ELITYRAN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ELITYRAN 3,75 mg/PF.SYR, Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο εναιώρημα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε προγεμισμένη σύριγγα περιέχει 3,75 mg οξικής λευπρορελίνης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο εναιώρημα (για μηνιαία χορήγηση).

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤH To ELITYRAN 3,75 mg ενδείκνυται στην παρηγορητική θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη.

Προσφέρει εναλλακτική θεραπεία του καρκίνου του προστάτη, είτε όταν αντενδείκνυνται η αφαίρεση των όρχεων ή η χορήγηση οιστρογόνων είτε όταν αυτές δεν γίνονται δεκτές από τον ασθενή. Στις κλινικές μελέτες, η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της οξικής λευπρορελίνης 3,75 mg είναι συγκρίσιμη με αυτές που παρέχει η ημερησία υποδόρια χορήγηση.

ΙΝΟΜΥΩΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΗΤΡΑΣ Το ELITYRAN ενδείκνυται στην θεραπεία των λειομυωμάτων της μήτρας προεμμηνοπαυσιακών ασθενών για θεραπεία διαρκείας 6 μηνών.

Η θεραπεία μπορεί είτε να προηγηθεί μιας ινομυωματεκτομής ή υστερεκτομής, είτε να δοθεί για ανακούφιση των συμπτωμάτων κατά την περιεμμηνοπαυσιακή περίοδο σε γυναίκες που δεν επιθυμούν να χειρουργηθούν.

ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ Το ELITYRAN ενδείκνυται στην θεραπεία της ενδομητρίωσης και για περίοδο έξι μηνών. Η θεραπεία μπορεί να δοθεί ως μονοθεραπεία ή συμπληρωματικά με την χειρουργική αντιμετώπιση.

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ To ELITYRAN 3,75 mg ενδείκνυται στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού σε προ- και περι- εμμηνοπαυσιακές γυναίκες στις οποίες ενδείκνυται ορμονοθεραπεία.

ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΠΡΩΙΜΗ ΗΒΗ Το ELITYRAN ενδείκνυται στην θεραπεία της κεντρικής πρώιμης ήβης (κορίτσια ηλικίας κάτω των 9 ετών, αγόρια ηλικίας κάτω των 10 ετών).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ/ ΙΝΟΜΥΩΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΗΤΡΑΣ/ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ/ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ Το ELITYRAN 3,75 mg χορηγείται υπό ιατρική παρακολούθηση. Οι συνιστώμενες δόσεις (οξική λευπρορελίνη για εναιώρημα) είναι 3,75 mg για τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη, των ινομυωμάτων της μήτρας, της ενδομητρίωσης και του καρκίνου του μαστού.

Αφού ανασυσταθούν, τα λυοφιλοποιημένα μικροσφαίρια χορηγούνται μηνιαίως με εφάπαξ ενδομυϊκή ή υποδόρια ένεση, σύμφωνα με τις οδηγίες χρήσης (βλ. παράγραφο 4.2 «Τρόπος χορήγησης»).

Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με ανάλογα GnRH για καρκίνο του προστάτη, η θεραπεία συνήθως συνεχίζεται μέχρι την ανάπτυξη ανθεκτικού στον ευνουχισμό καρκίνου του προστάτη. Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι σχετικές κατευθυντήριες γραμμές.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η θεραπεία των παιδιών με οξική λευπρορελίνη πρέπει να γίνεται υπό την γενική εποπτεία του παιδοενδοκρινολόγου.

Το δοσολογικό σχήμα πρέπει να προσαρμόζεται κατά περίπτωση.

Η συνιστώμενη αρχική δόση εξαρτάται από το σωματικό βάρος.

Παιδιά με βάρος σώματος ≥ 20 kg 1 mL εναιωρήματος των 44,1 mg μικροσφαιρίων παρατεταμένης αποδέσμευσης (3,75 mg οξικής λευπρορελίνης) σε 1 mL διαλύτη χορηγείται μία φορά το μήνα ως εφάπαξ υποδόρια ένεση.

Παιδιά με βάρος σώματος < 20 kg Σε αυτές τις σπάνιες περιπτώσεις η ακόλουθη δοσολογία πρέπει να χορηγείται ανάλογα με την κλινική σοβαρότητα της κεντρικής πρώιμης ήβης:

0,5 mL (1,88 mg οξικής λευπρορελίνης) χορηγείται μία φορά το μήνα ως εφάπαξ υποδόρια ένεση.

Το υπόλοιπο του εναιωρήματος πρέπει να απορρίπτεται. Πρέπει να παρακολουθείται η αύξηση του σωματικού βάρους του παιδιού.

Ανάλογα με τη σοβαρότητα της κεντρικής πρώιμης ήβης, μπορεί να είναι αναγκαίο να αυξηθεί η δοσολογία επί παρουσίας ανεπαρκούς καταστολής (κλινική απόδειξη, π.χ. κηλίδες αίματος ή ανεπαρκής καταστολή των γοναδοτροπινών στη δοκιμασία LHRH). Η ελάχιστη αποτελεσματική μηνιαία δόση που πρέπει να χορηγηθεί πρέπει στη συνέχεια να προσδιορίζεται με τη βοήθεια της δοκιμασίας LHRH.

Στείρα αποστήματα στη θέση της ένεσης παρατηρήθηκαν συχνά όταν η οξική λευπρορελίνη χορηγήθηκε ενδομυϊκά σε δοσολογίες υψηλότερες των συνιστώμενων. Επομένως, σε τέτοιες περιπτώσεις, το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χορηγείται υποδορίως (βλ. παράγραφο 4.4).

Συνιστάται να χρησιμοποιούνται οι χαμηλότεροι δυνατοί όγκοι για ενέσεις σε παιδιά για να μειωθεί η ενόχληση που σχετίζεται με την ενδομυϊκή/υποδόρια ένεση.

Η διάρκεια της θεραπείας εξαρτάται από τις κλινικές παραμέτρους κατά την έναρξη της θεραπείας ή κατά τη διάρκεια της θεραπείας (πρόγνωση τελικού ύψους, ταχύτητα ανάπτυξης, οστική ηλικία και/ή επιτάχυνση οστικής ηλικίας) και αποφασίζεται από το θεράποντα παιδίατρο μαζί με το νόμιμο κηδεμόνα και, εάν είναι κατάλληλο, με το υπό θεραπεία παιδί. Η οστική ηλικία πρέπει να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε διαστήματα 6-12 μηνών.

Σε κορίτσια με ωρίμανση των οστών ηλικίας μεγαλύτερης των 12 ετών και σε αγόρια με ωρίμανση των οστών ηλικίας μεγαλύτερης των 13 ετών, πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της θεραπείας λαμβάνοντας υπόψη τις κλινικές παραμέτρους.

Σε κορίτσια, η εγκυμοσύνη πρέπει να αποκλειστεί πριν από την έναρξη της θεραπείας. Η εμφάνιση εγκυμοσύνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας δεν μπορεί να αποκλειστεί γενικά. Σε τέτοιες περιπτώσεις, πρέπει να ζητείται ιατρική συμβουλή.

Σημείωση:

Το διάστημα μεταξύ των χορηγήσεων πρέπει να είναι 30 ± 2 ημέρες για να αποτρέπεται η υποτροπή συμπτωμάτων πρώιμης ήβης.

Τρόπος χορήγησης Το ELITYRAN πρέπει να προετοιμάζεται, να ανασυστάται και να χορηγείται μόνο από επαγγελματίες υγείας οι οποίοι είναι εξοικειωμένοι με αυτές τις διαδικασίες.

ΟΔΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ ένεση, για υποδόρια ή ενδομυϊκή χρήση προγεμισμένη σύριγγα δύο τμημάτων Διαβάστε τις Οδηγίες Χρήσης πριν την ένεση.

Η προετοιμασία, ανασύσταση και χορήγηση αυτού του προϊόντος πρέπει να πραγματοποιείται μόνο από επαγγελματίες υγείας που είναι εξοικειωμένοι με αυτές τις διαδικασίες.

Προειδοποιήσεις Πλύνετε τα χέρια σας πριν ανοίξετε την συσκευασία της σύριγγας.

Κρατήστε τη σύριγγα όρθια (με την βελόνα προς τα πάνω) σε όλη τη διάρκεια της προετοιμασίας για την αποφυγή διαρροής.

Χρησιμοποιήστε το αμέσως μετά την ανάμιξη, καθώς το εναιώρημα καταβυθίζεται πολύ γρήγορα μετά την ανασύσταση.

Ελέγξτε την ημερομηνία λήξης που αναγράφεται στην ετικέτα της σύριγγας και ελέγξτε τη σκόνη και τον διαλύτη στον κύλινδρο της σύριγγας. Η κόνις πρέπει να είναι λευκή και στεγνή και ο διαλύτης διαυγής.

Ελέγξτε την σύριγγα για τυχόν ζημιές.

Μη χρησιμοποιήσετε τη σύριγγα μετά την ημερομηνία λήξης.

Μη χρησιμοποιήσετε τη σύριγγα εάν η κόνις εμφανίζει συσσωμάτωση ή έχει σκληρύνει.

Μη χρησιμοποιήσετε τη σύριγγα εάν η κόνις ή ο διαλύτης έχουν αποχρωματιστεί.

Μη χρησιμοποιήσετε τη σύριγγα εάν οποιοδήποτε τμήμα της έχειυποστεί ζημιά.

Επισκόπηση Τμημάτων

Βήμα 1. Τοποθετήστε το έμβολο και ασφαλίστε τη βελόνα Αφαιρέστε το έμβολο (μέρος 2) από την συσκευασία.

Βιδώστε τη ράβδο του εμβόλου στο κάτω μέρος της σύριγγας μέχρι το τερματικό να αρχίσει να περιστρέφεται. (Σχήμα A)

Μη συστρέφετε ή τραβάτε προς τα πίσω τη ράβδο του εμβόλου μετά την τοποθέτηση.

Σχήμα A: Βιδώστε τη ράβδο του εμβόλου.

Χωρίς να αφαιρέσετε το καπάκι της βελόνας, περιστρέψτε τη βελόνα (δεξιόστροφα) για να βεβαιωθείτε ότι έχει ασφαλίσει καλά (Σχήμα B).

Μην αφαιρέσετε το καπάκι της βελόνας έως ότου είστε έτοιμοι για την ένεση.

Σχήμα B: Περιστρέψτε τη βελόνα ώστε να ασφαλίσει.

Βήμα 2. Απελευθερώστε τον διαλύτη Κρατώντας τη σύριγγα όρθια, απελευθερώστε τον διαλύτη σπρώχνοντας αργά το έμβολο μέχρι το μεσαίο τερματικό να φτάσει στην μπλε γραμμή στη μέση της σύριγγας. Θα πρέπει να βλέπετε τον διαλύτη να ρέει στον εσωτερικό θάλαμο πάνω από την μπλε γραμμή (Σχήμα Γ).

Μη σπρώχνετε το έμβολο υπερβολικά γρήγορα ή πέρα από την μπλε γραμμή καθώς αυτές οι ενέργειες μπορούν να προκαλέσουν διαρροή.

Μην αποσύρετε ξανά το έμβολο.

Σχήμα Γ: Απελευθερώστε τον διαλύτη.

Βήμα 3. Αναμίξτε το εναιώρημα Χτυπήστε απαλά τη σύριγγα στην παλάμη σας ώστε να αναμιχθεί η κόνις με τον διαλύτη, μέχρι να σχηματιστεί ένα ομοιόμορφο εναιώρημα. Εάν έχει αναμιχθεί σωστά, το εναιώρημα πρέπει να έχει γαλακτώδη εμφάνιση χωρίς ορατούς σβόλους (Σχήμα Δ).

Σημείωση: Εάν κατά την ανάμιξη προσκολληθούν σωματίδια στο τερματικό, αφαιρέστε τα χτυπώντας ελαφρά τη σύριγγα με το δάχτυλό σας.

Αποφύγετε το δυνατό χτύπημα ή ταρακούνημα για την αποτροπή σχηματισμού φυσαλίδων.

Χρησιμοποιήστε το αμέσως μετά την ανάμιξη, καθώς το εναιώρημα καταβυθίζεται πολύ γρήγορα μετά την ανασύσταση.

Σχήμα Δ: Χτυπήστε τη σύριγγα στην παλάμη σας για την ανάμιξη.

Βήμα 4. Αφαιρέστε το καπάκι της βελόνας και ετοιμάστε τη σύριγγα Αφαιρέστε το καπάκι της βελόνας τραβώντας το ίσια προς τα πάνω (Σχήμα E).

Μην περιστρέφετε το καπάκι της βελόνας.

Ετοιμάστε τη σύριγγα σπρώχνοντας το έμβολο προς τα πάνω μέχρι την αποβολή όλου του αέρα από τη σύριγγα.

Σχήμα E: Τραβήξτε προς τα πάνω για να αφαιρέσετε το καπάκι της βελόνας.

Βήμα 5. Εγχύστε Τώρα η σύριγγα είναι έτοιμη για την ένεση. Χρησιμοποιήστε την αμέσως καθώς το εναιώρημα καταβυθίζεται πολύ γρήγορα μετά την ανασύσταση.

Την στιγμή της ένεσης, ελέγξτε την κατεύθυνση της συσκευής ασφαλείας (η στρογγυλή ένδειξη να βλέπει προς το μέρος σας) και εγχύστε όλο το περιεχόμενο της σύριγγας υποδόρια (Σχήμα ΣΤ) ή ενδομυϊκά (Σχήμα Ζ)

όπως θα κάνατε με οποιαδήποτε ένεση.

Σχήμα ΣΤ: Υποδόρια Ένεση. Εξασφαλίστε τη σωστή κατεύθυνση της βελόνας Σχήμα Ζ: Ενδομυϊκή Ένεση. Εξασφαλίστε τη σωστή κατεύθυνση της βελόνας.

Βήμα 6. Ενεργοποιήστε τη συσκευή ασφαλείας Όταν ολοκληρωθεί η ένεση, αποσύρετε τη βελόνα από τον ασθενή.

Ενεργοποιήστε αμέσως τη συσκευή ασφαλείας πιέζοντας προς τα πάνω από λίγο κάτω από το βέλος μέχρι να ακούσετε ή να νιώσετε ένα «ΚΛΙΚ» και η βελόνα να καλυφθεί πλήρως (Σχήμα H).

Σχήμα H: Ενεργοποιήστε τη συσκευή ασφαλείας.

Βήμα 7. Απόρριψη της σύριγγας Απορρίψτε τη χρησιμοποιημένη συσκευή σε κατάλληλο περιέκτη για αιχμηρά αντικείμενα, σύμφωνα με τη συνήθη τοπική διαδικασία.

https://bcove.video/4dXKTAd Λεπτομερείς και επικαιροποιημένες πληροφορίες σχετικά με το προϊόν αυτό είναι διαθέσιμες μέσω σάρωσης του κώδικα QR (QR code) που περιλαμβάνεται στο Φύλλο οδηγιών χρήσης με έξυπνο τηλέφωνο/συσκευή. Οι ίδιες πληροφορίες διατίθενται επίσης στην ακόλουθη URL: https://bcove.video/4dXKTAd.

