EMOLADO — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

EMOLADO 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία EMOLADO 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

EMOLADO 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει ολαμινική ελτρομβοπάγη ισοδύναμη με 25 mg EMOLADO 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει ολαμινική ελτρομβοπάγη ισοδύναμη με 50 mg Έκδοχο με γνωστή δράση:

EMOLADO 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 58 mg ισομαλτιτόλης.

EMOLADO 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 117 mg ισομαλτιτόλης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

EMOLADO 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Σκούρο ροζ, στρογγυλό, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με τυπωμένα τα αρχικά «ΙΙ»

στη μια πλευρά και διάμετρο περίπου 8 mm.

EMOLADO 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Ροζ, στρογγυλό, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με τυπωμένα τα αρχικά «ΙIΙ» στη μια πλευρά και διάμετρο περίπου 10 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το EMOLADO ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με πρωτοπαθή αυτοάνοση θρομβοπενία (ΙΤP) οι οποίοι είναι ανθεκτικοί σε άλλες θεραπείες (π.χ. κορτικοστεροειδή, ανοσοσφαιρίνες) (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.1).

Το EMOLADO ενδείκνυται για τη θεραπεία παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 1 έτους και άνω με πρωτοπαθή αυτοάνοση θρομβοπενία (ΙΤP) που διαρκεί 6 μήνες ή περισσότερο από τη διάγνωση και οι οποίοι είναι ανθεκτικοί σε άλλες θεραπείες (π.χ. κορτικοστεροειδή, ανοσοσφαιρίνες) (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.1).

Το EMOLADO ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV) για την αντιμετώπιση της θρομβοπενίας, ο βαθμός της οποίας αποτελεί τον κύριο παράγοντα που εμποδίζει την έναρξη ή περιορίζει την ικανότητα διατήρησης της βέλτιστης θεραπείας που βασίζεται στην ιντερφερόνη (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).

Το EMOLADO ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες ασθενείς με επίκτητη σοβαρή απλαστική αναιμία (SAA) οι οποίοι είτε παρουσίασαν ανθεκτικότητα σε προηγούμενη ανοσοκατασταλτική θεραπεία ή είχαν υποβληθεί στο παρελθόν σε εντατική θεραπεία και είναι ακατάλληλοι για μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (βλέπε παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με ελτρομβοπάγη θα πρέπει να ξεκινά και να παραμένει υπό την επίβλεψη γιατρού ο οποίος έχει εμπειρία στη θεραπεία αιματολογικών παθήσεων ή στη διαχείριση της χρόνιας ηπατίτιδας C και των επιπλοκών της.

Δοσολογία Οι απαιτήσεις για χορήγηση της δόσης της ελτρομβοπάγης πρέπει να εξατομικεύονται με βάση τους αριθμούς αιμοπεταλίων του ασθενούς. Στόχος της θεραπείας με ελτρομβοπάγη δεν θα πρέπει να είναι η αποκατάσταση του αριθμού αιμοπεταλίων.

Η ελτρομβοπάγη διατίθεται ως κόνις για πόσιμο εναιώρημα με άλλες εμπορικές ονομασίες. Η κόνις για πόσιμο εναιώρημα μπορεί να οδηγήσει σε υψηλότερη έκθεση στην ελτρομβοπάγη από την φαρμακοτεχνική μορφή του δισκίου (βλέπε παράγραφο 5.2) Όταν εναλλάσσονται οι φαρμακοτεχνικές μορφές του δισκίου και της κόνεος για πόσιμο εναιώρημα, ο αριθμός των αιμοπεταλίων θα πρέπει να παρακολουθείται εβδομαδιαία για 2 εβδομάδες.

Αυτοάνοση (πρωτοπαθής) θρομβοπενία Πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη δόση της ελτρομβοπάγης προκειμένου να επιτευχθεί και να διατηρηθεί ένας αριθμός αιμοπεταλίων ≥50.000/µl. Οι προσαρμογές της δόσης βασίζονται στην ανταπόκριση του αριθμού των αιμοπεταλίων. Η ελτρομβοπάγη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για την ομαλοποίηση του αριθμού των αιμοπεταλίων. Σε κλινικές μελέτες, οι αριθμοί των αιμοπεταλίων γενικά αυξήθηκαν μέσα σε 1 έως 2 εβδομάδες μετά την έναρξη της ελτρομβοπάγης και μειώθηκαν μέσα σε 1 έως 2 εβδομάδες μετά τη διακοπή του.

Ενήλικες και παιδιατρικός πληθυσμός ηλικίας 6 έως 17 ετών Η συνιστώμενη αρχική δόση ελτρομβοπάγης είναι 50 mg άπαξ ημερησίως. Σε ασθενείς με καταγωγή από την Ανατολική-/Νοτιοανατολική Ασία, η ελτρομβοπάγη θα πρέπει να ξεκινά σε μειωμένη δόση ίση με 25 mg άπαξ ημερησίως (βλέπε παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός ηλικίας 1 έως 5 ετών Η συνιστώμενη αρχική δόση ελτρομβοπάγης είναι 25 mg άπαξ ημερησίως.

Μετά από την έναρξη της ελτρομβοπάγης, η δόση πρέπει να προσαρμόζεται για να επιτευχθεί και να διατηρηθεί αριθμός αιμοπεταλίων ≥50.000/µl όπως χρειάζεται για να μειωθεί ο κίνδυνος αιμορραγίας.

Δεν πρέπει να γίνεται υπέρβαση της ημερήσιας δόσης των 75 mg.

Οι κλινικοί αιματολογικοί και ηπατικοί έλεγχοι θα πρέπει να διενεργούνται καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με ελτρομβοπάγη και το δοσολογικό σχήμα της ελτρομβοπάγης να τροποποιείται με βάση τους αριθμούς των αιμοπεταλίων, όπως περιγράφεται στον Πίνακα 1. Κατά τη θεραπεία με ελτρομβοπάγη, οι γενικές εξετάσεις αίματος, συμπεριλαμβανομένου του αριθμού των αιμοπεταλίων και επιχρισμάτων περιφερικού αίματος θα πρέπει να αξιολογούνται εβδομαδιαίως μέχρι να επιτευχθεί σταθερός αριθμός αιμοπεταλίων (≥50.000/µl για τουλάχιστον 4 εβδομάδες). Στη συνέχεια οι γενικές εξετάσεις αίματος συμπεριλαμβανομένων των αριθμών των αιμοπεταλίων και επιχρισμάτων περιφερικού αίματος θα πρέπει να αξιολογούνται μηνιαίως.

Πίνακας 1 Προσαρμογές της δόσης της ελτρομβοπάγης σε ασθενείς με ITP

* Για ασθενείς που λαμβάνουν 25 mg ελτρομβοπάγη άπαξ κάθε δεύτερη ημέρα αύξηση της δόσης σε 25 mg την ημέρα.

♦ Για ασθενείς που λαμβάνουν 25 mg ελτρομβοπάγη άπαξ ημερησίως θα πρέπει να ληφθεί υπόψη δόση 12,5 mg άπαξ ημερησίως, ή εναλλακτικά 25 mg άπαξ κάθε δεύτερη ημέρα.

Η ελτρομβοπάγη μπορεί να χορηγείται επιπλέον άλλων φαρμακευτικών προϊόντων για την ΙΤΡ. Το δοσολογικό σχήμα των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων για την ΙΤΡ θα πρέπει να τροποποιείται, όπως ενδείκνυται ιατρικά, προς αποφυγή υπερβολικών αυξήσεων των αριθμών των αιμοπεταλίων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ελτρομβοπάγη.

Είναι αναγκαίο να περιμένετε τουλάχιστον 2 εβδομάδες, ώστε να διαπιστώσετε την επίδραση τυχόν αναπροσαρμογής της δόσης στην αιμοπεταλιακή ανταπόκριση του ασθενούς πριν λάβετε υπόψη άλλη αναπροσαρμογή της δόσης.

Η συνήθης αναπροσαρμογή της δόσης της ελτρομβοπάγης, είτε μείωση, είτε αύξηση, είναι 25 mg άπαξ ημερησίως Η θεραπεία με ελτρομβοπάγη θα πρέπει να διακόπτεται εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων δεν αυξηθεί σε επίπεδο επαρκές για την αποφυγή κλινικά σημαντικής αιμορραγίας μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας με ελτρομβοπάγη στα 75 mg άπαξ ημερησίως.

Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται κλινικά κατά διαστήματα και η συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να αποφασίζεται σε μεμονωμένη βάση από τον θεράποντα ιατρό. Σε ασθενείς που δεν έχουν υποβληθεί σε σπληνεκτομή αυτό θα πρέπει να περιλαμβάνει αξιολόγηση σχετικά με τη σπληνεκτομή. Η επανεμφάνιση θρομβοπενίας είναι πιθανή μετά από διακοπή της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Θρομβοπενία που σχετίζεται με χρόνια ηπατίτιδα C (HCV)

Όταν η ελτρομβοπάγη χορηγείται σε συνδυασμό με αντιιικά θα πρέπει να γίνεται αναφορά στις πλήρεις περιλήψεις χαρακτηριστικών του προϊόντος των αντίστοιχων συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων για αναλυτικά στοιχεία των σχετικών πληροφοριών για την ασφάλεια ή τις αντενδείξεις.

Σε κλινικές μελέτες, οι αριθμοί των αιμοπεταλίων γενικά άρχισαν να αυξάνονται εντός 1 εβδομάδας από την έναρξη της ελτρομβοπάγης. Ο σκοπός της θεραπείας με την ελτρομβοπάγη θα πρέπει να είναι η επίτευξη του ελάχιστου αριθμού αιμοπεταλίων που χρειάζεται για την έναρξη αντιιικής θεραπείας, σε συμφωνία με τις συστάσεις της κλινικής πρακτικής. Κατά τη διάρκεια της αντιιικής θεραπείας, ο σκοπός της θεραπείας θα πρέπει να είναι η διατήρηση του αριθμού των αιμοπεταλίων σε ένα επίπεδο το οποίο αποτρέπει τον κίνδυνο εμφάνισης επιπλοκών αιμορραγίας, συνήθως γύρω στα 50.000- 75.000/µl.

Αριθμοί αιμοπεταλίων >75.000/µl θα πρέπει να αποφεύγονται. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη δόση της ελτρομβοπάγης που απαιτείται για την επίτευξη των στόχων. Οι προσαρμογές της δόσης βασίζονται στην ανταπόκριση του αριθμού των αιμοπεταλίων.

Αρχικό δοσολογικό σχήμα Η χορήγηση της ελτρομβοπάγης θα πρέπει να ξεκινά στη δόση των 25 mg άπαξ ημερησίως. Δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με HCV με καταγωγή από την Ανατολική- /Νοτιοανατολική Ασία ή ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε. παράγραφο 5.2).

Η δόση της ελτρομβοπάγης πρέπει να προσαρμόζεται ανά 25 mg κάθε 2 εβδομάδες για την επίτευξη του επιθυμητού αριθμού των αιμοπεταλίων που απαιτείται για την έναρξη της αντιιικής θεραπείας. Ο αριθμός των αιμοπεταλίων πρέπει να παρακολουθείται κάθε εβδομάδα πριν από την επόμενη δόση της αντιιικής θεραπείας. Κατά την έναρξη της αντιιικής θεραπείας, ενδέχεται να μειωθεί ο αριθμός των αιμοπεταλίων και, ως εκ τούτου, θα πρέπει να αποφεύγονται οι άμεσες προσαρμογές της δόσης της ελτρομβοπάγης (βλέπε Πίνακα 2).

Κατά τη διάρκεια της αντιιικής θεραπείας, η δόση της ελτρομβοπάγης πρέπει να προσαρμόζεται όπου απαιτείται για την αποφυγή μείωσης της δόσης της πεγκιντερφερόνης λόγω της μείωσης του αριθμού αιμοπεταλίων, που ενδέχεται να θέσει τον ασθενή σε κίνδυνο εμφάνισης αιμορραγίας (βλέπε Πίνακα 2). Ο αριθμός των αιμοπεταλίων πρέπει να παρακολουθείται εβδομαδιαίως κατά τη διάρκεια της αντιιικής θεραπείας έως την επίτευξη σταθερού αριθμού αιμοπεταλίων, συνήθως περίπου 50.000- 75.000/µl. Οι γενικές εξετάσεις αίματος συμπεριλαμβανομένων του αριθμού των αιμοπεταλίων και επιχρισμάτων περιφερικής κυκλοφορίας θα πρέπει να διενεργούνται μηνιαίως μετέπειτα. Θα πρέπει να εξετάζονται μειώσεις της ημερήσιας δόσης κατά 25 mg αν ο αριθμός των αιμοπεταλίων υπερβαίνει τον απαιτούμενο στόχο. Συνιστάται αναμονή 2 εβδομάδων για την αξιολόγηση αυτών των επιδράσεων και τυχόν μεταγενέστερων προσαρμογών της δόσης.

Δεν πρέπει να υπερβαίνεται η δόση των 100 mg ελτρομβοπάγης άπαξ ημερησίως.

Πίνακας 2 Προσαρμογές της δόσης της ελτρομβοπάγης σε ασθενείς με HCV κατά τη διάρκεια αντιιικής θεραπείας

* Για ασθενείς που λαμβάνουν 25 mg ελτρομβοπάγης άπαξ ημερησίως, θα πρέπει να εξετάζεται η εκ νέου χορήγηση στα 25 mg κάθε δεύτερη ημέρα.

♦ Κατά την έναρξη της αντιιικής θεραπείας, ενδέχεται να μειωθεί ο αριθμός των αιμοπεταλίων, ως εκ τούτου θα πρέπει να αποφεύγονται οι άμεσες μειώσεις της δόσης της ελτρομβοπάγης.

Εάν μετά από 2 εβδομάδες θεραπείας με ελτρομβοπάγη στα 100 mg δεν έχει επιτευχθεί το απαιτούμενο επίπεδο αιμοπεταλίων για την έναρξη αντιιικής θεραπείας, η ελτρομβοπάγη θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά.

Η θεραπεία με ελτρομβοπάγη θα πρέπει να διακόπτεται όταν διακόπτεται η αντιιική θεραπεία εκτός αν δικαιολογείται διαφορετικά. Η υπερβολική ανταπόκριση του αριθμού των αιμοπεταλίων ή οι σημαντικές ανωμαλίες των δοκιμασιών της ηπατικής λειτουργίας επίσης απαιτούν τη διακοπή της θεραπείας.

Σοβαρή απλαστική αναιμία Αρχικό θεραπευτικό σχήμα Η ελτρομβοπάγη θα πρέπει να ξεκινά στη δόση των 50 mg άπαξ ημερησίως. Για ασθενείς με καταγωγή από την Ανατολική-/Νοτιοανατολική Ασία, η χορήγηση ελτρομβοπάγης θα πρέπει να ξεκινά με μειωμένη δόση στα 25 mg άπαξ ημερησίως (βλέπε παράγραφο 5.2). Η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινά όταν ο ασθενής έχει υπαρκτές κυτταρογενετικές ανωμαλίες του χρωμοσώματος 7.

Η αιματολογική ανταπόκριση απαιτεί τιτλοποίηση της δόσης γενικά ως τα 150 mg, και μπορεί να πάρει έως 16 εβδομάδες μετά την έναρξη της ελτρομβοπάγης (βλέπε παράγραφο 5.1). Η δόση της ελτρομβοπάγης θα πρέπει να προσαρμόζεται ανά 50 mg κάθε 2 εβδομάδες όπως απαιτείται ώστε να επιτευχθεί ο στόχος αριθμού αιμοπεταλίων ≥50.000/µl. Για ασθενείς που λαμβάνουν 25 mg άπαξ ημερησίως, η δόση θα πρέπει να αυξηθεί στα 50 mg άπαξ ημερησίως, πριν αυξηθεί το ποσό της δόσης κατά 50 mg. Δεν πρέπει να υπερβαίνεται η δόση των 150 mg ελτρομβοπάγης ημερησίως. Οι κλινικοί αιματολογικοί και ηπατικοί έλεγχοι θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με ελτρομβοπάγη και το δοσολογικό σχήμα της ελτρομβοπάγης να τροποποιείται με βάση τους αριθμούς των αιμοπεταλίων, όπως περιγράφεται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3 Προσαρμογές της δόσης της ελτρομβοπάγης σε ασθενείς με σοβαρή απλαστική αναιμία

Απομείωση για ασθενείς που παρουσιάζουν ανταπόκριση τριπλής προέλευσης (λευκά αιμοσφαίρια, ερυθρά αιμοσφαίρια και αιμοπετάλια)

Για ασθενείς που παρουσιάζουν ανταπόκριση τριπλής προέλευσης, περιλαμβανομένης της ανεξαρτησίας μετάγγισης, η οποία διαρκεί τουλάχιστον 8 εβδομάδες: η δόση της ελτρομβοπάγης μπορεί να μειωθεί κατά 50%.

Αν οι αριθμοί παραμείνουν σταθεροί μετά από 8 εβδομάδες με τη μειωμένη δόση, τότε η ελτρομβοπάγη πρέπει να διακόπτεται και να παρακολουθούνται οι αιματολογικές εξετάσεις. Αν ο αριθμός αιμοπεταλίων πέσει <30.000/µl, η αιμοσφαιρίνη πέσει <9 g/dl ή ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) <0,5 x 109/l, η θεραπεία με ελτρομβοπάγη μπορεί να αρχίσει ξανά στην προηγουμένως αποτελεσματική δόση.

Αν δεν έχει παρουσιαστεί αιματολογική ανταπόκριση μετά από 16 εβδομάδες θεραπείας με ελτρομβοπάγη, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται. Αν ανιχνευθούν νέες κυτταρογενετικές ανωμαλίες, θα πρέπει να αξιολογείται αν η συνέχιση της χορήγησης ελτρομβοπάγης είναι κατάλληλη (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8). Υπερβολική ανταπόκριση στον αριθμό αιμοπεταλίων (όπως παρουσιάζεται στον (Πίνακα 3) ή σημαντικές ανωμαλίες στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας κάνουν επίσης απαραίτητη τη διακοπή της ελτρομβοπάγης (βλέπε παράγραφο 4.8).

Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να χρησιμοποιούν την ελτρομβοπάγη με προσοχή και στενή παρακολούθηση, για παράδειγμα με έλεγχο της κρεατινίνης του ορού και/ή κάνοντας εξέταση ούρων (βλέπε παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Η ελτρομβοπάγη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ITP με ηπατική δυσλειτουργία (βαθμός Child-Pugh ≥5) εκτός εάν το αναμενόμενο όφελος αντισταθμίζει τον αναγνωρισμένο κίνδυνο θρόμβωσης της πυλαίας φλέβας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Εάν η χρήση ελτρομβοπάγης θεωρηθεί απαραίτητη σε ασθενείς με ITP με ηπατική δυσλειτουργία, η αρχική δόση πρέπει να είναι 25 mg άπαξ ημερησίως. Μετά την έναρξη χορήγησης ελτρομβοπάγης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να μεσολαβεί ένα διάστημα παρακολούθησης 3 εβδομάδων πριν την αύξηση της δόσης.

