ENZALUTAMIDE-ACCORD — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ENZALUTAMIDE/ACCORD 40 mg καψάκια, μαλακά

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε μαλακό καψάκιο περιέχει 40 mg enzalutamide.

Έκδοχο με γνωστή δράση Κάθε μαλακό καψάκιο περιέχει 47,80 mg σορβιτόλης (Ε 420).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Καψάκιο, μαλακό (καψάκιο).

Λευκού έως υπόλευκου χρώματος, αδιαφανή, επιμήκους σχήματος (μήκους 20 mm και πλάτους 10 mm) μαλακά καψάκια και έχουν τυπωμένο το «JG1» με μαύρο μελάνι.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το ENZALUTAMIDE/ACCORD ενδείκνυται για:

• τη θεραπεία του μεταστατικού, ορμονοευαίσθητου καρκίνου του προστάτη (mHSPC) σε συνδυασμό με θεραπεία στέρησης ανδρογόνων (ADT) σε ενήλικες άνδρες (βλ.

παράγραφο 5.1).

• τη θεραπεία του μη μεταστατικού υψηλού κινδύνου ανθεκτικού στον ευνουχισμό καρκίνου του προστάτη (CRPC) σε ενήλικες άνδρες (βλ. παράγραφο 5.1).

• τη θεραπεία του μεταστατικού CRPC σε ενήλικες άνδρες οι οποίοι είναι ασυμπτωματικοί ή ήπια συμπτωματικοί έπειτα από αποτυχία της θεραπείας στέρησης ανδρογόνων και στους οποίους η χημειοθεραπεία δεν ενδείκνυται ακόμα κλινικά (βλ.

παράγραφο 5.1).

• τη θεραπεία του μεταστατικού CRPC σε ενήλικες άνδρες των οποίων η νόσος έχει εξελιχθεί κατά τη διάρκεια ή μετά από θεραπεία με ντοσεταξέλη.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η έναρξη της θεραπείας με enzalutamide και η επίβλεψη αυτής πρέπει να γίνεται από ειδικούς γιατρούς έμπειρους στην ιατρική θεραπεία του καρκίνου του προστάτη.

Δοσολογία Η συνιστώμενη δόση είναι 160 mg enzalutamide (τέσσερα μαλακά καψάκια των 40 mg) ως εφάπαξ από του στόματος ημερήσια δόση.

O φαρμακευτικός ευνουχισμός με ένα ανάλογο της εκλυτικής ορμόνης της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LHRH) θα πρέπει να συνεχίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας ασθενών οι οποίοι δεν έχουν υποβληθεί σε χειρουργικό ευνουχισμό.

Εάν ένας ασθενής παραλείψει να πάρει το ENZALUTAMIDE/ACCORD τη συνήθη ώρα, η συνταγογραφούμενη δόση πρέπει να λαμβάνεται όσο το δυνατόν πλησιέστερα στη συνήθη ώρα. Εάν ένας ασθενής παραλείψει μία δόση για μία ολόκληρη ημέρα, η θεραπεία πρέπει να επαναλαμβάνεται την επόμενη ημέρα με τη συνήθη ημερήσια δόση.

Εάν ένας ασθενής εμφανίσει τοξικότητα Βαθμού ≥ 3 ή μία μη ανεκτή ανεπιθύμητη ενέργεια, η δόση πρέπει να διακόπτεται για μία εβδομάδα ή έως ότου τα συμπτώματα βελτιωθούν σε Βαθμό ≤ 2, και στη συνέχεια να επαναληφθεί η ίδια ή μία μειωμένη δόση (120 mg ή 80 mg), εάν αυτό αιτιολογείται.

Ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς αναστολείς CYP2C8 Εάν είναι εφικτό, η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP2C8 πρέπει να αποφεύγεται. Εάν στους ασθενείς πρέπει να συγχορηγηθεί ένας ισχυρός αναστολέας του CYP2C8, η δόση της enzalutamide πρέπει να μειωθεί στα 80 mg μία φορά ημερησίως. Εάν η συγχορήγηση του ισχυρού αναστολέα του CYP2C8 διακοπεί, η δόση της enzalutamide πρέπει να επιστρέψει στη δόση που χρησιμοποιούνταν πριν από την έναρξη του ισχυρού αναστολέα του CYP2C8 (βλ. παράγραφο 4.5).

Δεν είναι αναγκαία η προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν είναι αναγκαία η προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία Α, Β ή Γ κατά Child-Pugh αντίστοιχα). Ωστόσο έχει παρατηρηθεί αύξηση του χρόνου ημίσειας ζωής της enzalutamide σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Δεν είναι αναγκαία η προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχει σχετική χρήση της enzalutamide στον παιδιατρικό πληθυσμό. Η ένδειξη της θεραπείας του CRPC και του mHSPC αφορά σε ενήλικες άνδρες.

Τρόπος χορήγησης Το ENZALUTAMIDE/ACCORD προορίζεται για χρήση από του στόματος. Τα μαλακά καψάκια δεν πρέπει να μασώνται, να διαλύονται ή να ανοίγονται, αλλά πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό, και μπορεί να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη (στις) δραστική(ές) ουσία(ες) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Γυναίκες που είναι ή μπορεί να μείνουν έγκυες (βλ. παραγράφους 4.6 και 6.6).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Κίνδυνος επιληπτικών κρίσεων Η χρήση της enzalutamide έχει συσχετιστεί με επιληπτικές κρίσεις (βλ. παράγραφο 4.8). Η απόφαση για τη συνέχιση της θεραπείας σε ασθενείς που εμφανίζουν επιληπτικές κρίσεις πρέπει να λαμβάνεται ανά περίπτωση.

Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome-PRES)

Έχουν αναφερθεί σπάνιες αναφορές του συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES) σε ασθενείς που λαμβάνουν enzalutamide (βλέπε παράγραφο 4.8). Το PRES είναι μία σπάνια, αναστρέψιμη, νευρολογική διαταραχή, η οποία μπορεί να εκδηλωθεί με ραγδαία εξελισσόμενα συμπτώματα, συμπεριλαμβανομένων σπασμών, κεφαλαλγίας, σύγχυσης, τύφλωσης και άλλων οπτικών και νευρολογικών διαταραχών, με ή χωρίς σχετιζόμενη υπέρταση. Η διάγνωση του PRES απαιτεί επιβεβαίωση με απεικoνιστικές εξετάσεις του εγκεφάλου, κατά προτίμηση μαγνητική τομογραφία του εγκεφάλου (MRI). Συνιστάται διακοπή της enzalutamide σε ασθενείς που αναπτύσσουν PRES.

Δευτερογενείς Kύριες Κακοήθειες Έχουν αναφερθεί περιστατικά δευτερογενών κύριων κακοηθειών σε ασθενείς που έλαβαν enzalutamide σε κλινικές μελέτες. Σε κλινικές μελέτες φάσης 3 τα πιο συχνά αναφερόμενα συμβάντα σε ασθενείς που έλαβαν enzalutamide και μεγαλύτερα από το εικονικό φάρμακο, ήταν καρκίνος ουροδόχου κύστης (0,3%), αδενοκαρκίνωμα παχέος εντέρου (0,2%), καρκίνωμα από μεταβατικό επιθήλιο (0,2%) και μεταβατικό καρκίνωμα ουροδόχου κύστης (0,1%).

Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται άμεσα το γιατρό τους εάν παρατηρήσουν σημάδια γαστρεντερικής αιμορραγίας, μακροσκοπική αιματουρία ή άλλα συμπτώματα όπως δυσουρία ή επιτακτική ανάγκη ούρησης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με enzalutamide.

Ταυτόχρονη χρήση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Η enzalutamide είναι ένας ισχυρός επαγωγέας ενζύμων και μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια της αποτελεσματικότητας πολλών ευρείας χρήσεως φαρμακευτικών προϊόντων (βλ.

