EKLIPO — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

EKLIPO 5 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία EKLIPO 10 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία EKLIPO 20 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία EKLIPO 40 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

EKLIPO 5 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 5,20 mg ασβεστιούχου ροσουβαστατίνης ισοδύναμη με 5 mg ροσουβαστατίνης και 10 mg εζετιμίμπης.

EKLIPO 10 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10,40 mg ασβεστιούχου ροσουβαστατίνης ισοδύναμη με 10 mg ροσουβαστατίνης και 10 mg εζετιμίμπης.

EKLIPO 20 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 20,80 mg ασβεστιούχου ροσουβαστατίνης ισοδύναμη με 20 mg ροσουβαστατίνης και 10 mg εζετιμίμπης.

EKLIPO 40 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 41,60 mg ασβεστιούχου ροσουβαστατίνης ισοδύναμη με 40 mg ροσουβαστατίνης και 10mg εζετιμίμπης.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

EKLIPO 5 mg/10 mg: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 200,50 mg μονοϋδρικής λακτόζης EKLIPO 10 mg/10 mg: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 200,50 mg μονοϋδρικής λακτόζης EKLIPO 20 mg/10 mg: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 200,50 mg μονοϋδρικής λακτόζης EKLIPO 40 mg/10 mg: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 200,50 mg μονοϋδρικής λακτόζης Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο EKLIPO 5 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Δισκία ανοιχτού κίτρινου χρώματος, στρογγυλά, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο με διάμετρο 10 mm περίπου και χαραγμένο το “MR 5” στη μια πλευρά.

EKLIPO 10 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Δισκία μπεζ χρώματος, στρογγυλά, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο με διάμετρο 10 mm περίπου και χαραγμένο το “MR 4” στη μια πλευρά.

EKLIPO 20 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Δισκία κίτρινου χρώματος, στρογγυλά, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο με διάμετρο 10 mm περίπου και χαραγμένο το “MR 3” στη μια πλευρά.

EKLIPO 40 mg/10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Δισκία άσπρου χρώματος, στρογγυλά, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο με διάμετρο 10 mm περίπου και χαραγμένο το “MR 2” στη μια πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Πρωτοπαθής Υπερχοληστερολαιμία Το EKLIPO ενδείκνυται ως συμπλήρωμα της δίαιτας για την αντιμετώπιση της πρωτοπαθούς υπερχοληστερολαιμίας ως θεραπεία υποκατάστασης σε ενήλικες ασθενείς που ελέγχονται επαρκώς με τις επιμέρους ουσίες χορηγούμενες ταυτόχρονα στο ίδιο επίπεδο δόσης όπως ο σταθερός συνδυασμός δόσεων, αλλά ως χωριστά προϊόντα.

Πρόληψη Καρδιαγγειακών Συμβάντων Το EKLIPO ενδείκνυται για τη μείωση του κινδύνου καρδιαγγειακών συμβάντων ως θεραπεία υποκατάστασης σε ενήλικες ασθενείς με στεφανιαία καρδιακή νόσο (CHD) και ιστορικό οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ACS), οι οποίοι ελέγχονται επαρκώς με ροσουβαστατίνη και εζετιμίμπη, που χορηγούνται ταυτόχρονα στο ίδιο επίπεδο δόσης με τον σταθερό δοσολογικό συνδυασμό, αλλά ως ξεχωριστά προϊόντα.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία To EKLIPO ενδείκνυται σε ενήλικες ασθενείς των οποίων η υπερχοληστερολαιμία ελέγχεται επαρκώς με σκευάσματα των επιμέρους συστατικών ξεχωριστά στις ίδιες δόσεις με τον συνιστώμενο συνδυασμό.

Ο ασθενής θα πρέπει να βρίσκεται σε κατάλληλη δίαιτα για τη μείωση λιπιδίων και θα πρέπει να τη συνεχίζει κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το EKLIPO.

Η συνιστώμενη δόση είναι ένα δισκίο την ημέρα με ή χωρίς τροφή.

Το EKLIPO δεν είναι κατάλληλο για αρχική θεραπεία. Η έναρξη της θεραπείας ή η προσαρμογή της δόσης, εάν είναι απαραίτητο, θα πρέπει να γίνεται μόνον με τα επιμέρους συστατικά και μετά τη ρύθμιση των κατάλληλων δόσεων είναι δυνατή η μετάβαση στον σταθερό δοσολογικό συνδυασμό της κατάλληλης περιεκτικότητας.

Τα EKLIPO 5 mg/10 mg, 10 mg/10 mg και 20 mg/10 mg δεν είνα κατάλληλα για θεραπεία σε ασθενείς που χρειάζονται δόση 40 mg ροσουβαστατίνης.

Το EKLIPO θα πρέπει να λαμβάνεται είτε ≥2 ώρες πριν είτε ≥4 ώρες μετά τη χορήγηση ενός συμπλοκοποιητή χολικών οξέων.

Παιδιατρικός πλη θυσμός ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 4.8, 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Ηλικιωμένοι Δόση έναρξης 5 mg ροσουβαστατίνης συνιστάται για τους ασθενείς ηλικίας 70 ετών (βλέπε παράγραφο 4.4). Ο συνδυασμός δεν είναι κατάλληλος για αρχική θεραπεία. Η έναρξη της θεραπείας ή η προσαρμογή της δόσης, εάν είναι απαραίτητο, θα πρέπει να γίνεται μόνον με τα επιμέρους συστατικά και μετά τη ρύθμιση των κατάλληλων δόσεων είναι δυνατή η μετάβαση στον σταθερό δοσολογικό συνδυασμό της κατάλληλης περιεκτικότητας.

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία.

Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι ροσουβαστατίνη 5 mg σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 60 ml/min). O σταθερός συνδυασμός δόσεων δεν είναι καταλήλλος για έναρξη θεραπείας. Σκευάσματα με τα επιμέρους συστατικά πρέπει να χρησιμοποιούνται για έναρξη θεραπείας ή για τροποποίηση της δόσης.

Η χρήση ροσουβαστατίνης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία αντενδείκνυται για όλες τις δόσεις (βλέπε παραγράφους 4.3 και 5.2).

Το ΕKLIPO 40 mg/10 mg αντενδείκνυται σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία στην κλίμακα Child Pugh 5 έως 6). Η θεραπεία με EKLIPO δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια (βαθμολογία Child Pugh 7 έως 9) ή σοβαρή (βαθμολογία Child Pugh >9) ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2). Το EKLIPO αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο (βλέπε παράγραφο 4.3).

Φυλή Σε άτομα από την Ασία έχει παρατηρηθεί αυξημένη συστηματική έκθεση σε ροσουβαστατίνη (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2). Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι ροσουβαστατίνη 5 mg για ασθενείς με Ασιατική καταγωγή. O σταθερός συνδυασμός δόσεων δεν είναι καταλήλλος για έναρξη θεραπείας. Σκευάσματα με τα επιμέρους συστατικά πρέπει να χρησιμοποιούνται για έναρξη θεραπείας ή για τροποποίηση της δόσης.

Το EKLIPO 40 mg/10 mg αντενδείκνυται σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παραγράφους 4.3 και 5.2).

Γενετικοί πολυμορφισμοί Συγκεκριμένοι τύποι γενετικών πολυμορφισμών είναι γνωστό ότι μπορούν να οδηγήσουν σε αυξημένη έκθεση σε ροσουβαστατίνη (βλέπε παράγραφο 5.2). Για ασθενείς που είναι γνωστό ότι έχουν συγκεκριμένους τύπους πολυμορφισμών, συνιστάται η χαμηλότερη ημερήσια δόση του EKLIPO.

Δοσολογία σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες για μυοπάθεια Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι ροσουβαστατίνη 5 mg σε ασθενείς με προδιαθεσιακούς παράγοντες για μυοπάθεια (βλέπε παράγραφο 4.4). O σταθερός συνδυασμός δόσεων δεν είναι καταλήλλος για έναρξη θεραπείας. Σκευάσματα με τα επιμέρους συστατικά πρέπει να χρησιμοποιούνται για έναρξη θεραπείας ή για τροποποίηση της δόσης. Το EKLIPO 40 mg/10 mg αντενδείκνυται σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.3).

Ταυτόχρονη θεραπεία Η ροσουβαστατίνη είναι υπόστρωμα διαφόρων πρωτεϊνών μεταφορέων (π.χ. OATP1B1 και BCRP). Ο κίνδυνος μυοπάθειας (συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης) είναι αυξημένος όταν το EKLIPO χορηγείται ταυτόχρονα με ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία ενδέχεται να αυξήσουν τη συγκέντρωση της ροσουβαστατίνης στο πλάσμα λόγω των αλληλεπιδράσεων με αυτές τις πρωτεΐνες μεταφορείς (π.χ. η κυκλοσπορίνη και ορισμένοι αναστολείς πρωτεάσης, συμπεριλαμβανομένων των συνδυασμών της ριτοναβίρης με την αταζαναβίρη, τη λοπιναβίρη, ή/και την τιπραναβίρη. Βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).

Όποτε είναι δυνατόν, θα πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικές φαρμακευτικές επιλογές και, εάν είναι απαραίτητο, να εξετάζεται η προσωρινή διακοπή της θεραπείας με EKLIPO. Σε περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με το EKLIPO δεν μπορεί να αποφευχθεί, το όφελος και ο κίνδυνος της ταυτόχρονης θεραπείας και οι προσαρμογές της δόσης της ροσουβαστατίνης θα πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά (βλέπε παράγραφο 4.5).

Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση.

Το EKLIPO θα πρέπει να λαμβάνεται μια φορά ημερησίως την ίδια ώρα της ημέρας, με ή χωρίς τροφή. Το δισκίο θα πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο μαζί με νερό.

4.3 Αντενδείξεις

Το EKLIPO αντενδείκνυται:

• Σε υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες (ροσουβαστατίνη, εζετιμίμπη) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1,

• Σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο που συμπεριλαμβάνει ανεξήγητες, εμμένουσες αυξήσεις των τρανσαμινασών ορού και κάθε αύξηση των τρανσαμινασών ορού που υπερβαίνει κατά 3 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN),

• Στη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού και στις γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα που δεν χρησιμοποιούν τα κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα,

• Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 ml/min),

• Σε ασθενείς με μυοπάθεια,

• Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κυκλοσπορίνη Το EKLIPO 40 mg/10 mg αντενδείκνυται σε ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν σε μυοπάθεια / ραβδομυόλυση. Τέτοιοι παράγοντες περιλαμβάνουν:

• Μετρίου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <60 ml/min).