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με θρομβοπενία που πάσχουν από χρόνια HCV και ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία κατά Child-Pugh≤6). Οι ασθενείς με χρόνια HCV και ασθενείς με απλαστική αναιμία και ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να ξεκινούν την ελτρομβοπάγη στη δόση των 25 mg άπαξ ημερησίως (βλέπε παράγραφο 5.2). Μετά την έναρξη της ελτρομβοπάγης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να μεσολαβεί ένα διάστημα παρακολούθησης 2 εβδομάδων πριν την αύξηση της δόσης.

Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβάντων, συμπεριλαμβανομένης της μη αντιρροπούμενης ηπατικής λειτουργίας και των θρομβοεμβολικών επεισοδίων (ΘΕΕ), σε ασθενείς με θρομβοπενία και προχωρημένη χρόνια ηπατική νόσο που αντιμετωπίζονται με ελτρομβοπάγη, είτε στα πλαίσια της προετοιμασίας για χειρουργική επέμβαση ή σε ασθενείς με HCV που υποβάλλονται σε αντιιική θεραπεία (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8).

Ηλικιωμένοι Τα δεδομένα από τη χρήση ελτρομβοπάγης σε ασθενείς με ITP ηλικίας 65 ετών και άνω είναι περιορισμένα και δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ασθενείς με ITP ηλικίας άνω των 85 ετών. Στις κλινικές μελέτες με ελτρομβοπάγη, δεν παρατηρήθηκαν συνολικά κλινικά σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια της ελτρομβοπάγης ανάμεσα σε ασθενείς ηλικίας τουλάχιστον 65 ετών και νεότερους ασθενείς. Η λοιπή αναφερόμενη κλινική εμπειρία δεν έχει αναγνωρίσει διαφορές στις ανταποκρίσεις ανάμεσα στους ηλικιωμένους και τους νεότερους ασθενείς, αλλά δεν μπορεί να αποκλειστεί η αυξημένη ευαισθησία σε ορισμένα άτομα μεγαλύτερης ηλικίας (βλέπε παράγραφο 5.2).

Τα δεδομένα από τη χρήση της ελτρομβοπάγης σε ασθενείς με HCV και SAA ηλικίας άνω των 75 ετών είναι περιορισμένα. Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ασθενείς από την Ανατολική-/Νοτιοανατολική Ασία Σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με καταγωγή από την Ανατολική-/Νοτιοανατολική Ασία, περιλαμβανομένων αυτών με ηπατική δυσλειτουργία, η ελτρομβοπάγη πρέπει να χορηγείται αρχικά σε δόση 25 mg άπαξ (βλέπε παράγραφο 5.2).

Ο αριθμός των αιμοπεταλίων του ασθενούς θα πρέπει να συνεχίσει να παρακολουθείται και να τηρούνται τα συνήθη κριτήρια για περαιτέρω τροποποίηση της δόσης.

Παιδιατρικός πληθυσμός Το EMOLADO δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω του ενός έτους με ITP λόγω ανεπαρκών δεδομένων στην ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ελτρομβοπάγης σε παιδιά και εφήβους (<18 ετών) με χρόνια θρομβοκυτταροπενία που σχετίζεται με HCV ή SAA δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση.

Τα δισκία θα πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον δύο ώρες πριν ή τέσσερις ώρες μετά από προϊόντα, όπως αντιόξινα, γαλακτοκομικά προϊόντα (ή λοιπά διατροφικά προϊόντα που περιέχουν ασβέστιο), ή συμπληρώματα μεταλλικών στοιχείων που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα (π.χ. σίδηρος, ασβέστιο, μαγνήσιο, αργίλιο, σελήνιο και ψευδάργυρος) (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.2).

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένης της δυνητικά θανατηφόρας μη αντιρροπούμενης ηπατικής ανεπάρκειας και των θρομβοεμβολικών επεισοδίων, σε ασθενείς με θρομβοπενία και HCV με προχωρημένη χρόνια ηπατική νόσο, όπως ορίζεται από τα χαμηλά επίπεδα λευκωματίνης ≤35g/l ή τη βαθμολογία σύμφωνα με το μοντέλο για την ηπατική νόσο τελικού σταδίου (MELD) ≥10, κατά τη θεραπεία με ελτρομβοπάγη σε συνδυασμό με θεραπεία που βασίζεται στην ιντερφερόνη. Επίσης, τα οφέλη της θεραπείας όσον αφορά το ποσοστό επίτευξης διαρκούς ιολογικής ανταπόκρισης (SVR) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν μέτρια σε αυτούς τους ασθενείς (ειδικά για εκείνους με αρχική τιμή λευκωματίνης ≤35g/l)

συγκριτικά με την ομάδα συνολικά. Η θεραπεία με ελτρομβοπάγη σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να ξεκινά μόνο από ιατρούς με εμπειρία στη διαχείριση της προχωρημένης HCV και μόνο όταν οι κίνδυνοι εμφάνισης θρομβοπενίας ή προσωρινής διακοπής της αντιιικής θεραπείας απαιτούν παρέμβαση. Απαιτείται στενή παρακολούθηση αυτών των ασθενών, στην περίπτωση που θεωρηθεί ότι η θεραπεία ενδείκνυται κλινικά.

Συνδυασμός με αντιιικούς παράγοντες άμεσης δράσης Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί σε συνδυασμό με αντιιικούς παράγοντες άμεσης δράσης που έχουν εγκριθεί για την αντιμετώπιση της χρόνιας ηπατίτιδας C.

Κίνδυνος εμφάνισης ηπατοτοξικότητας Η χορήγηση ελτρομβοπάγης μπορεί να προκαλέσει μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία και σοβαρή ηπατοτοξικότητα, η οποία μπορεί να είναι απειλητική για τη ζωή. (βλέπε παράγραφο 4.8).

Η αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT), η ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) και η χολερυθρίνη ορού θα πρέπει να μετρώνται πριν από την έναρξη της ελτρομβοπάγης, ανά 2 εβδομάδες κατά τη φάση προσαρμογής της δόσης και μηνιαίως μετά από τεκμηρίωση σταθερής δόσης. Η ελτρομβοπάγη αναστέλλει τα UGT1A1 και OATP1B1, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε έμμεση υπερχολερυθριναιμία. Αν τα επίπεδα της χολερυθρίνης είναι αυξημένα, πρέπει να πραγματοποιείται προσδιορισμός του κλάσματος. Μη φυσιολογικές τιμές ορού σε ηπατικό έλεγχο θα πρέπει να αξιολογούνται με επαναληπτικό έλεγχο μέσα σε 3 έως 5 ημέρες. Εάν επιβεβαιωθούν οι μη φυσιολογικές τιμές, θα πρέπει να παρακολουθούνται μέχρι να υποχωρήσουν, να σταθεροποιηθούν ή να επανέλθουν στα αρχικά επίπεδα. Η ελτρομβοπάγη θα πρέπει να διακόπτεται εάν αυξηθούν τα επίπεδα ALT (3 φορές

του ανώτερου φυσιολογικού ορίου [x ULN] σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία ή ≥3 φορές της τιμής αναφοράς ή >5 φορές του ULN, όποιο είναι χαμηλότερο, σε ασθενείς με αυξήσεις στα επίπεδα των τρανσαμινασών προ θεραπείας) και είναι:

• επιδεινούμενα, ή

• εμμένοντα για ≥4 εβδομάδες, ή

• συνοδεύονται από αυξημένη άμεση χολερυθρίνη, ή

• συνοδεύονται από κλινικά συμπτώματα ηπατικής βλάβης ή ενδείξεις ανεπαρκούς ηπατικής αντιρρόπησης.

Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση ελτρομβοπάγης σε ασθενείς με ηπατοπάθεια. Σε ασθενείς με ITP και SAA θα πρέπει να χρησιμοποιείται μικρότερη δόση έναρξης ελτρομβοπάγης. Απαιτείται στενή παρακολούθηση όταν χορηγείται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2).

Ρήξη ηπατικής αντιρρόπησης (χρήση με ιντερφερόνη)

Ρήξη ηπατικής αντιρρόπησης σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C: Απαιτείται παρακολούθηση για τους ασθενείς με χαμηλά επίπεδα λευκωματίνης (≤35 g/l) ή με βαθμολογία MELD ≥ 10 κατά την έναρξη.

Οι ασθενείς με χρόνια HCV και ηπατική κίρρωση μπορεί να διατρέχουν κίνδυνο ρήξης ηπατικής αντιρρόπησης όταν λαμβάνουν θεραπεία με ιντερφερόνη-α. Σε δύο ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ασθενείς με θρομβοπενία και HCV, παρουσιάσθηκε πιο συχνή ρήξη της ηπατικής αντιρρόπησης (ασκίτης, ηπατική εγκεφαλοπάθεια, κιρσορραγία, αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα) στην ομάδα της ελτρομβοπάγης (11%) σε σχέση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (6%). Σε ασθενείς με χαμηλά επίπεδα λευκωματίνης (≤35 g/l) ή με βαθμολογία MELD ≥ 10 κατά την έναρξη, παρατηρήθηκε 3 φορές μεγαλύτερος κίνδυνος εμφάνισης ρήξης ηπατικής αντιρρόπησης καθώς και αύξηση του κινδύνου εμφάνισης θανατηφόρου ανεπιθύμητου συμβάντος, σε σύγκριση με τα άτομα με λιγότερο προχωρημένη ηπατοπάθεια. Επίσης, τα οφέλη της θεραπείας όσον αφορά το ποσοστό επίτευξης SVR σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν μέτρια σε αυτούς τους ασθενείς (ειδικά για εκείνους με αρχική τιμή λευκωματίνης ≤35g/l) συγκριτικά με την ομάδα συνολικά. Σε αυτούς τους ασθενείς η ελτρομβοπάγη θα πρέπει να χορηγείται μόνο μετά από προσεκτική αξιολόγηση των αναμενόμενων οφελών σε σύγκριση με τους κινδύνους.

Οι ασθενείς με τέτοια χαρακτηριστικά θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ρήξης ηπατικής αντιρρόπησης. Για τα κριτήρια διακοπής θα πρέπει να γίνεται αναφορά στην αντίστοιχη περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος της ιντερφερόνης. Η ελτρομβοπάγη θα πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση που η αντιιική θεραπεία διακοπεί λόγω ρήξης ηπατικής αντιρρόπησης.

Θρομβωτικές/θρομβοεμβολικές επιπλοκές Σε ελεγχόμενες μελέτες σε ασθενείς με θρομβοπενία και HCV που έλαβαν θεραπεία που βασίζεται στην ιντερφερόνη (n=1.439), 38 από τους 955 ασθενείς (4%) που έλαβαν ελτρομβοπάγη και 6 από τους 484 ασθενείς (1%) από την ομάδα του εικονικού φαρμάκου εμφάνισαν ΘΕΕ. Οι θρομβωτικές/ θρομβοεμβολικές επιπλοκές που αναφέρθηκαν συμπεριλάμβαναν φλεβικά και αρτηριακά επεισόδια. Τα ΘΕΕ στην πλειονότητα τους δεν ήταν σοβαρά και απέδραμαν έως το τέλος της μελέτης. Το πιο συχνό ΘΕΕ και στις δύο ομάδες θεραπείας ήταν θρόμβωση της πυλαίας φλέβας (2% στους ασθενείς που έλαβαν ελτρομβοπάγη έναντι <1% για το εικονικό φάρμακο). Δεν παρατηρήθηκε ειδική χρονική σχέση μεταξύ της έναρξης της θεραπείας και της εμφάνισης των ΘΕΕ. Οι ασθενείς με χαμηλά επίπεδα λευκωματίνης (≤35 g/l) ή βαθμολογία MELD ≥10 παρουσίασαν 2 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ΘΕΕ από εκείνους με υψηλότερα επίπεδα λευκωματίνης. Οι ασθενείς ηλικίας ≥60 ετών διέτρεχαν 2 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ΘΕΕ σε σχέση με τους νεότερους ασθενείς. Σε αυτούς τους ασθενείς η ελτρομβοπάγη θα πρέπει να χορηγείται μόνο μετά από προσεκτική αξιολόγηση των αναμενόμενων οφελών σε σύγκριση με τους κινδύνους. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ΘΕΕ.

Ο κίνδυνος θρομβοεμβολικών επεισοδίων έχει βρεθεί αυξημένος σε ασθενείς με χρόνια ηπατοπάθεια (CLD) που έλαβαν 75 mg ελτρομβοπάγη άπαξ ημερησίως για 2 εβδομάδες ως προετοιμασία για χειρουργική επέμβαση. Έξι από τους 143 (4%) ενήλικες ασθενείς με CLD που έλαβαν ελτρομβοπάγη παρουσίασαν θρομβοεμβολικά επεισόδια (όλα του συστήματος της πυλαίας φλέβας) και δύο από τους 145 (1%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου παρουσίασαν θρομβοεμβολικά επεισόδια (ένα στο σύστημα της πυλαίας φλέβας και ένα έμφραγμα του μυοκαρδίου). Πέντε από τους 6 ασθενείς που

έλαβαν ελτρομβοπάγη παρουσίασαν θρομβωτική επιπλοκή σε αριθμό αιμοπεταλίων >200.000/µl και εντός 30 ημερών από την τελευταία δόση ελτρομβοπάγης. Η ελτρομβοπάγη δεν ενδείκνυται για την αντιμετώπιση της θρομβοπενίας σε ασθενείς με χρόνια ηπατοπάθεια στα πλαίσια προετοιμασίας για χειρουργική επέμβαση.

Στις κλινικές μελέτες με ελτρομβοπάγη σε ITP, παρατηρήθηκαν θρομβοεμβολικά επεισόδια σε χαμηλούς και φυσιολογικούς αριθμούς αιμοπεταλίων. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη χορήγηση της ελτρομβοπάγης σε ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολή. Συμπεριλαμβάνονται, χωρίς όμως να περιορίζονται σε κληρονομικούς (π.χ. Παράγοντας Leiden V) ή επίκτητους παράγοντες κινδύνου (π.χ. ανεπάρκεια ATIII, αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο), προχωρημένη ηλικία, ασθενείς με παρατεταμένες περιόδους ακινητοποίησης, κακοήθειες, αντισυλληπτικά και θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης, χειρουργείο/τραυματισμός, παχυσαρκία και κάπνισμα. Οι αριθμοί των αιμοπεταλίων θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να λαμβάνεται υπόψη η μείωση της δόσης ή η διακοπή της θεραπείας με ελτρομβοπάγη, εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων υπερβεί τα επιθυμητά επίπεδα (βλέπε παράγραφο 4.2). Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το ισοζύγιο κινδύνου-οφέλους σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο ΘΕΕ οποιασδήποτε αιτιολογίας.

Σε μία κλινική μελέτη στην ανθεκτική SAA, δεν διαπιστώθηκε κανένα περιστατικό ΘΕΕ, εντούτοις ο κίνδυνος τέτοιων περιστατικών δεν μπορεί να αποκλειστεί σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών λόγω του περιορισμένου αριθμού ασθενών που έχουν εκτεθεί. Καθώς η υψηλότερη εγκεκριμένη δόση ενδείκνυται για ασθενείς με SAA (150 mg/ημέρα) και λόγω της φύσης της αντίδρασης, μπορεί να αναμένεται ΤΕΕ σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.

Η ελτρομβοπάγη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ITP και ηπατική δυσλειτουργία (βαθμός Child-Pugh ≥ 5) εκτός εάν το αναμενόμενο όφελος αντισταθμίζει τον διαπιστωμένο κίνδυνο θρόμβωσης της πυλαίας φλέβας. Εάν κριθεί κατάλληλη η χορήγηση θεραπείας, απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή όταν η ελτρομβοπάγη χορηγείται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.8).

Αιμορραγία μετά από διακοπή ελτρομβοπάγη Η θρομβοπενία είναι πιθανόν να επανεμφανιστεί σε ασθενείς με ITP κατά τη διακοπή της θεραπείας με ελτρομβοπάγη. Μετά από διακοπή της ελτρομβοπάγης, οι αριθμοί των αιμοπεταλίων επανέρχονται στα αρχικά επίπεδα μέσα σε 2 εβδομάδες στην πλειονότητα των ασθενών, γεγονός που αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας και σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να οδηγήσει σε αιμορραγία. Αυτός ο κίνδυνος αυξάνεται εάν διακοπεί η θεραπεία με ελτρομβοπάγη παρουσία αντιπηκτικών ή αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων. Συνιστάται ότι, εάν διακοπεί η θεραπεία με ελτρομβοπάγη, να ξεκινήσει εκ νέου η θεραπεία για ΙΤΡ σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες γραμμές για τη θεραπεία. Στην πρόσθετη ιατρική διαχείριση μπορεί να συμπεριλαμβάνεται η διακοπή θεραπείας με αντιπηκτικά ή/και αντιαιμοπεταλιακά, η αναστροφή της αντιπηκτικότητας ή η αιμοπεταλιακή υποστήριξη. Οι αριθμοί των αιμοπεταλίων πρέπει να παρακολουθούνται εβδομαδιαίως επί 4 εβδομάδες μετά από τη διακοπή της Σε κλινικές μελέτες σε HCV, αναφέρθηκε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης αιμορραγίας του γαστρεντερικού σωλήνα, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών και θανατηφόρων περιπτώσεων, μετά από διακοπή της πεγκιντερφερόνης, της ριμπαβιρίνης και της ελτρομβοπάγης. Μετά από τη διακοπή της θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για τυχόν σημεία ή συμπτώματα αιμορραγίας του γαστρεντερικού σωλήνα.

Σχηματισμός ρετικουλίνης μυελού των οστών και κίνδυνος εμφάνισης ίνωσης μυελού των οστών Η ελτρομβοπάγη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης ή εξέλιξης ινών ρετικουλίνης εντός του μυελού των οστών. Η σχετικότητα αυτού του ευρήματος, όπως και με άλλους αγωνιστές των υποδοχέων θρομβοποιητίνης, δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί.

Πριν από την έναρξη της ελτρομβοπάγης, θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά το επίχρισμα περιφερικού αίματος, ώστε να τεκμηριωθεί αρχικό επίπεδο κυτταρικών μορφολογικών ανωμαλιών. Μετά από την αναγνώριση σταθερής δόσης ελτρομβοπάγης, θα πρέπει να πραγματοποιείται μηνιαίως γενική εξέταση αίματος (FBC) με διαφορική μέτρηση των λευκοκυττάρων (WBC) κατά τύπο. Εάν παρατηρηθούν

ανώριμα ή δυσπλαστικά κύτταρα, θα πρέπει να εξετασθούν τα επιχρίσματα περιφερικού αίματος για νέες ή επιδεινούμενες μορφολογικές ανωμαλίες (π.χ. δακρυοκύτταρα και εμπύρηνα ερυθροκύτταρα, ανώριμα λευκοκύτταρα) ή κυτταροπενίες. Εάν ο ασθενής αναπτύξει νέες ή επιδεινούμενες μορφολογικές ανωμαλίες ή κυτταροπενίες, θα πρέπει να διακοπεί η θεραπεία με ελτρομβοπάγη και να ληφθεί βιοψία μυελού των οστών, συμπεριλαμβανομένης χρώσης για ίνωση.

