ELTENODO — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ELTENODO 40 micrograms/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε ml διαλύματος περιέχει 40 micrograms travoprost και 5 mg timolol (ως timolol maleate).

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Κάθε ml διαλύματος περιέχει 150 micrograms benzalkonium chloride και 5 mg macrogolglycerol hydroxystearate 40 (βλ. παράγραφο 4.4).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα (οφθαλμικές σταγόνες)

Διαυγές, άχρωμο, υδατικό διάλυμα, ελεύθερο σωματιδίων.

pH: 5,5 – 7,0 Οσμωτικότητα: 252 – 308 mOsmol/kg

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το ELTENODO ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες για την ελάττωση της ενδοφθάλμιας πίεσης (ΕΟΠ) σε ασθενείς με γλαύκωμα ανοιχτής γωνίας ή οφθαλμική υπέρταση που δεν ανταποκρίνονται επαρκώς στους τοπικά χορηγούμενους β-αποκλειστές ή στα ανάλογα της προσταγλανδίνης (βλ.

παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Χρήση σε ενήλικες, συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων Η δόση είναι μία σταγόνα ELTENODO στο κόλπωμα του επιπεφυκότα του πάσχοντος οφθαλμού (ή οφθαλμών) άπαξ ημερησίως, το πρωί ή το βράδυ. Θα πρέπει να χορηγείται την ίδια ώρα κάθε ημέρα.

Αν παραλειφθεί μία δόση, η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί με την επόμενη δόση, όπως είναι προγραμματισμένο. Η δόση δε θα πρέπει να ξεπερνά τη μία σταγόνα στον πάσχοντα οφθαλμό (ή οφθαλμούς) καθημερινά.

Ειδικός πληθυσμός Hπατική και νεφρική δυσλειτουργία Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με travoprost/timolol 40 micrograms/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα ή με timolol 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία.

Το travoprost έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ήπια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και σε ασθενείς με ήπια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (ελάχιστη κάθαρση κρεατινίνης έως 14 ml/min). Δεν ήταν απαραίτητη η ρύθμιση της δόσης σε αυτούς τους ασθενείς.

Ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία είναι απίθανο να χρειαστούν ρύθμιση της δόσης με το ELTENODO (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ELTENODO σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Για οφθαλμική χρήση.

Ο ασθενής πρέπει να αφαιρεί το προστατευτικό σάκο ακριβώς πριν την πρώτη χρήση. Για να προληφθεί η επιμόλυνση του σταγονομετρικού ρύγχους και του διαλύματος, πρέπει να δίνεται προσοχή ώστε να μην αγγίζονται τα βλέφαρα, η γύρω περιοχή ή άλλες επιφάνειες με το σταγονομετρικό ρύγχος του φιαλιδίου.

Όταν χρησιμοποιείται απόφραξη της ρινοδακρυϊκής οδού ή όταν κλείνονται τα βλέφαρα για 2 λεπτά, μειώνεται η συστηματική απορρόφηση. Αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μείωση στις συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες και αύξηση στην τοπική δράση (βλ. παράγραφο 4.4).

Εάν χρησιμοποιούνται περισσότερα του ενός τοπικά οφθαλμικά φαρμακευτικά προϊόντα, αυτά θα πρέπει να χορηγούνται με διαφορά τουλάχιστον 5 λεπτών (βλ. παράγραφο 4.5).

Όταν αντικαθιστάτε ένα άλλο οφθαλμικό αντιγλαυκωματικό φαρμακευτικό προϊόν με ELTENODO, η χορήγηση του άλλου φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να διακοπεί και η χορήγηση του ELTENODO πρέπει να αρχίσει την επόμενη ημέρα.

Πρέπει να συμβουλεύετε τους ασθενείς να βγάζουν τους φακούς επαφής πριν την εφαρμογή του ELTENODO και να περιμένουν 15 λεπτά μετά την ενστάλαξη της δόσης πριν φορέσουν και πάλι τους φακούς επαφής (βλ. παράγραφο 4.4).

4.3 Αντενδείξεις

- Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

- Υπερευαισθησία σε άλλους β-αποκλειστές.

- Αντιδραστική νόσος των αεραγωγών συμπεριλαμβανομένου του βρογχικού άσθματος, ή ιστορικό βρογχικού άσθματος, σοβαρή χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια.

- Φλεβοκομβική βραδυκαρδία, σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου, συμπεριλαμβανομένου του φλεβοκομβοκολπικού αποκλεισμού, κολποκοιλιακός αποκλεισμός δεύτερου ή τρίτου βαθμού που δεν ελέγχεται από βηματοδότη. Έκδηλη καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιογενής καταπληξία.