παραδείγματα στην παράγραφο 4.5). Συνεπώς μια ανασκόπηση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων πρέπει να διεξάγεται κατά την έναρξη της θεραπείας με enzalutamide. Η ταυτόχρονη χρήση της enzalutamide με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ευαίσθητα υποστρώματα πολλών μεταβολικών ενζύμων ή μεταφορείς (βλ. παράγραφο 4.5)

πρέπει γενικά να αποφεύγεται εάν η θεραπευτική τους δράση είναι μεγάλης σημασίας για τον ασθενή, και εάν οι προσαρμογές της δόσης δεν μπορούν εύκολα να πραγματοποιηθούν βάσει της παρακολούθησης της αποτελεσματικότητας ή των συγκεντρώσεων στο πλάσμα.

Η συγχορήγηση με βαρφαρίνη και αντιπηκτικά ομοιάζοντα με κουμαρίνη πρέπει να αποφεύγεται.

Εάν το ENZALUTAMIDE/ACCORD συγχορηγείται με ένα αντιπηκτικό που μεταβολίζεται από το CYP2C9 (όπως η βαρφαρίνη ή ασενοκουμαρόλη), πρέπει να διεξαχθεί επιπρόσθετη

παρακολούθηση της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (International Normalised Ratio-INR)

(βλ. παράγραφο 4.5).

Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία καθώς η enzalutamide δεν έχει μελετηθεί σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών.

Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία Μια αύξηση του χρόνου ημίσειας ζωής της enzalutamide έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, πιθανά συσχετιζόμενη με την αυξημένη κατανομή στους ιστούς. Η κλινική σημασία αυτής της παρατήρησης παραμένει άγνωστη. Ωστόσο, αναμένεται ένα παρατεταμένο χρονικό διάστημα για να φτάσουν οι συγκεντρώσεις στη σταθεροποιημένη κατάσταση και ο χρόνος μέχρι να επιτευχθεί η μέγιστη φαρμακολογική δράση καθώς και οι χρόνοι για την έναρξη και μείωση της ενζυμικής επαγωγής (βλ. παράγραφο 4.5) μπορεί επίσης να αυξηθούν.

Πρόσφατη καρδιαγγειακή νόσος Στις μελέτες φάσης 3 αποκλείστηκαν ασθενείς με πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου (κατά τους τελευταίους 6 μήνες) ή ασταθή στηθάγχη (κατά τους τελευταίους 3 μήνες), καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας ΙΙΙ ή IV κατά New York Heart Association (NYHA) εκτός αν το κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (Left Ventricular Ejection Fraction-LVEF) ≥ 45%, βραδυκαρδία ή μη ελεγχόμενη υπέρταση. Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη αν η enzalutamide συνταγογραφείται σε αυτούς τους ασθενείς.

Η θεραπεία ανδρογονικού αποκλεισμού μπορεί να παρατείνει το διάστημα QT.

Σε ασθενείς με ιστορικό ή ύπαρξη παραγόντων κινδύνου για παράταση του διαστήματος QT και σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα που ενδέχεται να παρατείνουν το διάστημα QT (βλ. παράγραφο 4.5), οι θεράποντες γιατροί πρέπει να αξιολογούν το ισοζύγιο οφέλους-κινδύνου συμπεριλαμβανομένης της πιθανότητας για εμφάνιση κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (Torsade de pointes) πριν την έναρξη του ENZALUTAMIDE/ACCORD.