Εξέλιξη υπαρχόντων μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων (MDS)

Υπάρχει θεωρητική ανησυχία ότι οι αγωνιστές του TPO-R μπορούν να διεγείρουν την εξέλιξη υφιστάμενων αιματολογικών κακοηθειών όπως το MDS. Οι αγωνιστές των υποδοχέων θρομβοποιητίνης (TPO-R) είναι αυξητικοί παράγοντες που οδηγούν σε θρομβοποιητική επέκταση προγεννητικών κυττάρων, διαφοροποίηση και παραγωγή αιμοπεταλίων. Ο υποδοχέας TPO εκφράζεται κυρίως στην επιφάνεια των κυττάρων της μυελογενούς σειράς.

Σε κλινικές μελέτες με ένα αγωνιστή TPO-R σε ασθενείς με MDS, παρατηρήθηκαν περιστατικά παροδικών αυξήσεων του αριθμού των βλαστικών κυττάρων και αναφέρθηκαν περιστατικά εξέλιξης της νόσου MDS σε οξεία μυελογενή λευκαιμία (AML).

Η διάγνωση της ITP ή SAA σε ενήλικες και ηλικιωμένους ασθενείς θα πρέπει να επιβεβαιωθεί με τον αποκλεισμό άλλων κλινικών καταστάσεων που παρουσιάζονται με την θρομβοπενία, και ιδιαίτερα θα πρέπει να αποκλεισθεί η διάγνωση MDS. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διεξαγωγής αναρρόφησης μυελού των οστών και βιοψίας κατά την πορεία της πάθησης και της θεραπευτικής αγωγής, ιδιαίτερα σε ασθενείς ηλικίας άνω των 60 ετών, με συστηματικά συμπτώματα ή μη φυσιολογικά σημεία όπως αυξημένα περιφερικά βλαστικά κύτταρα.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ελτρομβοπάγης δεν έχουν τεκμηριωθεί για τη θεραπεία της θρομβοπενίας που οφείλεται σε MDS. Το EMOLADO δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται εκτός κλινικών μελετών για την θεραπεία της θρομβοπενίας λόγω MDS.

Κυτταρογενετικές ανωμαλίες και εξέλιξη σε MDS/ΑML σε ασθενείς με SAA Είναι γνωστό ότι κυτταρογενετικές ανωμαλίες παρουσιάζονται σε ασθενείς με SAA. Δεν είναι γνωστό εάν η ελτρομβοπάγη αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης κυτταρογενετικών ανωμαλιών σε ασθενείς με SAA.

Σε κλινική μελέτη φάσης ΙΙ σε ανθεκτική SAA με ελτρομβοπάγη, με δόση έναρξης 50 mg/ημέρα (κλιμακούμενη ανά δύο εβδομάδες ως ένα μέγιστο 150 mg/ημέρα (ELT112523), η συχνότητα εμφάνισης νέων κυτταρογενετικών ανωμαλιών παρατηρήθηκε στο 17,1% των ενηλίκων ασθενών [7/41 (όπου 4 από αυτούς είχαν αλλαγές στο χρωμόσωμα 7)]. Ο διάμεσος χρόνος για τη μελέτη έως την εμφάνιση κυτταρογενετικών ανωμαλιών ήταν 2,9 μήνες.

Σε κλινική μελέτη φάσης II σε ανθεκτική SAA με ελτρομβοπάγη σε δόση 150 mg/ημέρα (με εθνολογικές ή σχετιζόμενες με την ηλικία προσαρμογές όπως ενδείκνυται) (ELT116826), η συχνότητα εμφάνισης νέων κυτταρογενετικών ανωμαλιών παρατηρήθηκε στο 22,6% των ενηλίκων ασθενών [7/31 (όπου 3 από αυτούς είχαν αλλαγές στο χρωμόσωμα 7)]. Και οι 7 ασθενείς είχαν φυσιολογική κυτταρογενετική ανάλυση κατά την έναρξη. Έξι ασθενείς παρουσίασαν κυτταρογενετικές ανωμαλίες κατά τον 3ο μήνα της θεραπείας με ελτρομβοπάγη και ένας ασθενής παρουσίασε κυτταρογενετικές ανωμαλίες κατά τον 6ο μήνα.

Σε κλινικές μελέτες με ελτρομβοπάγη σε SAA, το 4% των ασθενών (5/133) διαγνώστηκαν με MDS. Ο διάμεσος χρόνος για την διάγνωση ήταν 3 μήνες από την έναρξη της θεραπείας με ελτρομβοπάγη.

Για τους ασθενείς με SAA που παρουσίασαν ανθεκτικότητα ή είχαν υποβληθεί στο παρελθόν σε εντατική ανοσοκατασταλτική θεραπεία, η βιοψία μυελού των οστών για τον έλεγχο κυτταρογενετικών ανωμαλιών συνιστάται πριν από την έναρξη θεραπείας με ελτρομβοπάγη, μετά από 3 μήνες θεραπείας και 6 μήνες μετά. Εάν ανιχνευθούν νέες κυτταρογενετικές ανωμαλίες, πρέπει να αξιολογείται κατά πόσον η συνέχιση της ελτρομβοπάγης είναι κατάλληλη.

Οφθαλμικές μεταβολές Καταρράκτης παρατηρήθηκε σε τοξικολογικές μελέτες με ελτρομβοπάγη σε τρωκτικά (βλέπε παράγραφο 5.3). Σε ελεγχόμενες μελέτες σε ασθενείς με θρομβοπενία και HCV που έλαβαν θεραπεία με ιντερφερόνη

(n=1.439), αναφέρθηκε εξέλιξη προϋπάρχοντος καταρράκτη κατά την έναρξη ή περιστατικά καταρράκτη στο 8% της ομάδας της ελτρομβοπάγης και στο 5% της ομάδας του εικονικού φαρμάκου. Αιμορραγίες του αμφιβληστροειδούς, κυρίως Βαθμού 1 ή 2, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με HCV που έλαβαν ιντερφερόνη, ριμπαβιρίνη και ελτρομβοπάγη (2% της ομάδας της ελτρομβοπάγης και 2% της ομάδας του εικονικού φαρμάκου). Οι αιμορραγίες εμφανίστηκαν στην επιφάνεια του αμφιβληστροειδούς (προαμφιβληστροειδική), κάτω από τον αμφιβληστροειδή (υπαμφιβληστροειδική), ή εντός του αμφιβληστροειδικού ιστού. Συνιστάται τακτική οφθαλμολογική παρακολούθηση των ασθενών για καταρράκτη.

Παράταση διαστήματος QT/QTc Μία μελέτη του διαστήματος QTc σε υγιείς εθελοντές στους οποίους χορηγήθηκε δόση ελτρομβοπάγης 150 mg την ημέρα δεν έδειξε σημαντική κλινική επίδραση στην καρδιακή επαναπόλωση. Παράταση του διαστήματος QTc έχει αναφερθεί σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ITP και σε ασθενείς με θρομβοπενία με HCV. Η κλινική σημασία αυτών των συμβάντων παράτασης του διαστήματος QTc παραμένει άγνωστη.

Απώλεια ανταπόκρισης σε ελτρομβοπάγη Η απώλεια ανταπόκρισης ή αδυναμία διατήρησης αιμοπεταλιακής ανταπόκρισης με θεραπεία με ελτρομβοπάγη εντός του συνιστώμενου δοσολογικού εύρους θα πρέπει να εκκινήσει έρευνα για αιτιολογικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης ρετικουλίνης του μυελού των οστών.

Παιδιατρικός πληθυσμός Οι παραπάνω προειδοποιήσεις και προφυλάξεις για την ITP ισχύουν επίσης για τον παιδιατρικό πληθυσμό.

Παρέμβαση σε εργαστηριακές εξετάσεις Η ελτρομβοπάγη έχει έντονο χρώμα και για αυτό το λόγο έχει τη δυνατότητα να παρεμβαίνει σε μερικές εργαστηριακές εξετάσεις. Σε ασθενείς που λαμβάνουν ελτρομβοπάγη έχει αναφερθεί αποχρωματισμός του ορού και παρεμβολή στις εξετάσεις για ολική χολερυθρίνη και κρεατινίνη. Αν τα εργαστηριακά αποτελέσματα δεν συμφωνούν με τις κλινικές παρατηρήσεις, ο επανέλεγχος με τη χρήση διαφορετικής μεθόδου μπορεί να βοηθήσει στον καθορισμό της εγκυρότητας του αποτελέσματος.

Έκδοχα Ισομαλτιτόλη Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας σε φρουκτόζη δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Νάτριο Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Επιδράσεις της ελτρομβοπάγης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Αναστολείς της αναγωγάσης HMG CoA Η χορήγηση ελτρομβοπάγης 75 mg άπαξ ημερησίως για 5 ημέρες με εφάπαξ δόση 10 mg του υποστρώματος των OATP1B1 και της BCRP, ροσουβαστατίνη, σε 39 υγιή ενήλικα άτομα αύξησε τη C της ροσουβαστατίνης πλάσματος κατά 103% (90% διάστημα εμπιστοσύνης [CI]: 82%, 126%)

max και AUC 55% (90% CI: 42%, 69%). Αλληλεπιδράσεις αναμένονται ακόμη με άλλους αναστολείς της 0- αναγωγάσης HMG-CoA, στους οποίους συμπεριλαμβάνονται η ατορβαστατίνη, η φλουβαστατίνη, η λοβαστατίνη, η πραβαστατίνη και η σιμβαστατίνη. Όταν συγχορηγούνται με ελτρομβοπάγη, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη μείωση της δόσης των στατινών και θα πρέπει να πραγματοποιείται προσεκτική παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες των στατινών (βλέπε παράγραφο 5.2).

Υποστρώματα OATP1B1 και BCRP Η ταυτόχρονη χορήγηση ελτρομβοπάγης και υποστρωμάτων OATP1B1 (π.χ. μεθοτρεξάτη) και BCRP

(π.χ. τοποτεκάνη και μεθοτρεξάτη) θα πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή (βλέπε παράγραφο 5.2)

Υποστρώματα κυτοχρώματος P450 Σε μελέτες που χρησιμοποιήθηκαν ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα, η ελτρομβοπάγη (έως 100 M) δεν έδειξε in vitro αναστολή των ενζύμων του CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 και 4A9/11, ενώ ήταν αναστολέας του CYP2C8 και του CYP2C9, όπως μετρήθηκε με τη χρήση πακλιταξέλης και δικλοφενάκης ως υλικό ιχνηθέτησης. Η χορήγηση ελτρομβοπάγης 75 mg άπαξ ημερησίως για 7 ημέρες σε 24 υγιείς άρρενες δεν ανέστειλε ούτε προκάλεσε τον μεταβολισμό των υλικών ιχνηθέτησης για 1A2 (καφεΐνη), 2C19 (ομεπραζόλη), 2C9 (φλουρβιπροφένη), ή 3A4 (μιδαζολάμη) σε ανθρώπους. Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις όταν συγχορηγούνται ελτρομβοπάγη και υποστρώματα CYP450 (βλέπε παράγραφο 5.2).

Αναστολείς πρωτεάσης HCV Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης όταν η ελτρομβοπάγη συγχορηγείται είτε με τελαπρεβίρη, ή με μποσεπρεβίρη. Η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης ελτρομβοπάγης 200 mg με 750 mg τελαπρεβίρης κάθε 8 ώρες δεν μετέβαλε την έκθεση της τελαπρεβίρης στο πλάσμα.

Η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης ελτρομβοπάγης 200 mg με μποσεπρεβίρη 800 mg κάθε 8 ώρες, δεν μετέβαλε την AUC της μποσεπρεβίρης στο πλάσμα, αλλά αύξησε τη C κατά 20% και μείωσε τη (0-) max C κατά 32%. Η κλινική σημασία της μείωσης της C δεν έχει τεκμηριωθεί. Συνιστάται αυξημένη min min κλινική και εργαστηριακή παρακολούθηση για την καταστολή του HCV.

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην ελτρομβοπάγη Κυκλοσπορίνη Παρατηρήθηκε μείωση της έκθεσης στην ελτρομβοπάγη με τη συγχoρήγηση 200 mg και 600 mg κυκλοσπορίνη (BCRP αναστολέας). Η συγχoρήγηση 200 mg κυκλοσπορίνης μείωσε την C και την max AUC της ελτρομβοπάγης κατά 25% και 18% αντίστοιχα. Η συγχoρήγηση 600 mg κυκλοσπορίνης 0- μείωσε την C και την AUC της ελτρομβοπάγης κατά 39%και 24%, αντίστοιχα. Eπιτρέπεται η max 0- προσαρμογή της δόσης της ελτρομβοπάγης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βάση τον αριθμό των αιμοπεταλίων του ασθενούς (βλέπε παράγραφο 4.2). Οι αριθμοί των αιμοπεταλίων πρέπει να παρακολουθούνται τουλάχιστον εβδομαδιαία για 2 έως 3 εβδομάδες όταν η ελτρομβοπάγη συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη. Η δόση της ελτρομβοπάγης μπορεί να χρειαστεί να αυξηθεί με βάση αυτούς του αριθμούς των αιμοπεταλίων.

Πολυσθενή κατιόντα (χηλίωση)

Η ελτρομβοπάγη δεσμεύει χηλικά πολυσθενή κατιόντα, όπως το σίδηρο, το ασβέστιο, το μαγνήσιο, το αργίλιο, το σελήνιο και τον ψευδάργυρο. Η χορήγηση εφάπαξ δόσης ελτρομβοπάγης 75 mg με αντιόξινο που περιέχει ένα πολυσθενές κατιόν (1524 mg υδροξειδίου του αργιλίου και 1425 mg ανθρακικού μαγνησίου) μείωσε την AUC της ελτρομβοπάγης στο πλάσμα κατά 70% (90% CI: 64%, 76%) και τη 0- C κατά 70% (90% CI: 62%, 76%).Η ελτρομβοπάγη θα πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον 2 ώρες πριν max ή τέσσερεις ώρες μετά από προϊόντα όπως αντιόξινα, γαλακτοκομικά προϊόντα ή συμπληρώματα μεταλλικών στοιχείων, που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα, προς αποφυγή σημαντικής μείωσης της απορρόφησης της ελτρομβοπάγης λόγω χηλίωσης (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2).

Λοπιναβίρη/ριτοναβίρη Η συγχορήγηση ελτρομβοπάγης με λοπιναβίρη/ριτοναβίρη μπορεί να προκαλέσει μείωση της συγκέντρωσης της ελτρομβοπάγης. Μία μελέτη σε 40 υγιείς εθελοντές έδειξε ότι η συγχορήγηση μίας εφάπαξ δόσης ελτρομβοπάγης 100 mg με επαναλαμβανόμενη δόση λοπιναβίρης/ριτοναβίρης 400 /100 mg δύο φορές την ημέρα είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της AUC της ελτρομβοπάγης στο 0- πλάσμα κατά 17% (90% CI: 6,6%, 26,6%). Επομένως, χρειάζεται προσοχή όταν πραγματοποιείται συγχορήγηση της ελτρομβοπάγης με λοπιναβίρη/ριτοναβίρη. Ο αριθμός των αιμοπεταλίων θα πρέπει να παρακολουθείται στενά ώστε να εξασφαλισθεί ο κατάλληλος ιατρικός χειρισμός της δόσης της ελτρομβοπάγης, όταν αρχίζει ή όταν διακόπτεται η θεραπεία με λοπιναβίρη/ριτοναβίρη.

Αναστολείς και επαγωγείς CYP1A2 και CYP2C8 Η ελτρομβοπάγη μεταβολίζεται μέσω διαφόρων οδών, συμπεριλαμβανομένων των CYP1A2, CYP2C8,

UGT1A1 και UGT1A3 (βλέπε παράγραφο 5.2). Τα φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν ή επάγουν ένα μεμονωμένο ένζυμο είναι απίθανο να επηρεάσουν τις συγκεντρώσεις της ελτρομβοπάγης στο πλάσμα, ενώ τα φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν ή επάγουν πολλαπλά ένζυμα έχουν τη δυνατότητα να αυξήσουν (π.χ. φλουβοξαμίνη) ή να μειώσουν (π.χ. ριφαμπικίνη) τις συγκεντρώσεις της Αναστολείς πρωτεάσης HCV Αποτελέσματα από μία φαρμακοκινητική (PK) μελέτη φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης δείχνουν ότι η συγχορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων μποσεπρεβίρης 800 mg κάθε 8 ώρες ή τελαπρεβίρης 750 mg κάθε 8 ώρες με εφάπαξ δόση ελτρομβοπάγη 200 mg δεν προκάλεσε μεταβολή της έκθεσης στην ελτρομβοπάγη στο πλάσμα σε κλινικά σημαντικό βαθμό.

Φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία της ITP Τα φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιήθηκαν στη θεραπεία της ΙΤΡ σε συνδυασμό με ελτρομβοπάγη σε κλινικές μελέτες συμπεριλαμβάνουν κορτικοστεροειδή, δαναζόλη ή/και αζαθειοπρίνη, ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη (IVIG) και αντί-D ανοσοσφαιρίνη. Οι αριθμοί των αιμοπεταλίων θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά το συνδυασμό της ελτρομβοπάγης με λοιπά φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία της ΙΤΡ, ώστε να αποφεύγονται αριθμοί αιμοπεταλίων εκτός του συνιστώμενου εύρους (βλέπε παράγραφο 4.2).

Αλληλεπίδραση με τροφή Η χορήγηση της ελτρομβοπάγης σε μορφή δισκίου ή κόνεως για πόσιμο εναιώρημα με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε ασβέστιο (π.χ. ένα γεύμα που περιλαμβάνει γαλακτοκομικά προϊόντα) μείωσε σημαντικά την AUC και τη C της ελτρομβοπάγης στο πλάσμα. Αντίθετα, η χορήγηση της 0- max ελτρομβοπάγης 2 ώρες πριν ή 4 ώρες μετά από ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε ασβέστιο ή χαμηλής περιεκτικότητας σε ασβέστιο [<50 mg ασβεστίου] δεν επηρέασαν την έκθεση της ελτρομβοπάγης στο πλάσμα σε κλινικά σημαντικό βαθμό (βλέπε παράγραφο 4.2).

Η χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 50 mg ελτρομβοπάγη σε μορφή δισκίου με καθιερωμένο υψηλής περιεκτικότητας σε θερμίδες και λιπαρά πρόγευμα το οποίο περιείχε γαλακτοκομικά προϊόντα μείωσε την μέση AUC και τη μέση C της ελτρομβοπάγης στο πλάσμα κατά 59% κατά 65% αντίστοιχα.

0- max Η χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 25 mg ελτρομβοπάγη σε μορφή κόνεως για πόσιμο εναιώρημα με ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε ασβέστιο, μέτριας περιεκτικότητας σε λιπαρά και μέτριας περιεκτικότητας σε θερμίδες μείωσε την μέση AUC της ελτρομβοπάγης στο πλάσμα κατά 75% και τη 0- μέση C κατά 79%. Αυτή η μείωση της έκθεσης εξασθένισε όταν μια εφάπαξ δόση 25 mg max ελτρομβοπάγης σε μορφή κόνεως για πόσιμο εναιώρημα χορηγήθηκε 2 ώρες πριν από ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε ασβέστιο ( η μέση AUC μειώθηκε κατά 20% και η μέση C κατά 14%).