- Σοβαρή αλλεργική ρινίτιδα και δυστροφίες του κερατοειδούς.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Συστηματικές επιδράσεις Όπως και άλλοι οφθαλμικοί παράγοντες που εφαρμόζονται τοπικά, το travoprost και το timolol απορροφώνται συστηματικά. Λόγω του β-αδρενεργικού συστατικού, του timolol, ενδέχεται να εμφανιστούν οι ίδιοι τύποι καρδιαγγειακών, πνευμονικών και άλλων ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρούνται με τα φαρμακευτικά προϊόντα συστηματικών β-αδρενεργικών αποκλειστών. Η συχνότητα εμφάνισης συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τοπική οφθαλμική χορήγηση είναι χαμηλότερη από ότι για τη συστηματική χορήγηση. Για πληροφορίες σχετικά με τη μείωση της συστηματικής απορρόφησης, βλ. παράγραφο 4.2.

Καρδιακές διαταραχές Σε ασθενείς με καρδιαγγειακές παθήσεις (π.χ. στεφανιαία νόσος, στηθάγχη Prinzmetal και καρδιακή ανεπάρκεια) και υπόταση, είναι σημαντικό να αποτιμηθεί η θεραπεία με β-αποκλειστές και να μελετηθεί η περίπτωση θεραπείας με άλλες δραστικές ουσίες. Ασθενείς με καρδιαγγειακές παθήσεις

θα πρέπει να παρακολουθούνται για ενδείξεις επιδείνωσης αυτών των παθήσεων και των ανεπιθύμητων ενεργειών.

Λόγω της αρνητικής τους επίδρασης στο χρόνο αγωγιμότητας, οι β-αποκλειστές θα πρέπει να χορηγούνται μόνο με προσοχή σε ασθενείς με καρδιακό αποκλεισμό πρώτου βαθμού.

Αγγειακές διαταραχές Ασθενείς με σοβαρή περιφερική κυκλοφορική δυσλειτουργία/διαταραχή (π.χ. σοβαρές μορφές της νόσου Raynaud ή του συνδρόμου Raynaud) θα πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με προσοχή.

Αναπνευστικές διαταραχές Αναπνευστικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένου του θανάτου λόγω βρογχόσπασμου σε ασθενείς με άσθμα, έχουν αναφερθεί μετά τη χορήγηση κάποιων οφθαλμικών β-αποκλειστών.

Το ELTENODO πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια/μέτρια χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) και μόνον αν το ενδεχόμενο όφελος είναι μεγαλύτερο από τον ενδεχόμενο κίνδυνο.

Υπογλυκαιμία/διαβήτης Οι β-αποκλειστές πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς για τους οποίους υπάρχει το ενδεχόμενο αυθόρμητης υπογλυκαιμίας ή σε ασθενείς με ασταθή διαβήτη, καθώς οι β-αποκλειστές ενδέχεται να συγκαλύψουν τις ενδείξεις και τα συμπτώματα οξείας υπογλυκαιμίας.

Μυϊκή αδυναμία Έχει αναφερθεί ότι τα φαρμακευτικά προϊόντα αποκλεισμού των β-αδρενεργικών υποδοχέων ενισχύουν τη μυϊκή αδυναμία που συνάδει με συγκεκριμένα συμπτώματα μυασθένειας (π.χ. διπλωπία, πτώση και γενικευμένη αδυναμία).

Παθήσεις του κερατοειδούς Οι οφθαλμικοί β-αποκλειστές ενδέχεται να προκαλέσουν ξηροφθαλμία. Ασθενείς με παθήσεις του κερατοειδούς πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με προσοχή.

Αποκόλληση του χοριοειδούς Αποκόλληση του χοριοειδούς έχει αναφερθεί με τη χορήγηση κατασταλτικής θεραπείας του υδατοειδούς υγρού (π.χ. timolol, ακεταζολαμίδη) μετά από διαδικασίες διήθησης.

Άλλοι β-αποκλειστές Η επίδραση στην ενδοφθάλμια πίεση ή οι γνωστές επιδράσεις του συστηματικού β-αποκλεισμού ενδέχεται να ενισχυθούν όταν το timolol χορηγείται σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν ένα φαρμακευτικό προϊόν συστηματικού β-αποκλειστή. Η απόκριση αυτών των ασθενών πρέπει να παρακολουθείται στενά. Η χρήση δύο τοπικών β-αδρενεργικών αποκλειστών δε συνιστάται (βλ.

παράγραφο 4.5).

Χειρουργική αναισθησία Τα οφθαλμολογικά σκευάσματα β-αποκλειστών μπορεί να αποκλείσουν τη δράση των συστηματικών β-αγωνιστών, π.χ. της αδρεναλίνης. Ο αναισθησιολόγος θα πρέπει να ενημερώνεται όταν ο ασθενής λαμβάνει timolol.

Υπερθυρεοειδισμός Οι β-αποκλειστές μπορεί να συγκαλύψουν τις ενδείξεις υπερθυρεοειδισμού.

Επαφή με το δέρμα Οι προσταγλανδίνες και τα ανάλογα προσταγλανδινών είναι βιολογικώς δραστικές ουσίες που μπορούν να απορροφηθούν μέσω του δέρματος. Οι έγκυες γυναίκες ή οι γυναίκες που προσπαθούν να μείνουν έγκυες θα πρέπει να λαμβάνουν τις ανάλογες προφυλάξεις ώστε να αποφύγουν την άμεση έκθεση στο περιεχόμενο της φιάλης. Στην απίθανη περίπτωση που θα έρθουν σε επαφή με σημαντική ποσότητα του περιεχόμενου της φιάλης, η περιοχή που εκτέθηκε πρέπει να καθαριστεί αμέσως σχολαστικά.