4.3 Αντενδείξεις

Το ELITYRAN 3,75 mg αντενδείκνυται:

- σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στην οξική λευπρορελίνη, σε παρεμφερή εννεαπεπτίδια ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις αναφυλαξίας.

- κατά την κύηση ή όταν υφίσταται πιθανότητα εγκυμοσύνης και τη γαλουχία.

- σε ασθενείς με αδιάγνωστη κολπική αιμορραγία.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

ΓΕΝΙΚΑ (ΓΙΑ ΟΛΕΣ ΤΙΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ)

Ετοιμάστε το ενέσιμο εναιώρημα ELITYRAN 3,75 mg τη στιγμή της χρήσης και μετά την ανασύσταση, χρησιμοποιήστε το αμέσως.

Κατάθλιψη Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης κατάθλιψης (η οποία μπορεί να είναι σοβαρή) σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με GnRH αγωνιστές, όπως η λευπρορελίνη. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται δεόντως και να αντιμετωπίζονται κατάλληλα, εάν εμφανιστούν συμπτώματα.

Επιληπτικές κρίσεις Από αναφορές μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, έχουν παρατηρηθεί σπασμοί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με οξική λευπρορελίνη και οι αναφορές για σπασμούς έχουν γίνει και για παιδιά και για ενήλικες με ιστορικό επιληψίας ή χωρίς ιστορικό επιληψίας, σπασμών ή παραγόντων κινδύνου για σπασμούς.

Ιδιοπαθής ενδοκρανιακή υπέρταση Σε ασθενείς που λάμβαναν λευπρορελίνη έχει αναφερθεί ιδιοπαθής ενδοκρανιακή υπέρταση (ψευδοόγκος εγκεφάλου). Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται για σημεία και συμπτώματα της ιδιοπαθούς ενδοκρανιακής υπέρτασης, συμπεριλαμβανομένης βαριάς ή υποτροπιάζουσας κεφαλαλγίας, ενοχλήσεων της όρασης και εμβοών. Εάν παρατηρηθεί ιδιοπαθής ενδοκρανιακή υπέρταση, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της λευπρορελίνης.

Δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες βαριάς μορφής Έχουν αναφερθεί δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες βαριάς μορφής (SCAR) σχετιζόμενες με τη θεραπεία με λευπρορελίνη, συμπεριλαμβανομένων του συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS) και της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (TEN), οι οποίες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες. Κατά τη συνταγογράφηση, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις βαριάς μορφής. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδεικνύουν αυτές τις αντιδράσεις, η λευπρορελίνη θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και να εξεταστεί εναλλακτική θεραπεία (όπως είναι κατάλληλο).

Νόσος λιπώδους ήπατος Οι μεταβολικές αλλαγές που σχετίζονται με αγωνιστή GnRH μπορεί, επίσης, να περιλαμβάνουν τη νόσο του λιπώδους ήπατος.

ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΕΝΗΛΙΚΕΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ (ΓΙΑ ΟΛΕΣ ΤΙΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ)

Οστική πυκνότητα Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λευπρορελίνη, μπορεί να παρατηρηθούν αλλοιώσεις στην οστική πυκνότητα. Η μείωση της οστικής πυκνότητας είναι αναστρέψιμη με τη διακοπή του φαρμάκου.

Η μακροχρόνια στέρηση γοναδοτρόπου ορμόνης λόγω αμφοτερόπλευρης ωοθηκεκτομής, ωοθηκικής καταστολής ή χορήγησης αναλόγων GnRH ή η μακροχρόνια στέρηση ανδρογόνων λόγω αμφοτερόπλευρης ορχεκτομής ή χορήγησης αναλόγων GnRH, σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο απώλειας οστικής πυκνότητας που σε ασθενείς με πρόσθετους παράγοντες κινδύνου, μπορεί να οδηγήσει σε οστεοπόρωση και αυξημένο κίνδυνο οστικών καταγμάτων.

Μεταβολικές αλλαγές και καρδιαγγειακός κίνδυνος Επιδημιολογικά δεδομένα έχουν δείξει ότι η αναστολή της παραγωγής των ενδογενών ορμονών του φύλου, όπως συμβαίνει κατά τη διάρκεια της θεραπείας στέρησης ανδρογόνων ή στέρησης γοναδοτροπινών (π.χ. σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες), σχετίζεται με μεταβολικές αλλαγές (π.χ. μείωση της ανοχής στη γλυκόζη ή επιδείνωση προϋπάρχοντος διαβήτη), καθώς και με αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακές νόσους (βλ.

παράγραφο 4.8). Ωστόσο, νεότερα δεδομένα δεν επιβεβαίωσαν τη σχέση μεταξύ της θεραπείας με ανάλογα

GnRH και της αύξησης της καρδιαγγειακής θνησιμότητας. Οι ασθενείς με υψηλό κίνδυνο μεταβολικών ή καρδιαγγειακών νόσων πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ Μπορεί να παρατηρηθεί επιδείνωση των σημείων και συμπτωμάτων του καρκίνου του προστάτη μετά από παροδική αύξηση των επιπέδων τεστοστερόνης στον ορό στην αρχική περίοδο μετά την έναρξη της θεραπείας, για παράδειγμα απόφραξη των ουροφόρων οδών και αιματουρία. Σε ασθενείς με συμπίεση νωτιαίου μυελού λόγω μετάστασης στη σπονδυλική στήλη, μπορεί επίσης να προκύψει οστικός πόνος, αδυναμία των κάτω άκρων και παραισθησία (βλ. παράγραφο 4.8). Επομένως, απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με μετάσταση στη σπονδυλική στήλη και σε ασθενείς με απόφραξη των ουροφόρων οδών. Απαιτείται προσεκτική παρακολούθηση κατά τις πρώτες αρκετές εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας.

Η θεραπεία καταστολής των ανδρογόνων μπορεί να παρατείνει το διάστημα QT.

Σε ασθενείς με ιστορικό ή παράγοντες κινδύνου για παράταση του QT και σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μπορεί να παρατείνουν το διάστημα QT (βλ. παράγραφο 4.5), οι γιατροί πρέπει πριν την έναρξη της θεραπείας με ELITYRAN να αξιολογούν τη σχέση οφέλους – κινδύνου, συμπεριλαμβανομένου και του ενδεχομένου εμφάνισης κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου.

ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΧΡΗΣΗ Πριν την έναρξη της θεραπείας με οξική λευπρορελίνη, θα πρέπει να αποκλειστεί η πιθανότητα κύησης (βλ.

παράγραφο 4.3).

Κατά τη διάρκεια θεραπείας με οξική λευπρορελίνη, οι ασθενείς θα πρέπει να λάβουν οδηγίες για την αποφυγή σύλληψης, π.χ. με τη χρήση μιας μη ορμονικής μεθόδου. Η οξική λευπρορελίνη δεν είναι αντισυλληπτικό. Η ασφαλής χρήση της οξικής λευπρορελίνης κατά τη διάρκεια της κύησης δεν έχει τεκμηριωθεί κλινικά..

Πριν από τη χορήγηση οξικής λευπρορελίνης, τυχόν αδιάγνωστη κολπική αιμορραγία πρέπει να διερευνηθεί, να επιβεβαιωθεί η διάγνωση και να ξεκινήσει η σχετική διαχείριση.