• Υποθυρεοειδισμός.

• Ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών.

• Προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με χρήση άλλου αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης ή φιβράτης.

• Κατάχρηση αλκοόλ.

• Καταστάσεις όπου μπορεί να εμφανιστεί αύξηση των επιπέδων ροσουβαστατίνης στο πλάσμα.

• Χορήγηση σε Ασιάτες ασθενείς.

• Ταυτόχρονη χρήση φιβρατών.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβανομένων συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS) και αντίδρασης στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), οι οποίες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή, έχουν αναφερθεί με τη ροσουβαστατίνη. Κατά τη συνταγογράφηση, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα των σοβαρών δερματικών αντιδράσεων και να παρακολουθούνται στενά. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτή την αντίδραση, το EKLIPO θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και να εξεταστεί εναλλακτική θεραπεία.

Εάν ο ασθενής έχει αναπτύξει σοβαρή αντίδραση, όπως SJS ή DRESS με τη χρήση του EKLIPO, δεν πρέπει να ξεκινήσει ποτέ ξανά θεραπεία με EKLIPO σε αυτόν τον ασθενή.

Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες Έχουν αναφερθεί επιδράσεις στους σκελετικούς μύες π.χ. μυαλγία, μυοπάθεια και, σπανίως, ραβδομυόλυση σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ροσουβαστατίνη σε όλες τις δόσεις και ιδίως σε δόσεις 20 mg.

Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία της εζετιμίμπης, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης. Ωστόσο, η ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί πολύ σπάνια με τη μονοθεραπεία της εζετιμίμπης και πολύ σπάνια με την προσθήκη της εζετιμίμπης σε άλλους παράγοντες που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης.

Εάν υπάρχει υποψία μυοπάθειας βάσει μυϊκών συμπτωμάτων ή εάν επιβεβαιώνεται από τα επίπεδα της κρεατινικής κινάσης, η εζετιμίμπη, οποιδήποτε στατίνη και οποιοσδήποτε από αυτούς τους παράγοντες που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης, τους οποίους ο ασθενής λαμβάνει ταυτοχρόνως, θα πρέπει να διακοπούν αμέσως. Όλοι οι ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία θα πρέπει να λάβουν οδηγία ώστε να αναφέρουν αμέσως κάθε ανεξήγητο μυϊκό άλγος, ευαισθησία ή αδυναμία (βλέπε παράγραφο 4.8).

Μυασθένεια gravis ή οφθαλμική μυασθένεια Σε λίγες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί ότι οι στατίνες προκαλούν εκ νέου (de novo) ή επιδεινώνουν προϋπάρχουσα μυασθένεια gravis ή οφθαλμική μυασθένεια (βλέπε παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση επιδείνωσης των συμπτωμάτων, η χορήγηση του EKLIPO πρέπει να διακόπτεται.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υποτροπής κατά την (επανα-)χορήγηση της ίδιας ή διαφορετικής στατίνης.

Επιδράσεις στο ήπαρ Σε ελεγχόμενες δοκιμές συγχορήγησης σε ασθενείς που λαμβάνουν εζετιμίμπη μαζί με στατίνη, έχουν παρατηρηθεί διαδοχικές αυξήσεις τρανσαμινασών (≥3 x το ανώτατο φυσιολογικό όριο [ULN]). Συνιστάται να διενεργούνται εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας 3 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας με ροσουβαστατίνη. Η ροσουβαστατίνη θα πρέπει να διακοπεί ή να μειωθεί η δόση εάν το επίπεδο των τρανσαμινασών στον ορό είναι μεγαλύτερο από 3 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο.

Σε ασθενείς με δευτεροπαθή υπερχοληστερολαιμία που προκαλείται από υποθυρεοειδισμό ή νεφρωσικό σύνδρομο, θα πρέπει να αντιμετωπισθεί η υποκείμενη νόσος πριν από την έναρξη της θεραπείας με EKLIPO.

Λόγω των άγνωστων επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, δεν συνιστάται το EKLIPO (βλέπε παράγραφο 5.2).

Επιδράσεις στους νεφρούς Πρωτεϊνουρία, που ανιχνεύεται μέσω εξέτασης με dipstick και κυρίως σωληναριακής προέλευσης, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με υψηλότερες δόσεις ροσουβαστατίνης, ιδίως 40 mg, όπου ήταν παροδική ή διαλείπουσα στις περισσότερες περιπτώσεις. Η πρωτεϊνουρία δεν έχει καταδειχθεί ότι αποτελεί προγνωστικό παράγοντα οξείας ή εξελισσόμενης νεφρικής νόσου (βλέπε παράγραφο 4.8). Το ποσοστό αναφοράς σοβαρών νεφρικών συμβάντων κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία είναι υψηλότερο στη δόση των 40 mg.

Αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας θα πρέπει να εξετάζεται (τουλάχιστον κάθε 3 μήνες) κατά τη διάρκεια της τακτικής παρακολούθησης των ασθενών που λαμβάνουν δόση 40 mg.

Μέτρηση κρεατινικής κινάσης Η κρεατινική κινάση (CK) δεν θα πρέπει να μετράται έπειτα από εντατική άσκηση ή παρουσία οποιασδήποτε εύλογης εναλλακτικής αιτίας αύξησης της CK, η οποία μπορεί να προκαλέσει σύγχυση στην ερμηνεία των αποτελεσμάτων.

Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (5xULN), θα πρέπει να διενεργηθεί εξέταση επιβεβαίωσης εντός 5-7 ημερών. Εάν η επαναληπτική εξέταση επιβεβαιώσει αρχική CK5xULN, δεν θα πρέπει να ξεκινήσει η θεραπεία.

Πριν από τη θεραπεία Το EKLIPO, όπως και άλλοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, θα πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε ασθενείς με προδιαθεσιακούς παράγοντες για μυοπάθεια/ραβδομυόλυση. Τέτοιοι παράγοντες περιλαμβάνουν:

 νεφρική δυσλειτουργία,  υποθυρεοειδισμό,  προσωπικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών,  προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με άλλον αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης ή φιβράτη,  κατάχρηση οινοπνεύματος,  ηλικία 70 ετών,  καταστάσεις όπου ενδέχεται να εμφανιστεί αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα (βλέπε παραγράφους 5.2)

 ταυτόχρονη χρήση φιβρατών.

Σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να εξετασθεί ο κίνδυνος της θεραπείας σε σχέση με το πιθανό όφελος και συνιστάται κλινική παρακολούθηση. Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (5xULN), δεν θα πρέπει να ξεκινήσει η θεραπεία.

Στη διάρκεια της θεραπείας Θα πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν ανεξήγητο μυϊκό άλγος, αδυναμία ή κράμπες αμέσως, ιδίως εάν σχετίζονται με αίσθημα κακουχίας ή πυρετό. Τα επίπεδα της CK θα πρέπει να μετρώνται σε αυτούς τους ασθενείς. Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα (5xULN) ή εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινή δυσφορία (ακόμη και εάν τα επίπεδα της CK είναι 5xULN). Δεν δικαιολογείται τακτική παρακολούθηση των επιπέδων CK σε ασυμπτωματικούς ασθενείς.

Έχουν υπάρξει πολύ σπάνιες αναφορές ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας (IMNM) στη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της ροσουβαστατίνης. Η ΙΜΝΜ χαρακτηρίζεται κλινικά από αδυναμία των εγγύς μυών και αυξημένη κρεατινική κινάση ορού, που επιμένουν παρά τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες.

Σε κλινικές δοκιμές, δεν υπήρχαν ενδείξεις αυξημένων επιδράσεων σε σκελετικούς μύες στον

μικρό αριθμό ασθενών που έλαβαν ροσουβαστατίνη ταυτοχρόνως με κάποια άλλη θεραπεία.

Ωστόσο, έχει παρατηρηθεί αύξηση στην επίπτωση της μυοσίτιδας και της μυοπάθειας σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης μαζί με παράγωγα του ινικού οξέος, συμπεριλαμβανομένων της γεμφιβροζίλης, κυκλοσπορίνης, νικοτινικού οξέος, αντιμυκητιασικών αζόλης, αναστολέων πρωτεάσης και μακρολιδικών αντιβιοτικών. Η γεμφιβροζίλη αυξάνει τον κίνδυνο μυοπάθειας όταν χορηγείται ταυτόχρονα με ορισμένους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Συνεπώς, ο συνδυασμός του EKLIPO και της γεμφιβροζίλης δεν συνιστάται. Το όφελος περαιτέρω μεταβολών στα επίπεδα των λιπιδίων από τη συνδυασμένη χρήση του EKLIPO με τις φιβράτες θα πρέπει να σταθμίζεται προσεκτικά έναντι των πιθανών κινδύνων τέτοιων συνδυασμών.

Το EKLIPO δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε οποιονδήποτε ασθενή με οξεία, σοβαρή κατάσταση που υποδηλώνει μυοπάθεια ή προδιαθέτει για την εμφάνιση νεφρικής ανεπάρκειας δευτεροπαθούς σε ραβδομυόλυση (π.χ. σήψη, υπόταση, μείζονα χειρουργική επέμβαση, τραυματισμό, σοβαρές μεταβολικές, ενδοκρινολογικές διαταραχές και διαταραχές ηλεκτρολυτών, ή μη ελεγχόμενες επιληπτικές κρίσεις).

Φουσιδικό οξύ Το EKLIPO δεν πρέπει να συγχορηγείται με συστηματικά σκευάσματα φουσιδικού οξέος ή εντός 7 ημερών από τη διακοπή της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Σε ασθενείς όπου η χρήση συστηματικού φουσιδικού οξέος κρίνεται απαραίτητη, η θεραπεία με στατίνες θα πρέπει να διακόπτεται καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανατηφόρων) σε ασθενείς που λάμβαναν φουσιδικό οξύ σε συνδυασμό με στατίνες (βλέπε παράγραφο 4.5). Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται να αναζητούν αμέσως ιατρική συμβουλή εάν εμφανίσουν συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, άλγους ή ευαισθησίας. Η θεραπεία με στατίνες μπορεί να επανεισαχθεί επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση του φουσιδικού οξέος. Σε εξαιρετικές περιπτώσεις, κατά τις οποίες απαιτείται παρατεταμένη συστηματική αγωγή με φουσιδικό οξύ, π.χ., για τη θεραπεία λοιμώξεων βαριάς μορφής, η ανάγκη συγχορήγησης EKLIPO και φουσιδικού οξέος θα πρέπει να εξετάζεται μόνο κατά περίπτωση και υπό στενή ιατρική επίβλεψη.