Αναφυλακτικές αντιδράσεις Κατά τη λήψη β-αποκλειστών, ασθενείς με ιστορικό ατοπίας ή ιστορικό σοβαρής αναφυλακτικής αντίδρασης σε διάφορα αλλεργιογόνα ενδέχεται να αντιδρούν περισσότερο σε κατ' επανάληψη χρήση παρόμοιων αλλεργιογόνων και να μην αντιδρούν στη συνήθη δόση αδρεναλίνης που χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση αναφυλακτικών αντιδράσεων.

Ταυτόχρονη θεραπεία Το timolol ενδέχεται να αλληλεπιδράσει με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. παράγραφο 4.5).

Δε συνιστάται η χρήση δύο τοπικών προσταγλανδινών.

Οφθαλμικές επιδράσεις Το travoprost μπορεί σταδιακά να αλλάξει το χρώμα των οφθαλμών αυξάνοντας τον αριθμό των μελανοσωμάτων (κοκκία χρωστικής) στα μελανοκύτταρα. Πριν αρχίσει η θεραπεία, οι ασθενείς θα πρέπει να πληροφορούνται για την πιθανότητα να συμβεί μόνιμη αλλαγή στο χρώμα των οφθαλμών.

Μονόπλευρη θεραπεία μπορεί να καταλήξει σε μόνιμη ετεροχρωμία. Οι μακροχρόνιες επιδράσεις επί των μελανοκυττάρων και οι όποιες μετέπειτα επιπτώσεις τους δεν είναι γνωστές επί του παρόντος. Η αλλαγή του χρώματος της ίριδας συμβαίνει αργά και μπορεί να μην είναι αντιληπτή για μήνες έως και έτη. Αλλαγή του χρώματος του οφθαλμού έχει κυρίως παρατηρηθεί σε ασθενείς με μικτή χρώση ίριδας, δηλ. μπλε-καστανό, γκρι-καστανό, κίτρινο-καστανό και πράσινο-καστανό. Ωστόσο έχει επίσης παρατηρηθεί σε ασθενείς με χρώμα οφθαλμών καστανό. Συνήθως, στους πάσχοντες οφθαλμούς, η καφέ χρώση γύρω από την κόρη εκτείνεται ομόκεντρα προς την περιφέρεια, ωστόσο ολόκληρη η ίριδα ή μέρη αυτής μπορεί να αποκτήσουν πιο καστανό χρώμα. Μετά τη διακοπή της θεραπείας, δεν έχει παρατηρηθεί περαιτέρω αύξηση καφέ χρώσης στην ίριδα.

Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές έχει αναφερθεί συσχέτιση της χρήσης του travoprost με σκούρα χρώση του δέρματος της περικογχικής περιοχής και/ή των βλεφάρων.

Περικογχικές αλλαγές και αλλαγές στα βλέφαρα συμπεριλαμβανομένης της εμβάθυνσης της βλεφαριδικής αύλακας έχουν παρατηρηθεί με ανάλογα προσταγλανδίνης.

Το travoprost μπορεί σταδιακά να αλλάξει τις βλεφαρίδες στον (στους) υπό θεραπεία οφθαλμό (οφθαλμούς). Οι αλλαγές αυτές παρατηρήθηκαν, σε κλινικές δοκιμές, στους μισούς περίπου ασθενείς και περιλαμβάνουν: αυξημένο μήκος, πάχος, χρώση και/ή αριθμό βλεφαρίδων. Ο μηχανισμός των αλλαγών των βλεφαρίδων και οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις τους δεν είναι γνωστές επί του παρόντος.

Το travoprost έχει δειχθεί ότι προκαλεί ελαφρά αύξηση μεγέθους της μεσοβλεφάριας σχισμής σε μελέτες με πιθήκους. Ωστόσο, αυτή η επίδραση δεν παρατηρήθηκε κατά τις κλινικές δοκιμές και θεωρείται ότι εμφανίζεται μόνο στο συγκεκριμένο είδος.

Δεν υπάρχει εμπειρία με travoprost/timolol 40 micrograms/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα σε φλεγμονώδεις οφθαλμικές καταστάσεις, ούτε σε νεοαγγειακό, κλειστής γωνίας, στενής γωνίας ή σε συγγενές γλαύκωμα ενώ υπάρχει μόνο περιορισμένη εμπειρία σε θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια, γλαύκωμα ανοιχτής γωνίας ψευδοφακικών ασθενών και σε μελαγχρωστικό ή ψευδοαποφολιδωτικό γλαύκωμα.

Οίδημα της ωχράς κηλίδας έχει αναφερθεί κατά την θεραπεία με ανάλογα της προσταγλανδίνης F .