Χρήση με χημειοθεραπεία Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ταυτόχρονης χρήσης της enzalutamide με κυτταροτοξική χημειοθεραπεία δεν έχει τεκμηριωθεί. H συγχορήγηση της enzalutamide δεν έχει καμία κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ενδοφλέβιας ντοσεταξέλης (βλ. παράγραφο 4.5). Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί μια αύξηση εμφάνισης ουδετεροπενίας επαγόμενης από τη ντοσεταξέλη.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Αντιδράσεις υπερευαισθησίας εκδηλώνονται με συμπτώματα που περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε οίδημα προσώπου, γλώσσας, χείλους ή φάρυγγα, ή εξάνθημα έχουν παρατηρηθεί με enzalutamide (βλέπε παράγραφο 4.8). Έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (SCARs) με την enzalutamide. Κατά τη συνταγογράφηση, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις.

Έκδοχα Το ENZALUTAMIDE/ACCORD περιέχει 47,80 mg σορβιτόλης (E 420) ανά κάθε μαλακό καψάκιο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δυνητική επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην έκθεση στην enzalutamide Αναστολείς του CYP2C8 Το CYP2C8 διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην αποβολή της enzalutamide και στο σχηματισμό του ενεργού μεταβολίτη της. Μετά από του στόματος χορήγηση του ισχυρού αναστολέα του CYP2C8, της γεμφιβροζίλης (600 mg δύο φορές ημερησίως) σε υγιείς άνδρες, η AUC της enzalutamide αυξήθηκε κατά 326%, ενώ η Cmax της enzalutamide μειώθηκε κατά 18%. Για το σύνολο της αδέσμευτης enzalutamide με τον αδέσμευτο ενεργό μεταβολίτη, η AUC αυξήθηκε κατά 77%, ενώ η Cmax μειώθηκε κατά 19%. Ισχυροί αναστολείς (π.χ.

γεμφιβροζίλη) του CYP2C8 πρέπει να αποφεύγονται ή να χρησιμοποιούνται με προσοχή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με την enzalutamide. Εάν στους ασθενείς πρέπει να συγχορηγείται ένας ισχυρός αναστολέας του CYP2C8, η δόση της enzalutamide πρέπει να μειωθεί σε 80 mg μία φορά ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.2).

Αναστολείς του CYP3A4 Το CYP3A4 διαδραματίζει μικρό ρόλο στο μεταβολισμό της enzalutamide. Μετά από την από του στόματος χορήγηση του ισχυρού αναστολέα του CYP3A4, της ιτρακοναζόλης (200 mg μία φορά ημερησίως) σε υγιείς άνδρες, η AUC της enzalutamide αυξήθηκε κατά 41% ενώ η Cmax παρέμεινε αμετάβλητη. Για το σύνολο της αδέσμευτης enzalutamide με τον αδέσμευτο ενεργό μεταβολίτη, η AUC αυξήθηκε κατά 27% ενώ η Cmax παρέμεινε ξανά αμετάβλητη. Δεν είναι αναγκαία η προσαρμογή της δόσης όταν το ENZALUTAMIDE/ACCORD συγχορηγείται με αναστολείς του CYP3A4.

Επαγωγείς των CYP2C8 και CYP3A4 Μετά την από του στόματος χορήγηση του μέτριου επαγωγέα CYP2C8 και του ισχυρού επαγωγέα CYP3A4, της ριφαμπικίνης (600 mg άπαξ ημερησίως) σε υγιείς άνδρες, η AUC της enzalutamide μαζί με τον ενεργό μεταβολίτη της, μειώθηκε κατά 37%, ενώ η Cmax παρέμεινε αμετάβλητη. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης όταν το ENZALUTAMIDE/ACCORD συγχορηγείται με επαγωγείς των CYP2C8 ή CYP3A4.