Φυλή Μελέτες φαρμακοκινητικής της ροσουβαστατίνης υποδεικνύουν αύξηση της έκθεσης σε Ασιάτες σε σύγκριση με Καυκάσιους (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2).

Αναστολείς πρωτεάσης Έχει παρατηρηθεί αυξημένη συστηματική έκθεση στη ροσουβαστατίνη σε άτομα που λαμβάνουν ροσουβαστατίνη ταυτόχρονα με διάφορους αναστολείς πρωτεάσης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη.

Θα πρέπει να εξετάζεται τόσο το όφελος στη μείωση των λιπιδίων από τη χρήση του EKLIPO σε ασθενείς με HIV που λαμβάνουν αναστολείς πρωτεάσης όσο και η πιθανότητα για αυξημένες συγκεντρώσεις ροσουβαστατίνης στο πλάσμα κατά την έναρξη και την προς τα πάνω τιτλοποίηση ροσουβαστατίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αναστολείς πρωτεάσης. Η ταυτόχρονη χρήση με ορισμένους αναστολείς πρωτεάσης δεν συνιστάται εκτός και εάν ρυθμιστεί η δόση (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5).

Διάμεση πνευμονοπάθεια Έχουν αναφερθεί εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας με ορισμένες στατίνες, ιδίως με τη μακροχρόνια θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.8). Τα χαρακτηριστικά εμφάνισης μπορεί να περιλαμβάνουν δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικής υγείας (κόπωση, απώλεια βάρους και πυρετό). Εάν υπάρχει υποψία για κάποιον ασθενή ότι παρουσίασε διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με στατίνες θα πρέπει να διακοπεί.

Σακχαρώδης διαβήτης Ορισμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι οι στατίνες ως κατηγορία αυξάνουν τη γλυκόζη αίματος και σε ορισμένους ασθενείς, που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο μελλοντικού διαβήτη, ενδέχεται να παράγουν επίπεδο υπεργλυκαιμίας όπου η τυπική διαβητική αγωγή είναι κατάλληλη. Ο κίνδυνος αυτός, ωστόσο, αντισταθμίζεται από τη μείωση του αγγειακού κινδύνου με τις στατίνες και συνεπώς, δεν θα πρέπει να αποτελεί λόγο διακοπής της θεραπείας με στατίνες. Οι ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο (γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L, BMΙ>30kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) θα πρέπει να παρακολουθούνται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Στη μελέτη JUPITER, η αναφερόμενη συνολική συχνότητα του σακχαρώδους διαβήτη ήταν 2,8% με τη ροσουβαστατίνη και 2,3% με το εικονικό φάρμακο, κυρίως σε ασθενείς με γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L.

Φιβράτες Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης χορηγούμενες με φιβράτες δεν έχει τεκμηριωθεί.

Εάν υπάρχει υποψία για χολολιθίαση σε ασθενή που λαμβάνει EKLIPO και φαινοφιβράτη, ενδείκνυνται διερευνητικές εξετάσεις στη χοληδόχο κύστη και η θεραπεία αυτή θα πρέπει να διακοπεί (βλέπε παραγράφους 4.5 και 4.8).

Αντιπηκτικά Εάν το EKLIPO προστεθεί στη βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό, ή στη φλουινδιόνη, το Διεθνές Κανονικοποιημένο Πηλίκο (INR) θα πρέπει να παρακολουθείται καταλλήλως (βλέπε παράγραφο 4.5).

Κυκλοσπορίνη:

Βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5.

ακόμα τεκμηριωθεί, συνεπώς, η χρήση του δεν συνιστάται για αυτήν την ηλικιακή ομάδα.

Ηπατική νόσος και αλκοόλ Το EKLIPO θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν υπερβολικές ποσότητες οινοπνεύματος ή/και έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου.

Λακτόζη Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης, ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αντενδείξεις Κυκλοσπορίνη:

Στη διάρκεια της ταυτόχρονης θεραπείας με ροσουβαστατίνη και κυκλοσπορίνη, οι τιμές AUC της ροσουβαστατίνης ήταν κατά μέσο όρο 7 φορές υψηλότερες από τις τιμές που παρατηρούνται σε υγιείς εθελοντές (βλέπε παράγραφο 4.3). Η ταυτόχρονη χορήγηση δεν επηρέασε τις συγκεντρώσεις κυκλοσπορίνης στο πλάσμα. Η συγχορήγηση ΕKLIPO με κυκλοσπορίνη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

Σε μία μελέτη οκτώ ασθενών έπειτα από μεταμόσχευση νεφρού με κάθαρση κρεατινίνης > 50 ml/min σε σταθερή δόση κυκλοσπορίνης, μία μονή δόση εζετιμίμπης 10 mg είχε ως αποτέλεσμα αύξηση κατά 3,4 φορές (εύρος 2,3 έως 7,9 φορές) στη μέση AUC για τη συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με τον υγιή πληθυσμό ελέγχου, που έλαβε μόνον εζετιμίμπη, από άλλη μελέτη (n=17).

Σε μία διαφορετική μελέτη, ένας ασθενής με μεταμόσχευση νεφρού, με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, ο οποίος ελάμβανε κυκλοσπορίνη και πολλαπλές άλλες φαρμακευτικές αγωγές, παρουσίασε μεγαλύτερη κατά 12 φορές έκθεση στη συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με τους ασθενείς ελέγχου που ελάμβαναν μόνον εζετιμίμπη. Σε μία διασταυρούμενη μελέτη δύο περιόδων σε δώδεκα υγιή άτομα, η ημερήσια χορήγηση 20 mg εζετιμίμπης για 8 ημέρες μαζί με μονή δόση 100 mg κυκλοσπορίνης την Ημέρα 7 είχε ως αποτέλεσμα μέση αύξηση κατά 15% στην AUC κυκλοσπορίνης (εύρος 10% μείωση έως 51% αύξηση) σε σύγκριση με τη μονή δόση 100 mg μόνον κυκλοσπορίνης. Δεν έχει διεξαχθεί ελεγχόμενη μελέτη για την επίδραση της συγχορηγούμενης εζετιμίμπης στην έκθεση στην κυκλοσπορίνη σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού.

Μη συνιστώμενοι συνδυασμοί Αναστολείς πρωτεάσης: Παρόλο που ο ακριβής μηχανισμός αλληλεπίδρασης δεν είναι γνωστός, η ταυτόχρονη χρήση αναστολέα πρωτεάσης ενδέχεται να αυξήσει σε μεγάλο βαθμό την έκθεση στη ροσουβαστατίνη (βλέπε Πίνακα στην παράγραφο 4.5). Επί παραδείγματι, σε μία φαρμακοκινητική μελέτη, η συγχορήγηση 10 mg ροσουβαστατίνης και ενός προϊόντος συνδυασμού δύο αναστολέων πρωτεάσης (300 mg αταζαναβίρης/100 mg ριτοναβίρης) σε υγιείς εθελοντές συσχετίστηκε με αύξηση περίπου κατά τρεις φορές και κατά επτά φορές στην AUC και C της ροσουβαστατίνης, αντιστοίχως. Η ταυτόχρονη χρήση της ροσουβαστατίνης και max ορισμένων συνδυασμών αναστολέων πρωτεάσης μπορεί να εξετασθεί έπειτα από προσεκτική εξέταση των προσαρμογών της δόσης της ροσουβαστατίνης βάσει της αναμενόμενης αύξησης της έκθεσης στη ροσουβαστατίνη (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και Πίνακα στην 4.5). Ο συνδυασμός δεν είναι κατάλληλος για έναρξη θεραπείας. Η έναρξη θεραπείας ή η προσαρμογή της δόσης, εάν είναι απαραίτητο, θα πρέπει να γίνεται με τα επιμέρους συστατικά (μονοθεραπείες) και η μετάβαση στον σταθερό συνδυασμό δόσης της κατάλληλης περιεκτικότητας είναι δυνατή αφού έχει προηγηθεί η ρύθμιση των κατάλληλων δόσεων.

Αναστολείς της πρωτεΐνης μεταφορέα:

Η ροσουβαστατίνη είναι υπόστρωμα για ορισμένες μεταφορικές πρωτεΐνες, συμπεριλαμβανομένου του μεταφορέα ηπατικής πρόσληψης OATP1B1 και του μεταφορέα εκροής BCRP. Η ταυτόχρονη χορήγηση του EKLIPO με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι αναστολείς αυτών των μεταφορικών πρωτεϊνών ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις ροσουβαστατίνης στο πλάσμα και αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και Πίνακα στην 4.5).

Γεμφιβροζίλη και άλλα προϊόντα μείωσης λιπιδίων:

Η ταυτόχρονη χρήση ροσουβαστατίνης και γεμφιβροζίλης είχε ως αποτέλεσμα 2 φορές αύξηση της Cmax και της AUC της ροσουβαστατίνης (βλ. παράγραφο 4.4). Με βάση δεδομένα από ειδικές μελέτες αλληλεπιδράσεων, δεν αναμένεται σχετική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση με τη φαινοφιμπράτη, ωστόσο μπορεί να εμφανιστεί φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση.

Η γεμφιβροζίλη, η φαινοφιμπράτη, άλλες φιμπράτες και δόσεις μείωσης των λιπιδίων (> ή ίσες με 1 g/ημέρα) νιασίνης (νικοτινικό οξύ) αυξάνουν τον κίνδυνο μυοπάθειας όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με αναστολείς HMG-CoA αναγωγάσης, πιθανώς επειδή μπορούν να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται μόνα τους.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν φαινοφιβράτη και εζετιμίμπη, οι ιατροί θα πρέπει να γνωρίζουν τον πιθανό κίνδυνο χολολιθίασης και πάθησης στη χοληδόχο κύστη (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8).

Εάν υπάρχει υποψία για χολολιθίαση σε ασθενή που λαμβάνει εζετιμίμπη και φαινοφιβράτη,

ενδείκνυνται διερευνητικές εξετάσεις στη χοληδόχο κύστη και η θεραπεία αυτή θα πρέπει να διακοπεί (βλέπε παράγραφο 4.8). Η ταυτόχρονη χορήγηση φαινοφιμπράτης ή γεμφιβροζίλης είχε μέτρια αύξηση των ολικών συγκεντρώσεων εζετιμίμπης (περίπου 1,5 και 1,7 φορές αντίστοιχα).

Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης με άλλες φιβράτες δεν έχει μελετηθεί. Οι φιβράτες ενδέχεται να αυξήσουν την απέκκριση χοληστερόλης στη χολή, οδηγώντας σε χολολιθίαση. Σε μελέτες σε ζώα, η εζετιμίμπη ορισμένες φορές αύξησε τη χοληστερόλη στη χολή της χοληδόχου κύστης, αλλά όχι σε όλα τα είδη (βλέπε παράγραφο 5.3). Κίνδυνος λιθογένεσης σχετιζόμενος με τη θεραπευτική χρήση της εζετιμίμπης δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Φουσιδικό οξύ:

Ο κίνδυνος μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, ενδέχεται να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση του συστηματικού φουσιδικού οξέος με τις στατίνες. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης (είτε είναι φαρμακοδυναμικός ή φαρμακοκινητικός, ή και τα δύο) είναι ακόμα άγνωστος. Υπήρξαν αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανάτων) σε ασθενείς που λάμβαναν αυτόν τον συνδυασμό.

Εάν η θεραπεία με συστηματικό φουσιδικό οξύ είναι αναγκαία, η θεραπεία με ροσουβαστατίνη θα πρέπει να διακόπτεται καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Βλέπε επίσης παράγραφο 4.4.

Άλλες αλληλεπιδράσεις Αντιόξινο: Η ταυτόχρονη χορήγηση δόσης ροσουβαστατίνης με αντιόξινο εναιώρημα που περιέχει υδροξείδιο αργιλίου και μαγνησίου είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της συγκέντρωσης ροσουβαστατίνης στο πλάσμα κατά περίπου 50%. Η επίδραση αυτή μετριάστηκε όταν το αντιόξινο χορηγήθηκε 2 ώρες μετά τη ροσουβαστατίνη. Η κλινική συνάφεια αυτής της αλληλεπίδρασης δεν έχει μελετηθεί.

Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιόξινου μείωσε τον ρυθμό απορρόφησης της εζετιμίμπης, αλλά δεν είχε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης. Αυτός ο μειωμένος ρυθμός απορρόφησης δεν θεωρείται κλινικά σημαντικός.

Ερυθρομυκίνη:

Η ταυτόχρονη χρήση της ροσουβαστατίνης και της ερυθρομυκίνης είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση κατά 20% στην AUC και κατά 30% στη C της ροσουβαστατίνης. Αυτή η αλληλεπίδραση 0-t max ενδέχεται να προκαλείται από την αύξηση στην κινητικότητα του εντέρου που προκαλείται από την ερυθρομυκίνη.

Ένζυμα κυτοχρώματος P450:

Αποτελέσματα από μελέτες in vitro και in vivo υποδεικνύουν ότι η ροσουβαστατίνη δεν είναι ούτε αναστολέας ούτε επαγωγέας των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450. Επιπλέον, η ροσουβαστατίνη αποτελεί κακό υπόστρωμα για αυτά τα ισοένζυμα. Συνεπώς, δεν αναμένονται φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις που απορρέουν από τον διαμεσολαβούμενο από το κυτόχρωμα P450 μεταβολισμό. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σχετικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της ροσουβαστατίνης και της φλουκοναζόλης (αναστολέα του CYP2C9 και του CYP3A4) είτε της κετοκοναζόλης (αναστολέα του CYP2A6 και CYP3A4).

Σε προκλινικές μελέτες, έχει καταδειχθεί ότι η εζετιμίμπη δεν επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που μεταβολίζουν τα φάρμακα. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της εζετιμίμπης και φαρμάκων που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται από τα κυτοχρώματα P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 και 3A4, ή τη N- ακετυλοτρανσφεράση.

Ανταγωνιστές βιταμίνης Κ:

Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, η έναρξη της θεραπείας ή η προς τα πάνω τιτλοποίηση της δοσολογίας της ροσουβαστατίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα

θεραπεία με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (π.χ. βαρφαρίνη ή άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό), ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα αύξηση του Διεθνούς Κανονικοποιημένου Πηλίκου (INR). Η διακοπή ή η προς τα κάτω τιτλοποίηση της ροσουβαστατίνης ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα μείωση του INR. Σε τέτοιες περιπτώσεις, είναι επιθυμητή η κατάλληλη παρακολούθηση του INR.

Η ταυτόχρονη χορήγηση εζετιμίμπης (10 mg μια φορά ημερησίως) δεν είχε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της βαρφαρίνης και στον χρόνο προθρομβίνης σε μία μελέτη σε δώδεκα υγιείς ενήλικες άνδρες. Ωστόσο, έχουν υπάρξει αναφορές μετά την εμπορική κυκλοφορία για αυξημένο Διεθνές Κανονικοποιημένο Πηλίκο (INR) σε ασθενείς στους οποίους έγινε προσθήκη της εζετιμίμπης στη βαρφαρίνη ή στη φλουινδιόνη. Εάν το EKLIPO προστεθεί στη βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό, ή στη φλουινδιόνη, το Διεθνές Κανονικοποιημένο Πηλίκο (INR) θα πρέπει να παρακολουθείται καταλλήλως (βλέπε παράγραφο 4.4).

Από στόματος αντισυλληπτικά/θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (HRT):

Η ταυτόχρονη χρήση ροσουβαστατίνης και από στόματος αντισυλληπτικού είχε ως αποτέλεσμα αύξηση της AUC της αιθινυλοιστραδιόλης και της νοργεστρέλης κατά 26% και 34%, αντίστοιχα.

Αυτά τα αυξημένα επίπεδα στο πλάσμα θα πρέπει να ληφθούν υπόψη κατά την επιλογή των δόσεων των από στόματος αντισυλληπτικών. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε άτομα που λαμβάνουν ταυτόχρονα ροσουβαστατίνη και θεραπεία HRT και συνεπώς, δεν μπορεί να αποκλειστεί μία παρόμοια επίδραση. Ωστόσο, ο συνδυασμός έχει χρησιμοποιηθεί εκτενώς σε γυναίκες σε κλινικές δοκιμές και ήταν καλά ανεκτός.

Σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης, η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική των από στόματος αντισυλληπτικών (αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη).

Χολεστυραμίνη:

Η ταυτόχρονη χορήγηση χολεστυραμίνης μείωσε τη μέση περιοχή υπό την καμπύλη (AUC) της συνολικής εζετιμίμπης (εζετιμίμπη + γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης) κατά περίπου 55%. Η σταδιακή μείωση της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης χοληστερόλης (LDL-C) λόγω της προσθήκης εζετιμίμπης στη χολεστυραμίνη, μπορεί να περιοριστεί από αυτήν την αλληλεπίδραση (βλέπε παράγραφο 4.2).

Στατίνες:

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις όταν η εζετιμίμπη συγχορηγήθηκε με ατορβαστατίνη, σιμβαστατίνη, πραβαστατίνη, λοβαστατίνη, φλουβαστατίνη ή ροσουβαστατίνη.

Τικαγρελόρη:

Η τικαγρελόρη μπορεί να επηρεάσει τη νεφρική απέκκριση της ροσουβαστατίνης, αυξάνοντας τον κίνδυνο συσσώρευσης της ροσουβαστατίνης. Αν και ο ακριβής μηχανισμός δεν είναι γνωστός, σε ορισμένες περιπτώσεις, η ταυτόχρονη χρήση τικαγρελόρης και ροσουβαστατίνης οδήγησε σε μείωση της νεφρικής λειτουργίας, αυξημένο επίπεδο κινάσης της φωσφοκρεατίνης (CPK) και ραβδομυόλυση.

Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα:

Βάσει δεδομένων από συγκεκριμένες μελέτες αλληλεπίδρασης δεν αναμένεται καμία κλινικά σχετική αλληλεπίδραση μεταξύ ροσουβαστατίνης και διγοξίνης.

Σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης, η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της δαψόνης, δεξτρομεθορφάνης, διγοξίνης, γλιπιζίδης, τολβουταμίδης ή μιδαζολάμης, κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης. Η σιμετιδίνη, κατά τη συγχορήγησή της με εζετιμίμπη, δεν είχε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης.

Αλληλεπιδράσεις που απαιτούν προσαρμογές της δόσης της ροσουβαστατίνης (βλέπε επίσης τον παρακάτω Πίνακα):

Όταν είναι απαραίτητο να συγχορηγηθεί ροσουβαστατίνη με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι αυξάνουν την έκθεση στη ροσουβαστατίνη, θα πρέπει να προσαρμόζονται οι δόσεις. Να γίνεται έναρξη με δόση 5 mg ροσουβαστατίνης μια φορά ημερησίως εάν η αναμενόμενη αύξηση της έκθεσης (AUC) είναι περίπου 2 φορές ή υψηλότερη. Η μέγιστη ημερήσια δόση θα πρέπει να προσαρμοσθεί έτσι ώστε η αναμενόμενη έκθεση στη ροσουβαστατίνη να μην είναι πιθανόν να υπερβεί αυτήν της ημερήσιας δόσης 40 mg ροσουβαστατίνης που λαμβάνεται χωρίς αλληλεπιδρώντα φαρμακευτικά προϊόντα, επί παραδείγματι μία δόση 20 mg ροσουβαστατίνης με γεμφιβροζίλη (αύξηση κατά 1,9 φορές) και δόση 10 mg ροσουβαστατίνης με συνδυασμό αταζαναβίρης/ριτοναβίρης (αύξηση κατά 3,1 φορές).

Επίδραση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στην έκθεση στη ροσουβαστατίνη (AUC, κατά φθίνουσα σειρά μεγέθους) από δημοσιευμένες κλινικές δοκιμές

* Τα δεδομένα που δίδονται ως μεταβολή x φορές αντιπροσωπεύουν μια απλή αναλογία μεταξύ της συγχορήγησης και της ροσουβαστατίνης ως μονοθεραπεία. Τα δεδομένα που δίδονται ως μεταβολή % αντιπροσωπεύουν την % διαφορά σε σχέση με τη ροσουβαστατίνη ως μονοθεραπεία.

Η αύξηση υποδεικνύεται ως «↑», καμία μεταβολή ως «↔», η μείωση ως «↓».