2α Συνιστάται προσοχή όταν το ELTENODO χρησιμοποιείται σε αφακικούς ασθενείς, ψευδοφακικούς ασθενείς με ρήξη οπίσθιου περιφακίου ή με φακούς πρόσθιου θαλάμου, ή σε ασθενείς με γνωστούς παράγοντες επικινδυνότητας για κυστοειδές οίδημα της ωχράς κηλίδας.

Σε ασθενείς με γνωστούς παράγοντες επικινδυνότητας για ιρίτιδα/ραγοειδίτιδα λόγω προδιάθεσης, και σε ασθενείς με ενεργή ενδοφθάλμια φλεγμονή το ELTENODO μπορεί να χρησιμοποιείται με προσοχή.

Έκδοχα

Το ELTENODO περιέχει benzalkonium chloride το οποίο είναι γνωστό ότι αποχρωματίζει τους μαλακούς φακούς επαφής. Θα πρέπει να αποφεύγεται η επαφή με μαλακούς φακούς επαφής.

Στους ασθενείς θα πρέπει να δίνονται οδηγίες να βγάζουν τους φακούς επαφής πριν τη χρήση του ELTENODO και να περιμένουν τουλάχιστον 15 λεπτά μετά την ενστάλαξη της δόσης για να τους ξαναφορέσουν (βλ. παράγραφο 4.2).

Το benzalkonium chloride έχει αναφερθεί ότι προκαλεί ερεθισμό των ματιών, συμπτώματα ξηροφθαλμίας και μπορεί να επηρεάσει τη δακρυϊκή μεμβράνη και την επιφάνεια του κερατοειδούς.

Θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ξηροφθαλμία και σε ασθενείς όπου ο κερατοειδής χιτώνας μπορεί να διακυβευτεί.

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται σε περίπτωση παρατεταμένης χρήσης.

Το ELTENODO περιέχει macrogolglycerol hydroxystearate 40, το οποίο μπορεί να προκαλέσει δερματικές αντιδράσεις.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων συγκεκριμένων φαρμάκων με το travoprost ή το timolol.

Υπάρχει πιθανότητα πρόσθετων επιδράσεων με αποτέλεσμα υπόταση και/ή έκδηλη βραδυκαρδία όταν χορηγείται οφθαλμικό διάλυμα β-αποκλειστών ταυτόχρονα με αποκλειστές διαύλων ασβεστίου που χορηγούνται από το στόμα, με β-αδρενεργικούς αναστολείς, με αντιαρρυθμικά (συμπεριλαμβανομένης της αμιοδαρόνης), με γλυκοσίδες δακτυλίτιδος, με παρασυμπαθομιμητικά ή γουανεθιδίνη.

Η υπερτασική αντίδραση σε αιφνίδια διακοπή κλονιδίνης ενδέχεται να ενισχυθεί όταν λαμβάνονται β- αποκλειστές.

Ενισχυμένος συστηματικός β-αποκλεισμός (π.χ. μειωμένος καρδιακός ρυθμός, κατάθλιψη) έχει αναφερθεί κατά τη διάρκεια συνδυασμένης θεραπείας με αναστολείς του CYP2D6 (π.χ. κινιδίνη, φλουοξετίνη, παροξετίνη) και timolol.

Μυδρίαση που απορρέει από ταυτόχρονη χρήση οφθαλμικών β-αναστολέων και αδρεναλίνης (επινεφρίνη) έχει αναφερθεί μερικές φορές.

Οι β-αποκλειστές ενδέχεται να αυξήσουν την υπογλυκαιμική επίδραση των αντιδιαβητικών φαρμακευτικών προϊόντων. Οι β-αποκλειστές ενδέχεται να συγκαλύψουν τις ενδείξεις και τα συμπτώματα υπογλυκαιμίας (βλ. παράγραφο 4.4).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη Το ELTENODO δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε γυναίκες σε ηλικία/με δυνατότητα αναπαραγωγής εκτός εάν λαμβάνονται επαρκή αντισυλληπτικά μέτρα (βλ. παράγραφο 5.3).

Κύηση Το travoprost έχει βλαβερές φαρμακολογικές επιδράσεις στην εγκυμοσύνη και/ή στο έμβρυο/νεογνό.

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα από την χρήση του travoprost/timolol 40 micrograms/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα ή καθενός από τα συστατικά του στις έγκυες γυναίκες. Το timolol δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά της διάρκεια της κύησης εκτός κι αν αυτό είναι σαφώς απαραίτητο.

Επιδημιολογικές μελέτες δεν κατέδειξαν επιδράσεις πλημμελούς διάπλασης, δείχνουν όμως κάποιον κίνδυνο καθυστέρησης της ενδομήτριας ανάπτυξης όταν οι β-αποκλειστές χορηγούνται από το στόμα.

Επιπλέον, ενδείξεις και συμπτώματα β-αποκλεισμού (π.χ. βραδυκαρδία, υπόταση, αναπνευστική δυσχέρεια και υπογλυκαιμία) έχουν παρατηρηθεί σε νεογνά όταν οι β-αποκλειστές χορηγήθηκαν μέχρι τον τοκετό. Αν το ELTENODO χορηγείται μέχρι τον τοκετό, το νεογνό πρέπει να

παρακολουθείται προσεκτικά κατά τη διάρκεια των πρώτων ημερών της ζωής του.