Κατά την πρώιμη φάση της θεραπείας, οι ορμόνες του φύλου εμφανίζουν μία παροδική αύξηση λόγω του τρόπου δράσης του φαρμάκου. Κατά συνέπεια, μπορεί να παρατηρηθεί κατά τις πρώτες μέρες θεραπείας παροδική επιδείνωση των κλινικών συμπτωμάτων που υποχωρούν με τη συνέχιση της θεραπείας και χορήγηση κατάλληλων δόσεων.

Ινομυώματα της μήτρας H διάρκεια της χορήγησης της οξικής λευπρορελίνης πρέπει να περιορίζεται σε 6 μήνες, επειδή η χρήση της σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο οστικής απώλειας.

Όταν υπάρχει ανάγκη επανέναρξης της χορήγησης της οξικής λευπρορελίνης, οι μεταβολές στις οστικές παραμέτρους πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

Σοβαρή κολπική αιμορραγία μπορεί να παρατηρηθεί κατά τη χρήση σε ινομυώματα. Μετά από συνεχή θεραπεία για την αντιμετώπιση υποβλεννογονικών ινομυωμάτων της μήτρας, υπήρξαν αναφορές σοβαρής κολπικής αιμορραγίας για τις οποίες απαιτήθηκε ιατρική ή χειρουργική παρέμβαση Επομένως απαιτείται στενή παρακολούθηση και εάν παρατηρηθεί οποιαδήποτε ανωμαλία, θα πρέπει να ληφθούν τα κατάλληλα μέτρα.

Ενδομητρίωση Ως μονοθεραπεία, η διάρκεια της χορήγησης της οξικής λευπρορελίνης πρέπει να περιορίζεται σε 6 μήνες, επειδή η χρήση της σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο απώλειας οστικής πυκνότητας. Ωστόσο, η προσθήκη θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης (ΗRT – προγεσταγόνο και/ή οιστρογόνο) έχει δειχθεί ότι μειώνει την οστική απώλεια (και τα αγγειοκινητικά συμπτώματα). Επομένως, εάν ενδείκνυται, η θεραπεία ορμονικής

υποκατάστασης μπορεί να συγχορηγηθεί με την θεραπεία με οξική λευπρορελίνη, λαμβάνοντας υπόψη τα οφέλη και τους κινδύνους του κάθε φαρμακευτικού προϊόντος, για έως 12 μήνες, εάν ενδείκνυται κλινικά.

Εάν υπάρχει ανάγκη επανέναρξης της χορήγησης της οξικής λευπρορελίνης, οι μεταβολές στις οστικές παραμέτρους πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

Εργαστηριακές δοκιμασίες: η ανταπόκριση στην οξική λευπρορελίνη αξιολογείται με τη μέτρηση των επιπέδων της τεστοστερόνης, όξινης προστατικής φωσφατάσης και ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA).

Στους περισσότερους ασθενείς τα επίπεδα τεστοστερόνης αυξάνονται κατά την πρώτη εβδομάδα θεραπείας και στο τέλος της δεύτερης εβδομάδας μειώνονται προς τα φυσιολογικά επίπεδα ή ακόμα πιο κάτω. Τα επίπεδα ευνουχισμού επιτυγχάνονται 2 έως 4 εβδομάδες μετά την έναρξη θεραπείας και διατηρούνται σε αυτά όσο ο ασθενής λαμβάνει μια μηνιαία ενέσιμη δόση. Παροδική αύξηση της όξινης προστατικής φωσφατάσης ή του PSA προκύπτει μερικές φορές στην αρχή της θεραπείας. Όμως, ως την 4η εβδομάδα, τα επίπεδα επανέρχονται συνήθως στις φυσιολογικές τιμές ή γύρω σε αυτές, σε ασθενείς με ορμονο-εξαρτώμενο νεόπλασμα.

ΠΑΙΔΙΑ Πριν την έναρξη της θεραπείας, είναι απαραίτητη η ακριβής διάγνωση της ιδιοπαθούς και/ή νευρογενούς κεντρικής πρώιμης ήβης.

Η θεραπεία είναι μια μακροχρόνια αγωγή, που εξατομικεύεται. Το ELITYRAN 3,75 mg πρέπει να χορηγείται όσο το δυνατόν ακριβέστερα σε τακτά μηνιαία χρονικά διαστήματα. Μια κατ’ εξαίρεση καθυστέρηση της ημερομηνίας της ένεσης για λίγες ημέρες (30±2 ημέρες) δεν επηρεάζει τα αποτελέσματα της θεραπείας.

Στην περίπτωση στείρου απoστήματος στη θέση της ένεσης (που ως επί το πλείστον αναφέρεται μετά από ενδομυϊκή ένεση δόσης υψηλότερης της συνιστώμενης) η απορρόφηση της οξικής λευπρορελίνης μπορεί να μειωθεί. Στην περίπτωση αυτή, οι ορμονικές παράμετροι (τεστοστερόνη, οιστραδιόλη), πρέπει να παρακολουθούνται ανά διαστήματα 2 εβδομάδων (βλ. παράγραφο 4.2).

Η θεραπεία παιδιών με εξελισσόμενους όγκους στον εγκέφαλο πρέπει να γίνεται μετά από προσεκτική εξατομικευμένη αξιολόγηση των κινδύνων και των ωφελειών.

Η εμφάνιση κολπικής αιμορραγίας, κηλίδων αίματος και απεκκρίματος μετά την πρώτη ένεση μπορεί να αποτελεί σημείο κατακρήμνισης των ορμονών στα κορίτσια. Κολπική αιμορραγία μετά τον πρώτο/δεύτερο μήνα της θεραπείας χρειάζεται να διερευνηθεί.

Η οστική πυκνότητα (BMD) μπορεί να μειωθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με GnRH αγωνιστές για κεντρική πρώιμη ήβη. Ωστόσο, μετά τη διακοπή της θεραπείας διατηρείται η επακόλουθη αύξηση της οστικής μάζας και η μέγιστη οστική μάζα στο τέλος της εφηβείας δεν φαίνεται να επηρεάζεται από την αγωγή.

Μπορεί να παρατηρηθεί διολίσθηση της μηριαίας επίφυσης μετά τη διακοπή της θεραπείας με GnRH. Η προτεινόμενη θεωρία είναι ότι οι χαμηλές συγκεντρώσεις των οιστρογόνων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με GnRH αγωνιστές εξασθενούν το πέταλο της επίφυσης. Η αύξηση της ταχύτητας ανάπτυξης μετά τη διακοπή της θεραπείας έχει ως επακόλουθο αποτέλεσμα τη μείωση της διατμητικής δύναμης που απαιτείται για τη μετατόπιση της επίφυσης.

Το Elityran περιέχει νάτριο.

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά ένεση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης με το ELITYRAN 3,75 mg για μηνιαία χορήγηση. Επειδή η οξική λευπρορελίνη είναι ένα πεπτίδιο που κυρίως διασπάται από την πεπτιδάση και όχι από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P-450 όπως έχει αναφερθεί σε ειδικές μελέτες, και επειδή το φάρμακο συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό της τάξης του 46% μόνο, δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις. Ωστόσο, επειδή η θεραπεία καταστολής των ανδρογόνων μπορεί να παρατείνει το διάστημα QT, η ταυτόχρονη χρήση ELITYRAN με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT ή με φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να προκαλέσουν κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου, όπως αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα της τάξης ΙΑ (π.χ. κινιδίνη, δισοπυραμίδη) ή της τάξης ΙΙΙ (π.χ.

αμιωδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη), μεθαδόνη, μοξιφλοξασίνη, αντιψυχωσικά κ.λπ., πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά (βλ. παράγραφο 4.4).