0- max Τροφή χαμηλής περιεκτικότητας σε ασβέστιο (<50 mg ασβεστίου), περιλαμβανομένων των φρούτων, του άπαχου ζαμπόν και των μη ενισχυμένων χυμών φρούτων (χωρίς προσθήκη ασβεστίου, μαγνησίου ή σιδήρου), μη ενισχυμένου γάλακτος σόγιας και μη ενισχυμένων δημητριακών, δεν επηρέασε σημαντικά την έκθεση της ελτρομβοπάγης στο πλάσμα, ανεξάρτητα από το περιεχόμενο σε θερμίδες και λιπαρά (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα στοιχεία σχετικά με τη χρήση της ελτρομβοπάγης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

To EMOLADO δεν συστήνεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας/ Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες Το EMOLADO δεν συνιστάται σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η ελτρομβοπάγη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η ελτρομβοπάγη αποβάλλεται πιθανόν στο γάλα (βλέπε παράγραφο 5.3), επομένως δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει. Πρέπει να λαμβάνεται απόφαση για το εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα υπάρξει συνέχεια της θεραπείας με EMOLADO ή αποχή από αυτή, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος από το θηλασμό για το παιδί και το όφελος από τη θεραπεία για τη γυναίκα.

Γονιμότητα Η γονιμότητα δεν επηρεάστηκε σε αρσενικούς ή θηλυκούς αρουραίους σε εκθέσεις συγκρίσιμες με αυτές στοn άνθρωπο. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος στους ανθρώπους (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η ελτρομβοπάγη έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η κλινική κατάσταση του ασθενούς και το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών της ελτρομβοπάγης, περιλαμβανομένης της ζάλης και της έλλειψης εγρήγορσης, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη όταν εξετάζεται η ικανότητα του ασθενούς να εκτελέσει εργασίες που απαιτούν κρίση, κινητικές και γνωστικές δεξιότητες.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Αυτοάνοση θρομβοπενία σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς Η ασφάλεια της ελτρομβοπάγης αξιολογήθηκε σε ενήλικες ασθενείς (Ν=763) με τη χρήση του συνόλου των διπλά τυφλών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών TRA100773A και B, TRA102537 (RAISE) και TRA113765, στις οποίες 403 ασθενείς εκτέθηκαν σε ελτρομβοπάγη και 179 σε εικονικό φάρμακο, επιπλέον των δεδομένων από τις ολοκληρωμένες ανοικτές μελέτες (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) και TRA112940 (βλέπε παράγραφο 5.1). Οι ασθενείς έλαβαν το υπό μελέτη φάρμακο για έως 8 έτη (στην EXTEND). Οι πιο σημαντικές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ηπατοτοξικότητα και θρομβωτικά/θρομβοεμβολικά επεισόδια. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν τουλάχιστον στο 10% των ασθενών περιελάμβαναν ναυτία, διάρροια, αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης και οσφυαλγία.

Η ασφάλεια της ελτρομβοπάγης σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 1 έως 17 ετών) με ITP για την οποία είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία επιδείχθηκε σε δύο μελέτες (N=171) (βλέπε παράγραφο 5.1). Η PETIT2 (TRA115450) ήταν μια διπλά τυφλή, ανοικτή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη με δύο μέρη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 και έλαβαν ελτρομβοπάγη (n=63) ή εικονικό φάρμακο (n=29) για έως 13 εβδομάδες κατά την τυχαιοποιημένη περίοδο της μελέτης.

Η PETIT (TRA108062) ήταν μια τριών μερών, κλιμακωτών κοορτών, ανοικτή και διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 και έλαβαν ελτρομβοπάγη (n=44) ή εικονικό φάρμακο (n=21), για έως 7 εβδομάδες. Το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν συγκρίσιμο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ενήλικες με μερικές επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες επισημαίνονται με ♦ στον πίνακα παρακάτω. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες στους παιδιατρικούς ασθενείς με ITP ηλικίας 1 έτους και άνω (≥3% και μεγαλύτερη από του εικονικού φαρμάκου) ήταν λοιμώξεις της ανώτερης αναπνευστικής οδού, ρινοφαρυγγίτιδα, βήχας, πυρεξία κοιλιακό άλγος, άλγος του στοματοφάρυγγα, οδονταλγία και ρινόρροια.

Θρομβοπενία με λοίμωξη από HCV σε ενήλικες ασθενείς Οι ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 έλαβαν θεραπεία με ελτρομβοπάγη) και ENABLE 2 (TPL108390 n=805) ήταν τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρικές μελέτες για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της ελτρομβοπάγης σε θρομβοπενικούς ασθενείς με λοίμωξη από HCV, οι οποίοι κατά τα άλλα ήταν κατάλληλοι για την έναρξη αντιιικής θεραπείας. Στις μελέτες HCV, ο πληθυσμός ασφάλειας αποτελoύνταν από όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς που έλαβαν διπλά τυφλό φαρμακευτικό

προϊόν μελέτης κατά τη διάρκεια του Μέρους 2 της ENABLE 1 (θεραπεία με ελτρομβοπάγη n=450, θεραπεία με εικονικό φάρμακο n=232) και ENABLE 2 (θεραπεία με ελτρομβοπάγη n=506, θεραπεία με εικονικό φάρμακο n=252). Οι ασθενείς αναλύονται σύμφωνα με τη θεραπεία που λαμβάνεται (συνολικός διπλά τυφλός πληθυσμός ασφαλείας, ελτρομβοπάγη n=955 και εικονικό φάρμακο n=484). Οι πιο σημαντικές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που διαπιστώθηκαν ήταν ηπατοτοξικότητα και θρομβωτικά/θρομβοεμβολικά επεισόδια. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν τουλάχιστον στο 10% των ασθενών περιελάμβαναν: κεφαλαλγία, αναιμία, μειωμένη όρεξη, βήχα, ναυτία, διάρροια, υπεχολερυθρυναιμία, αλωπεκία, κνησμό, μυαλγία, πυρεξία, κόπωση, γριπώδη συνδρομή, εξασθένιση, ρίγη και περιφερικό οίδημα.

Σοβαρή απλαστική αναιμία σε ενήλικες ασθενείς Η ασφάλεια της ελτρομβοπάγης στη σοβαρή απλαστική αναιμία εκτιμήθηκε σε μία ανοικτή μελέτη, μονού σκέλους (Ν=43) στην οποία 11 ασθενείς (26%), έλαβαν θεραπεία >6 μήνες και 7 ασθενείς (16%)

έλαβαν θεραπεία για >1 έτος (βλέπε παράγραφο 5.1). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν τουλάχιστον στο 10% των ασθενών περιλάμβαναν: κεφαλαλγία, ζάλη, βήχα, στοματοφαρυγγικό άλγος, ρινόρροια, ναυτία, διάρροια, κοιλιακό άλγος, αυξημένες τρανσαμινάσες, αρθραλγία, πόνο στα άκρα, μυικούς σπασμούς, κόπωση και πυρεξία.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στις μελέτες της ITP σε ενήλικες (N=763), στις παιδιατρικές μελέτες ΙΤΡ (Ν=171), στις μελέτες του HCV (N=1.520), στις μελέτες SAA (N=43) και τις αναφορές μετά από την κυκλοφορία, παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα κατά MedDRA.

Σε κάθε κατηγορία/οργανικό σύστημα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται κατά συχνότητα, με πρώτες τις πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες. Η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη αντίδραση φαρμάκου βασίζεται στην ακόλουθη σύμβαση (CIOMS III): πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πληθυσμός μελέτης ITP

♦ Επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες παρατηρήθηκαν σε παιδιατρικές μελέτες (ηλικίες 1 έως 17 ετών.

† Αύξηση της αμινοτρενσφεράσης της αλανίνης και της ασπαρτική αμινοτρανσφεράσης μπορεί να συμβεί ταυτόχρονα, αλλά με χαμηλότερη συχνότητα.

‡ Ομαδικός όρος με προτιμώμενους όρους οξεία νεφρική βλάβη και νεφρική ανεπάρκεια.

Πληθυσμός μελέτης HCV (σε συνδυασμό με αντιιική θεραπεία με ιντερφερόνη και ριμπαβιρίνη)

† Ομαδοποιημένος όρος με προτιμώμενους όρους ολιγουρία, νεφρική ανεπάρκεια και νεφρική δυσλειτουργία.

Πληθυσμός Μελέτης SAA

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Θρομβωτικά/θρομβοεμβολικά επεισόδια (ΘΕΕ)

Σε 3 ελεγχόμενες και 2 μη ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές μεταξύ ενηλίκων ασθενών με ITP που έλαβαν ελτρομβοπάγη (n=446), 17 ασθενείς εμφάνισαν συνολικά 19 θρομβοεμβολικά επεισόδια τα οποία περιλάμβαναν (με φθίνουσα σειρά εμφάνισης) εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (n=6), πνευμονική εμβολή (n=6), οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (n=2), εγκεφαλικό έμφρακτο (n=2), εμβολή (n=1) (βλέπε παράγραφο 4.4).

Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (n=288, πληθυσμός ασφαλείας), μετά από 2 εβδομάδες θεραπεία ως προετοιμασία για χειρουργική επέμβαση, 6 από τους 143 (4%) ενήλικες ασθενείς με χρόνια ηπατοπάθεια που έλαβαν ελτρομβοπάγη παρουσίασαν 7 θρομβοεμβολικά επεισόδια του συστήματος της πυλαίας φλέβας και 2 από τους 145 (1%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου παρουσίασαν 3 θρομβοεμβολικά επεισόδια. Πέντε από τους 6 ασθενείς που έλαβαν ελτρομβοπάγη παρουσίασαν τα θρομβοεμβολικά επεισόδια σε αριθμό αιμοπεταλίων >200.000/µl.

Δεν αναγνωρίσθηκαν ιδιαίτεροι παράγοντες κινδύνου στους ασθενείς που παρουσίασαν θρομβοεμβολικά επεισόδια με εξαίρεση αριθμό αιμοπεταλίων ≥200.000/µl (βλέπε παράγραφο 4.4).

Σε ελεγχόμενες μελέτες σε ασθενείς με θρομβοπενία και HCV (n=1.439), 38 από τους 955 ασθενείς (4%)

που αντιμετωπίστηκαν με ελτρομβοπάγη και 6 από τους 484 ασθενείς (1%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου εμφάνισαν ΘΕΕ. Το πιο συχνό ΘΕΕ και στις δύο ομάδες θεραπείας ήταν θρόμβωση της πυλαίας φλέβας (2% στους ασθενείς που έλαβαν ελτρομβοπάγη έναντι <1% για το εικονικό φάρμακο)

(βλέπε παράγραφο 4.4). Οι ασθενείς με χαμηλά επίπεδα λευκωματίνης (≤35 g/l) ή βαθμολογία MELD ≥ 10 παρουσίασαν 2 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ΘΕΕ από εκείνους με υψηλότερα επίπεδα λευκωματίνης. Οι ασθενείς ηλικίας ≥60 ετών διέτρεχαν 2 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ΘΕΕ σε σχέση με τους νεότερους ασθενείς.

Ρήξη ηπατικής αντιρρόπησης (χρήση με ιντερφερόνη)

Οι ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από HCV και κίρρωση μπορεί να διατρέχουν κίνδυνο ρήξης ηπατικής αντιρρόπησης όταν λαμβάνουν θεραπεία με ιντερφερόνη-α. Σε 2 ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ασθενείς με θρομβοπενία και HCV, αναφέρθηκε πιο συχνά ρήξη ηπατικής αντιρρόπησης (ασκίτης, ηπατική εγκεφαλοπάθεια, κιρσορραγία, αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα) στο σκέλος της ελτρομβοπάγης (11%) σε σχέση με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου (6%). Σε ασθενείς με χαμηλά επίπεδα λευκωματίνης (≤35 g/l) ή βαθμολογία MELD ≥ 10 κατά την έναρξη, παρατηρήθηκε τρεις φορές μεγαλύτερος κίνδυνος εμφάνισης ρήξης ηπατικής αντιρρόπησης καθώς και αύξηση του κινδύνου εμφάνισης θανατηφόρου ανεπιθύμητου συμβάντος σε σύγκριση με τα άτομα με λιγότερο προχωρημένη ηπατοπάθεια. Σε αυτούς τους ασθενείς η ελτρομβοπάγη θα πρέπει να χορηγείται μόνο μετά από προσεκτική αξιολόγηση των αναμενόμενων οφελών σε σύγκριση με τους κινδύνους. Οι ασθενείς με αυτά τα χαρακτηριστικά θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ρήξης ηπατικής αντιρρόπησης (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ηπατοτοξικότητα Στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες της ΙΤΡ με ελτρομβοπάγη, παρατηρήθηκαν αυξήσεις των ALT, AST και χολερυθρίνης στον ορό (βλέπε παράγραφο 4.4).

Τα ευρήματα αυτά ήταν τις περισσότερες φορές ήπια (Βαθμού 1-2), αναστρέψιμα και δεν συνοδεύονταν από σημαντικά κλινικά συμπτώματα που θα ήταν ενδεικτικά μειωμένης ηπατικής λειτουργίας. Στις 3 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ασθενείς με χρόνια ΙΤΡ, 1 ασθενής στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 1 ασθενής στην ομάδα της ελτρομβοπάγης παρουσίασαν ανωμαλία δοκιμασίας λειτουργικότητας ήπατος Βαθμού 4. Σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 1 έως 17 ετών) με χρόνια ITP, ALT 3 x ULN αναφέρθηκε σε 4,7% και 0% των ομάδων της ελτρομβοπάγης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.

Σε 2 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ασθενείς με HCV, ALT ή AST 3 x ULN αναφέρθηκε στο 34% και 38% των ομάδων της ελτρομβοπάγης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.

Οι περισσότεροι ασθενείς που λαμβάνουν ελτρομβοπάγη σε συνδυασμό με θεραπεία με πεγκιντερφερόνη/ριμπαβιρίνη, θα εμφανίσουν έμμεση υπερχολερυθριναιμία.

Συνολικά, ολική χολερυθρίνη ≥1.5 x ULN αναφέρθηκε στο 76% και 50% των ομάδων της ελτρομβοπάγης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.

Σε μία μελέτη μονοθεραπείας μονού σκέλους, φάσης ΙΙ στην SAA, ταυτόχρονη ALT ή AST >3 x ULN με συνολική (έμμεση) χολερυθρίνη >1.5 x ULN αναφέρθηκε στο 5% των ασθενών. Συνολική χολερυθρίνη >1.5 x ULN παρατηρήθηκε στο 14% των ασθενών.

Θρομβοπενία μετά από διακοπή θεραπείας Στις 3 ελεγχόμενες κλινικές μελέτες ITP, παρατηρήθηκαν παροδικές μειώσεις των αριθμών των αιμοπεταλίων σε επίπεδα χαμηλότερα των αρχικών, μετά από τη διακοπή της θεραπείας σε 8% και 8% των ομάδων με ελτρομβοπάγη και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα (βλέπε παράγραφο 4.4).

Αυξημένη ρετικουλίνη μυελού των οστών Σε ολόκληρο το πρόγραμμα, κανένας ασθενής δεν παρουσίασε ένδειξη κλινικά σχετικών, μη φυσιολογικών τιμών μυελού των οστών ή κλινικά ευρήματα που θα έδειχναν δυσλειτουργία του μυελού των οστών. Σε ένα μικρό αριθμό ασθενών με ITP, η θεραπεία με ελτρομβοπάγη διεκόπη λόγω της ρετικουλίνης μυελού των οστών (βλέπε παράγραφο 4.4).

Κυτταρογενετικές ανωμαλίες Σε κλινική μελέτη φάσης II για ανθεκτική SAA με ελτρομβοπάγη με δόση έναρξης 50 mg/day (κλιμακούμενη ανά 2 εβδομάδες έως μία μέγιστη δόση 150 mg/day) (ELT112523), η επίπτωση νέων κυτταρογενετικών ανωμαλιών παρατηρήθηκε στο 17,1% των ενηλίκων ασθενών [7/41 (όπου 4 από αυτούς είχαν αλλαγές στο χρωμόσωμα 7)]. Ο διάμεσος χρόνος στη μελέτη έως μία κυτταρογενετική ανωμαλία ήταν 2,9 μήνες.

Σε κλινική μελέτη φάσης II για ανθεκτική SAA με ελτρομβοπάγη σε δόση 150 mg/day (με εθνολογικές και ηλικιακές τροποποιήσεις όπως ενδείκνυται) (ELT116826), η επίπτωση νέων κυτταρογενετικών ανωμαλιών παρατηρήθηκε στο 22,65% των ενηλίκων ασθενών [7/31 (όπου 3 από αυτούς είχαν αλλαγές στο χρωμόσωμα 7)]. Και οι 7 ασθενείς είχαν φυσιολογική κυτταρογενετική ανάλυση κατά την έναρξη.

Έξι ασθενείς παρουσίασαν κυτταρογενετικές ανωμαλίες κατά τον 3ο μήνα της θεραπείας με ελτρομβοπάγη και ένας ασθενής παρουσίασε κυτταρογενετικές ανωμαλίες κατά τον 6ο μήνα.

Αιματολογικές κακοήθειες Στη μονού σκέλους, ανοικτή μελέτη σε SAA, τρεις ασθενείς (7%) διαγνώστηκαν με MDS μετά τη θεραπεία με ελτρομβοπάγη, στις δύο υπό εξέλιξη μελέτες (ELT116826 και ELT116643), 1/28 (4%) και 1/62 (2%) ασθενείς έχουν διαγνωστεί με MDS ή AML σε κάθε μελέτη.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Ιστότοπος:

http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Στην περίπτωση υπερδοσολογίας, οι αριθμοί των αιμοπεταλίων μπορεί να αυξηθούν υπερβολικά και να οδηγήσουν σε θρομβωτικές/θρομβοεμβολικές επιπλοκές. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να εξεταστεί η από του στόματος χορήγηση ενός σκευάσματος που περιέχει κατιόντα μετάλλων, όπως σκευάσματα με ασβέστιο, αργίλιο ή μαγνήσιο για δέσμευση της ελτρομβοπάγης και, επομένως, περιορισμό της απορρόφησης. Οι αριθμοί των αιμοπεταλίων πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Η θεραπεία με ελτρομβοπάγη θα πρέπει να ξεκινά εκ νέου σύμφωνα με τις συστάσεις για τη δοσολογία και τη χορήγηση (βλέπε παράγραφο 4.2).

Στις κλινικές μελέτες, υπήρχε μία αναφορά υπερδοσολογίας στην οποία ο ασθενής κατάπιε 5000 mg ελτρομβοπάγη. Στις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συμπεριλαμβανόταν το ήπιο εξάνθημα, η παροδική βραδυκαρδία, η αύξηση της ALT και της AST και η κόπωση. Ηπατικά ένζυμα που μετρήθηκαν ανάμεσα στις Ημέρες 2 και 18 μετά από την κατάποση, έφθασαν σε μέγιστη τιμή ίση με 1,6 φορές το ULN στην AST, 3,9 φορές το ULN στην ALT και 2,4 φορές το ULN στην ολική χολερυθρίνη. Οι αριθμοί αιμοπεταλίων ήταν 672.000/µl την Ημέρα 18 μετά από την κατάποση και ο μέγιστος αριθμός αιμοπεταλίων ήταν 929.000/µl. Όλα τα επεισόδια απέδραμαν χωρίς επακόλουθα μετά από τη θεραπεία.