Το ELTENODO δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο. Για πληροφορίες σχετικά με τη μείωση της συστηματικής απορρόφησης, βλ.

παράγραφο 4.2.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν το travoprost σε οφθαλμικές σταγόνες εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι το travoprost και οι μεταβολίτες του περνούν στο μητρικό γάλα. Το timolol εκκρίνεται στο μητρικό γάλα και έχει τη δυνατότητα να προκαλέσει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στο θηλάζον βρέφος. Ωστόσο, σε θεραπευτικές δόσεις timolol σε οφθαλμικές σταγόνες, δεν είναι πιθανό να υπάρχουν στο μητρικό γάλα επαρκείς ποσότητες ώστε να προκαλούν κλινικά συμπτώματα β-αποκλεισμού στο βρέφος. Για πληροφορίες σχετικά με τη μείωση της συστηματικής απορρόφησης, βλ. παράγραφο 4.2.

Δε συνιστάται η χρήση του ELTENODO από θηλάζουσες μητέρες.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις του travoprost/timolol 40 micrograms/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα στην ανθρώπινη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν καμία επίδραση του travoprost στη γονιμότητα όταν χορηγείται σε δόσεις έως 75 φορές μεγαλύτερες από τη μέγιστη συνιστώμενη οφθαλμική δόση στον άνθρωπο, ενώ δεν έχει παρατηρηθεί καμία σχετική επίδραση του timolol σε αυτό το επίπεδο δόσης.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το ELTENODO δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Όπως με οποιεσδήποτε άλλες οφθαλμικές σταγόνες, παροδικά θολή όραση ή άλλες οπτικές διαταραχές μπορεί να συμβούν. Αν παρουσιαστεί θολή όραση κατά την ενστάλαξη, ο ασθενής θα πρέπει να περιμένει μέχρις ότου καθαρίσει η όρασή του πριν οδηγήσει ή χειριστεί μηχανήματα.

Το ELTENODO μπορεί να προκαλέσει παραισθήσεις, ζάλη, νευρικότητα και/ ή κόπωση (βλ.

παράγραφο 4.8) τα οποία μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς πρέπει να τύχουν συμβουλής όπως να μην οδηγήσουν και να μην χρησιμοποιήσουν μηχανήματα εάν εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Σε κλινικές μελέτες που περιλάμβαναν 2.170 ασθενείς που έλαβαν το travoprost/timolol 40 micrograms/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα η πλέον συχνά αναφερθείσα ανεπιθύμητη ενέργεια που συσχετίζεται με τη θεραπεία ήταν η υπεραιμία του οφθαλμού (12,0 %).

Περίληψη ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται στον πίνακα παρακάτω παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες ή από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Είναι καταταγμένες σύμφωνα με την κατηγορία οργανικού συστήματος και ταξινομημένες σύμφωνα με τον εξής κανόνα: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) ή μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

χορήγησης * ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν παρατηρηθεί με τιμολόλη Επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες έχουν παρατηρηθεί με μία από τις δραστικές ουσίες και πιθανόν να παρουσιαστούν με το ELTENODO:

Travoprost

Timolol Όπως και άλλα οφθαλμολογικά φαρμακευτικά προϊόντα τοπικής εφαρμογής, έτσι και το timolol απορροφάται στη συστηματική κυκλοφορία. Αυτό μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες παρόμοιες με εκείνες που παρατηρούνται με τους συστηματικούς β-αποκλειστές. Στις επιπλέον αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνονται εκείνες που παρατηρούνται στην κατηγορία των οφθαλμικών β-αποκλειστών. Η συχνότητα εμφάνισης των συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τοπική οφθαλμική χορήγηση είναι χαμηλότερη από ότι για τη συστηματική χορήγηση. Για τη μείωση της συστηματικής απορρόφησης, βλ. παράγραφο 4.2.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Τοπική υπερδοσολογία με το ELTENODO δεν είναι πιθανόν να συμβεί ή να συνδέεται με τοξικότητα.

Σε περίπτωση τυχαίας κατάποσης τα συμπτώματα υπερδοσολογίας από συστηματικό β-αποκλεισμό μπορεί να περιλαμβάνουν βραδυκαρδία, υπόταση, βρογχόσπασμο και καρδιακή ανεπάρκεια.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας με το ELTENODO, η θεραπεία θα πρέπει να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική. Η διύλιση του timolol δεν είναι άμεση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Οφθαλμολογικά, Αντιγλαυκωματικά σκευάσματα και μυωτικά.