Φαρμακο/Εργαστηριακές δοκιμασίες αλληλεπίδρασης Η χορήγηση οξικής λευπρορελίνης σε γυναίκες έχει ως αποτέλεσμα την καταστολή της υπόφυσης-γεννητικού συστήματος. Η φυσιολογική λειτουργία συνήθως αποκαθίσταται εντός τριών μηνών από τη διακοπή της θεραπείας με ELITYRAN. Ως εκ τούτου, διαγνωστικές εξετάσεις των λειτουργιών της γοναδοτρόπου υπόφυσης και του γεννητικού συστήματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή σε διάστημα μέχρι τριών μηνών από τη διακοπή της, μπορεί να οδηγήσουν σε λανθασμένα συμπεράσματα.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Είναι πιθανό να προκύψει αποβολή όταν το φάρμακο χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Kατά συνέπεια, στη θεραπεία της ενδομητρίωσης και των ινομυωμάτων πρέπει να λαμβάνονται αποτελεσματικά μηχανικά μέτρα αντισύλληψης.

Σε περίπτωση κύησης, η θεραπεία της πρώιμης ήβης πρέπει να διακοπεί.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η οξική λευπρορελίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Κατά συνέπεια, το ELITYRAN 3,75 mg δεν πρέπει να χορηγείται σε θηλάζουσα μητέρα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η οξική λευπρορελίνη μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων λόγω οπτικών διαταραχών και ζάλης.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Η ακόλουθη συνθήκη ακολουθείται για την κατηγοριοποίηση της συχνότητας μιας ανεπιθύμητης ενέργειας φαρμάκου και βασίζεται στις κατευθυντήριες οδηγίες από το Συμβούλιο της Διεθνούς Οργάνωσης Ιατρικών Επιστημών (CIOMS): Πολύ συχνές (≥1/10), Συχνές (≥1/100 έως <1/10), Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), Πολύ σπάνιες (<1/10.000), Mη γνωστής συχνότητας (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Όλοι οι Πληθυσμοί Ασθενών:

Συχνότητα/ Πολύ Συχνές Όχι Συχνές Σπάνιες Πολύ Μη γνωστής

Όλοι οι Πληθυσμοί Ενηλίκων:

Ενήλικες Γυναίκες:

Γενικές Αντίδραση διαταραχές και στη θέση καταστάσεις της ένεσης (π.χ.

πόνος, διόγκωση, όζοι και νέκρωση)

Επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες σε Ασθενείς με Καρκίνο του Μαστού ή σε Διαφορετική Συχνότητα:

Επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου σε Ασθενείς με Eνδομητρίωση / Ινώματα Μήτρας ή σε Διαφορετική Συχνότητα:

τρανσαμινάσης ορού (SGOT)

* Φυσιολογικό επακόλουθο της μείωσης των οιστρογόνων.

Ενήλικες Άνδρες:

Στην αρχική φάση της θεραπείας, εμφανίζεται μια βραχυπρόθεσμη αύξηση του επιπέδου των ορμονών του φύλου, ως έξαρση, γνωστή επίσης και ως flare-up. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορούν να εμφανιστούν, ιδιαίτερα στην έναρξη της θεραπείας, συμπεριλαμβάνουν απόφραξη ουροφόρων οδών (ως ουρολογικά συμπτώματα). Σε ασθενείς με συμπίεση νωτιαίου μυελού, μπορεί επίσης να εμφανιστεί οστικός πόνος, αδυναμία των κάτω άκρων και παραισθησία (ως νευρολογικά συμπτώματα) (βλ. παράγραφο 4.4).

* Φυσιολογική συνέπεια της μείωσης της τεστοστερόνης.

Παιδιατρικοί Ασθενείς:

Στην αρχική φάση της θεραπείας, εμφανίζεται μια βραχυπρόθεσμη αύξηση του επιπέδου των ορμονών του φύλου, ως έξαρση, γνωστή επίσης και ως flare-up, που ακολουθείται από μείωση σε επίπεδα προ-εφηβικών τιμών. Λόγω αυτής της φαρμακολογικής δράσης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να εμφανιστούν ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας.

Γενικές Αντίδραση στη διαταραχές και θέση της καταστάσεις της ένεσης (π.χ.

άλγος, οίδημα, οζίδια και νέκρωση)

**Γενικά, η εμφάνιση κηλίδων αίματος από τον κόλπο με τη συνέχιση της θεραπείας (μετά την πιθανή διακοπή της αιμορραγίας κατά τον πρώτο μήνα της θεραπείας) πρέπει να αξιολογείται ως σημείο ενδεχόμενης υποδοσολογίας. Η καταστολή της υπόφυσης πρέπει στη συνέχεια να προσδιορίζεται με δοκιμασία διέγερσης της εκλυτικής ορμόνης της ωχρινοποιητικής ορμόνης (LHRH).

Εμπειρία μετά την κυκλοφορία:

Μετά την κυκλοφορία, έχουν αναφερθεί οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες με αυτή ή άλλες μορφές της οξικής λευπρορελίνης. Επειδή η οξική λευπρορελίνη έχει διάφορες ενδείξεις και, επομένως, χρησιμοποιείται σε διάφορες κατηγορίες ασθενών, μερικές από τις ανεπιθύμητες ενέργειες δεν εμφανίζονται σε όλους τους ασθενείς. Για τις περισσότερες από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες δεν έχει εξακριβωθεί η σχέση αιτίας και αιτιατού:

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις: λοίμωξη, οίδημα (κροταφικό οστούν), ίκτερος, ουρολοίμωξη.

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες):

καρκίνωμα του δέρματος/ώτων, πολύποδας ορθού.

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος: αναιμία, λεμφικό οίδημα.

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος: υπερευαισθησία, συμπεριλαμβανομένης αναφυλακτικής αντίδρασης.

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος: διαβήτης, διόγκωση θυρεοειδούς.

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης: αύξηση όρεξης, μεταβολές βάρους, μειωμένη όρεξη.

Ψυχιατρικές διαταραχές: άγχος, ψευδαισθήσεις, κατάθλιψη, διαταραχές της διάθεσης, νευρικότητα Υπάρχουν σπάνιες αναφορές τάσης και απόπειρας αυτοκτονίας.

Διαταραχές του νευρικού συστήματος: κεφαλαλγία, λιποθυμία/στιγμιαία απώλεια όρασης ή συνείδησης, παράλυση, ζάλη, υπαισθησία, αϋπνία, λήθαργος, αίσθημα ζάλης, διαταραχές της μνήμης, νευρομυϊκές διαταραχές, αιμωδία, παραισθησία, περιφερική νευροπάθεια, διαταραχές του ύπνου, κεφαλαλγία, αιμορραγία της υπόφυσης, σπασμοί.

Οφθαλμικές διαταραχές: αμβλυωπία, θάμβος όρασης, ξηροφθαλμία, οφθαλμολογικές ανωμαλίες.

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου: διαταραχές της ακοής, εμβοές.

Καρδιακές διαταραχές: οίδημα, στηθάγχη, βραδυκαρδία, καρδιακή αρρυθμία, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, ηλεκτροκαρδιογραφικές μεταβολές/ισχαιμία, παράταση του QT (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5), υπέρταση, υπόταση, φύσημα, έμφραγμα μυοκαρδίου, ταχυκαρδία.

Αγγειακές διαταραχές: φλεβίτιδα, πνευμονική εμβολή, εγκεφαλικό επεισόδιο, θρόμβωση, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, κιρσώδεις φλέβες.