Εφόσον η ελτρομβοπάγη δεν αποβάλλεται σε σημαντικό βαθμό από τους νεφρούς και συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, η αιμοδιύλιση δεν αναμένεται να αποτελέσει αποτελεσματική μέθοδο για την ενίσχυση της αποβολής της ελτρομβοπάγης.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές Ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιαιμορραγικά, άλλα συστηματικά αιμοστατικά, κωδικός ATC:

B02BX05.

Μηχανισμός δράσης Η TPO είναι η κύρια κυτοκίνη που συμμετέχει στη ρύθμιση της μεγακαρυοποίησης και της παραγωγής αιμοπεταλίων, και αποτελεί τον ενδογενή συνδέτη του TPO-R. Η ελτρομβοπάγη αλληλεπιδρά με τον διαμεμβρανικό τομέα του ανθρώπινου TPO-R και εκκινεί αλληλουχίες μεταγωγής σημάτων παρόμοιες, αλλά όχι ταυτόσημες με εκείνες της ενδογενούς θρομβοποιητίνης (TPO), επάγοντας αύξηση και διαφοροποίηση από πρόδρομα κύτταρα μυελού των οστών.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Μελέτες αυτοάνοσης (πρωτοπαθούς) θρομβοπενίας (ITP)

Δύο τυχαιοποιημένες, διπλές τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης ΙΙΙ, η RAISE (TRA102537) και TRA100773B και δύο ανοικτές μελέτες, η REPEAT (TRA108057) και η EXTEND (TRA105325) αξιολόγησαν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της ελτρομβοπάγης σε ενήλικες ασθενείς με παλαιότερη θεραπεία για χρόνια ΙΤΡ. Συνολικά, η ελτρομβοπάγη χορηγήθηκε σε 277 ασθενείς με ITP για τουλάχιστον 6 μήνες και 202 ασθενείς για τουλάχιστον 1 έτος. Η μελέτη μονού σκέλους φάσης ΙΙ TAPER (CETB115J2411) αξιολόγησε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της ελτρομβοπάγης και την ικανότητά της να προκαλεί διατηρήσιμη ανταπόκριση μετά τη διακοπή της θεραπείας σε 105 ενήλικες ασθενείς που υποτροπίασαν ή δεν πέτυχαν ανταπόκριση με την θεραπεία πρώτης γραμμής με κορτικοστεροειδή.

Διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες RAISE:

197 ασθενείς με ITP τυχαιοποιήθηκαν 2:1, ελτρομβοπάγη (n=135) προς εικονικό φάρμακο (n=62) και η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε σύμφωνα με το ιστορικό σπληνεκτομής, τη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων για την ΙΤΡ στην έναρξη της μελέτης και τον αρχικό αριθμό αιμοπεταλίων. Η δόση της ελτρομβοπάγης προσαρμόστηκε κατά την περίοδο θεραπείας 6 μηνών με βάση τους μεμονωμένους αριθμούς αιμοπεταλίων. Όλοι οι ασθενείς ξεκίνησαν θεραπεία με ελτρομβοπάγη 50 mg. Από την Ημέρα 29 έως το πέρας της θεραπείας, 15 έως 28% των ασθενών που έλαβαν ελτρομβοπάγη διατηρήθηκαν σε ≤25 mg και 29 έως 53% έλαβαν 75 mg.

Επιπροσθέτως, οι ασθενείς μπορούσαν να μειώσουν σταδιακά συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα για ΙΤΡ και να λάβουν θεραπείες διάσωσης σύμφωνα με τις οδηγίες της τοπικής συνήθους φροντίδας.

Περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς σε κάθε ομάδα θεραπείας είχαν ≥ 3 παλαιότερες θεραπείες για ΙΤΡ και 36% είχε υποβληθεί σε σπληνεκτομή στο παρελθόν.

Οι διάμεσοι αριθμοί αιμοπεταλίων στην έναρξη της μελέτης ήταν 16.000/l για τις δύο ομάδες θεραπείας και στην ομάδα με ελτρομβοπάγη διατηρήθηκαν άνω των 50.000/µl σε όλες τις επισκέψεις ξεκινώντας από την Ημέρα 15. Αντιθέτως, οι διάμεσοι αριθμοί αιμοπεταλίων στην ομάδα με εικονικό φάρμακο παρέμειναν <30.000/µl καθ’ όλη τη μελέτη.

Ανταπόκριση του αριθμού των αιμοπεταλίων από 50.000-400.000/l απουσία θεραπείας διάσωσης επιτεύχθηκε από σημαντικά περισσότερους ασθενείς στην ομάδα που έλαβε ελτρομβοπάγη κατά την περίοδο θεραπείας διάρκειας 6 μηνών, p <0,001. Το 54% των ασθενών που έλαβαν ελτρομβοπάγη και το 13% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, πέτυχαν αυτό το επίπεδο ανταπόκρισης μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας. Παρόμοια αιμοπεταλιακή ανταπόκριση διατηρήθηκε καθ’ όλη τη μελέτη, με το 52% και το 16% των ασθενών να ανταποκρίνεται στο τέλος της περιόδου θεραπείας διάρκειας 6 μηνών.

Πίνακας 4 Δευτερεύοντα αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα από τη RAISE

α Μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης με προσαρμογή για μεταβλητές διαστρωμάτωσης της τυχαιοποίησης β 21 από τους 63 (33%) ασθενείς που έλαβαν ελτρομβοπάγη, οι οποίοι στην αρχή έλαβαν ένα φαρμακευτικό προϊόν για την ITP, διέκοψαν μόνιμα όλα τα αρχικά φαρμακευτικά προϊόντα για την ITP.

Στην έναρξη της μελέτης, περισσότεροι από το 70% των ασθενών με ITP σε κάθε ομάδα θεραπείας ανέφεραν οποιαδήποτε αιμορραγία (Βαθμοί 1-4 κατά ΠΟΥ) και περισσότεροι από το 20% ανέφεραν κλινικά σημαντική αιμορραγία (Βαθμοί 2-4 κατά ΠΟΥ), αντίστοιχα. Η αναλογία ασθενών που έλαβαν ελτρομβοπάγη με οποιαδήποτε αιμορραγία (Βαθμού 1-4) και κλινικά σημαντική αιμορραγία (Βαθμοί 2- 4) ήταν μειωμένη σε σχέση με την έναρξη της μελέτης κατά περίπου 50% από την Ημέρα 15 έως την ολοκλήρωση της θεραπείας κατά την περίοδο θεραπείας διάρκειας 6 μηνών.

TRA100773B:

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η αναλογία των ανταποκρινόμενων, οι οποίοι ορίστηκαν ως οι ασθενείς με ITP που παρουσίασαν αύξηση των αριθμών των αιμοπεταλίων 50.000/l την Ημέρα 43 από αρχική τιμή <30.000/l. Ασθενείς που αποσύρθηκαν πρώιμα λόγω αριθμού αιμοπεταλίων 200.000/l θεωρήθηκαν ανταποκρινόμενοι, εκείνοι που διέκοψαν για οποιονδήποτε άλλον λόγο θεωρήθηκαν μη ανταποκρινόμενοι ανεξάρτητα από τον αριθμό αιμοπεταλίων. Συνολικά 114 ασθενείς με παλαιότερη θεραπεία για ΙΤΡ τυχαιοποιήθηκαν 2:1 σε ελτρομβοπάγη (n=76) προς εικονικό φάρμακο (n=38).

Πίνακας 5 Αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα από την TRA100773B

α Μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης με προσαρμογή για μεταβλητές διαστρωμάτωσης της τυχαιοποίησης Στην RAISE και την TRA100773B, η ανταπόκριση σε ελτρομβοπάγη σε σχέση με το εικονικό φάρμακο ήταν παρόμοια ανεξάρτητα από χρήση φαρμακευτικού προϊόντος για ΙΤΡ, την κατάσταση σπληνεκτομής

και τον αρχικό αριθμό αιμοπεταλίων (≤15.000/µl, >15.000/µl) στην τυχαιοποίηση.

Στις μελέτες RAISE και TRA100773B, στις υποομάδες των ασθενών με ITP με αρχικό αριθμό αιμοπεταλίων ≤15.000/μl, ο διάμεσος αριθμός αιμοπεταλίων δεν πέτυχε το επιθυμητό επίπεδο στόχο (>50.000/l), αν και στις δύο μελέτες το 43% αυτών των ασθενών που έλαβαν ελτρομβοπάγη ανταποκρίθηκαν μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας. Επιπρόσθετα, στη μελέτη RAISE, το 42% των ασθενών με αρχικό αριθμό αιμοπεταλίων ≤15.000/μl που έλαβαν ελτρομβοπάγη ανταποκρίθηκε στο τέλος της 6μηνης περιόδου θεραπείας. Σαράντα δύο έως 60% των ατόμων που έλαβαν ελτρομβοπάγη στη μελέτη RAISE λάμβαναν 75 mg από την Ημέρα 29 έως την ολοκλήρωση της θεραπείας.

Ανοικτές μη ελεγχόμενες μελέτες REPEAT (TRA108057):

Αυτή η ανοικτή μελέτη επαναλαμβανόμενων δόσεων (3 κύκλοι θεραπείας διάρκειας 6 εβδομάδων που ακολουθούσαν 4 εβδομάδες εκτός θεραπείας) έδειξαν ότι σποραδική χρήση με πολλαπλά σχήματα ελτρομβοπάγης δεν κατέδειξε απώλεια ανταπόκρισης.

EXTEND (TRA105325):

Η ελτρομβοπάγη χορηγήθηκε σε 302 ασθενείς με ITP στην παράταση αυτής της ανοικτής μελέτης, 218 ασθενείς ολοκλήρωσαν 1 έτος, 180 ολοκλήρωσαν 2 έτη, 107 ολοκλήρωσαν 3 έτη, 75 ολοκλήρωσαν 4 έτη, 34 ολοκλήρωσαν 5 έτη και 18 ολοκλήρωσαν 6 έτη. Ο διάμεσος αρχικός αριθμός αιμοπεταλίων ήταν 19.000/l πριν από τη χορήγηση ελτρομβοπάγης. Οι διάμεσοι αριθμοί αιμοπεταλίων στα 1, 2, 3, 4, 5, 6 και 7 έτη στη μελέτη ήταν, 85.000/l, 85.000/l, 105.000/l, 64.000/l, 75.000/l, 119.000/l και 76.000/l, αντίστοιχα.

TAPER (CETB115J2411):

Μονού σκέλους μελέτη φάσης ΙΙ που περιλάμβανε ασθενείς με ΙΤΡ οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με ελτρομβοπάγη μετά από την αποτυχία της θεραπείας πρώτης γραμμής με κορτικοστεροειδή ανεξάρτητα από το χρόνο που μεσολάβησε από τη διάγνωση. Συνολικά 105 ασθενείς εντάχθηκαν στην μελέτη και άρχισαν θεραπεία με ελτρομβοπάγη στα 50 mg μία φορά την ημέρα (25 mg μία φορά την ημέρα για ασθενείς με καταγωγή από την Ανατολική/Νοτιοανατολική Ασία). Η δόση της ελτρομβοπάγης προσαρμόστηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βάση τον αριθμό αιμοπεταλίων κάθε ασθενούς με στόχο την επίτευξη αριθμού αιμοπεταλίων ≥100 000/l.

Από τους 105 ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη και που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση ελτρομβοπάγης, 69 ασθενείς (65,7%) ολοκλήρωσαν τη θεραπεία και 36 ασθενείς (34,3%) διέκοψαν τη θεραπεία πρόωρα.

Ανάλυση παρατεταμένης ανταπόκρισης εκτός θεραπείας Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών με παρατεταμένη ανταπόκριση εκτός θεραπείας μέχρι το Μήνα 12. Οι ασθενείς που πέτυχαν έναν αριθμό αιμοπεταλίων ≥100.000/μl και διατήρησαν αριθμό αιμοπεταλίων περίπου 100.000/μl για 2 μήνες (καμία μέτρηση <70.000/µl) ήταν επιλέξιμοι για σταδιακή μείωση της ελτρομβοπάγης και διακοπή της θεραπείας. Για να θεωρηθεί πως έχει επιτευχθεί μία παρατεταμένη ανταπόκριση εκτός θεραπείας, ένας ασθενής έπρεπε να διατηρήσει αριθμό αιμοπεταλίων ≥30.000/μl, απουσία αιμορραγικών επεισοδίων ή χρήσης θεραπείας διάσωσης, τόσο κατά τη διάρκεια της περιόδου σταδιακής μείωσης της θεραπείας όσο και μετά τη διακοπή της θεραπείας έως το Μήνα 12.

Η διάρκεια της σταδιακής μείωσης εξατομικεύτηκε ανάλογα με τη δόση έναρξης και την ανταπόκριση του ασθενούς. Το πρόγραμμα σταδιακής μείωσης συνιστούσε μειώσεις της δόσης κατά 25 mg κάθε 2 εβδομάδες εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων ήταν σταθερός. Μετά τη μείωση της ημερήσιας δόσης σε 25 mg για 2 εβδομάδες, η δόση των 25 mg χορηγήθηκε στη συνέχεια μόνο σε εναλλασσόμενες μέρες για 2 εβδομάδες έως τη διακοπή της θεραπείας. Η σταδιακή μείωση έγινε σε μικρότερες δόσεις των 12,5 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα για ασθενείς Ανατολικής/Νοτιοανατολικής Ασιατικής καταγωγής. Σε περίπτωση υποτροπής (οριζόμενης ως αριθμός αιμοπεταλίων <30.000/μl), ένας νέος κύκλος θεραπείας με ελτρομβοπάγη δόθηκε στους ασθενείς στην κατάλληλη αρχική δόση.

Ογδόντα εννέα ασθενείς (84,8%) πέτυχαν πλήρη ανταπόκριση (αριθμός αιμοπεταλίων ≥100.000/μl)

(Βήμα 1, Πίνακας 6) και 65 ασθενείς (61,9%) διατήρησαν την πλήρη ανταπόκριση για τουλάχιστον 2 μήνες χωρίς αριθμό αιμοπεταλίων κάτω από 70.000/μl (Βήμα 2, Πίνακας 6). Σαράντα τέσσερις ασθενείς (41,9%) μπόρεσαν να μειώσουν σταδιακά την ελτρομβοπάγη μέχρι τη διακοπή της θεραπείας, διατηρώντας τον αριθμό των αιμοπεταλίων ≥30.000/μl, απουσία αιμορραγικών επεισοδίων ή χρήσης θεραπείας διάσωσης (Βήμα 3, Πίνακας 6).

Η μελέτη πέτυχε τον πρωταρχικό της στόχο αποδεικνύοντας ότι η ελτρομβοπάγη μπορούσε να επάγει παρατεταμένη ανταπόκριση εκτός θεραπείας απουσία αιμορραγικών επεισοδίων ή τη χρήση θεραπείας διάσωσης έως το Μήνα 12 σε 32 από τους 105 ενταγμένους ασθενείς (30,5%; p<0,0001; 95% CI: 21,9, 40,2) (Βήμα 4, Πίνακας 6). Έως τον Μήνα 24, 20 από τους 105 ενταγμένους ασθενείς (19.0%; 95% CI:

12.0, 27.9) διατήρησαν σταθερή ανταπόκριση εκτός θεραπείας απουσία αιμορραγικών επεισοδίων ή χρήσης θεραπείας διάσωσης (Βήμα 5, Πίνακας 6).

H διάμεση διάρκεια της παρατεταμένης ανταπόκρισης μετά τη διακοπή της θεραπείας στο Μήνα 12 ήταν 33,3 εβδομάδες (ελάχιστη-μέγιστη 4-51), και η διάμεση διάρκεια της παρατεταμένης ανταπόκρισης μετά τη διακοπή της θεραπείας στο Μήνα 24 ήταν 88,6 εβδομάδες (ελάχιστη-μέγιστη 57-107).

Μετά τη σταδιακή μείωση και τη διακοπή της θεραπείας με ελτρομβοπάγη, 12 ασθενείς είχαν απώλεια ανταπόκρισης, 8 από αυτούς ξεκίνησαν εκ νέου ελτρομβοπάγη και 7 είχαν ανταπόκριση ανάκαμψης.

Κατά τη διάρκεια διετούς παρακολούθησης, 6 από τους 105 ασθενείς (5,7%) παρουσίασαν θρομβοεμβολικά επεισόδια, εκ των οποίων 3 ασθενείς (2,9%) παρουσίασαν εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, 1 ασθενής (1,0%) παρουσίασε επιφανειακή φλεβική θρόμβωση, 1 ασθενής (1,0%)

παρουσίασε σηραγγώδη φλεβική θρόμβωση, 1 ασθενής (1,0%) παρουσίασε αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και 1 ασθενής (1,0%) παρουσίασε πνευμονική εμβολή. Από τους 6 ασθενείς, 4 ασθενείς παρουσίασαν θρομβοεμβολικά επεισόδια τα οποία αναφέρθηκαν ως Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου, και 4 ασθενείς παρουσίασαν θρομβοεμβολικά επεισόδια τα οποία αναφέρθηκαν ως σοβαρά. Δεν αναφέρθηκαν θανατηφόρα περιστατικά.

Είκοσι από τους 105 ασθενείς (19,0%) παρουσίασαν ήπια έως σοβαρά αιμορραγικά επεισόδια κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πριν από την έναρξη της σταδιακής μείωσης. Πέντε από τους 65 ασθενείς (7,7%)

που ξεκίνησαν σταδιακή μείωση της θεραπείας παρουσίασαν ήπια έως μέτρια αιμορραγικά επεισόδια κατά τη διάρκεια της σταδιακής μείωσης. Δεν παρουσιάστηκε κανένα σοβαρό αιμορραγικό επεισόδιο κατά τη διάρκεια της σταδιακής μείωσης. Δύο από τους 44 ασθενείς (4,5%) που μείωσαν σταδιακά και διέκοψαν τη θεραπεία με ελτρομβοπάγη παρουσίασαν ήπια έως μέτρια αιμορραγικά επεισόδια μετά τη διακοπή της θεραπείας έως το Μήνα 12. Δεν παρουσιάστηκε κανένα σοβαρό αιμορραγικό επεισόδιο κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου. Κανένας από τους ασθενείς που διέκοψαν την ελτρομβοπάγη και εισήλθαν στο δεύτερο έτος παρακολούθησης δεν παρουσίασε αιμορραγικό επεισόδιο κατά τη διάρκεια του δεύτερου έτους. Δύο θανατηφόρα συμβάντα ενδοκρανιακής αιμορραγίας αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της διετούς παρακολούθησης. Και τα δύο συμβάντα συνέβησαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας, όχι στο πλαίσιο της σταδιακής μείωσης. Τα συμβάντα δεν θεωρήθηκαν σχετιζόμενα με τη θεραπεία της μελέτης.

Η συνολική ανάλυση ασφάλειας είναι συνεπής με προηγούμενα αναφερόμενα δεδομένα και η αξιολόγηση της σχέσης κινδύνου-οφέλους παρέμεινε αμετάβλητη για τη χρήση της ελτρομβοπάγης σε ασθενείς με ΙΤP.