Κωδικός ATC: S01ED51

Μηχανισμός δράσης Το ELTENODO περιέχει δύο δραστικές ουσίες: το travoprost και το timolol maleate. Αυτά τα δύο συστατικά ελαττώνουν την ενδοφθάλμια πίεση μέσω συμπληρωματικών μηχανισμών δράσης και η συνδυασμένη δράση έχει ως αποτέλεσμα επιπλέον ελάττωση της ενδοφθάλμιας πίεσης σε σύγκριση με τη δράση που θα είχε μόνη της η κάθε μία από τις δύο ουσίες.

Το travoprost, ένα ανάλογο της προσταγλανδίνης F , είναι αμιγής αγωνιστής με υψηλή 2α εκλεκτικότητα και μεγάλη συγγένεια με τον υποδοχέα της προσταγλανδίνης FP, και ελαττώνει την ενδοφθάλμια πίεση αυξάνοντας την αποχέτευση του υδατοειδούς υγρού μέσω του δοκιδωτού δικτύου και των ραγοειδοσκληριτικών οδών. Στον άνθρωπο η ελάττωση της ενδοφθάλμιας πίεσης αρχίζει περίπου 2 ώρες μετά τη χορήγηση και το μέγιστο αποτέλεσμα επιτυγχάνεται μετά από 12 ώρες.

Σημαντική ελάττωση της ενδοφθάλμιας πίεσης μπορεί να διατηρηθεί για περιόδους μεγαλύτερες των 24 ωρών με μία μόνο δόση.

Το timolol είναι ένας μη εκλεκτικός αδρενεργικός β-αποκλειστής που δεν έχει ενδογενή, συμπαθομιμητική, άμεση κατασταλτική δράση στο μυοκάρδιο ή σταθεροποιητική δράση στις μεμβράνες. Μελέτες τονογραφίας και φθοριοφωτομετρίας στον άνθρωπο υποδηλώνουν ότι η κύρια δράση της συνδέεται με τον ελαττωμένο σχηματισμό υδατοειδούς υγρού και μία ελαφρά αύξηση στην ευκολία της αποχέτευσης.

Δευτερεύοντα φαρμακολογικά δεδομένα Το travoprost αύξησε σημαντικά τη ροή του αίματος του οπτικού νεύρου στην κεφαλή μετά από τοπική οφθαλμική χορήγηση επί 7 ημέρες σε κουνέλια (1,4 micrograms, άπαξ ημερησίως).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Κλινικές επιδράσεις Σε μία ελεγχόμενη κλινική μελέτη δώδεκα μηνών σε ασθενείς με γλαύκωμα ανοιχτής γωνίας ή οφθαλμική υπέρταση και μέση ενδοφθάλμια πίεση αναφοράς από 25 έως 27 mmHg, το αποτέλεσμα ελάττωσης της μέσης ενδοφθάλμιας πίεσης με travoprost/timolol 40 micrograms/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα που χορηγείτο άπαξ ημερησίως, το πρωί, ήταν 8 έως 10 mmHg. Το γεγονός ότι το travoprost/timolol 40 micrograms/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα δεν είναι κατώτερο, σε σύγκριση με latanoprost 50 micrograms/ml + timolol 5 mg/ml, ως προς την ελάττωση της μέσης ενδοφθάλμιας πίεσης αποδείχθηκε σε όλα τα χρονικά σημεία, σε όλες τις επισκέψεις.

Σε μία ελεγχόμενη κλινική μελέτη τριών μηνών με ασθενείς με γλαύκωμα ανοιχτής γωνίας ή οφθαλμική υπέρταση και μέση ενδοφθάλμια πίεση αναφοράς από 27 έως 30 mmHg, το αποτέλεσμα ελάττωσης της μέσης ενδοφθάλμιας πίεσης με travoprost/timolol 40 micrograms/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα που χορηγείτο άπαξ ημερησίως, το πρωί, ήταν 9 έως 12 mmHg και ήταν έως 2 mmHg μεγαλύτερο από εκείνο του travoprost 40 micrograms /ml που χορηγείτο άπαξ ημερησίως, το βράδυ, και 2 έως 3 mmHg μεγαλύτερο από εκείνο του timolol 5 mg/ml που χορηγείτο δύο φορές ημερησίως. Παρατηρήθηκε μία στατιστικά ανώτερη ελάττωση της πρωινής μέσης ενδοφθάλμιας πίεσης (8 π.μ.-24 ώρες μετά την τελευταία δόση του travoprost/timolol 40 micrograms/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα) σε σύγκριση με το travoprost σε όλες τις επισκέψεις καθ' όλη τη διάρκεια της μελέτης.

Σε δύο ελεγχόμενες κλινικές μελέτες τριών μηνών με ασθενείς με γλαύκωμα ανοιχτής γωνίας ή οφθαλμική υπέρταση και μέση ενδοφθάλμια πίεση αναφοράς από 23 έως 26 mmHg, το αποτέλεσμα ελάττωσης της μέσης ενδοφθάλμιας πίεσης με travoprost/timolol 40 micrograms/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα που χορηγείτο άπαξ ημερησίως, το πρωί, ήταν 7 έως 9 mmHg. Οι ελαττώσεις της μέσης ενδοφθάλμιας πίεσης δεν ήταν κατώτερες, αν και αριθμητικά μικρότερες, από εκείνες που επιτεύχθηκαν με ταυτόχρονη θεραπεία με travoprost 40 micrograms /ml που χορηγείτο άπαξ ημερησίως, το βράδυ, και με timolol 5 mg/ml που χορηγείτο άπαξ ημερησίως, το πρωί.