** Έχουν πραγματοποιηθεί αρκετές μελέτες αλληλεπιδράσεων σε διαφορετικές δοσολογίες ροσουβαστατίνης, ο πίνακας δείχνει την σημαντικότερη αναλογία OD = μια φορά ημερησίως, BID = δύο φορές ημερησίως, TID = τρεις φορές ημερησίως, QID = τέσσερεις φορές ημερησίως Ο συνδυασμός δεν είναι κατάλληλος για έναρξη θεραπείας. Η έναρξη της θεραπείας ή η προσαρμογή της δόσης, εάν είναι απαραίτητο, θα πρέπει να γίνεται μόνον με τα επιμέρους συστατικά και μετά τη ρύθμιση των κατάλληλων δόσεων είναι δυνατή η μετάβαση στον σταθερό δοσολογικό συνδυασμό της κατάλληλης περιεκτικότητας.

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Το EKLIPO αντενδείκνυται στην κύηση και τον θηλασμό.

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης.

Κύηση Καθώς η χοληστερόλη και άλλα προϊόντα της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης είναι απαραίτητα για την ανάπτυξη του εμβρύου, ο δυνητικός κίνδυνος από την αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης υπερτερεί του πλεονεκτήματος της θεραπείας κατά τη διάρκεια της κύησης. Οι μελέτες σε ζώα παρέχουν περιορισμένες ενδείξεις όσον αφορά την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Εάν μία ασθενής καταστεί έγκυος κατά τη διάρκεια της χρήσης του EKLIPO, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί αμέσως.

Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα για τη χρήση εζετιμίμπης κατά την διάρκεια της κύησης.

Μελέτες σε ζώα για τη χρήση της εζετιμίμπης ως μονοθεραπεία δεν κατέδειξαν στοιχεία για

άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις στην κύηση, την ανάπτυξη του εμβρύου, τον τοκετό ή την μεταγεννητική ανάπτυξη (βλέπε παράγραφο 5.3).

Θηλασμός Η ροσουβαστατίνη απεκκρίνεται στο γάλα στους επίμυες. Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την απέκκριση της ροσουβαστατίνης στο ανθρώπινο γάλα (βλέπε παράγραφο 4.3).

Μελέτες σε επίμυες έδειξαν ότι η εζετιμίμπη εκκρίνεται στο γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν η εζετιμίμπη εκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα.

Γονιμότητα Δεν διατίθενται δεδομένα κλινικών δοκιμών σχετικά με τις επιδράσεις της εζετιμίμπης ή της ροσουβαστατίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα αρρένων ή θηλέων επίμυων (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το EKLIPO δεν έχει καμία ή έχει αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Δεν έχουν διενεργηθεί μελέτες για τον καθορισμό της επίδρασης της ροσουβαστατίνης ή/και της εζετιμίμπης στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Ωστόσο, κατά την οδήγηση οχημάτων ή τον χειρισμό μηχανημάτων θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι μπορεί να επέλθει ζάλη στη διάρκεια της θεραπείας.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που παρατηρήθηκαν με ροσουβαστατίνη είναι γενικά ήπιες και παροδικές. Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, λιγότερο από το 4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ροσουβαστατίνη αποσύρθηκαν λόγω ανεπιθύμητων αντιδράσεων.

Σε κλινικές μελέτες διάρκειας έως 112 εβδομάδες, χορηγήθηκε εζετιμίμπη 10 mg ημερησίως μόνη της σε 2396 ασθενείς, ή μαζί με στατίνη σε 11.308 ασθενείς ή μαζί με φαινοφιβράτη σε 185 ασθενείς. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν συνήθως ήπιες και παροδικές. Η συνολική επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοια ανάμεσα στην εζετιμίμπη και στο εικονικό φάρμακο. Παρομοίως, το ποσοστό διακοπής λόγω ανεπιθύμητων εμπειριών ήταν συγκρίσιμο στην εζετιμίμπη και στο εικονικό φάρμακο.

Σύμφωνα με τα διαθέσιμα δεδομένα, 1.200 ασθενείς έλαβαν συνδυασμό ροσουβαστατίνης και εζετιμίμπης σε κλινικές μελέτες. Όπως αναφέρεται στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία συνδυασμού ροσουβαστατίνης- εζετιμίμπης σε υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς είναι αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες, γαστρεντερικά προβλήματα και μυϊκός πόνος.

Αυτές είναι γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες των δραστικών ουσιών. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί μια φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση, όσον αφορά τις ανεπιθύμητες ενέργειες, μεταξύ της ροσουβαστατίνης και της εζετιμίμπης (βλ. παράγραφο 5.2).

Κατάλογος ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων συμβάντων κατατάσσονται ως ακολούθως: Συχνές (1/100 έως >1/10), Όχι συχνές (1/1.000 έως >1/100), Σπάνιες (1/10.000 έως >1/1.000), Πολύ σπάνιες >1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

H συχνότητα θα εξαρτάται από την παρουσία ή απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη νηστείας αίματος ≥ 5,6 mmol/L, BMI>30 kg/m , αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό υπέρτασης) – για τη ροσουβαστατίνη.

Προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών για τη ροσουβαστατίνη βάσει δεδομένων από κλινικές μελέτες και εκτεταμένη εμπειρία μετά την κυκλοφορία.

Εζετιμίμπη σε μονοθεραπεία. Ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη (N=2396) και με μεγαλύτερη επίπτωση από ό,τι το εικονικό φάρμακο (N=1159).

Εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με στατίνη. Παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε ασθενείς κατά τη συγχορήγηση εζετιμίμπης με στατίνη (Ν=11308) και με μεγαλύτερη επίπτωση από ό,τι με τη χορήγηση μόνο της στατίνης (Ν=9361).

Επιπρόσθετες ανεπιθύμητες αντιδράσεις εζετιμίμπης, αναφερόμενες κατά την εμπειρία μετά την εμπορική κυκλοφορία. Επειδή αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν εντοπιστεί από αυθόρμητες αναφορές, οι πραγματικές συχνότητές τους δεν είναι γνωστές και δεν μπορούν να εκτιμηθούν.

Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, η επίπτωση των ανεπιθύμητων αντιδράσεων στο φάρμακο τείνει να είναι δοσοεξαρτώμενη.

Επιδράσεις στους νεφρούς: Πρωτεϊνουρία, που ανιχνεύεται μέσω εξέτασης με dipstick και κυρίως σωληναριακής προέλευσης, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ροσουβαστατίνη. Μεταβολές στην πρωτεΐνη στα ούρα από μηδενική ή ίχνη σε ++ ή περισσότερο παρατηρήθηκαν στο 1% των ασθενών κάποια στιγμή στη διάρκεια της θεραπείας με 10 και 20 mg και περίπου στο 3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 40 mg. Με τη δόση 20 mg παρατηρήθηκε μία μικρή αύξηση στη μεταβολή από μηδενική ή ίχνη σε +. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η πρωτεϊνουρία μειώνεται ή εξαφανίζεται αυθόρμητα με τη συνέχιση της θεραπείας.

Η ανασκόπηση των δεδομένων από κλινικές δοκιμές και η εμπειρία μετά από την κυκλοφορία μέχρι σήμερα δεν έχουν εντοπίσει αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ της πρωτεϊνουρίας και της οξείας ή εξελισσόμενης νεφρικής νόσου.

Σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με ροσουβαστατίνη, έχει παρατηρηθεί αιματουρία και τα δεδομένα από κλινικές δοκιμές δείχνουν ότι η εμφάνιση είναι χαμηλή.

Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες: Έχουν αναφερθεί επιδράσεις στους σκελετικούς μύες π.χ.

μυαλγία, μυοπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της μυοσίτιδας) και, σπανίως, ραβδομυόλυση με και χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ροσουβαστατίνη σε όλες τις δόσεις και ιδίως σε δόσεις 20 mg.

Έχει παρατηρηθεί δοσοεξαρτώμενη αύξηση στα επίπεδα της CK σε ασθενείς που λαμβάνουν ροσουβαστατίνη. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων ήταν ήπια, ασυμπτωματική και παροδική.

Εάν τα επίπεδα της CK είναι αυξημένα (5xULN), η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί (βλέπε παράγραφο 4.4).

Επιδράσεις στο ήπαρ: Όπως και με τους λοιπούς αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, έχει παρατηρηθεί δοσοεξαρτώμενη αύξηση των τρανσαμινασών σε μικρό αριθμό ασθενών που λαμβάνουν ροσουβαστατίνη. Η πλειονότητα των περιπτώσεων ήταν ήπιες, ασυμπτωματικές και παροδικές.

Τα ακόλουθα ανεπιθύμητα συμβάντα έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες:

• Σεξουαλική δυσλειτουργία

• Εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας, ιδίως με τη μακροχρόνια θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.4).

Τα ποσοστά αναφοράς ραβδομυόλυσης, σοβαρών νεφρικών συμβάντων και σοβαρών ηπατικών συμβάντων (που αποτελούνται κυρίως από αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες) είναι υψηλότερα με τη δόση 40 mg ροσουβαστατίνης.

Εργαστηριακές τιμές Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές μονοθεραπείας, η επίπτωση των κλινικά σημαντικών αυξήσεων των τρανσαμινασών ορού (ALT ή/και AST ≥3xULN, διαδοχικά) ήταν παρόμοια μεταξύ της εζετιμίμπης (0,5%) και του εικονικού φαρμάκου (0,3%). Σε δοκιμές συγχορήγησης, η επίπτωση ήταν 1,3% για τους ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με στατίνη και 0,4% για τους ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία μόνο με στατίνη. Αυτές οι αυξήσεις ήταν γενικώς ασυμπτωματικές, μη σχετιζόμενες με χολόσταση και επανήλθαν στις αρχικές τιμές έπειτα από τη διακοπή της θεραπείας ή με τη συνεχιζόμενη θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.4).

Σε κλινικές δοκιμές, αναφέρθηκε CPK >10xULN σε 4 από 1.674 (0,2%) ασθενείς που ελάμβαναν μόνο εζετιμίμπη έναντι 1 από 786 (0,1%) ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο και σε 1 από 917 (0,1%) ασθενείς που ελάμβαναν συγχορηγούμενη εζετιμίμπη και στατίνη έναντι 4 από 929 (0,4%) ασθενείς που ελάμβαναν μόνο στατίνη. Δεν υπήρξε επιπλέον μυοπάθεια ή ραβδομυόλυσης σχετιζόμενης με την εζετιμίμπη σε σύγκριση με το αντίστοιχο σκέλος ελέγχου (εικονικό φάρμακο ή μόνο στατίνη) (βλέπε παράγραφο 4.4).