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου: βήχας, δύσπνοια, ρινορραγία, αιμόπτυση, φαρυγγίτιδα, υγρό στον υπεζωκότα, υπεζωκοτική τριβή, πνευμονία, πνευμονική ίνωση, πνευμονική διήθηση, διαταραχές της αναπνοής, παραρρινοκολπική συμφόρηση.

Διαταραχές του γαστρεντερικού: Κοιλιακό άλγος, δυσκοιλιότητα, διάρροια, ξηροστομία, έλκος δωδεκαδάκτυλου, δυσφαγία, γαστρεντερικές αιμορραγίες, ηπατική δυσλειτουργία, ναυτία, πεπτικό έλκος, έμετοι, αλλοίωση της γεύσης.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: αντιδράσεις φωτοευαισθησίας, εκχυμώσεις, δερματίτιδα, ξηροδερμία, αύξηση τριχοφυΐας, απώλεια των μαλλιών, σκληρό οζίδιο στο λαιμό, μελάγχρωση, κνησμός, εξάνθημα, κνίδωση, δερματικές βλάβες, υπεριδρωσία, ακμή.

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού: αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, αρθραλγίες, μυαλγία, πυελική ίνωση, οστικός πόνος, μειωμένη οστική πυκνότητα, μυϊκή αδυναμία, κάταγμα σπονδυλικής στήλης, συμπτώματα τενοντοθυλακίτιδας.

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών: σπαστική κύστη, αιματουρία, ακράτεια ούρων, ανωμαλίες στην ούρηση, συχνουρία, απόφραξη ουροφόρων οδών, έπειξη προς ούρηση Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού: αύξηση ή μείωση της libido, μαστοδυνία, ατροφία μαστού, ευαισθησία στους μαστούς, γυναικομαστία, ανωμαλίες στην έμμηνο ρύση που περιλαμβάνουν διακοπή και παρατεταμένη κολπική αιμορραγία, κολπικό έκκριμα, διόγκωση του πέους, ανωμαλίες του πέους, προστατοδυνία, στυτική δυσλειτουργία, ατροφία των όρχεων, πόνο στους όρχεις, μείωση του μεγέθους των όρχεων, ανωμαλίες στην έμμηνο ρύση, αιδοιοκολπική ξηρότητα, αιδοιοκολπίτιδα.

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης: διόγκωση κοιλίας, εξασθένηση, ρίγη, πυρετός, γενικευμένα άλγη, έξαψη, δίψα, αφυδάτωση, πόνος, φλεγμονή, άσηπτο απόστημα, σκλήρυνση και αιμάτωμα Παρακλινικές εξετάσεις: παθολογικές ηπατικές δοκιμασίες, αύξηση του χρόνου προθρομβίνης, αύξηση του χρόνου μερικής θρομβοπλαστίνης, μείωση των αιμοπεταλίων, μείωση/αύξηση των λευκών αιμοσφαιρίων, αύξηση ουρίας, αύξηση ασβεστίου, αύξηση κρεατινίνης, υπερλιπιδαιμία, (ολική χοληστερόλη, LDL- χοληστερόλη, τριγλυκερίδια), υπερφωσφαταιμία, υπογλυκαιμία, υποπρωτεϊναιμία, υποκαλιαιμία, αύξηση ουρικού οξέος, χολερυθρίνη αυξημένη.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, τηλ: + 30 213 2040337, ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά και η θεραπεία πρέπει να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική.

Σε περίπτωση τυχαίας ή εκούσιας λήψης μεγάλης ποσότητας του φαρμάκου, λεπτομερείς οδηγίες δίνει το Κέντρο Δηλητηριάσεων, Τηλ: 210 7793777, Αθήνα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ορμόνες και σχετιζόμενοι παράγοντες, Ανάλογα εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών Κωδικός ATC: L02AE02

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Η οξική λευπρορελίνη, αγωνιστής της GnRH, είναι ένα συνθετικό εννεαπεπτίδιο ανάλογο της φυσικής εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών (GnRH ή LH-RH). Το ανάλογο αυτό εκδηλώνει μεγαλύτερη

δραστικότητα από εκείνη της φυσικής ορμόνης. Χημικώς ορίζεται ως 5-οξο-L-προπυλ-L-ιστιδυλ-L-τρυπτοφυλ- L-σερυλ-L-τυροσυλ-D-λευκυλ-L-λευκυλ-L-αργινυλ-N-αιθυλ-L-προλιναμίδιο οξικό (άλας).

Η οξική λευπρορελίνη, ως αγωνιστής της GnRH, δρα ως ισχυρός αναστολέας της έκκρισης γοναδοτροπινών, όταν χορηγείται συνέχεια και σε θεραπευτικές δόσεις. Οι μελέτες σε πειραματόζωα και σε ανθρώπους δείχνουν ότι μετά από αρχική διέγερση, η χρόνια χορήγηση οξικής λευπρορελίνης έχει σαν αποτέλεσμα την καταστολή της παραγωγής στεροειδών από τις ωοθήκες και τους όρχεις. Η δράση αυτή είναι αναστρέψιμη με τη διακοπή του φαρμάκου.

Η χορήγηση οξικής λευπρορελίνης αναστέλλει την ανάπτυξη ορισμένων ορμονο-εξαρτώμενων όγκων (προστατικών όγκων σε αρσενικούς επίμυες Noble και Dunning καθώς και όγκων του μαστού προκαλούμενων με DMBA σε θηλυκούς επίμυες), προκαλεί, επίσης, ατροφία των οργάνων αναπαραγωγής.

Στους αρουραίους, η οξική λευπρορελίνη είναι αρχικά κατά 70 έως 80 φορές πιο ισχυρή από την φυσική GnRH. Όμως, κατά την επαναλαμβανόμενη χορήγηση, αναστέλλει την έκκριση τεστοστερόνης και οιστραδιόλης και οδηγεί στην παλινδρόμηση των αναπαραγωγικών και συναφών οργάνων τα οποία χρειάζονται την έκκριση των στεροειδών για την φυσιολογική λειτουργία τους. Όπως ο φυσιολογικός προστάτης και τα άλλα αρσενικά αναπαραγωγικά όργανα, έτσι και η πλειονότητα των προστατικών όγκων είναι ορμονοεξαρτώμενοι. Στον άνθρωπο, η επαναλαμβανόμενη χορήγηση οξικής λευπρορελίνης οδηγεί στην ελάττωση των ανδρογονικών επιπέδων και αποτελεί εναλλακτική επιλογή στην χειρουργική ορχεκτομή για την αντιμετώπιση ορμονοεξαρτώμενου καρκίνου του προστάτη.

Σε ασθενείς με μεταστατικό, ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη, οι κλινικές μελέτες έχουν δείξει όφελος από την προσθήκη παραγόντων όπως των αναστολέων ανδρογόνων οξική αμπιρατερόνη και ενζαλουταμίδη, των ταξανών δοσεταξέλη και καμπαζιταξέλη και του ραδιοφαρμάκου Ra-223 σε αγωνιστές GnRH, όπως η λευπρορελίνη.

Στον άνθρωπο, η χορήγηση οξικής λευπρορελίνης οδηγεί σε αρχική αύξηση επιπέδων γοναδοτροπίνης B(LH)

και γοναδοτροπίνης A(FSH) στην κυκλοφορία, με αποτέλεσμα την παροδική αύξηση των επιπέδων των φυλετικών στεροειδών (τεστοστερόνης και διϋδροτεστοστερόνης στους άνδρες, οιστρόνης και οιστραδιόλης στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία).