Δυνητική επίδραση της enzalutamide στην έκθεση σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Επαγωγή ενζύμων Η enzalutamide είναι ένας ισχυρός επαγωγέας ενζύμων και αυξάνει τη σύνθεση πολλών ενζύμων και μεταφορέων. Συνεπώς, αναμένεται αλληλεπίδραση με πολλά ευρείας χρήσης φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα ή μεταφορείς των ενζύμων. Η μείωση στις συγκεντρώσεις του πλάσματος μπορεί να είναι σημαντική, και να οδηγήσει σε απώλεια ή μείωση του κλινικού αποτελέσματος. Επίσης υπάρχει ένας κίνδυνος για αυξημένη σύνθεση ενεργών μεταβολιτών. Τα ένζυμα που μπορεί να επαχθούν περιλαμβάνουν το CYP3A στο ήπαρ και το έντερο, τα CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 και την ουριδινο 5'-διφωσφο- γλυκουρονοσυλτρανσφεράση (UGTs -συζευγμένα γλυκουρονίδια). Ορισμένοι μεταφορείς μπορούν επίσης να επαχθούν, όπως π.χ. η πολυφαρμακευτική αντίσταση που σχετίζεται με πρωτεΐνη 2 (MRP2) και το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1).

In vivo μελέτες έχουν δείξει ότι η enzalutamide είναι ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4 και ένας μέτριος επαγωγέας των CYP2C9 και CYP2C19. Συγχορήγηση enzalutamide (160 mg

μία φορά ημερησίως) με εφάπαξ από του στόματος δόσεις των ευαίσθητων υποστρωμάτων του CYP σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη οδήγησε σε μία μείωση 86% στην AUC της μιδαζολάμης (υπόστρωμα του CYP3A4), μία μείωση 56% στην AUC της S-βαρφαρίνης (υπόστρωμα του CYP2C9), και μία μείωση 70% στην AUC της ομεπραζόλης (υπόστρωμα του CYP2C19). Η UGT1A1 μπορεί επίσης να επάγεται. Σε μια κλινική μελέτη σε ασθενείς με μεταστατικό, ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη (CRPC), την enzalutamide (160 mg μία φορά ημερησίως) δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ενδοφλεβίως χορηγούμενης ντοσεταξέλης (75 mg/m2 με έγχυση κάθε 3 εβδομάδες). Η AUC της ντοσεταξέλης μειώθηκε κατά 12% [γεωμετρικός μέσος λόγος (GMR) =0,882 (90% CI:

0,767, 1,02)] ενώ η Cmax μειώθηκε κατά 4% [GMR = 0,963 (90% CI: 0,834, 1,11)].

Αναμένονται αλληλεπιδράσεις με συγκεκριμένα φαρμακευτικά προϊόντα που αποβάλλονται μέσω μεταβολισμού ή μέσω ενεργού μεταφοράς. Εάν η θεραπευτική τους δράση είναι μεγάλης σημασίας για τον ασθενή, και οι προσαρμογές της δόσης δεν είναι εύκολο να πραγματοποιηθούν βάσει της παρακολούθησης της αποτελεσματικότητας ή των συγκεντρώσεων στο πλάσμα, τότε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να αποφεύγονται ή να χρησιμοποιούνται με προσοχή. Υπάρχει υποψία ότι ο κίνδυνος για ηπατική βλάβη μετά από χορήγηση παρακεταμόλης είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς που υποβάλλονται ταυτόχρονα σε θεραπεία με επαγωγείς ενζύμων.

Οι ομάδες των φαρμακευτικών προϊόντων που μπορεί να επηρεαστούν περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε:

• Αναλγητικά (π.χ. φαιντανύλη, τραμαδόλη)

• Αντιβιοτικά (π.χ. κλαριθρομυκίνη, δοξυκυκλίνη)

• Αντικαρκινικοί παράγοντες (π.χ. καμπαζιταξέλη)

• Αντιεπιληπτικά (π.χ. καρβαμαζεπίνη, κλοναζεπάμη, φαινυτοΐνη, πριμιδόνη, βαλπροϊκό οξύ)

• Αντιψυχωσικά (π.χ. αλοπεριδόλη)

• Αντιθρομβωτικά (π.χ. ασενοκουμαρόλη, βαρφαρίνη, κλοπιδογρέλη)

• β-Αποκλειστές (π.χ. βισοπρολόλη, προπρανολόλη)

• Αποκλειστές διαύλων ασβεστίου (π.χ. διλτιαζέμη, φελοδιπίνη, νικαρδιπίνη, νιφεδιπίνη, βεραπαμίλη)