Πίνακας 6 Ποσοστό ασθενών με παρατεταμένη ανταπόκριση εκτός θεραπείας το Μήνα 12 και το Μήνα 24 (πλήρες σετ ανάλυσης) στη μελέτη TAPER Σύνολο ασθενών N=105 Έλεγχος υποθέσεων n (%) 95% CI p-value Reject H0 Βήμα 1: Ασθενείς που έφτασαν αριθμό αιμοπεταλίων ≥100.000/µl τουλάχιστον 89 (84,8) (76,4, 91,0)

μία φορά.

N: Ο συνολικός αριθμός ασθενών στην ομάδα που έλαβε θεραπεία. Αυτός είναι ο παρονομαστής στον υπολογισμό του ποσοστού (%).

n: Αριθμός των ασθενών στην αντίστοιχη κατηγορία.

Το 95% Διάστημα Εμπιστοσύνης (CI) για την κατανομή συχνότητας υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας τη μέθοδο ακριβείας Clopper-Pearson. Ο έλεγχος Clopper-Pearson χρησιμοποιήθηκε για να ελεγχθεί εάν το ποσοστό των ανταποκριθέντων ασθενών ήταν >15%. Το Διάστημα Εμπιστοσύνης και οι τιμές p καταγράφονται.

* Υποδεικνύει στατιστική σημαντικότητα (μονόπλευρη) σε επίπεδο 0,05.

Αποτελέσματα ανάλυσης της ανταπόκρισης στη θεραπεία συναρτήσει του χρόνου από τη διάγνωση της ITP Διεξήχθη ad-hoc ανάλυση στους n=105 ασθενείς σύμφωνα με τον χρόνο από την διάγνωση της ITP για να αξιολογηθεί η αντίδραση στην ελτρομβοπάγη μεταξύ τεσσάρων διαφορετικών κατηγοριών ITP από το χρόνο της διάγνωσης (νεοδιαγνωσθείσα ITP <3 μήνες, επιμένουσα ITP 3 έως <6 μήνες, επιμένουσα ITP 6 έως ≤12 μήνες και χρόνια ITP >12 μήνες). Το 49% των ασθενών (n=51) είχαν διάγνωση ITP <3 μήνες, 20% (n=21) 3 έως <6 μήνες, 17% (n=18) 6 έως≤12 μήνες και 14% (n=15) >12 μήνες.

Έως την ημερομηνία αποκοπής (22-Οκτ-2021), οι ασθενείς είχαν εκτεθεί στην ελτρομβοπάγη για διάμεση διάρκεια (Q1-Q3) 6,2 μηνών (2,3-12,0 μήνες). Ο διάμεσος (Q1-Q3) αριθμός αιμοπεταλίων κατά την έναρξη ήταν 16.000/μl (7.800-28.000/μl).

Η ανταπόκριση του αριθμού αιμοπεταλίων (οριζόμενη ως αριθμός αιμοπεταλίων ≥50.000/μl τουλάχιστον μία φορά έως την Εβδομάδα 9 χωρίς θεραπεία διάσωσης) επετεύχθη στο 84% (95% CI: 71% έως 93%)

των νεοδιαγνωσθέντων ασθενών με ΙΤΡ, το 91% (95% CI: 70% έως 99%) και το 94% (95% CI: 73% έως 100%) των ασθενών με επιμένουσα ΙΤΡ (δηλαδή με διάγνωση ΙΤΡ 3 έως <6 μήνες και 6 έως≤12 μήνες, αντίστοιχα), και στο 87% (95% CI: 60% έως 98%) των ασθενών με χρόνια ΙΤΡ.

Το ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης, οριζόμενο ως αριθμός αιμοπεταλίων ≥100.000/μl τουλάχιστον μία φορά έως την Εβδομάδα 9 χωρίς θεραπεία διάσωσης, ήταν 75% (95% CI: 60% έως 86%) σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΙΤΡ, 76% (95% CI: 53% έως 92%) και 72% (95% CI: 47% έως 90%) σε ασθενείς με επιμένουσα ΙΤΡ (διάγνωση ΙΤΡ 3 έως<6 μήνες και 6 έως≤12 μήνες, αντίστοιχα) και 87% (95% CI: 60% έως 98%) σε ασθενείς με χρόνια ΙΤΡ.

Το ποσοστό διαρκούς ανταπόκρισης, οριζόμενο ως αριθμός αιμοπεταλίων ≥50.000/l για τουλάχιστον 6 από 8 διαδοχικές μετρήσεις χωρίς θεραπεία διάσωσης κατά τους πρώτους 6 μήνες συμμετοχής στη μελέτη, ήταν 71% (95% CI: 56% έως 83%) %) σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΙΤΡ, 81% (95% CI:

58% έως 95%) και 72% (95% CI: 47% έως 90.3%) σε ασθενείς με επιμένουσα ΙΤΡ (διάγνωση ΙΤΡ 3 έως <6 μήνες και 6 έως ≤12 μήνες, αντίστοιχα) και 80% (95% CI: 52% έως 96%) σε ασθενείς με χρόνια ΙΤΡ.

Όταν αξιολογήθηκε σύμφωνα με την WHO Bleeding Scale, το ποσοστό των ασθενών με νεοδιαγνω- σθείσα και επιμένουσα ΙΤΡ χωρίς αιμορραγία κατά την Εβδομάδα 4 κυμαίνονταν από 88% έως 95% σε σύγκριση με 37% έως 57% κατά την έναρξη. Για ασθενείς με χρόνια ΙΤΡ ήταν 93% σε σύγκριση με 73% κατά την έναρξη.

Η ασφάλεια της ελτρομβοπάγης ήταν σταθερή σε όλες τις κατηγορίες ΙΤΡ και σε συμφωνία με το γνωστό προφίλ ασφαλείας της.

Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες που συνέκριναν ελτρομβοπάγη με άλλες θεραπευτικές επιλογές (π.χ.

σπληνεκτομή). Η μακροπρόθεσμη ασφάλεια της ελτρομβοπάγης θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη πριν από την έναρξη της θεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας 1 έως 17 ετών)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ελτρομβοπάγης σε παιδιατρικούς ασθενείς έχουν ερευνηθεί σε δύο μελέτες.

TRA115450 (PETIT2):

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η διατηρήσιμη ανταπόκριση, οριζόμενη ως το ποσοστό των ασθενών που λάμβαναν ελτρομβοπάγη, σε σύγκριση με αυτό των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, που πέτυχαν αριθμούς αιμοπεταλίων ≥50,000/µl για τουλάχιστον 6 από τις 8 εβδομάδες (απουσία θεραπείας διάσωσης), μεταξύ των εβδομάδων 5 έως 12 κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής τυχαιοποιημένης περιόδου. Οι ασθενείς είχαν διαγνωσθεί με χρόνια ΙΤΡ για τουλάχιστον 1 χρόνο και είχαν επιδεινωθεί ή υποτροπιάσει υπό μία τουλάχιστον προηγούμενη θεραπεία για ITP, ή δεν ήταν ικανοί να ακολουθήσουν άλλες θεραπείες για ITP για ιατρικό λόγο και είχαν αριθμό αιμοπεταλίων <30,000/µl. Ενενήντα δύο ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σύμφωνα με διαστρωμάτωση τριών ηλικιακών ομάδων (2:1) σε ελτρομβοπάγη (n=63) ή εικονικό φάρμακο (n=29). Η δόση της ελτρομβοπάγης μπορούσε να προσαρμοσθεί με βάση τους εξατομικευμένους αριθμούς αιμοπεταλίων.

Συνολικά, μια σημαντικά μεγαλύτερη αναλογία ασθενών υπό ελτρομβοπάγη (40%) σε σύγκριση με ασθενείς υπό εικονικό φάρμακο (3%) πέτυχαν το κύριο καταληκτικό σημείο (Αναλογία Πιθανοτήτων 18,0 [95% CI: 2,3, 140,9] p<0,001) η οποία ήταν παρόμοια και στις τρείς ηλικιακές ομάδες (Πίνακας 7).

Πίνακας 7 Διατηρούμενα ποσοστά ανταπόκρισης των αιμοπεταλίων κατά ηλικιακή ομάδα σε παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνια ITP

Στατιστικά λιγότεροι ασθενείς υπό ελτρομβοπάγη χρειάστηκαν θεραπεία διάσωσης κατά την τυχαιοποιημένη περίοδο σε σύγκριση με τους ασθενείς υπό εικονικό φάρμακο (19% [12/63] vs. 24% [7/29], p=0,032).

Κατά την έναρξη το 71% των ασθενών στη ομάδα της ελτρομβοπάγης και το 69% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου ανέφεραν κάποια αιμορραγία (Βαθμοί WHO 1-4). Κατά την εβδομάδα 12, το ποσοστό των ασθενών υπό ελτρομβοπάγη που ανέφερε κάποια αιμορραγία μειώθηκε στο μισό του αρχικού (36%). Συγκριτικά κατά την Εβδομάδα 12, 55% των ασθενών υπό εικονικό φάρμακο ανέφεραν κάποια αιμορραγία.

Στους ασθενείς επιτράπηκε να μειώσουν ή να διακόψουν την αρχική θεραπεία της ITP μόνο κατά τη διάρκεια της ανοικτής φάσης της μελέτης και 53% (8/15) των ασθενών κατάφεραν να μειώσουν (n=1) ή να διακόψουν (n=7) την αρχική θεραπεία της ITP, κυρίως κορτικοστεροειδή, χωρίς την ανάγκη θεραπείας διάσωσης.

TRA108062 (PETIT):

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η αναλογία ασθενών που πέτυχε αριθμούς αιμοπεταλίων ≥ 50,000/µl τουλάχιστον άπαξ μεταξύ των εβδομάδων 1 και 6 της περιόδου τυχαιοποίησης. Οι ασθενείς είχαν διαγνωσθεί με ITP για 6 τουλάχιστον μήνες και επιδεινώθηκαν ή υποτροπίασαν υπό τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία για ITP με αριθμό αιμοπεταλίων <30,000/µl (n=67). Κατά την τυχαιοποιημένη περίοδο της μελέτης, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με διαστρωμάτωση κατά τρεις ηλικιακές ομάδες (2:1) σε ελτρομβοπάγη (n=45) ή εικονικό φάρμακο (n=22). Η δόση της ελτρομβοπάγης μπορούσε να προσαρμοσθεί με βάση τους εξατομικευμένους αριθμούς αιμοπεταλίων.

Συνολικά, μια σημαντικά μεγαλύτερη αναλογία ασθενών υπό ελτρομβοπάγη (62%) σε σύγκριση με ασθενείς υπό εικονικό φάρμακο (32%) πέτυχαν το κύριο καταληκτικό σημείο (αναλογία πιθανοτήτων 4,3 [95% CI: 1,4, 13,3] p=0,011).

Παρατεταμένη ανταπόκριση παρατηρήθηκε στο 50% των αρχικά ανταποκριθέντων κατά τη διάρκεια των 20 από τις 24 εβδομάδες στη μελέτη PETIT 2, και σε 15 από τις 24 εβδομάδες στη μελέτη PETIT.

Μελέτες χρόνιας ηπατίτιδας C που σχετίζεται με θρομβοπενία Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ελτρομβοπάγης για την αντιμετώπιση της θρομβοπενίας σε ασθενείς με λοίμωξη HCV αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες. Στη μελέτη ENABLE 1 χρησιμοποιήθηκε πεγκιντερφερόνη α-2α συν ριμπαβιρίνη για την αντιιική θεραπεία και στην ENABLE 2 χρησιμοποιήθηκε πεγκιντερφερόνη α-2β συν ριμπαβιρίνη. Οι ασθενείς δεν έλαβαν αντιιικούς παράγοντες άμεσης δράσης. Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων <75.000/µl εντάχθηκαν και διαστρωματώθηκαν με βάση τον αριθμό αιμοπεταλίων (<50.000/µl και ≥50.000/µl έως <75.000/µl), το HCV RNA της προκαταρκτικής αξιολόγησης (<800.000 IU/ml και ≥800.000 IU/ml) και το γονότυπο του HCV (γονότυπος2/3 και γονότυπος1/4/6).

Τα αρχικά χαρακτηριστικά της νόσου ήταν παρόμοια και στις δύο μελέτες και σε συμφωνία με τον πληθυσμό των ασθενών με HCV και αντιρροπούμενη κίρρωση. Η πλειοψηφία των ασθενών είχαν λοίμωξη από HCV γονότυπου 1 (64%) με γεφυρωτική ίνωση/κίρρωση. Το 31% των ασθενών είχαν υποβληθεί σε προηγούμενες θεραπείες για την HCV, κυρίως με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη συν ριμπαβιρίνη. Η διάμεση τιμή του αρχικού αριθμού των αιμοπεταλίων ήταν 59.500/µl και στις δύο ομάδες θεραπείας: Το 0,8, 28% και 72% των ασθενών που εντάχθηκαν είχαν αριθμό αιμοπεταλίων <20.000/µl, <50.000/µl και ≥50.000/µl, αντίστοιχα.

Οι μελέτες περιλάμβαναν δύο φάσεις – μία φάση προ της αντιιικής θεραπείας και μία φάση αντιιικής θεραπείας. Στην προ της αντιιικής θεραπείας φάση, οι ασθενείς έλαβαν ανοικτής-επισήμανσης ελτρομβοπάγη για την αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων σε ≥90.000/µl για την ENABLE 1 και ≥100.000/µl για την ENABLE 2. Ο διάμεσος χρόνος επίτευξης επιθυμητού αριθμού αιμοπεταλίων ≥90.000/µl (ENABLE 1) ή ≥100.000/µl (ENABLE 2) ήταν 2 εβδομάδες.

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας και για τις δύο μελέτες ήταν η διαρκής ιολογική ανταπόκριση (SVR), που ορίζεται ως το ποσοστό των ασθενών με μη ανιχνεύσιμο HCV-RNA στις 24 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της προγραμματισμένης περιόδου θεραπείας.

Και στις δύο μελέτες HCV, ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν ελτρομβοπάγη (n=201, 21%) πέτυχαν SVR σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (n=65, 13%)

(βλέπε Πίνακα 8). Η βελτίωση στο ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν SVR ήταν σταθερή σε όλες τις υποομάδες στα στρώματα τυχαιοποίησης (τιμή αναφοράς αριθμών αιμοπεταλίων (<50.000 έναντι >50,000), ιικό φορτίο (<800.000 IU/ml έναντι ≥800.000 IU/ml) και γονότυπος (2/3 έναντι 1/4/6)).

Πίνακας 8 Ιολογική ανταπόκριση σε ασθενείς με HCV στις μελέτες ENABLE 1 και ENABLE 2

α Ελτρομβοπάγη χορηγούμενη σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη α-2α (180 μg άπαξ εβδομαδιαίως για 48 εβδομάδες για τους γονότυπους 1/4/6, 24 εβδομάδες για το γονότυπο 2/3) συν ριμπαβιρίνη (800 έως 1.200 mg ημερησίως από του στόματος σε 2 διαιρεμένες δόσεις)

β Ελτρομβοπάγη χορηγούμενη σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη α-2β (1,5 μg άπαξ εβδομαδιαίως για 48 εβδομάδες για το γονότυπο 1/4/6, 24 εβδομάδες για το γονότυπο 2/3) συν ριμπαβιρίνη (800 έως 1.400 mg από του στόματος σε 2 διαιρεμένες δόσεις)

γ Ο στόχος για τον αριθμό των αιμοπεταλίων ήταν 90.000/µl για την ENABLE 1 και 100.000/µl για την ENABLE 2. Για τη μελέτη ENABLE 1, 682 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στη φάση αντιιικής θεραπείας, ωστόσο στη συνέχεια 2 ασθενείς απέσυραν τη συγκατάθεσή τους πριν από τη λήψη της αντιιικής θεραπείας.

δ Τιμή p<0,05 για την ελτρομβοπάγη έναντι του εικονικού φαρμάκου ε Το 64% των ασθενών που συμμετείχαν στις μελέτες ENABLE 1 και ENABLE 2 είχαν γονότυπο 1 στ Αναλύσεις post hoc Άλλα δευτερεύοντα ευρήματα των μελετών περιλάμβαναν τα ακόλουθα: σημαντικά λιγότεροι ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με ελτρομβοπάγη διέκοψαν πρόωρα την αντιιική θεραπεία σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (45% έναντι 60%, p=<0,0001). Ένα μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν ελτρομβοπάγη δεν απαίτησαν καμία μείωση της δόσης της αντιιικής θεραπείας σε σύγκριση με το

εικονικό φάρμακο (45% έναντι 27%). Η θεραπεία με ελτρομβοπάγη καθυστέρησε και περιόρισε τον αριθμό μειώσεων της δόσης της πεγκιντερφερόνης.

Σοβαρή aπλαστική aναιμία Η ελτρομβοπάγη μελετήθηκε σε μία μονού σκέλους, μονοκεντρική, ανοικτή κλινική μελέτη σε 43 ασθενείς με σοβαρή απλαστική αναιμία και ανθεκτική θρομβοκυταροπενία μετά από μία τουλάχιστον προηγούμενη ανοσοκατασταλτική θεραπεία (IST), και οι οποίοι είχαν μέτρηση αιμοπεταλίων ≤30.000/μl.

Η πλειοψηφία των ασθενών, 33 (77%), θεωρήθηκε ότι έχουν «πρωτοπαθή ανθεκτική νόσο», που ορίζεται ως απουσία προηγούμενης επαρκούς ανταπόκρισης σε IST οποιαδήποτε σειράς. Οι υπόλοιποι 10 ασθενείς είχαν ανεπαρκή απόκριση αιμοπεταλίων σε προηγούμενες θεραπείες. Και οι 10 είχαν λάβει προηγουμένως τουλάχιστον 2 IST σχήματα και 50% είχαν λάβει προηγουμένως τουλάχιστον 3 IST σχήματα. Ασθενείς με διάγνωση αναιμίας Fanconi, λοίμωξη χωρίς ανταπόκριση στην κατάλληλη θεραπεία, μέγεθος κλώνου PNH σε ουδετερόφιλα ≥50%, αποκλείσθηκαν από τη μελέτη.

Στην αρχή της μελέτης ο διάμεσος αριθμός αιμοπεταλίων ήταν 20.000/μl, η αιμοσφαιρίνη ήταν 8,4 g/dl, η ANC ήταν 0,58 x 109/l και ο απόλυτος αριθμός των δικτυοερυθροκυττάρων ήταν 24,3 x109/l. Ογδόντα έξι τοις εκατό των ασθενών ήταν εξαρτώμενοι από μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων, και 91% ήταν εξαρτώμενοι από μετάγγιση αιμοπεταλίων. Η πλειοψηφία των ασθενών (84%) είχαν λάβει τουλάχιστον 2 προηγούμενες ανοσοκατασταλτικές θεραπείες. Τρεις ασθενείς είχαν κυτταρογενετικές ανωμαλίες κατά την έναρξη.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν αιματολογική ανταπόκριση η οποία αξιολογήθηκε μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με ελτρομβοπάγη. Αιματολογική ανταπόκριση ορίστηκε ως εκπλήρωση ενός η περισσότερων από τα ακόλουθα κριτήρια: 1) ο αριθμός των αιμοπεταλίων αυξάνεται σε 20.000/μl πάνω από την αρχική τιμή ή ο αριθμός αιμοπεταλίων παραμένει σταθερός με ανεξαρτησία από μετάγγιση για τουλάχιστον 8 εβδομάδες. 2) αύξηση της αιμοσφαιρίνης κατά >1,5g/dl, ή μείωση μεταγγίσεων ερυθρών αιμοσφαιρίων (RBC) ≥ 4 μονάδες για 8 συνεχόμενες εβδομάδες. 3) ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) αυξήθηκε κατά 100% ή αύξηση του ANC >0,5 x 109/l.