Η συνεχής, όμως, χορήγηση οξικής λευπρορελίνης οδηγεί στη συνέχεια στη μείωση των επιπέδων LH, FSH και φυλετικών στεροειδών. Στους άνδρες, η τεστοστερόνη μειώνεται σε επίπεδα προεφηβικά ή ευνουχισμού. Στις γυναίκες πριν από την εμμηνόπαυση, τα οιστρογόνα μειώνονται σε μετεμμηνοπαυσιακά επίπεδα. Αυτές οι ορμονικές επιπτώσεις προκύπτουν μέσα στις 30 ημέρες που ακολουθούν την έναρξη της θεραπείας με τις συνιστώμενες δόσεις.

Παιδιά:

Αναστρέψιμη καταστολή της απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης από την υπόφυση εμφανίζεται με επακόλουθη μείωση των επιπέδων της οιστραδιόλης (Ε2) ή της τεστοστερόνης σε επίπεδα προ-εφηβικών τιμών.

Η αρχική διέγερση των γονάδων (flare-up) μπορεί να προκαλέσει κολπική αιμορραγία στα κορίτσια που είναι ήδη μετά την εμμηναρχή, κατά την έναρξη της θεραπείας. Αναστολή της αιμορραγίας μπορεί να συμβεί κατά την έναρξη της θεραπείας. Η αιμορραγία σταματά, συνήθως, καθώς η θεραπεία συνεχίζεται.

Οι ακόλουθες θεραπευτικές δράσεις μπορούν να καταδειχθούν:

- Καταστολή των βασικών και κατόπιν διέγερσης επιπέδων των γοναδοτροπινών σε προ-εφηβικά επίπεδα.

- Καταστολή των πρόωρα αυξημένων επιπέδων των ορμονών του φύλου σε προ-εφηβικά επίπεδα και ανακοπή της πρόωρης εμμηνόρροιας.

- Αναστολή/υποστροφή της σωματικής εφηβικής ανάπτυξης (στάδια Tanner).

- Βελτίωση/ομαλοποίηση της σχέσης χρονολογικής και οστικής ηλικίας.

- Πρόληψη της προοδευτικής επιτάχυνσης της οστικής ηλικίας.

- Μείωση της ταχύτητας ανάπτυξης και ομαλοποίησή της.

- Αύξηση του τελικού ύψους.

Το αποτέλεσμα της θεραπείας είναι η καταστολή του παθολογικά, πρόωρα ενεργοποιημένου άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-γονάδων, ανάλογα με την προ-εφηβική ηλικία.

Σε μακροχρόνια κλινική δοκιμή σε παιδιά που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λευπρορελίνη σε δόσεις μέχρι 15 mg μηνιαίως για περισσότερο των 4 ετών, παρατηρήθηκε συνέχιση της εξέλιξης της ήβης μετά τη διακοπή της θεραπείας. Παρακολούθηση 20 θηλυκών υποκειμένων μέχρι την ενηλικίωση έδειξε φυσιολογικούς καταμήνιους κύκλους στο 80% και 12 κυήσεις σε 7 από τα 20 υποκείμενα, συμπεριλαμβανομένων και των πολλαπλών κυήσεων για 4 υποκείμενα.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η οξική λευπρορελίνη δεν είναι δραστική όταν χορηγείται από του στόματος. Κατά την υποδόρια χορήγηση, η βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου είναι συγκρίσιμη με εκείνη της ενδομυϊκής. Η οξική λευπρορελίνη απορροφάται ευρέως μετά από υποδόρια ένεση.

Απορρόφηση Μετά από εφάπαξ χορήγηση δόσεων των 3,75 mg είτε υποδόρια είτε ενδομυϊκά σε ασθενείς με καρκίνο προστάτη, οι μέσες συγκεντρώσεις οξικής λευπρορελίνης στο πλάσμα ήταν 0,7 ng/mL στις 15-30 ημέρες. Δεν διαπιστώθηκε συσσώρευση του φαρμάκου.

Σε 11 προ-εμμηνοπαυσιακές γυναίκες με καρκίνο του μαστού μετρήθηκαν τα επίπεδα της οξικής λευπρορελίνης 3,75 mg στον ορό για 12 εβδομάδες. Τα μέσα επίπεδα οξικής λευπρορελίνης ήταν άνω των 0,1 ng/mL μετά από 4 εβδομάδες και παρέμειναν σταθερά μετά από επανάληψη της ένεσης (στις 8 και 12 εβδομάδες). Δεν υπήρξε τάση συσσώρευσης του φαρμάκου.

Κατανομή Ο μέσος όγκος κατανομής της οξικής λευπρορελίνης σε σταθερή κατάσταση μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση σε υγιείς εθελοντές άνδρες ήταν 27 L. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος in vitro στον άνθρωπο κυμαίνεται από 43% έως 49%.

Βιομετασχηματισμός Σε άρρενες υγιείς εθελοντές, μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση 1 mg οξικής λευπρορελίνης, η μέση γενική κάθαρση ήταν 6,7 L/h με μία τελική ημιπερίοδο κάθαρσης της τάξης των τριών ωρών σε δι- διαμερισματικό μοντέλο.

Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν ότι η 14C-επισημασμένη λευπρορελίνη μεταβολίστηκε σε μικρότερα αδρανή πεπτίδια, ένα πενταπεπτίδιο (Μεταβολίτης Ι), τριπεπτίδια (Μεταβολίτες ΙΙ και ΙΙΙ) και ένα διπεπτίδιο (Μεταβολίτης IV). Αυτά τα πεπτίδια μπορούν να μεταβολίζονται περαιτέρω.

Οι συγκεντρώσεις του κύριου μεταβολίτη (Μ-Ι) στο πλάσμα μετρήθηκαν σε πέντε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη που έλαβαν λευπρορελίνη. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις παρατηρήθηκαν δύο έως έξι ώρες μετά τη χορήγηση και ήταν της τάξης του 6% της μητρικής ουσίας. Μία εβδομάδα μετά από τη χορήγηση, οι μέσες συγκεντρώσεις του Μ-Ι ήταν της τάξης του 20% της μητρικής ουσίας.

Αποβολή Μετά από χορήγηση οξικής λευπρορελίνης υπό μορφή 3,75 mg σε τρεις ασθενείς, λιγότερο του 5% της χορηγούμενης δόσης ανιχνεύθηκε στα ούρα ως μητρική ουσία και μεταβολίτης Μ-Ι, μετά από 27 ημέρες.

Mια κλινική μελέτη διεξήχθη σε παιδιά για τον έλεγχο της φαρμακοκινητικής της oξικής λευπρορελίνης 3,75 mg στην θεραπεία της πρώιμης ήβης. Τα επίπεδα της στο πλάσμα μετρήθηκαν πριν από κάθε χορήγηση του με τη μέθοδο RIA στις 4, 12 και 24 εβδομάδες θεραπείας. Τα ανιχνεύσιμα επίπεδα του φαρμάκου ήταν συγκεντρώσεις > 0,1 ng/mL. Μέσες τιμές σε 21 ασθενείς ήταν 1,22 ng/mL, 1,114 ng/mL και 1,10 ng/mL κατά τη 4, 12 και 24 εβδομάδα αντίστοιχα.

Σε μια κλινική μελέτη σε 22 παιδιά με κεντρική πρώιμη ήβη, δόσεις της οξικής λευπρορελίνης χορηγήθηκαν κάθε 4 εβδομάδες. Τα επίπεδα της οξικής λευπρορελίνης στο πλάσμα ανά ομάδα σωματικού βάρους προσδιορίσθηκαν ως ακολούθως:

Ειδικοί πληθυσμοί Η φαρμακοκινητική συμπεριφορά του φαρμάκου σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια δεν έχει μελετηθεί.