Σε μία ελεγχόμενη κλινική μελέτη 6 εβδομάδων με ασθενείς με γλαύκωμα ανοιχτής γωνίας ή οφθαλμική υπέρταση και μέση ενδοφθάλμια πίεση αναφοράς 24 έως 26 mmHg, το αποτέλεσμα ελάττωσης της μέσης ενδοφθάλμιας πίεσης με travoprost/timolol 40 micrograms/ml + 5 mg/ml

οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα (με polyquaternium-1 ως συντηρητικό) που χορηγείτο άπαξ ημερησίως, το πρωί, ήταν 8 mmHg και ισοδύναμο με εκείνο του travoprost/timolol 40 micrograms/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα (με benzalkonium chloride ως συντηρητικό).

Τα κριτήρια ένταξης ήταν κοινά σε όλες τις μελέτες με εξαίρεση τα κριτήρια εισαγωγής της ενδοφθάλμιας πίεσης και την απόκριση σε προηγούμενη θεραπεία ενδοφθάλμιας πίεσης. Η κλινική ανάπτυξη του travoprost/timolol 40 micrograms/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα περιελάμβανε ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία και ασθενείς υπό θεραπεία. Μη επαρκής απόκριση σε μονοθεραπεία δεν ήταν κριτήριο ένταξης.

Τα υπάρχοντα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η βραδινή χορήγηση δόσης μπορεί να έχει κάποια πλεονεκτήματα σε σχέση με την ελάττωση της μέσης ενδοφθάλμιας πίεσης. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η άνεση του ασθενούς και η πιθανότητα που έχει αυτός να συμμορφωθεί όταν συνιστάται πρωινή χορήγηση δόσης έναντι βραδινής.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Το travoprost και το timolol απορροφώνται μέσω του κερατοειδούς. Το travoprost είναι ένα προφάρμακο στο οποίο συμβαίνει ταχεία υδρόλυση του εστέρα μέσω του κερατοειδούς στο δραστικό ελεύθερο οξύ. Μετά από χορήγηση του travoprost/timolol 40 micrograms/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα PQ άπαξ ημερησίως σε υγιή άτομα (N=22) επί 5 ημέρες, δεν ήταν δυνατός ο ποσοτικός προσδιορισμός του ελεύθερου οξέος του travoprost σε δείγματα πλάσματος από την πλειοψηφία των ατόμων (94,4%) και γενικά δεν ήταν ανιχνεύσιμο μία ώρα μετά τη χορήγηση της δόσης. Όταν ήταν μετρήσιμο (≥ 0,01 ng/ml, το όριο για ποσοτικό προσδιορισμό), οι συγκεντρώσεις κυμαίνονταν από 0,01 έως 0,03 ng/ml. Η μέση τιμή timolol σταθερής κατάστασης C ήταν 1,34 max ng/ml και η T ήταν περίπου 0,69 ώρες μετά τη χορήγηση του travoprost/timolol 40 micrograms/ml max + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα άπαξ ημερησίως.

Κατανομή Το ελεύθερο οξύ του travoprost μπορεί να μετρηθεί στο υδατοειδές υγρό κατά τη διάρκεια των πρώτων λίγων ωρών σε ζώα και στο ανθρώπινο πλάσμα μόνο κατά τη διάρκεια της πρώτης ώρας μετά την οφθαλμική χορήγηση του travoprost/timolol 40 micrograms/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα. Το timolol μπορεί να μετρηθεί στο υδατοειδές υγρό του ανθρώπου μετά από την οφθαλμική χορήγηση timolol και στο πλάσμα έως και 12 ώρες μετά την οφθαλμική χορήγηση travoprost/timolol 40 micrograms/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα.

Βιομετασχηματισμός Ο μεταβολισμός αποτελεί την κύρια οδό αποβολής τόσο του travoprost όσο και του δραστικού ελεύθερου οξέος. Οι συστηματικές μεταβολικές οδοί είναι ανάλογες με αυτές των ενδογενών προσταγλανδινών F οι οποίες χαρακτηρίζονται από αναγωγή του διπλού δεσμού στη θέση 13-14, 2α οξείδωση του 15-hydroxyl και β-οξειδωτική διάσπαση της άνω πλευρικής αλύσου.

Το timolol μεταβολίζεται μέσω δύο οδών. Η μία οδός δίνει μία πλευρική αλυσίδα αιθανολαμίνης στο δακτύλιο θειαδιαζόλης και η άλλη δίνει μία αιθανολική πλευρική αλυσίδα στο άζωτο morpholine και μία δεύτερη παρόμοια πλευρική αλυσίδα με μία καρβονυλομάδα παρακείμενη στο άζωτο. Η τιμή t του timolol στο πλάσμα είναι 4 ώρες μετά την οφθαλμική χορήγηση του travoprost/timolol 40 micrograms/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα.