Το ποσοστό αιματολογικής απόκρισης ήταν 40% (17/43 ασθενείς. 95% CI 25, 56), η πλειοψηφία ήταν αποκρίση μονής σειράς (13/17, 76%), ενώ υπήρχαν 3 αποκρίσεις διπλής σειράς και 1 απόκριση τριπλής σειράς κατά την εβδομάδα 12. Η ελτρομβοπάγη διακόπτονταν μετά από 16 εβδομάδες αν δεν είχε παρατηρηθεί αιματολογική ανταπόκριση ή ανεξαρτησία από μεταγγίσεις. Οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν συνέχισαν τη θεραπεία στη Φάση Επέκτασης της μελέτης. Συνολικά 14 ασθενείς εισήλθαν στη Φάση Επέκτασης της μελέτης. Εννέα από αυτούς τους ασθενείς πέτυχαν απόκριση πολλαπλής σειράς, 4 από τους 9 παρέμειναν υπό θεραπεία, και 5 διέκοψαν βαθμιαία τη θεραπεία με ελτρομβοπάγη και διατήρησαν την απόκριση (διάμεση παρακολούθηση: 20,6 μήνες, εύρος: 5,7 έως 22,5 μήνες). Οι υπόλοιποι 5 ασθενείς διέκοψαν την αγωγή, τρεις λόγω υποτροπής κατά την επίσκεψη του Μήνα 3 της Φάσης Επέκτασης.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ελτρομβοπάγη 59% (23/39) ανεξαρτητοποιήθηκε από τη μετάγγιση αιμοπεταλίων (28 ημέρες χωρίς μετάγγιση αιμοπεταλίων) και 27% (10/37) ανεξαρτητοποιήθηκε από τη μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων (56 ημέρες χωρίς μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων). Η μεγαλύτερη περίοδος χωρίς μετάγγιση αιμοπεταλίων για μη-ανταποκρινόμενους ασθενείς ήταν 27 ημέρες (διάμεση τιμή). Η μεγαλύτερη περίοδος χωρίς μετάγγιση αιμοπεταλίων για τους ανταποκρινόμενους ασθενείς ήταν 287 ημέρες (διάμεση τιμή). Η μεγαλύτερη περίοδος χωρίς μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων για τους μη-ανταποκρινόμενους ασθενείς ήταν 29 ημέρες (διάμεση τιμή). Η μεγαλύτερη περίοδος χωρίς μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων για τους ανταποκρινόμενους ασθενείς ήταν 266 ημέρες (διάμεση τιμή).

Πάνω από το 50% των ασθενών που ανταποκρίθηκαν, οι οποίοι κατά την έναρξη ήταν εξαρτώμενοι από μετάγγιση, είχαν >80% μείωση των αναγκών για μετάγγιση τόσο αιμοπεταλίων όσο και ερυθρών αιμοσφαιρίων σε σύγκριση με την έναρξη.

Προκαταρκτικά αποτελέσματα από μία υποστηρικτική μελέτη (μελέτη (ELT116826), μία συνεχιζόμενη, μη τυχαιοποιημένη, μονού σκέλους ανοικτή μελέτη Φάσης ΙΙ σε ανθεκτικούς ασθενείς με SAA, έδειξαν σταθερά αποτελέσματα. Τα δεδομένα περιορίζονται σε 21 από τους 60 προγραμματισμένους ασθενείς με αιματολογικές αποκρίσεις να αναφέρονται από το 52% των ασθενών στους 6 μήνες. Αποκρίσεις πολλαπλής σειράς αναφέρθηκαν από το 45% των ασθενών.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Φαρμακοκινητική Τα δεδομένα συγκέντρωσης-χρόνου για την ελτρομβοπάγη στο πλάσμα, που συλλέχθηκαν σε 88 ασθενείς με ΙΤΡ στις μελέτες TRA100773A και TRA100773B, συνδυάστηκαν με δεδομένα από 111 υγιείς ενηλίκους σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού. Παρουσιάζονται εκτιμήσεις της AUC και της C της ελτρομβοπάγης στο πλάσμα για ασθενείς με ITP (Πίνακας 9).

(0-) max Πίνακας 9 Γεωμετρική μέση τιμή (95% διαστήματα εμπιστοσύνης) παραμέτρων φαρμακοκινητικής του σταθερού επιπέδου της ελτρομβοπάγης στο πλάσμα σε ενήλικες με ΙΤΡ

α AUC και με βάση εκτιμήσεις post-hoc της φαρμακοκινητικής του πληθυσμού.

(0-) Cmax Δεδομένα συγκέντρωσης-χρόνου για την ελτρομβοπάγη στο πλάσμα που συλλέχθηκαν σε 590 ασθενείς με HCV, τα οποία εντάχθηκαν στις μελέτες Φάσης III TPL103922/ENABLE 1 και TPL108390/ ENABLE 2, συνδυάστηκαν με δεδομένα από ασθενείς με HCV που εντάχθηκαν στη μελέτη Φάσης II, TPL102357, και υγιή ενήλικα άτομα σε μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού. Στον Πίνακα 10 παρουσιάζονται, για κάθε δόση που μελετήθηκε, οι εκτιμήσεις της C και της AUC της max (0-)

ελτρομβοπάγης στο πλάσμα για ασθενείς με HCV που εντάχθηκαν στις μελέτες Φάσης ΙΙΙ.

Πίνακας 10 Γεωμετρική μέση τιμή (95% CI) φαρμακοκινητικών παραμέτρων της ελτρομβοπάγης στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση σε ασθενείς με χρόνια HCV

Τα δεδομένα παρουσιάζονται ως γεωμετρική μέση τιμή (95% CI).

AUC και C με βάση εκ των υστέρων εκτιμήσεις της φαρμακοκινητικής του πληθυσμού στην (0-) max υψηλότερη δόση των δεδομένων για κάθε ασθενή.

Απορρόφηση και βιοδιαθεσιμότητα Η ελτρομβοπάγη απορροφάται με τη μέγιστη συγκέντρωση να παρουσιάζεται 2 έως 6 ώρες μετά από χορήγηση από το στόμα. Η χορήγηση ελτρομβοπάγης παράλληλα με αντιόξινα και λοιπά προϊόντα που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα, όπως γαλακτοκομικά προϊόντα και συμπληρώματα μεταλλικών στοιχείων, μειώνει σημαντικά την έκθεση σε ελτρομβοπάγη (βλέπε παράγραφο 4.2). Σε μια σχετική μελέτη βιοδιαθεσιμότητας σε ενήλικες, η ελτρομβοπάγη κόνις για πόσιμο εναιώρημα έδωσε 22% υψηλότερη AUC στο πλάσμα από την φαρμακοτεχνική μορφή των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο (0-)

δισκίων. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ελτρομβοπάγης από το στόμα μετά από χορήγηση στον

άνθρωπο δεν έχει τεκμηριωθεί. Με βάση την αποβολή στα ούρα και τους μεταβολίτες που αποβάλλονται στα κόπρανα, η από του στόματος απορρόφηση του σχετιζόμενου με το φάρμακο υλικού, μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης διαλύματος ελτρομβοπάγης 75 mg εκτιμήθηκε ότι είναι τουλάχιστον 52%.

Κατανομή Η ελτρομβοπάγη συνδέεται ισχυρά στις ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος (>99,9%), κυρίως με τη λευκωματίνη. Η ελτρομβοπάγη αποτελεί υπόστρωμα για την BCRP, αλλά δεν αποτελεί υπόστρωμα για την Ρ-γλυκοπρωτεΐνη ή την OATP1B1.

Βιομετασχηματισμός Η ελτρομβοπάγη μεταβολίζεται κυρίως μέσω διάσπασης, οξείδωση και σύζευξης με γλυκουρονικό οξύ, γλουταθειόνη ή κυστεΐνη. Σε ραδιοσημασμένη μελέτη στον άνθρωπο, η ελτρομβοπάγη ευθυνόταν για περίπου το 64% της AUC του ραδιενεργού άνθρακα στο πλάσμα. Επίσης ανιχνεύθηκαν ήσσονες 0- μεταβολίτες λόγω γλυκουρονιδίωσης και οξείδωσης. In vitro μελέτες δείχνουν ότι τα CYP1A2 και CYP2C8 ευθύνονται για τον οξειδωτικό μεταβολισμό της ελτρομβοπάγης. Οι ουριδινικές διφωσφογλυκουρονυλικές τρανσφεράσες UGT1A1 και UGT1A3 ευθύνονται για τη γλυκουρονιδίωση, και βακτήρια στον κατώτερο γαστρεντερικό σωλήνα μπορεί να ευθύνονται για την οδό διάσπασης.

Αποβολή Η απορροφώμενη ελτρομβοπάγη μεταβολίζεται εκτεταμένα. Η κύρια οδός αποβολής της ελτρομβοπάγης είναι μέσω των κοπράνων (59%) με 31% της δόσης να συναντάται στα ούρα ως μεταβολίτες.

Αναλλοίωτη μητρική ένωση (ελτρομβοπάγη) δεν ανιχνεύεται στα ούρα. Αναλλοίωτη ελτρομβοπάγη που αποβάλλεται στα κόπρανα, αντιπροσωπεύει περίπου το 20% της δόσης. Η ημιζωή αποβολής της ελτρομβοπάγης στο πλάσμα είναι περίπου 21-32 ώρες.

Φαρμακοκινητικές σχέσεις Με βάση μια μελέτη στον άνθρωπο με ραδιοσημασμένη ελτρομβοπάγη, η γλυκουρονιδίωση διαδραματίζει ήσσονα ρόλο στον μεταβολισμό της ελτρομβοπάγης. Μικροσωμιακές μελέτες στο ανθρώπινο ήπαρ αναγνώρισαν τις UGT1A1 και UGT1A3 ως τα ένζυμα που ευθύνονται για την γλυκουρονιδίωση της ελτρομβοπάγης. Η ελτρομβοπάγη ήταν αναστολέας αρκετών ενζύμων UGT in vitro. Κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις συμπεριλαμβανομένης της γλυκουρονιδίωσης δεν προβλέπονται λόγω περιορισμένης συμβολής μεμονωμένων ενζύμων UGT στη γλυκουρονιδίωση της Περίπου το 21% μιας δόσης ελτρομβοπάγης θα μπορούσε να υποβληθεί σε οξειδωτικό μεταβολισμό.

Μικροσωμιακές μελέτες στο ανθρώπινο ήπαρ αναγνώρισαν τα CYP1A2 και CYP2C8 ως τα ένζυμα που ευθύνονται για την οξείδωση της ελτρομβοπάγης. Η ελτρομβοπάγη δεν αναστέλλει ούτε επάγει τα ένζυμα CYP με βάση in vitro και in vivo δεδομένα (βλέπε παράγραφο 4.5).

In vitro μελέτες καταδεικνύουν ότι η ελτρομβοπάγη αποτελεί αναστολέα του μεταφορέα ΟΑΤΡ1Β1 και αναστολέα του μεταφορέα BCRP και ότι η ελτρομβοπάγη αύξησε την έκθεση του υποστρώματος OATP1B1 και BCRP, ροσουβαστατίνη, σε μία κλινική μελέτη φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης (βλέπε παράγραφο 4.5). Σε κλινικές μελέτες με ελτρομβοπάγη, συνεστήθη μείωση δόσης στατινών κατά 50%.

Η ελτρομβοπάγη δεσμεύει χηλικά πολυσθενή κατιόντα, όπως ο σίδηρος, το ασβέστιο, το μαγνήσιο, το αργίλιο, το σελήνιο και ο ψευδάργυρος (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5).

In vitro μελέτες κατέδειξαν ότι η ελτρομβοπάγη δεν είναι υπόστρωμα για το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων, OATP1B1, αλλά είναι αναστολέας αυτού του μεταφορέα (IC τιμή 2,7 μM [1,2 μg/ml]). In vitro μελέτες επίσης κατέδειξαν ότι η ελτρομβοπάγη είναι υπόστρωμα και αναστολέας της πρωτεΐνης ανθεκτικότητας του καρκίνου του μαστού (BCRP) (IC τιμή 2,7 μM [1,2 μg/ml]).

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών Νεφρική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική της ελτρομβοπάγης έχει μελετηθεί μετά από χορήγηση ελτρομβοπάγη σε ενήλικες ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης 50 mg, η AUC της 0-

ελτρομβοπάγης ήταν 32% έως 36% χαμηλότερη σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και 60% χαμηλότερη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σχέση με υγιείς εθελοντές.

Υπήρξε ουσιαστική διακύμανση και σημαντική επικάλυψη σε εκθέσεις ανάμεσα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και υγιείς εθελοντές. Δεν μετρήθηκαν συγκεντρώσεις μη δεσμευμένης ελτρομβοπάγης (ενεργή) για αυτό το φαρμακευτικό προϊόν που συνδέεται ισχυρά στις πρωτεΐνες. Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να χρησιμοποιούν την ελτρομβοπάγη με προσοχή και στενή παρακολούθηση για παράδειγμα με έλεγχο της κρεατινίνης στον ορό και/ή εξέταση ούρων (βλέπε παράγραφο 4.2). Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ελτρομβοπάγης δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και ηπατική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική της ελτρομβοπάγης έχει μελετηθεί μετά από χορήγηση ελτρομβοπάγης σε ενήλικες ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης 50 mg, η AUC της 0- ελτρομβοπάγης ήταν 41% υψηλότερη σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και 80% έως 93% υψηλότερη σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία σε σχέση με υγιείς εθελοντές.

Υπήρξε ουσιαστική διακύμανση και σημαντική επικάλυψη σε εκθέσεις ανάμεσα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία και υγιείς εθελοντές. Δεν μετρήθηκαν συγκεντρώσεις μη δεσμευμένης ελτρομβοπάγης (ενεργής) για αυτό το φαρμακευτικό προϊόν που συνδέεται ισχυρά στις πρωτεΐνες.

Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ελτρομβοπάγης μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση αξιολογήθηκε με τη χρήση φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού σε 28 υγιείς ενήλικες και 714 ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (673 ασθενείς με HCV και 41 ασθενείς με χρόνια ηπατοπάθεια άλλης αιτιολογίας). Από τους 714 ασθενείς, 642 είχαν ήπια ηπατική δυσλειτουργία, 67 είχαν μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και 2 είχαν σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Συγκριτικά με τους υγιείς εθελοντές, οι ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία είχαν περίπου 111% (95% CI: 45% έως 283%) υψηλότερες τιμές AUC ελτρομβοπάγης στο πλάσμα και οι ασθενείς με (0-)

μέτρια ηπατική δυσλειτουργία είχαν περίπου 183% (95% CI: 90% έως 459%) υψηλότερες τιμές AUC (0-)

ελτρομβοπάγης στο πλάσμα.

Επομένως, η ελτρομβοπάγη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ITP με ηπατική δυσλειτουργία (βαθμός Child-Pugh ≥5) εκτός εάν το αναμενόμενο όφελος αντισταθμίζει τον αναγνωρισμένο κίνδυνο θρόμβωσης της πυλαίας φλέβας (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4). Για τους ασθενείς με HCV ξεκινήστε ελτρομβοπάγη σε δόση των 25 mg άπαξ ημερησίως (βλέπε. παράγραφο 4.2).

Φυλή Η επιρροή της εθνικότητας της Ανατολικής Ασίας στην φαρμακοκινητική της ελτρομβοπάγης αξιολογήθηκε με χρήση φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού σε 111 υγιείς ενηλίκους (31 από Ανατολική Ασία) και 88 ασθενείς με ΙΤΡ (18 από Ανατολική Ασία). Με βάση εκτιμήσεις από την φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, ασθενείς με ΙΤΡ από την Ανατολική Ασία παρουσίασαν κατά περίπου 49% υψηλότερες τιμές AUC της ελτρομβοπάγης στο πλάσμα σε σχέση με ασθενείς που δεν (0-)

ήταν από την Ανατολική Ασία, οι οποίοι ήταν κυρίως Καυκάσιοι (βλέπε παράγραφο 4.2).

Η επιρροή των εθνικοτήτων της Ανατολικής-/Νοτιοανατολικής Ασίας στη φαρμακοκινητική της ελτρομβοπάγης αξιολογήθηκε με χρήση φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού σε 635 ασθενείς με HCV (145 από την Ανατολική Ασία και 69 από την Νοτιοανατολική Ασία). Με βάση εκτιμήσεις από την φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, οι ασθενείς από την Ανατολική-/Νοτιοανατολική Ασία παρουσίασαν περίπου 55% υψηλότερες τιμές AUC της ελτρομβοπάγης στο πλάσμα σε σχέση με τους (0-)

ασθενείς άλλων φυλών οι οποίοι ήταν κυρίως Καυκάσιοι (βλέπε παράγραφο 4.2).

Φύλο Η επιρροή του φύλου στη φαρμακοκινητική της ελτρομβοπάγης αξιολογήθηκε με χρήση φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού σε 111 υγιείς ενηλίκους (14 γυναίκες) και 88 ασθενείς με ΙΤΡ (57 γυναίκες). Με βάση εκτιμήσεις από την φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, γυναίκες ασθενείς με ΙΤΡ παρουσίασαν περίπου 23% υψηλότερη AUC της ελτρομβοπάγης στο πλάσμα σε σχέση με άνδρες (0-)

ασθενείς χωρίς αναπροσαρμογή για διαφορές στο σωματικό βάρος.

Η επιρροή του φύλου στη φαρμακοκινητική της ελτρομβοπάγης αξιολογήθηκε με χρήση φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού σε 635 ασθενείς με HCV (260 γυναίκες). Με βάση το μοντέλο εκτίμησης, οι γυναίκες ασθενείς με HCV παρουσίασαν περίπου 41% υψηλότερη AUC της (0-)

ελτρομβοπάγης στο πλάσμα σε σχέση με τους άνδρες ασθενείς.

Ηλικία Η επιρροή της ηλικίας στη φαρμακοκινητική της ελτρομβοπάγης αξιολογήθηκε με χρήση φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού σε 28 υγιή άτομα, 673 ασθενείς με HCV και 41 ασθενείς με χρόνια ηπατοπάθεια άλλης αιτιολογίας με ηλικιακό εύρος από 19 έως 74 ετών. Δεν υπάρχουν δεδομένα φαρμακοκινητικής σχετικά με τη χρήση της ελτρομβοπάγης σε ασθενείς ≥75 ετών. Με βάση το μοντέλο εκτίμησης, οι ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών) ασθενείς παρουσίασαν περίπου 41% υψηλότερη AUC της 0- ελτρομβοπάγης στο πλάσμα σε σχέση με νεότερους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας 1 έως 17 ετών)

Η φαρμακοκινητική της ελτρομβοπάγης αξιολογήθηκε σε 168 παιδιατρικούς ασθενείς με ΙΤΡ στους οποίους χορηγήθηκε άπαξ ημερησίως σε δύο μελέτες, TRA108062/PETIT και TRA115450/PETIT-2. Η φαινόμενη κάθαρση της ελτρομβοπάγης στο πλάσμα μετά από την από του στόματος χορήγηση (CL/F)

αυξήθηκε με την αύξηση του σωματικού βάρους. Η εκτιμώμενη επίδραση της φυλής και του σωματικού βάρους στη CL/F της ελτρομβοπάγης στο πλάσμα παρουσίαζε συνέπεια μεταξύ παιδιατρικών και ενηλίκων ασθενών. Παιδιατρικοί ασθενείς με ΙΤΡ από την Ανατολική-/Νοτιοανατολική Ασία είχαν περίπου 43% υψηλότερες τιμές AUC σε σύγκριση με ασθενείς που δεν κατάγονταν από την Ασία.