Παιδιά:

Το Σχήμα 1 παρουσιάζει τα επίπεδα της λευπρορελίνης στον ορό μετά από εφάπαξ υποδόρια χορήγηση οξικής λευπρορελίνης σε δοσολογία 30 μg/kg βάρους σώματος. Τα μέγιστα επίπεδα στον ορό επιτυγχάνονται εξήντα λεπτά μετά τη χορήγηση (7,81 ± 3,59 ng/m) l. Η AUC είναι 105,78 ± 52,40 ng x hr/mL.

0-672

Σχήμα 1: Τα επίπεδα της λευπρορελίνης στον ορό μετά από εφάπαξ υποδόρια χορήγηση οξικής λευπρορελίνης 30 μg/kg βάρους σώματος σε μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης (n=6)

(Mean ± SD).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Καρκινογένεση Μελέτη διαρκείας 2 ετών έγινε σε αρουραίους και μυς. Παρατηρήθηκε μια δοσο-εξαρτώμενη αύξηση καλοήθους υπερπλασίας και καλοήθων αδενωμάτων στην υπόφυση των αρουραίων μετά από 24 μήνες και για υψηλές ημερήσιες δόσεις (0.6 mg έως 4 mg/kg). Υπήρξε σημαντική αλλά μη δοσο-εξαρτώμενη αύξηση αδενωμάτων για τα μεν θηλυκά στα παγκρεατικά νησίδια και για τα δε αρσενικά στον ενδιάμεσο ιστό των όρχεων. Μετά από δύο χρόνια θεραπείας ακόμα και για πολύ υψηλές δόσεις της τάξης των 60 mg/kg, δεν παρατηρήθηκαν αυτά τα φαινόμενα στους μυς. Ασθενείς που έχουν λάβει επί τρία χρόνια δόσεις των 10 mg την ημέρα ή επί 2 χρόνια δόσεις των 20 mg την ημέρα, δεν παρουσίασαν εμφανείς ανωμαλίες της υπόφυσης.

Μεταλλαξογένεση Πραγματοποιήθηκαν μελέτες μεταλλαξογένεσης με την οξική λευπρορελίνη, χρησιμοποιώντας συστήματα βακτηρίων ή θηλαστικών. Οι μελέτες απέδειξαν την απουσία δυνητικής μεταλλαξογόνου δραστηριότητας.

Διαταραχή της Γονιμότητας

Οι κλινικές και φαρμακολογικές μελέτες σε ενήλικες με την οξική λευπρορελίνη ή με παρόμοια ανάλογα, έδειξαν πλήρη επανάκτηση της γονιμότητας μετά από διακοπή 24 εβδομάδων συνεχούς χορήγησης του φαρμάκου.

Κλινικές μελέτες με σκοπό την αξιολόγηση της αντιστρεπτότητας της γονιμότητας σε παιδιά δεν έχουν πραγματοποιηθεί.

Τερατογένεση Μελετήθηκε η τερατογενετική ικανότητα της οξικής λευπρορελίνης σε αρουραίους και κουνέλια. Θηλυκά αρουραίων έλαβαν κατά την 6η έως 15η ημέρα της κύησης καθημερινές υποδόριες ενέσεις είτε φυσιολογικού ορού είτε δόσεων οξικής λευπρορελίνης των 1, 3 ή 10 mcg/kg. Στην ομάδα υψηλότερων δόσεων, παρατηρήθηκε μεγαλύτερη κατά τέσσερις φορές συχνότητα εμβρυϊκών απορροφήσεων ενώ η συχνότητα αυτή ήταν συγκρίσιμη ανάμεσα στην ομάδα χαμηλότερων δόσεων και στην ομάδα ελέγχου. Όλοι οι επιζώντες απόγονοι υπήρξαν φυσιολογικοί. Θηλυκά κουνέλια έλαβαν κατά την 6η έως 18η ημέρα της κύησης, καθημερινές υποδόριες ενέσεις είτε φυσιολογικού ορού είτε δόσεων οξικής λευπρορελίνης των 0,1, 0,3 ή 1 mcg/kg. Παρατηρήθηκε μεγαλύτερη συχνότητα εμβρυϊκών απορροφήσεων στις ομάδες θεραπείας σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, αλλά όλοι οι επιζώντες απόγονοι ήταν φυσιολογικοί. Έτσι, η οξική λευπρορελίνη αξιολογήθηκε ως εμβρυοτοξική αλλά όχι τερατογόνος.

Σε μια μελέτη όπου χορηγήθηκε σε κουνέλια κατά την 6η μέρα της κύησης και σε δόσεις των 0,00024, 0,0024 και 0,024 mg/kg (1/600 έως 1/6 της δόσης του ανθρώπου), η οξική λευπρορελίνη προκάλεσε μια ανάλογη με τη δόση αύξηση μειζόνων εμβρυϊκών διαμαρτιών. Διαπιστώθηκε αύξηση της θνησιμότητας και μείωση του βάρους, των εμβρύων στα κουνέλια με τις δύο μεγαλύτερες δόσεις του φαρμάκου και στους αρουραίους με τη μεγαλύτερη δόση (0,024 mg/kg). Η επίπτωση στην εμβρυϊκή θνησιμότητα αποτελεί λογική συνέπεια της τροποποίησης των ορμονικών επιπέδων από το φάρμακο.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Ζελατίνη, Συμπολυμέρες (DL-Γαλακτικού οξέος/Γλυκολικού οξέος, 75:25)**, Μαννιτόλη.

** M.W. 10000 Διαλύτης: Καρμελόζη νατριούχος Μαννιτόλη, Πολυσορβικό 80, Ύδωρ για ενέσιμα, Οξικό οξύ παγόμορφο (για τη ρύθμιση του pH).

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν αναφέρονται.

6.3 Διάρκεια ζωής

36 μήνες σε θερμοκρασία < 25ºC. Μετά την ανασύσταση, θα πρέπει να χορηγείται αμέσως.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μετά την ανασύσταση, παρόλο που το διάλυμα παραμένει σταθερό επί ένα 24ωρο, πρέπει να αχρηστευθεί εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, διότι το προϊόν δεν περιέχει συντηρητικά.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

• Type I glass prefilled syringe Το προϊόν κυκλοφορεί σε:

• BT x 1 PF. SYR. + SET χορήγησης Προγεμισμένη γυάλινη σύριγγα, Τύπου Ι, χωρισμένη σε δύο θαλάμους με ελαστικό (Chlorobutyl)

διαχωριστικό, που περιέχει τη δραστική και το διαλύτη Βελόνα διαμέτρου 23 gauge με εξάρτημα ασφαλείας 1 έμβολο σύριγγας 2 γάζες εμποτισμένες με αλκοόλη

• BT x 1 PF. SYR. + SET χορήγησης Προγεμισμένη γυάλινη σύριγγα, Τύπου Ι, χωρισμένη σε δύο θαλάμους με ελαστικό (Chlorobutyl)

διαχωριστικό, που περιέχει τη δραστική και το διαλύτη Βελόνα διαμέτρου 23 gauge με εξάρτημα ασφαλείας 1 έμβολο σύριγγας Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το ELITYRAN 3,75 mg χορηγείται υποδορίως ή ενδομυϊκώς κάθε μήνα.

ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ TAKEDA ΕΛΛΑΣ Α.Ε.

Αγίου Κωνσταντίνου 59-61, 151 24 Mαρούσι, Αθήνα Τηλ. 210 6387800 Fax: 210 6387801

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

81827/16/02-11-2018

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

23-05-1991

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