• Καρδιακές γλυκοσίδες (π.χ. διγοξίνη)

• Κορτικοστεροειδή (π.χ. δεξαμεθαζόνη, πρεδνιζολόνη)

• Αντιικά HIV (π.χ. ινδιναβίρη, ριτοναβίρη)

• Υπνωτικά (π.χ. διαζεπάμη, μιδαζολάμη, ζολπιδέμη)

• Ανοσοκατασταλτικά (π.χ. τακρόλιμους)

• Αναστολείς αντλίας πρωτονίων (π.χ. ομεπραζόλη)

• Στατίνες που μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 (π.χ. ατορβαστατίνη, σιμβαστατίνη)

• Παράγοντες του θυρεοειδούς (π.χ. λεβοθυροξίνη)

Το πλήρες δυναμικό επαγωγής της enzalutamide μπορεί να μη συμβεί μέχρι περίπου 1 μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας, όταν επιτευχθούν οι συγκεντρώσεις της enzalutamide στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση, αν και κάποιες επιπτώσεις της επαγωγής μπορεί να είναι εμφανείς νωρίτερα. Οι ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι υποστρώματα των CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ή UGT1A1 πρέπει να αξιολογούνται για πιθανή απώλεια των φαρμακολογικών επιδράσεων (ή αύξηση των επιδράσεων σε περιπτώσεις όπου σχηματίζονται ενεργοί μεταβολίτες) κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα της θεραπείας με enzalutamide, και πρέπει να εξετάζεται η προσαρμογή της δόσης όπου ενδείκνυται. Λαμβάνοντας υπόψη το μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής της

enzalutamide (5,8 ημέρες, βλ. παράγραφο 5.2), οι επιδράσεις στα ένζυμα μπορεί να επιμένουν για ένα μήνα ή περισσότερο μετά τη διακοπή της enzalutamide. Μία σταδιακή μείωση της δόσης του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού πρoϊόντος μπορεί να είναι απαραίτητη κατά τη διακοπή της θεραπείας με enzalutamide.

Υποστρώματα των CYP1A2 και CYP2C8 Η enzalutamide (160 mg μία φορά ημερησίως) δεν προκάλεσε κλινικά σημαντική μεταβολή στην AUC ή στην Cmax της καφεΐνης (υπόστρωμα του CYP1A2) ή της πιογλιταζόνης (υπόστρωμα του CYP2C8). Η AUC της πιογλιταζόνης αυξήθηκε κατά 20% ενώ η Cmax μειώθηκε κατά 18%. Η AUC και η Cmax της καφεΐνης μειώθηκε κατά 11% και 4%, αντίστοιχα. Δεν ενδείκνυται η προσαρμογή της δόσης όταν συγχορηγείται ένα υπόστρωμα του CYP1A2 ή του CYP2C8 με την enzalutamide.

Υποστρώματα της P-gp In vitro δεδομένα καταδεικνύουν ότι η enzalutamide μπορεί να είναι αναστολέας του μεταφορέα εκροής P- gp. Μια ήπια ανασταλτική δράση της enzalutamide, σε σταθερή κατάσταση, στην P-gp παρατηρήθηκε σε μια μελέτη στην οποία συμμετείχαν ασθενείς με καρκίνο του προστάτη που έλαβαν εφάπαξ από του στόματος δόση διγοξίνης που περιέχει ανιχνευτή με υπόστρωμα της P-gp πριν και ταυτόχρονα με την enzalutamide (η συγχορήγηση ακολούθησε τουλάχιστον 55 ημέρες άπαξ ημερησίως δόσης 160 mg enzalutamide). Η AUC και η Cmax της διγοξίνης αυξήθηκαν κατά 33% και 17%, αντίστοιχα. Τα φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό εύρος που είναι υποστρώματα της P-gp (π.χ. κολχικίνη, ετεξιλική δαβιγατράνη, διγοξίνη) πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή όταν συγχορηγούνται με enzalutamide και μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης για τη διατήρηση των βέλτιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα.