(0-)

Θήλεις παιδιατρικοί ασθενείς με ΙΤΡ είχαν περίπου 25% υψηλότερες τιμές AUC ελτρομβοπάγη στο (0-)

πλάσμα σε σύγκριση με άρρενες ασθενείς.

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της ελτρομβοπάγης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΙΤΡ παρουσιάζονται στον Πίνακα 11.

Πίνακας 11 Μέσες γεωμετρικές (95% CI) φαρμακοκινητικές παράμετροι ελτρομβοπάγης πλάσματος σε σταθερή κατάσταση σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΙΤΡ (θεραπευτικό σχήμα 50 mg άπαξ ημερησίως)

Τα δεδομένα παρουσιάζονται ως μέσες γεωμετρικές (95%CI). AUC και C με βάση τις PK post- (0-) max hoc εκτιμήσεις

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Φαρμακολογία ασφαλείας και τοξικότητα επαναλαμβανόμενης δόσης Η ελτρομβοπάγη δεν διεγείρει την παραγωγή αιμοπεταλίων σε μύες, αρουραίους ή σκύλους λόγω της μοναδικής ειδίκευσης των υποδοχέων ΤΡΟ. Επομένως, δεδομένα από αυτά τα ζώα δεν προτυποποιούν εξ’ ολοκλήρου ενδεχόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη φαρμακολογία της ελτρομβοπάγης στον άνθρωπο, συμπεριλαμβανομένων των μελετών αναπαραγωγής και καρκινογένεσης.

Σχετιζόμενος με τη θεραπεία καταρράκτης που ανιχνεύθηκε σε τρωκτικά, ήταν δόσο- και χρόνο- εξαρτώμενος. Σε κλινική έκθεση ≥6 φορές από αυτή στον άνθρωπο σε ενήλικες ασθενείς με ITP με 75 mg/ημέρα, σε κλινική έκθεση 3 φορές μεγαλύτερη από αυτή στον άνθρωπο σε ενήλικες ασθενείς με HCV με 100 mg/ημέρα, βάσει της AUC, καταρράκτης παρατηρήθηκε σε μύες μετά από 6 εβδομάδες και σε αρουραίους μετά από 28 εβδομάδες χορήγησης της δόσης. Σε κλινική έκθεση ≥4 φορές από αυτή στον άνθρωπο σε ασθενείς με ITP με 75 mg/ημέρα και σε κλινική έκθεση 2 φορές μεγαλύτερη από αυτή στον άνθρωπο σε ασθενείς με HCV με 100 mg/ημέρα, βάσει της AUC, καταρράκτης παρατηρήθηκε σε μύες

μετά από 13 εβδομάδες και σε αρουραίους μετά από 39 εβδομάδες χορήγησης της δόσης. Σε μη ανεκτές δόσεις σε νεαρούς αρουραίους πριν τον απογαλακτισμό που χορηγήθηκαν τις Ημέρες 4-32 (περίπου ισοδύναμες με αυτές ανθρώπου ηλικίας 2-ετών κατά το τέλος της περιόδου χορήγησης) παρατηρήθηκαν οφθαλμικές θολερότητες (δεν διενεργήθηκε ιστολογική εξέταση) σε κλινική έκθεση 9 φορές της μέγιστης ανθρώπινης έκθεσης σε παιδιατρικούς ασθενείς στα 75 mg/ημέρα, με βάση την AUC. Εντούτοις δεν παρατηρήθηκε καταρράκτης σε νεαρούς αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκαν ανεκτές δόσεις στις 5 φορές της κλινικής έκθεσης στον άνθρωπο σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΙΤΡ, με βάση την AUC.

Καταρράκτης δεν έχει παρατηρηθεί σε ενήλικες σκύλους μετά από 52 εβδομάδες χορήγησης της δόσης στις 2 φορές της κλινικής έκθεσης στον άνθρωπο σε ενήλικες ή παιδιατρικούς ασθενείς με ITP στα 75 mg/ημέρα, και σε ισοδύναμη με την κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε ασθενείς με HCV, στα 100 mg/ημέρα, με βάση την AUC).

Τοξικότητα των νεφρικών σωληναρίων παρατηρήθηκε σε μελέτες διάρκειας μέχρι 14 ημερών σε μύες και αρουραίους σε εκθέσεις που γενικώς συσχετίσθηκαν με νοσηρότητα και θνησιμότητα. Σωληναριακή τοξικότητα παρατηρήθηκε ακόμη σε μελέτη καρκινογένεσης για την από του στόματος χορήγηση διάρκειας 2 ετών σε δόσεις των 25, 75 και 150 mg/kg/ημέρα. Οι επιδράσεις ήταν λιγότερο σοβαρές στις χαμηλότερες δόσεις και χαρακτηρίζονταν από φάσμα αναγεννητικών μεταβολών. Η έκθεση στη χαμηλότερη δόση ήταν 1,2 ή 0,8 φορές της κλινικής έκθεσης στον άνθρωπο σε ενήλικες ή παιδιατρικούς ασθενείς με ITP στα 75 mg/ημέρα και 0,6 φορές της κλινικής έκθεσης στον άνθρωπο σε ασθενείς με HCV στα 100 mg/ημέρα, με βάση την AUC. Νεφρικές επιδράσεις δεν παρατηρήθηκαν σε αρουραίους μετά από 28 εβδομάδες ή σε σκύλους μετά από 52 εβδομάδες σε εκθέσεις 4 και 2 φορές της κλινικής έκθεσης στον άνθρωπο σε ενήλικες ασθενείς με ΙΤΡ και 3 και 2 φορές της κλινικής έκθεσης στον άνθρωπο σε παιδιατρικούς ασθενείς με ITP, στα 75 mg/ημέρα και σε εκθέσεις 2 φορές και ισοδύναμες της κλινικής έκθεσης στον άνθρωπο σε ασθενείς με HCV στα 100 mg/ημέρα, με βάση την AUC.

Ηπατοκυτταρικός εκφυλισμός και/ή νέκρωση, που συχνά συνοδεύεται/ονται από αυξημένα ηπατικά ένζυμα στον ορό, παρατηρήθηκε σε μύες, αρουραίους και σκύλους σε δόσεις που συσχετίσθηκαν με νοσηρότητα κα θνησιμότητα ή ήταν κακώς ανεκτές. Ηπατικές επιδράσεις δεν παρατηρήθηκαν μετά από χρόνια χορήγηση της δόσης σε αρουραίους (28 εβδομάδες) και σκύλους (52 εβδομάδες) σε 4 ή 2 φορές της κλινικής έκθεσης στον άνθρωπο σε ενήλικες ασθενείς με ΙΤΡ, και 3 ή 2 φορές της κλινικής έκθεσης στον άνθρωπο σε παιδιατρικούς ασθενείς με ITP στα 75 mg/ημέρα, και σε 2 φορές ή ισοδύναμες της κλινικής έκθεσης στον άνθρωπο σε ασθενείς με HCV στα 100 mg/ημέρα, με βάση την AUC.

Σε κακώς ανεκτές δόσεις σε αρουραίους και σκύλους (>10 ή 7 φορές της κλινικής έκθεση στον άνθρωπο σε ενήλικες ή παιδιατρικούς ασθενείς με ITP στα 75 mg/ημέρα και σε >4 φορές της κλινικής έκθεσης στον άνθρωπο σε ασθενείς με HCV στα 100 mg/ημέρα, με βάση την AUC), παρατηρήθηκαν μειωμένοι αριθμοί δικτυοκυττάρων και αναγεννητική ερυθροειδής υπερπλασία μυελού των οστών (μόνο σε αρουραίους) σε βραχυχρόνιες μελέτες. Δεν υπήρξαν επιδράσεις άξιες αναφοράς στη μάζα των ερυθροκυττάρων ή τους αριθμούς των δικτυοκυττάρων μέχρι 28 εβδομάδες σε αρουραίους, 52 εβδομάδες σε σκύλους και 2 έτη σε μύες ή αρουραίους στις μέγιστα ανεκτές δόσεις, οι οποίες ήταν 2 έως 4 φορές της κλινικής έκθεσης στον άνθρωπο σε ενήλικες ή παιδιατρικούς ασθενείς με ITP στα 75 mg/ημέρα και ≤2 φορές την κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε ασθενείς με HCV στα 100 mg/ημέρα, με βάση την AUC.

Ενδοστική υπερόστωση παρατηρήθηκε σε μελέτη τοξικότητας διάρκειας 28 εβδομάδων σε αρουραίους σε μη ανεκτή δόση 60 mg/kg/ημέρα (6 φορές ή 4 φορές της κλινικής έκθεσης στον άνθρωπο σε ενήλικες ή παιδιατρικούς ασθενείς με ITP στα 75 mg/ημέρα, και 3 φορές της κλινικής έκθεσης στον άνθρωπο σε ασθενείς με HCV στα 100 mg/ημέρα με βάση την AUC). Δεν παρατηρήθηκαν οστικές μεταβολές σε μύες ή αρουραίους μετά από ισόβια έκθεση (2 έτη) στις 4 φορές ή 2 φορές της κλινικής έκθεσης στον άνθρωπο σε ενήλικες ή παιδιατρικούς ασθενείς με ITP στα 75 mg/ημέρα, και 2 φορές της κλινικής έκθεσης στον άνθρωπο σε ασθενείς με HCV στα 100 mg/ημέρα, με βάση την AUC.

Καρκινογένεση και μεταλλαξιογένεση Η ελτρομβοπάγη δεν ήταν καρκινογόνο σε μύες σε δόσεις μέχρι 75 mg/kg/ημέρα ή σε αρουραίους σε δόσεις μέχρι 40 mg/kg/ημέρα (εκθέσεις μέχρι 4 ή 2 φορές της κλινικής έκθεσης στον άνθρωπο σε ενήλικες ή παιδιατρικούς ασθενείς με ITP στα 75 mg/ημέρα και 2 φορές της κλινικής έκθεσης στον άνθρωπο σε ασθενείς με HCV στα 100 mg/ημέρα, με βάση την AUC). Η ελτρομβοπάγη δεν ήταν

μεταλλαξιογόνα ή κλαστογόνα σε βακτηριακή δοκιμασία μεταλλάξεων ή σε δύο in vivo δοκιμασίες σε αρουραίους (μικροπυρήνας και μη προγραμματισμένη σύνθεση DNA, 10 φορές ή 8 φορές της κλινικής έκθεσης σε ενήλικες ή παιδιατρικούς ασθενείς με ITP στα 75 mg/ημέρα και 7 φορές της κλινικής έκθεσης στον άνθρωπο σε ασθενείς με HCV στα 100 mg/ημέρα με βάση τη C ). Στην in vitro δοκιμασία max λεμφώματος σε μύες, η ελτρομβοπάγη ήταν οριακά θετική (<3 φορές αύξηση της συχνότητας μεταλλάξεων). Αυτά τα in vitro και in vivo ευρήματα δείχνουν ότι η ελτρομβοπάγη δεν έχει γονοτοξικό κίνδυνο για τον άνθρωπο.

Αναπαραγωγική τοξικότητα Η ελτρομβοπάγη δεν επηρέασε τη γυναικεία γονιμότητα, την πρώιμη εμβρυϊκή ανάπτυξη ή την εμβρυϊκή ανάπτυξη σε αρουραίους σε δόσεις μέχρι 20 mg/kg/ημέρα (2 φορές της κλινικής έκθεσης στον άνθρωπο σε ενήλικές ή εφήβους (ηλικίας 12-17 ετών) ασθενείς με ITP στα 75 mg/ημέρα και ισοδύναμη με την κλινική έκθεση στον άνθρωπο σε ασθενείς με HCV στα 100 mg/ημέρα, με βάση την AUC). Επίσης, δεν υπήρξε επίδραση στην εμβρυϊκή ανάπτυξη σε κουνέλια σε δόσεις μέχρι 150 mg/kg/ημέρα, την υψηλότερη δόση που δοκιμάστηκε (0,3 έως 0,5 φορές της κλινικής έκθεσης στον άνθρωπο σε ασθενείς με ITP στα 75 mg/ημέρα και σε ασθενείς με HCV στα 100 mg/ημέρα, με βάση την AUC). Ωστόσο, σε τοξική δόση για τη μητέρα ίση με 60 mg/kg/ημέρα (6 φορές της κλινικής έκθεσης στον άνθρωπο σε ασθενείς με ITP στα 75 mg/ημέρα και 3 φορές της κλινικής έκθεσης στον άνθρωπο σε ασθενείς με HCV στα 100 mg/ημέρα, με βάση την AUC) σε αρουραίους, η θεραπεία με ελτρομβοπάγη συσχετίσθηκε με εμβρυϊκή θνησιμότητα (αυξημένη απώλεια πριν και μετά από την εμφύτευση), μειωμένο εμβρυϊκό σωματικό βάρος και βάρος κυοφορούσας μήτρας σε μελέτη γυναικείας γονιμότητας και χαμηλή επίπτωση αυχενικών πλευρών και μειωμένο εμβρυϊκό σωματικό βάρος στην εμβρυϊκή αναπτυξιακή μελέτη. Η ελτρομβοπάγη πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο (βλέπε παράγραφο 4.6). Η ελτρομβοπάγη δεν επηρέασε την ανδρική γονιμότητα σε αρουραίους σε δόσεις μέχρι 40 mg/kg/ημέρα, την υψηλότερη δόση που δοκιμάστηκε (3 φορές της κλινικής έκθεσης στον άνθρωπο σε ασθενείς με ITP στα 75 mg/ημέρα και 2 φορές της κλινικής έκθεσης στον άνθρωπο σε ασθενείς με HCV στα 100 mg/ημέρα, με βάση την AUC). Στη μελέτη προγεννητικής και μεταγεννητικής ανάπτυξης σε αρουραίους, δεν υπήρξαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην κύηση, τον τοκετό ή τη γαλουχία θηλυκών αρουραίων F σε δόσεις μη τοξικές για τη μητέρα (10 και 20 mg/kg/ημέρα) και δεν υπήρξαν επιδράσεις στην αύξηση, την ανάπτυξη, τη νευροσυμπεριφορική ή την αναπαραγωγική λειτουργία του απογόνου (F ). Ελτρομβοπάγη ανιχνεύθηκε στο πλάσμα όλων των νεογνών αρουραίων F για ολόκληρη την 1 1 περίοδο δειγματοληψίας των 22 ωρών μετά από χορήγηση φαρμακευτικού προϊόντος στις μητέρες F , γεγονός που δείχνει ότι η έκθεση των νεογνών αρουραίων στην ελτρομβοπάγη πραγματοποιήθηκε πιθανόν μέσω του θηλασμού.

Φωτοτοξικότητα In vitro μελέτες με ελτρομβοπάγη δείχνουν ενδεχόμενο κίνδυνο φωτοτοξικότητας. Ωστόσο, σε τρωκτικά δεν υπήρξαν στοιχεία δερματικής φωτοτοξικότητας (10 ή 7 φορές της κλινικής έκθεσης στον άνθρωπο σε ενήλικες ή παιδιατρικούς ασθενείς με ITP στα 75 mg/ημέρα και 5 φορές της κλινικής έκθεση στον άνθρωπο σε ασθενείς με HCV στα 100 mg/ημέρα, με βάση την AUC) ή οφθαλμικής φωτοτοξικότητας (4 φορές της κλινικής έκθεσης στον άνθρωπο σε ενήλικες ή παιδιατρικούς ασθενείς με ITP στα 75 mg/ημέρα και 3 φορές της κλινικής έκθεσης στον άνθρωπο σε ασθενείς με HCV στα 100 mg/ημέρα, με βάση την AUC). Επιπλέον μία κλινική φαρμακολογική μελέτη σε 36 άτομα δεν έδειξε αύξηση της φωτοευαισθησίας μετά από χορήγηση ελτρομβοπάγη 75 mg. Αυτό μετρήθηκε με καθυστερημένο δείκτη φωτοτοξικότητας. Ωστόσο ο δυνητικός κίνδυνος φωτοαλλεργίας δεν μπορεί να αποκλεισθεί καθώς δεν έχει διεξαχθεί ειδική προκλινική μελέτη.

Μελέτες σε νεαρά ζώα Σε μη ανεκτές δόσεις σε μύες πριν από τον απογαλακτισμό, παρατηρήθηκαν οφθαλμικές αδιαφάνειες. Σε ανεκτές δόσεις δεν παρατηρήθηκαν οφθαλμικές αδιαφάνειες (βλέπε παραπάνω υποπαράγραφο «Φαρμακολογία ασφαλείας και τοξικότητα επαναλαμβανόμενης δόσης»). Συμπερασματικά, λαμβάνοντας υπόψη τα περιθώρια έκθεσης με βάση την AUC, δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος καταρράκτη σχετιζόμενου με ελτρομβοπάγη σε παιδιατρικούς ασθενείς. Δεν υπάρχουν ευρήματα σε νεαρούς αρουραίους που να καταδεικνύουν μεγαλύτερο κίνδυνο τοξικότητας με τη θεραπεία με ελτρομβοπάγη σε παιδιατρικούς ασθενείς έναντι ενηλίκων ασθενών με ΙΤΡ.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας του δισκίου Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Μαννιτόλη Ποβιδόνη Ισομαλτιτόλη (E 953)

Πυριτικό ασβέστιο Γλυκολικό άμυλο νατρίου Στεατικό μαγνήσιο Επικάλυψη του δισκίου Υπρομελλόζη Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Οξείδιο σιδήρου ερυθρό (Ε172)

Οξείδιο σιδήρου κίτρινο (Ε172)

Τριακετίνη

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

6.4 ΙδΙαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

EMOLADO 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κυψέλες αλουμινίου (οPA/Al/PVC/Al) συσκευασμένες σε κουτιά που περιέχουν 10, 14, 28, 30 ή 84 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, κυψέλες μονής δόσης συσκευασμένες σε κουτιά που περιέχουν 10x1, 14x1, 28x1, 30x1 ή 84x1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

EMOLADO 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κυψέλες αλουμινίου (οPA/Al/PVC/Al) συσκευασμένες σε κουτιά που περιέχουν 10, 14, 28, 30 ή 84 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, κυψέλες μονής δόσης συσκευασμένες σε κουτιά που περιέχουν 10x1, 14x1, 28x1, 30x1 ή 84x1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

DEMO ΑΒΕΕ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ ΦΑΡΜΑΚΩΝ 21ο χλμ. Εθν. Oδού Αθηνών-Λαμίας, 14568 Κρυονέρι, Αττικής, Ελλάδα Τ: +30 210 8161802, F: +30 210 8161587

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