που έλαβαν Dysline και 6% (9/153) για εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σε μία κύρια μελέτη Φάσης ΙΙΙ αξιολογήθηκε το ποσοστό των Page 10 of 15

ασθενών που επιδείκνυαν μία βελτίωση δύο βαθμών κατά τη μέγιστη συνοφρύωση και σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή βρέθηκε 77% (79/103).

Ένα υποσύνολο 177 ασθενών είχαν μέτριες ή έντονες μεσόφρυες γραμμές σε κατάσταση ηρεμίας πριν από την αγωγή. Η αξιολόγηση αυτού του πληθυσμού από τους ερευνητές, 30 ημέρες μετά την αγωγή, έδειξε ότι θεωρήθηκε ότι απάντησε το 71% (125/177) των ασθενών οι οποίοι έλαβαν αγωγή με Dysline, έναντι του 10% (8/78) των ασθενών που έλαβαν το εικονικό φάρμακο.

Η μακροχρόνια ανοιχτή μελέτη επαναλαμβανόμενης δόσης έδειξε ότι ο διάμεσος χρόνος των 3 ημερών έως την έναρξη της ανταπόκρισης διατηρήθηκε σε όλους τους επαναλαμβανόμενους δοσολογικούς κύκλους. Το ποσοστό των ανταποκριθέντων κατά τη μέγιστη συνοφρύωση, όπως προσδιορίστηκε από τους ερευνητές κατά την ημέρα 30, διατηρήθηκε στους επαναλαμβανόμενους κύκλους (με εύρος από 80% έως 91% στους 5 κύκλους). Το ποσοστό των ανταποκριθέντων σε κατάσταση ηρεμίας στους επαναλαμβανόμενους δοσολογικούς κύκλους συμφωνεί επίσης με τις μελέτες μονής δόσης, με το 56% έως 74% των ασθενών οι οποίοι έλαβαν αγωγή με Dysline να θεωρείται από τους ερευνητές ότι ανταποκρίθηκε τριάντα ημέρες μετά την αγωγή.

Κανένα από τα κλινικά τελικά σημεία δεν συμπεριελάμβανε μία αντικειμενική εκτίμηση της ψυχολογικής επίπτωσης.

Πλάγιες Κανθικές γραμμές Σε διπλές τυφλές κλινικές μελέτες, 308 ασθενείς με μέτριες έως έντονες πλάγιες κανθικές γραμμές στο μέγιστο χαμόγελο έλαβαν αγωγή στη συνιστώμενη δόση των 30 μονάδων Speywood ανά πλευρά. Από αυτούς, οι 252 υποβλήθηκαν σε αγωγή σε μία μελέτη φάσης ΙΙΙ διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και 56 ασθενείς έλαβαν αγωγή σε μελέτη φάσης ΙΙ κυμαινόμενης δόσης διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο.

Στη μελέτη φάσης ΙΙΙ, οι ενέσεις Dysline μείωσαν σημαντικά την ένταση των πλάγιων κανθικών γραμμών σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p≤0.001) στις 4, 8 και 12 εβδομάδες (όπως εκτιμήθηκε από τους ερευνητές κατά το μέγιστο χαμόγελο).

Στην αξιολόγηση της ικανοποίησης των ατόμων με την εμφάνιση των πλάγιων κανθικών γραμμών τους, υπήρξε μια στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ Dysline και του εικονικού φαρμάκου (p≤0.010) υπέρ του Dysline στις 4, 8, 12 και 16 εβδομάδες.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν στις 4 εβδομάδες μετά την έγχυση: η εκτίμηση των ερευνητών έδειξε ότι το 47,2% (119/252) των ασθενών απάντησαν στην αγωγή (καθόλου ή ήπιες πλάγιες κανθικές γραμμές στο μέγιστο χαμόγελο), σε σύγκριση με το 7,2% (6/83) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Σε μια εκ των υστέρων ανάλυση, για την ίδια χρονική στιγμή, 4 εβδομάδες μετά την ένεση, το 75% (189/252) των ασθενών που έλαβαν Dysline είχε τουλάχιστον 1 βαθμού βελτίωση στο μέγιστο χαμόγελο σε σύγκριση με μόνο το 19% (16/83) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Ένα σύνολο από 315 άτομα εντάχθηκαν στην φάση επέκτασης ανοιχτής επισήμανσης της μελέτης Φάσης ΙΙΙ στην οποία μπορούσαν να λάβουν αγωγή ταυτόχρονα και για τις πλάγιες κανθικές γραμμές και για τις μεσόφρυες γραμμές.