ακόμα τεκμηριωθεί (βλέπε παράγραφο 5.1).

Αυξήσεις της κρεατινικής κινάσης >10xULN και μυϊκά συμπτώματα έπειτα από άσκηση ή αυξημένη σωματική δραστηριότητα παρατηρήθηκαν συχνότερα σε μία κλινική δοκιμή διάρκειας 52 εβδομάδων σε παιδιά και εφήβους σε σύγκριση με ενήλικες. Κατά τα άλλα, το προφίλ ασφαλείας της ροσουβαστατίνης ήταν παρόμοιο στα παιδιά και τους εφήβους σε σύγκριση με τους ενήλικες.

Σε μια χωριστή μελέτη που αφορούσε σε εφήβους ασθενείς (ηλικίας 10 ως 17 ετών) με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n = 248), παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT ή/και της AST (≥3xULN, διαδοχικά) στο 3% (4 ασθενείς) των ασθενών που ελάμβαναν εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη σε σύγκριση με το 2% (2 ασθενείς) στην ομάδα μονοθεραπείας με σιμβαστατίνη. Αυτές οι τιμές ήταν, αντίστοιχα, 2% (2 ασθενείς) και 0% για την αύξηση της CPK (≥ 10xULN). Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις μυοπάθειας.

Αυτές οι δοκιμές δεν ήταν κατάλληλες για τη σύγκριση σπανίων ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου.

Παιδιατρικός πλυθησμός (ηλικίας 6 ως 17 ετών)

Σε μια μελέτη που αφορούσε σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 6 έως 10 ετών) με ετερόζυγη οικογενή ή μη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n=138), παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT ή/και της AST (≥ 3xULN, διαδοχικά) στο 1,1% (1 ασθενής) των ασθενών υπό εζετιμίμπη συγκριτικά με το 0% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Δεν υπήρξαν αυξήσεις της CPK (≥ 10xULN). Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις μυοπάθειας.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχουν δημοσιευμένα βιβλιογραφικά δεδομένα για υπερδοσολογία ροσουβαστατίνης.

Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία σε περίπτωση υπερδοσολογίας με ροσουβαστατίνη.

Σε κλινικές μελέτες, η χορήγηση της εζετιμίμπης 50 mg/ημέρα, σε 15 υγιή άτομα έως 14 ημέρες, ή 40 mg/ημέρα σε 18 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία έως και 56 ημέρες, ήταν γενικά καλά ανεκτή. Στα ζώα δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα μετά από μονές από στόματος δόσεις 5.000 mg/kg εζετιμίμπης σε αρουραίους και σε ποντίκια και 3.000 mg/kg σε σκύλους.

Έχουν αναφερθεί μερικές περιπτώσεις υπερδοσολογίας με εζετιμίμπη. Οι περισσότερες δεν έχουν συσχετισθεί με ανεπιθύμητες εμπειρίες. Οι ανεπιθύμητες εμπειρίες που αναφέρθηκαν δεν ήταν σοβαρές.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να εφαρμοσθούν συμπτωματικά και υποστηρικτικά μέτρα. Θα πρέπει να παρακολουθούνται η ηπατική λειτουργία και τα επίπεδα της CK. Η αιμοδιύλιση είναι απίθανο να προσδώσει κάποιο όφελος.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Παράγοντες που τροποποιούν τα λιπίδια, αναστολείς HMG CoA αναγωγάσης σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες που τροποποιούν τα λιπίδια.

Κωδικός ATC: C10BA06 Μηχανισμός δράσης Ροσουβαστατίνη Η ροσουβαστατίνη είναι επιλεκτικός και ανταγωνιστικός αναστολέας της HMG-CoA αναγωγάσης, του ενζύμου που περιορίζει το ρυθμό μετατροπής του 3-υδροξυ-3- μεθυλογλουταρυλο συνενζύμου Α σε άλας μεβαλονικού οξέος, τον πρόδρομο της χοληστερόλης.

Το κυρίως σημείο δράσης της ροσουβαστατίνης είναι το ήπαρ, το όργανο στόχος για τη μείωση της χοληστερόλης.

Η ροσουβαστατίνη αυξάνει τον αριθμό των ηπατικών υποδοχέων της LDL στην κυτταρική επιφάνεια, ενισχύοντας την πρόσληψη και τον καταβολισμό της LDL και αναστέλλει την ηπατική σύνθεση VLDL, μειώνοντας, έτσι, τον συνολικό αριθμό σωματιδίων VLDL και LDL.

Η εζετιμίμπη ανήκει σε μια νέα κατηγορία ενώσεων που μειώνουν τα λιπίδια που αναστέλλουν επιλεκτικά την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης και των σχετικών φυτικών στερολών. Η εζετιμίμπη είναι δραστική από το στόμα και έχει μηχανισμό δράσης που διαφέρει από άλλες κατηγορίες ενώσεων που μειώνουν τη χοληστερόλη (π.χ. στατίνες, συμπλοκοποιητές χολικών οξέων [ρητίνες], παράγωγα ινικού οξέος και φυτικές στανόλες). Ο μοριακός στόχος της εζετιμίμπης είναι ο μεταφορέας στερόλης, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ο οποίος είναι

υπεύθυνος για την εντερική πρόσληψη της χοληστερόλης και των φυτοστερολών.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Ροσουβαστίνη Η ροσουβαστατίνη μειώνει την αυξημένη LDL-χοληστερόλη, την ολική χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια και αυξάνει την HDL-χοληστερόλη. Επίσης, μειώνει την απολιποπρωτεΐνη Β (ApoB), τη μη HDL-C, τη VLDL-C, τα VLDL-TG και αυξάνει την ApoA-I (βλέπε Πίνακα 1). Η ροσουβαστατίνη μειώνει, επίσης, τις αναλογίες LDL-C/HDL-C, ολική C/HDL-C και μη HDL- C/HDL-C και ApoB/ApoA- I.

Πίνακας 1: Ανταπόκριση στη δόση σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία (τύπου IIa και IIb)

(προσαρμοσμένη μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη)

Θεραπευτικό αποτέλεσμα επιτυγχάνεται εντός 1 εβδομάδας μετά την έναρξη της θεραπείας και το 90% της μέγιστης ανταπόκρισης επιτυγχάνεται σε 2 εβδομάδες. Η μέγιστη ανταπόκριση συνήθως επιτυγχάνεται σε 4 εβδομάδες και διατηρείται στο εξής.

Η εζετιμίμπη εντοπίζεται στις ψηκτροειδείς παρυφές του λεπτού εντέρου και αναστέλλει την απορρόφηση της χοληστερόλης, οδηγώντας σε μείωση της παροχής εντερικής χοληστερόλης στο ήπαρ. Οι στατίνες μειώνουν τη σύνθεση χοληστερόλης στο ήπαρ και μαζί αυτοί οι διακριτοί μηχανισμοί παρέχουν συμπληρωματικά μείωση της χοληστερόλης. Σε κλινική μελέτη 2 εβδομάδων σε 18 υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, η εζετιμίμπη ανέστειλε την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης κατά 54%, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Διενεργήθηκε μία σειρά προκλινικών μελετών για τον καθορισμό της εκλεκτικότητας της εζετιμίμπης στην αναστολή της απορρόφησης της χοληστερόλης. Η εζετιμίμπη ανέστειλε την απορρόφηση της [14C]- χοληστερόλης χωρίς καμία επίδραση στην απορρόφηση των τριγλυκεριδίων, των λιπαρών οξέων, των χολικών οξέων, της προγεστερόνης, της αιθινυλοιστραδιόλης, ή των λιποδιαλυτών βιταμινών Α και D.

Κλινική αποτελεσματικότητα Μια 6 εβδομάδων, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, παραλλήλων ομάδων κλινική δοκιμή αξιολόγησε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης (10 mg) που προστέθηκε σε σταθερή θεραπεία με ροσουβαστατίνη έναντι της προς τα άνω τιτλοποίησης της ροσουβαστατίνης από 5 σε 10 mg ή από 10 σε 20 mg (n=440). Τα συγκεντρωτικά δεδομένα κατέδειξαν ότι όταν προστέθηκε η εζετιμίμπη σε σταθερή ροσουβαστατίνη 5 mg ή 10 mg, μείωσε την LDL χοληστερόλη κατά 21%. Αντιθέτως, ο διπλασιασμός της ροσουβαστατίνης σε 10 mg ή 20 mg μείωσε την LDL χοληστερόλη κατά 5,7% (διαφορά μεταξύ ομάδων 15,2%, p<0,001).

Μεμονωμένα, η εζετιμίμπη συν ροσουβαστατίνη 5 mg μείωσε την LDL χοληστερόλη περισσότερο από ό,τι η ροσουβαστατίνη 10 mg (12,3% διαφορά, p<0,001) και η εζετιμίμπη συν ροσουβαστατίνη 10 mg μείωσε την LDL χοληστερόλη περισσότερο από ό,τι η ροσουβαστατίνη 20

mg (17,5% διαφορά, p<0,001).

Μια 6 εβδομάδων, τυχαιοποιημένη μελέτη σχεδιάσθηκε για να διερευνήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της ροσουβαστατίνης 40 mg μόνη της ή σε συνδυασμό με εζετιμίμπη 10 mg σε ασθενείς που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο στεφανιαίας καρδιακής νόσου (n=469). Σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που ελάμβαναν ροσουβαστατίνη/εζετιμίμπη από ό,τι ροσουβαστατίνη μόνο, πέτυχαν τον στόχο ATP III LDL χοληστερόλης (<100 mg/dl, 94,0% έναντι 79,1%, p <0,001). Η ροσουβαστατίνη 40 mg ήταν αποτελεσματική στη βελτίωση του αθηρογενετικού λιπιδικού προφίλ σε αυτόν τον πληθυσμό υψηλού κινδύνου.

Μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, 12 εβδομάδων μελέτη διερεύνησε το επίπεδο μείωσης της LDL σε κάθε σκέλος θεραπείας (ροσουβαστατίνη 10 mg συν εζετιμίμπη 10 mg, ροσουβαστατίνη 20 mg/εζετιμίμπη 10 mg, σιμβαστατίνη 40/εζετιμίμπη 10 mg, σιμβαστατίνη 80/εζετιμίμπη 10 mg). Η μείωση από την έναρξη με τους συνδυασμούς χαμηλής δόσης ροσουβαστατίνης ήταν 59,7%, σημαντικά ανώτερη από τους συνδυασμούς χαμηλής δόσης σιμβαστατίνης, 55,2% (p<0,05). Η θεραπεία με τον συνδυασμό υψηλής δόσης ροσουβαστατίνης μείωσε την LDL χοληστερόλη κατά 63,5% σε σύγκριση με τη μείωση κατά 57,4% με τον συνδυασμό υψηλής δόσης σιμβαστατίνης (p<0,001).