Αποβολή Το ελεύθερο οξύ του travoprost και οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται κυρίως από τους νεφρούς.

Ποσότητα μικρότερη από 2 % μίας οφθαλμικής δόσης travoprost ανακτήθηκε στα ούρα ως ελεύθερο οξύ. Το timolol και οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται κυρίως από τους νεφρούς. Περίπου 20 % μίας δόσης timolol απεκκρίνεται στα ούρα αναλλοίωτο και το υπόλοιπο απεκκρίνεται στα ούρα ως μεταβολίτες.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε πιθήκους, η χορήγηση travoprost/timolol 40 micrograms/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα δύο φορές ημερησίως φάνηκε ότι προκαλεί αύξηση της μεσοβλεφάριας σχισμής και ότι αυξάνει τη χρώση της ίριδας με τρόπο ανάλογο με εκείνον που παρατηρήθηκε με οφθαλμική χορήγηση προστανοειδών.

Το travoprost/timolol 40 micrograms/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα με polyquaternium-1 ως συντηρητικό επέφερε ελάχιστη τοξικότητα της οφθαλμικής επιφάνειας, σε σύγκριση με οφθαλμικές σταγόνες που συντηρούνται με benzalkonium chloride, σε καλλιεργημένα κύτταρα ανθρώπινου κερατοειδούς και μετά από τοπική οφθαλμική χορήγηση σε κουνέλια.

Travoprost Τοπική οφθαλμική χορήγηση travoprost σε πιθήκους σε συγκεντρώσεις έως και 0,012 % στο δεξιό οφθαλμό, δύο φορές ημερησίως επί ένα έτος, δεν προκάλεσε συστηματική τοξικότητα.

Μελέτες τοξικότητας της αναπαραγωγικής ικανότητας έχουν γίνει με το travoprost σε αρουραίους, ποντίκια και κουνέλια χρησιμοποιώντας τη συστηματική οδό. Τα ευρήματα σχετίζονται με τη δραστικότητα του αγωνιστή του υποδοχέα FP στη μήτρα με πρώιμη θνησιμότητα των εμβρύων, απώλεια μετά την εμφύτευση και τοξικότητα επί των εμβρύων. Σε εγκυμονούντες αρουραίους, η συστηματική χορήγηση travoprost σε δόσεις πάνω από 200 φορές μεγαλύτερες από την κλινική δόση, κατά την περίοδο της οργανογένεσης, κατέληξε σε αυξημένο ποσοστό δυσμορφιών. Μετρήθηκαν χαμηλά επίπεδα ραδιενέργειας στο αμνιακό υγρό και σε ιστούς εμβρύων σε εγκυμονούντες αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκε 3H- travoprost. Μελέτες αναπαραγωγής και ανάπτυξης έδειξαν έντονη επίδραση επί της απώλειας εμβρύων με υψηλό ποσοστό να παρατηρείται σε αρουραίους και ποντίκια (180 pg/ml και 30 pg/ml πλάσματος αντίστοιχα) σε εκθέσεις 1,2 έως 6 φορές μεγαλύτερες από την κλινική έκθεση (έως και 25 pg/ml).

Timolol Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με το timolol με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας και ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης. Μελέτες τοξικότητας της αναπαραγωγικής ικανότητας με το timolol έδειξαν καθυστερημένη οστεοποίηση του εμβρύου σε αρουραίους χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες στη μεταγεννητική ανάπτυξη (7.000 φορές μεγαλύτερη από την κλινική δόση)

και αυξημένες απορροφήσεις εμβρύων σε κουνέλια (14.000 φορές μεγαλύτερη από την κλινική δόση).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Benzalkonium chloride Macrogolglycerol hydroxystearate 40 Trometamol Edetate disodium Boric acid (E284)

Mannitol (E421)

Sodium hydroxide (για ρύθμιση του pH)

Kεκαθαρμένο ύδωρ

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια Να απορρίπτεται 4 εβδομάδες μετά το πρώτο άνοιγμα.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Πριν το άνοιγμα, το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξή του.

Φυλάσσετε τη φιάλη στο σάκο για να προστατεύεται από το φως.

Μετά το άνοιγμα, δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το φαρμακευτικό αυτό προϊόν.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιάλη πολυπροπυλενίου των 5 ml με άχρωμο LDPE ρύγχος και λευκό αδιαφανές HDPE/LDPE πώμα με δακτύλιο ασφαλείας.

Κάθε φιάλη είναι τοποθετημένη μέσα σε ένα σάκο. Κάθε φιάλη περιέχει 2,5 ml διαλύματος.

Μεγέθη συσκευασίας των 1, 3 ή 6 φιαλών.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΦΑΡΜΑΤΕΝ ABEE Δερβενακίων 6 153 51 Παλλήνη, Αττική Τηλ.: 210 66 04 300 Fax: 210 66 66 749 Email: info@pharmathen.com

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

82098/27-09-2017

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

1η Έγκριση: 27-09-2017

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