Ασθενείς που έλαβαν αγωγή με Dysline στην διπλά-τυφλή και ανοιχτής επισήμανσης φάσεις της μελέτης Φάσης ΙΙΙ, έλαβαν κατά μέσο όρο 3 θεραπείες για τις πλάγιες κανθικές γραμμές. Το μέσο διάστημα μεταξύ των ενέσεων για τις πλάγιες κανθικές Page 11 of 15

γραμμές, το οποίο σε μεγάλο βαθμό καθορίστηκε από τον σχεδιασμό του πρωτοκόλλου, κυμαινόταν από 85 έως 108 ημέρες. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η αποτελεσματικότητα διατηρείται με επαναλαμβανόμενες θεραπείες κατά τη διάρκεια ενός έτους.

Τα επίπεδα ικανοποίησης των ασθενών στις εβδομάδες 4, 16 και 52 μετά την πρώτη αγωγή με σύμπλοκο αλλαντικής τοξίνης - αιμαγγλουτινίνης δείχνουν ότι 165/252 άτομα (65,5%) ήταν είτε ικανοποιημένοι ή πολύ ικανοποιημένοι με την εμφάνισή των πλάγιων κανθικών γραμμών τους.

Την εβδομάδα 16, 4 εβδομάδες μετά είτε από μια δεύτερη –χορήγηση DYSLINE για εκείνους που τυχαιοποιήθηκαν σε DYSLINE στο πρώτο μέρος ή στην πρώτη χορήγηση για εκείνους που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο, το ποσοστό αυτών που ήταν ικανοποιημένοι ή πολύ ικανοποιημένοι ήταν 233/262 (89,0%). Την εβδομάδα 52, όταν τα άτομα ήταν δυνατόν να έχουν έως και πέντε κύκλους αγωγή– αγωγής με DYSLINE με τον τελευταίο κατά την 48η εβδομάδα, το ποσοστό των πολύ ικανοποιημένων / ικανοποιημένων ατόμων ήταν 255/288 (84,7%).

Κανένας από τους ασθενείς δεν βρέθηκε θετικός για αντισώματα που εξουδετερώνουν την τοξίνη μετά από επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις Dysline κατά τη διάρκεια ενός έτους.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Το Dysline δεν αναμένεται να εμφανίζεται στο περιφερικό αίμα σε μετρήσιμα επίπεδα μετά την ενδομυϊκή ένεση στη συνιστώμενη δόση. Συνεπώς δεν έχουν διεξαχθεί φαρμακοκινητικές μελέτες για το Dysline.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μελέτες αναπαραγωγής σε αρουραίους και κουνέλια, σε υψηλές δόσεις παρατηρήθηκε σοβαρή τοξικότητα στη μητέρα σχετιζόμενη με απώλεια του εμφυτεύματος. Σε δόσεις που αντιστοιχούσαν με πολλαπλάσιες 60 έως 100 φορές της ανθρώπινης συνιστώμενης δόσης (50U) σε κουνέλια και αρουραίους αντίστοιχα, δεν παρατηρήθηκε οποιαδήποτε εμβρυϊκή τοξικότητα. Δεν έχουν παρατηρηθεί τερατογόνες επιδράσεις σε αυτά τα είδη. Στους αρουραίους, η γονιμότητα των αρσενικών και των θηλυκών μειώθηκε λόγω μειωμένου ζευγαρώματος που οφειλόταν στη μυϊκή παράλυση σε υψηλές δόσεις.

Σε μία μελέτη χρόνιας τοξικότητας η οποία διεξήχθηκε σε αρουραίους, δεν σημειώθηκε κάποια ένδειξη συστηματικής τοξικότητας σε δόσεις αντίστοιχες με 75 φορές την ανθρώπινη συνιστώμενη δόση (50U), διαιρεμένη ισοδύναμα ανάμεσα στους δεξιούς και τους αριστερούς γλουτιαίους μύες.

Μελέτες οξείας τοξικότητας, χρόνιας τοξικότητας και τοπικής ανοχής στο σημείο της ένεσης δεν κατέδειξαν ασυνήθεις ανεπιθύμητες τοπικές ή συστηματικές αντιδράσεις σε δοσολογικά επίπεδα με κλινική σημασία.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Page 12 of 15

Human Albumin Lactose Monohydrate

6.2 Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να συνδυάζεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, εκτός από εκείνα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 έτη.

Ανασυσταθέν διάλυμα:

Μετά την ανασύσταση, η σταθερότητα έχει αποδειχθεί για 24 ώρες στους 2°C - 8°C Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Αν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι αποθήκευσης κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C - 8°C). Μην καταψύχετε.