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το EKLIPO σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία αυξημένης χοληστερόλης (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Θεραπεία συνδυασμού ροσουβαστατίνης και εζετιμίμπης Η ταυτόχρονη χρήση της ροσουβαστατίνης 10 mg και εζετιμίμπης 10 mg είχε ως αποτέλεσμα αύξηση κατά 1,2 φορές της AUC της ροσουβαστατίνης σε υπερχοληστερολαιμικά άτομα. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση, όσον αφορά στις ανεπιθύμητες ενέργειες, μεταξύ της ροσουβαστατίνης και της εζετιμίμπης.

Ροσουβαστατίνη Απορρόφηση: Οι μέγιστες συγκεντρώσεις ροσουβαστατίνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται περίπου 5 ώρες μετά την από στόματος χορήγηση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 20%.

Κατανομή: Η ροσουβαστατίνη προσλαμβάνεται εκτενώς από το ήπαρ, το οποίο είναι η κύρια θέση σύνθεσης της χοληστερόλης και της κάθαρσης της LDL-C. Ο όγκος κατανομής της ροσουβαστατίνης είναι κατά προσέγγιση 134 L. Περίπου το 90% της ροσουβαστατίνης συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με τη λευκωματίνη.

Βιομετασχηματισμός: Η ροσουβαστατίνη υπόκειται σε περιορισμένο μεταβολισμό (περίπου 10%). Μελέτες μεταβολισμού in vitro με χρήση ανθρώπινων ηπατοκυττάρων υποδεικνύουν ότι η ροσουβαστατίνη είναι κακό υπόστρωμα για το μεταβολισμό που βασίζεται στο κυτόχρωμα P450.

Το CYP2C9 ήταν το κύριο ισοένζυμο που εμπλέκεται, ενώ τα 2C19, 3A4 και 2D6 εμπλέκονται σε μικρότερο βαθμό. Οι κύριοι μεταβολίτες που εντοπίστηκαν ήταν οι μεταβολίτες Ν-δεσμεθυλο- και λακτόνης. Ο Ν- δεσμεθυλο μεταβολίτης είναι περίπου κατά 50% λιγότερο ενεργός από τη ροσουβαστατίνη, ενώ η μορφή της λακτόνης θεωρείται κλινικά ανενεργή. Η ροσουβαστατίνη αντιπροσωπεύει περισσότερο από το 90% της ανασταλτικής δράσης της κυκλοφορούσας HMG- CoA αναγωγάσης.

Αποβολή: Περίπου το 90% της δόσης της ροσουβαστατίνης απεκκρίνεται αμετάβλητη στα

κόπρανα (αποτελούμενη από απορροφημένη και μη απορροφημένη δραστική ουσία) και το υπόλοιπο ποσοστό απεκκρίνεται στα ούρα. Περίπου το 5% απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής από το πλάσμα είναι περίπου 19 ώρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής από το πλάσμα δεν αυξάνεται σε υψηλότερες δόσεις. Η γεωμετρική μέση κάθαρση από το πλάσμα είναι περίπου 50 λίτρα/ώρα (συντελεστής μεταβλητότητας 21,7%).

Όπως και με άλλους αναστολείς HMG-CoA αναγωγάσης, η ηπατική πρόσληψη της ροσουβαστατίνης περιλαμβάνει τον μεμβρανικό μεταφορέα OATP-C. Αυτός ο μεταφορέας είναι σημαντικός για την ηπατική αποβολή της ροσουβαστατίνης.

Γραμμικότητα: Η συστηματική έκθεση στη ροσουβαστατίνη αυξάνεται αναλογικά με τη δόση.

Δεν υπάρχουν μεταβολές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους έπειτα από πολλαπλές ημερήσιες δόσεις.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικία και φύλο: Δεν υπήρξε κλινικά σχετική επίδραση της ηλικίας ή του φύλου στη φαρμακοκινητική της ροσουβαστατίνης σε ενήλικες. Η έκθεση σε παιδιά και εφήβους με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία φαίνεται να είναι παρόμοια ή μικρότερη από εκείνη των ενηλίκων ασθενών με δυσλιπιδαιμία (βλέπε «Παιδιατρικός πληθυσμός» παρακάτω).

Φυλή: Φαρμακοκινητικές μελέτες δείχνουν 2πλάσια περίπου αύξηση στη διάμεση AUC και C max σε Ασιάτες (Ιάπωνες, Κινέζους, Φιλιππινέζους, Βιετναμέζους και Κορεάτες) σε σύγκριση με τους Καυκάσιους. Ασιάτες-Ινδοί παρουσιάζουν αύξηση κατά περίπου 1,3 φορές στη διάμεση AUC και C .

max Μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού δεν αποκάλυψε κλινικά σχετικές διαφορές στη φαρμακοκινητική μεταξύ ομάδων Καυκασίων και Μαύρων.

Νεφρική δυσλειτουργία: Σε μία μελέτη σε άτομα με διάφορους βαθμούς νεφρικής δυσλειτουργίας, η ήπια έως μέτρια νεφρική νόσος δεν είχε καμία επίδραση στη συγκέντρωση ροσουβαστατίνης ή του Ν- δεσμεθυλο μεταβολίτη στο πλάσμα. Άτομα με σοβαρή δυσλειτουργία (Cr 30 ml/min)

Cl είχαν 3πλάσια αύξηση της συγκέντρωσης στο πλάσμα και 9πλάσια αύξηση της συγκέντρωσης Ν- δεσμεθυλο μεταβολίτη σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές.

Οι συγκεντρώσεις ροσουβαστατίνης στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση σε άτομα που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση ήταν κατά 50% υψηλότερες σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές.

Ηπατική δυσλειτουργία: Σε μία μελέτη σε άτομα με διάφορους βαθμούς ηπατικής δυσλειτουργίας, δεν υπήρχαν στοιχεία αυξημένης έκθεσης στη ροσουβαστατίνη σε άτομα με βαθμολογία Child- Pugh 7 ή παρακάτω. Ωστόσο, δύο άτομα με βαθμολογία Child-Pugh 8 και 9 εμφάνισαν αύξηση στη συστηματική έκθεση τουλάχιστον 2πλάσια σε σύγκριση με άτομα με χαμηλότερη βαθμολογία Child-Pugh.

Δεν υπάρχει εμπειρία με άτομα με βαθμολογία Child-Pugh άνω του 9.

Γενετικοί πολυμορφισμοί: Η διάθεση των αναστολέων HMG-CoA αναγωγάσης, συμπεριλαμβανομένης της ροσουβαστατίνης, περιλαμβάνει τις πρωτεΐνες μεταφορείς OATP1B1 και BCRP. Σε ασθενείς με γενετικούς πολυμορφισμούς SLCO1B1 (OATP1B1) ή/και ABCG2 (BCRP), υπάρχει κίνδυνος αυξημένης έκθεσης στη ροσουβαστατίνη. Οι μεμονωμένοι πολυμορφισμοί των SLCO1B1 c.521CC και ABCG2 c.421AA σχετίζονται με υψηλότερη έκθεση στη ροσουβαστατίνη (AUC) σε σύγκριση με τους γονότυπους SLCO1B1 c.521TT ή ABCG2 c.421CC. Αυτός ο συγκεκριμένος προσδιορισμός γονοτύπων δεν έχει καθιερωθεί στην κλινική πρακτική, αλλά για ασθενείς που είναι γνωστό ότι έχουν αυτούς τους τύπους πολυμορφισμών, συνιστάται χαμηλότερη ημερήσια δόση EKLIPO.

Παιδιατρικός πληθυσμός: Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της ροσουβαστατίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία ηλικίας 10 έως 17 ετών δεν

έχουν πλήρως χαρακτηριστεί. Μια μικρή φαρμακοκινητική μελέτη με ροσουβαστατίνη (χορηγούμενη σε δισκία) σε 18 παιδιατρικούς ασθενείς έδειξε ότι η έκθεση σε παιδιατρικούς ασθενείς φαίνεται συγκρίσιμη με την έκθεση σε ενήλικες ασθενείς. Επιπλέον, τα αποτελέσματα δείχνουν ότι δεν αναμένεται μεγάλη απόκλιση από την αναλογικότητα της δόσης.

Απορρόφηση: Μετά την από στόματος χορήγηση, η εζετιμίμπη απορροφάται ταχέως και συζευγνυται εκτενώς σε φαρμακολογικά δραστικό φαινολικό γλυκουρονίδιο (γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης). Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C ) εμφανίζονται εντός 1 έως 2 max ωρών για το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης και 4 έως 12 ωρών για την εζετιμίμπη. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης δεν μπορεί να καθοριστεί, καθώς η ουσία είναι ουσιαστικά αδιάλυτη σε υδατικά μέσα κατάλληλα για ενέσιμα. Η ταυτόχρονη χορήγηση τροφής (γεύματα πλούσια σε λιπαρά ή χωρίς λιπαρά) δεν είχε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της από στόματος εζετιμίμπης. Η εζετιμίμπη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή: Η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης δεσμεύονται κατά 99,7% και 88 έως 92% από τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, αντιστοίχως.

Βιομετασχηματισμός: Η εζετιμίμπη μεταβολίζεται κυρίως στο λεπτό έντερο και το ήπαρ μέσω σύζευξης με γλυκουρονίδιο (αντίδραση φάσης ΙΙ) και επακόλουθη χολική απέκκριση. Έχει παρατηρηθεί ελάχιστος οξειδωτικός μεταβολισμός (αντίδραση φάσης Ι) σε όλα τα είδη που αξιολογήθηκαν. Η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης είναι τα κύρια παράγωγα του φαρμάκου που ανιχνεύονται στο πλάσμα, αποτελώντας περίπου το 10 με 20% και το 80 με 90% του συνολικού φαρμάκου στο πλάσμα, αντιστοίχως. Τόσο η εζετιμίμπη όσο και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης απεκκρίνονται βραδέως από το πλάσμα με στοιχεία σημαντικής εντεροηπατικής ανακύκλωσης. Ο χρόνος ημίσειας ζωής για την εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης είναι περίπου 22 ώρες.