Για τη φύλαξη του ανασυσταθέντος φαρμακευτικού προϊόντος βλ. παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Υάλινο φιαλίδιο τύπου Ι χωρητικότητας 3 mL. Πώμα λυοφιλοποίησης 13 mm από βρωμιούχο βουτύλιο επιπωματισμένο με επίπωμα αλουμινίου 13 mm με κεντρική οπή.

Μέγεθος συσκευασίας: 1 ή 2 φιαλίδια. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Οι οδηγίες για τη χρήση, τον χειρισμό και την απόρριψη θα πρέπει να ακολουθούνται αυστηρά.

Η ανασύσταση θα πρέπει να πραγματοποιείται σύμφωνα με τους κανόνες ορθής πρακτικής, ιδιαίτερα ως προς τις άσηπτες συνθήκες.

Το Dysline πρέπει να ανασυστάται με τη χρήση 1,5 mL ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ mL (0,9%). Έτσι προκύπτει ένα διαυγές και άχρωμο διάλυμα το οποίο περιέχει 200 μονάδες της δραστικής ουσίας ανά mL, με συγκέντρωση 10U ανά 0,05 mL ανασυσταθέντος διαλύματος.

Page 13 of 15

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΜΟΛΥΣΜΕΝΩΝ ΥΛΙΚΩΝ Αμέσως μετά τη χρήση και πριν από την απόρριψη, η ποσότητα του ανασυσταθέντος Dysline (στο φιαλίδιο ή στη σύριγγα) που δεν έχει χρησιμοποιηθεί θα πρέπει να αδρανοποιείται με 2 mL αραιού διαλύματος υποχλωριώδους νατρίου 0,55 ή 1% (διάλυμα Dakin).

Τα χρησιμοποιημένα φιαλίδια, οι σύριγγες και τα υλικά δεν πρέπει να αδειάζονται και πρέπει να απορρίπτονται στους κατάλληλους κάδους. Η απόρριψή τους πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τις τοπικές προδιαγραφές.

ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ ΣΕ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ ΑΤΥΧΗΜΑΤΟΣ ΚΑΤΑ ΤΟΝ ΧΕΙΡΙΣΜΟ ΤΗΣ ΑΛΛΑΝΤΙΚΗΣ ΤΟΞΙΝΗΣ

• Εάν το προϊόν χυθεί θα πρέπει να σκουπίζεται, στην περίπτωση της σκόνης με τη χρήση απορροφητικού υλικού εμποτισμένου σε διάλυμα υποχλωριώδους νατρίου (χλωρίνη) και στην περίπτωση του ανασυσταθέντος προϊόντος με ξηρό απορροφητικό υλικό.

• Οι μολυσμένες επιφάνειες θα πρέπει να καθαρίζονται με τη χρήση απορροφητικού υλικού εμποτισμένου με διάλυμα υποχλωριώδους νατρίου (χλωρίνη) και στη συνέχεια να στεγνώνονται.

• Εάν ένα φιαλίδιο σπάσει, ενεργήστε όπως αναφέρεται πιο πάνω συλλέγοντας προσεκτικά τα κομμάτια σπασμένου γυαλιού και σκουπίζοντας το προϊόν, προσέχοντας να μην κόψετε το δέρμα σας.

• Εάν το προϊόν έρθει σε επαφή με το δέρμα, πλύνετε την προσβληθείσα περιοχή με διάλυμα υποχλωριώδους νατρίου (χλωρίνη) και στη συνέχεια ξεπλύνετε με άφθονο νερό.

• Εάν το προϊόν έρθει σε επαφή με τα μάτια, ξεπλύνετε σχολαστικά με άφθονο νερό ή με ένα οφθαλμικό διάλυμα.

• Εάν το προϊόν έρθει σε επαφή με κάποια πληγή ή με κάποιο σημείο στο οποίο υπάρχει λύση της συνέχειας του δέρματος, (π.χ. κόψιμο, σκάσιμο), ξεπλύνετε σχολαστικά με άφθονο νερό και λάβετε τα κατάλληλα ιατρικά μέτρα αντίστοιχα με τη δόση που χορηγήθηκε.

Οι οδηγίες αυτές για τη χρήση, τον χειρισμό και την απόρριψη θα πρέπει να ακολουθούνται αυστηρά.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΙΡSΕΝ MΕΠΕ, Αγ. Δημητρίου 63, Άλιμος 17456 – Αθήνα Τηλ: +30 210-9858930

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Page 14 of 15

60806 – 17/9/2015

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

17-09-2015 / 31-05-2021

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Page 15 of 15