Αποβολή: Μετά την από στόματος χορήγηση 14C-εζετιμίμπης (20 mg) σε ανθρώπους, η συνολική εζετιμίμπη αντιπροσώπευε περίπου το 93% της ολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα. Περίπου το 78% και το 11% της χορηγούμενης ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα, σε μία περίοδο συλλογής 10 ημερών. Έπειτα από 48 ώρες, δεν υπήρχαν ανιχνεύσιμα επίπεδα ραδιενέργειας στο πλάσμα.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικία και φύλο: Οι συγκεντρώσεις της συνολικής εζετιμίμπης στο πλάσμα είναι περίπου 2 φορές υψηλότερες στους ηλικιωμένους (≥65 ετών) από ό,τι στους νέους (18 έως 45 ετών). Η μείωση της LDL- C και το προφίλ ασφαλείας είναι συγκρίσιμα μεταξύ ηλικιωμένων και νέων ατόμων που λαμβάνουν θεραπεία με εζετιμίμπη. Συνεπώς, δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης για τους ηλικιωμένους.

Οι συγκεντρώσεις της συνολικής εζετιμίμπης στο πλάσμα είναι ελαφρώς υψηλότερες (περίπου 20%) στις γυναίκες από ό,τι στους άντρες. Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφαλείας είναι συγκρίσιμα μεταξύ ανδρών και γυναικών που λαμβάνουν θεραπεία με εζετιμίμπη. Συνεπώς, δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης βάσει φύλου.

Νεφρική δυσλειτουργία: Έπειτα από μονή δόση 10 mg εζετιμίμπης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική νόσο (n=8, μέση κάθαρση κρεατινίνης [CrCl] ≤30 ml/min/1,73m2), η μέση AUC για τη συνολική εζετιμίμπη είχε αυξηθεί κατά περίπου 1,5 φορές, σε σύγκριση με τα υγιή άτομα (n=9). Αυτό το αποτέλεσμα δεν θεωρείται κλινικά σημαντικό. Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Ένας επιπλέον ασθενής σε αυτήν τη μελέτη (μετά από μεταμόσχευση νεφρού και λήψη πολλαπλών φαρμακευτικών αγωγών, συμπεριλαμβανομένης κυκλοσπορίνης)

εμφάνιζε 12 φορές μεγαλύτερη έκθεση στη συνολική εζετιμίμπη.

Ηπατική δυσλειτουργία: Έπειτα από μονή δόση 10 mg εζετιμίμπης, η μέση AUC για τη συνολική εζετιμίμπη αυξήθηκε κατά περίπου 1,7 φορές σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία Child Pugh 5 ή 6), σε σύγκριση με υγιή άτομα. Σε μία μελέτη διάρκειας 14 ημερών, πολλαπλών δόσεων (10 mg ημερησίως) σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία Child Pugh 7 έως 9), η μέση AUC για τη συνολική εζετιμίμπη ήταν αυξημένη περίπου κατά 4 φορές την Ημέρα 1 και την Ημέρα 14 σε σύγκριση με τα υγιή άτομα. Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης για τους ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια. Λόγω των άγνωστων επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή (βαθμολογία Child Pugh >9)

ηπατική ανεπάρκεια, δεν συνιστάται το EKLIPO για αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός: Η φαρμακοκινητική της εζετιμίμπης είναι παρόμοια σε παιδιά ηλικίας ≥6 ετών και στους ενήλικες. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία φαρμακοκινητικής για τον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας <6 ετών. Η κλινική εμπειρία σε παιδιατρικούς και έφηβους ασθενείς περιλαμβάνει ασθενείς με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HoFH), ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HeFH), ή σιτοστερολαιμία.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μελέτες συγχορήγησης με εζετιμίμπη και στατίνες, οι τοξικές επιδράσεις που παρατηρήθηκαν ήταν ουσιαστικά αυτές που τυπικά σχετίζονται με τις στατίνες. Ορισμένες από τις τοξικές επιδράσεις ήταν πιο έντονες από όσες παρατηρήθηκαν στη διάρκεια της θεραπείας μόνο με στατίνες. Αυτό αποδίδεται σε φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις της θεραπείας συγχορήγησης. Δεν εμφανίστηκαν τέτοιες αλληλεπιδράσεις στις κλινικές μελέτες.

Μυοπάθειες εμφανίστηκαν σε επίμυες μόνον μετά την έκθεση σε δόσεις που ήταν αρκετές φορές υψηλότερες από τη θεραπευτική δόση σε ανθρώπους (περίπου 20 φορές το επίπεδο AUC για τις στατίνες και 500 έως 2.000 φορές το επίπεδο AUC για τους ενεργούς μεταβολίτες).

Σε μία σειρά δοκιμασιών in vivo και in vitro, η εζετιμίμπη, χορηγούμενη μόνη της ή συγχορηγούμενη με στατίνες, δεν κατέδειξε γονοτοξική δυνατότητα. Οι μακροχρόνιες δοκιμασίες καρκινογένεσης με εζετιμίμπη ήταν αρνητικές.

Η συγχορήγηση εζετιμίμπης και στατινών δεν ήταν τερατογόνος στους επίμυες. Σε κυοφορούντες κόνικλους, παρατηρήθηκε ένας μικρός αριθμός σκελετικών δυσμορφιών (σύμφυση θωρακικών και ουραίων σπονδύλων, μειωμένος αριθμός ουραίων σπονδύλων).

Ροσουβαστατίνη: Προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τους ανθρώπους βάσει συμβατικών μελετών φαρμακολογικής ασφάλειας, γονοτοξικότητας και ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης. Δεν έχουν αξιολογηθεί ειδικές δοκιμασίες για επιδράσεις στo hERG.

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις που δεν παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες, αλλά εμφανίστηκαν σε ζώα σε επίπεδα έκθεσης παρόμοια με τα επίπεδα κλινικής έκθεσης είχαν ως ακολούθως: σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης, παρατηρήθηκαν ιστοπαθολογικές ηπατικές μεταβολές, που πιθανόν να οφείλονται στη φαρμακολογική δράση της ροσουβαστατίνης, σε ποντικούς, επίμυες και σε μικρότερο βαθμό με επίδραση στην χοληδόχο κύστη σε κύνες, αλλά όχι σε πιθήκους. Επιπροσθέτως, σε πιθήκους και κύνες παρατηρήθηκε τοξικότητα στους όρχεις σε υψηλότερες δόσεις. Η αναπαραγωγική τοξικότητα ήταν εμφανής σε επίμυες, με μειωμένο μέγεθος νεογνών, βάρος νεογνών και επιβίωση νεογνών που παρατηρήθηκαν σε τοξικές δόσεις για τη μητέρα, όπου οι συστημικές εκθέσεις ήταν αρκετές φορές πάνω από το επίπεδο θεραπευτικής έκθεσης.

Εζετιμίμπη: Οι μελέτες σε ζώα για τη χρόνια τοξικότητα της εζετιμίμπης δεν προσδιόρισαν όργανα στόχους για τοξικές επιδράσεις. Σε κύνες που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη για τέσσερις εβδομάδες (≥0,03 mg/kg/ημέρα), η συγκέντρωση της χοληστερόλης στην χοληδόχο κύστη αυξήθηκε κατά 2,5 έως 3,5 φορές. Ωστόσο, σε μελέτη ενός έτους σε κύνες που έλαβαν δόσεις έως 300 mg/kg/ημέρα και δεν παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση χολολιθίασης ή άλλων ηπατοχολικών επιδράσεων. Η σημασία αυτών των δεδομένων για τους ανθρώπους δεν είναι

γνωστή. Κίνδυνος λιθογένεσης σχετιζόμενος με τη θεραπευτική χρήση της εζετιμίμπης δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρρένων ή θηλέων επίμυων, ούτε βρέθηκε ότι είναι τερατογόνος στους επίμυες ή κονίκλους, ούτε επηρέασε την προγεννητική ή μεταγεννητική ανάπτυξη. Η εζετιμίμπη διαπερνούσε τον πλακουντιακό φραγμό σε κυοφορούντες επίμυες και κονίκλους που έλαβαν πολλαπλές δόσεις των 1.000 mg/kg/ημέρα. Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης με λοβαστατίνη είχε ως αποτέλεσμα θανατηφόρες επιδράσεις στα έμβρυα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου (για όλες τις περιεκτικότητες)

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (Ε460), άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο (Ε551), στεατικό μαγνήσιο (Ε572), ποβιδόνη (Ε1201), νατριούχος κροσκαρμελλόζη (Ε468), λαουρυλοθειικό νάτριο (Ε487), μονοϋδρική λακτόζη, υπρομελλόζη (Ε464)

Επικάλυψη δισκίου EKLIPO 5mg/10mg – Opadry Yellow που αποτελείται από:

Υπρομελλόζη (Ε464), διοξείδιο του τιτανίου (Ε171), μακρογόλη (Ε1521), κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172), τάλκης (Ε553b), κόκκινο οξείδιο του σιδήρου (Ε171).

EKLIPO 10mg/10mg – Opadry Beige που αποτελείται από:

Υπρομελλόζη (Ε464), διοξείδιο του τιτανίου (Ε171), μακρογόλη (Ε1521), κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (Ε172), τάλκης (Ε553b)

EKLIPO 20mg/10mg – Vivacoat Yellow που αποτελείται από:

Υπρομελλόζη (E464), διοξείδιο του τιτανίου (E171), μακρογόλη (Ε1521), τάλκης (E553b), κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172).

EKLIPO 40mg/10mg – Opadry White που αποτελείται από:

Μονοϋδρική λακτόζη, υπρομελλόζη (E464), διοξείδιο του τιτανίου (E171),

μακρογόλη (Ε1521).

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξή του.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως και την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Μεγέθη συσκευασίας των 30 και 100 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε κυψέλες (blisters) από OPA/Al/PVC/Al.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

MEDICAIR BIOSCIENCE LABORATORIES S.A.

Λαρίσης 10, 15351 Παλλήνη, Ελλάδα www.medicairgroup.com Τηλ.: 2106669603

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EKLIPO 5mg/10mg: 62062/28-05-2025 EKLIPO 10mg/10mg: 62063/28-05-2025 EKLIPO 20mg/10mg: 62064/28-05-2025 EKLIPO 40mg/10mg: 62065/28-05-2025

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

28-05-2025

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