Υποστρώματα της BCRP Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, η enzalutamide δεν προκάλεσε κλινικά σημαντική μεταβολή στην έκθεση στο υπόστρωμα του ανιχνευτή πρωτεΐνης αντίστασης καρκίνου του μαστού (BCRP) rosuvastatin σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη που έλαβαν εφάπαξ από του στόματος δόση rosuvastatin πριν και ταυτόχρονα με enzalutamide (η συγχορήγηση ακολούθησε τουλάχιστον 55 ημέρες άπαξ ημερησίως δόσης 160 mg enzalutamide). Η AUC της rosuvastatin μειώθηκε κατά 14%, ενώ η Cmax αυξήθηκε κατά 6%. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης όταν υπόστρωμα της BCRP συγχορηγείται με την enzalutamide.

Υποστρώματα των MRP2, OAT3 και OCT1 Με βάση τα in vitro δεδομένα, η αναστολή της MRP2 (στο έντερο), καθώς και του μεταφορέα 3 οργανικού ανιόντος (OAT3) και του μεταφορέα 1 οργανικού κατιόντος (OCT1)

(συστημικά) δεν μπορεί να αποκλειστούν. Θεωρητικά, η επαγωγή αυτών των μεταφορέων είναι επίσης δυνατή, και το καθαρό αποτέλεσμα είναι προς το παρόν άγνωστο.

Φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QT Καθώς η θεραπεία ανδρογονικού αποκλεισμού μπορεί να παρατείνει το διάστημα QT, η ταυτόχρονη χρήση της enzalutamide με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστά ότι παρατείνουν το διάστημα QT ή φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν τη δυνατότητα να επάγουν κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Torsade de pointes) όπως τάξης ΙΑ (π.χ.

κινιδίνη, δισοπυραμίδη) ή τάξης III (π.χ. αμιωδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη)

αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα, μεθαδόνη, μοξιφλοξασίνη, αντιψυχωσικά, κλπ.

πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά (βλ. παράγραφο 4.4).

Επιδράσεις της τροφής στην έκθεση σε enzalutamide Η τροφή δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στο βαθμό της έκθεσης στην enzalutamide. Σε κλινικές δοκιμές, η enzalutamide χορηγήθηκε χωρίς τη λήψη τροφής.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Δεν υπάρχουν δεδομένα στον άνθρωπο για τη χρήση της enzalutamide κατά την εγκυμοσύνη και το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν προορίζεται για χρήση σε γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία. Το παρόν φάρμακο ενδέχεται να προκαλέσει βλάβη στο αγέννητο παιδί ή πιθανή αποβολή εάν λαμβάνεται από γυναίκες που είναι έγκυες (βλ. παραγράφους 4.3, 5.3 και 6.6).

Αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες Δεν είναι γνωστό εάν η enzalutamide ή οι μεταβολίτες της είναι παρόντες στο σπέρμα.

Απαιτείται προφυλακτικό κατά τη διάρκεια και για 3 μήνες μετά τη θεραπεία με enzalutamide εάν ο ασθενής επιδίδεται σε σεξουαλική δραστηριότητα με έγκυο γυναίκα. Εάν ο ασθενής επιδίδεται σε σεξουαλική επαφή με γυναίκα που βρίσκεται στην αναπαραγωγική ηλικία, πρέπει να χρησιμοποιείται προφυλακτικό και μία επιπλέον μέθοδος αντισύλληψης κατά τη διάρκεια και για 3 μήνες μετά τη θεραπεία. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Κύηση Η enzalutamide δεν προορίζεται για χρήση σε γυναίκες. Η enzalutamide αντενδείκνυται σε γυναίκες που είναι ή μπορεί να μείνουν έγκυες (βλ. παραγράφους 4.3, 5.3 και 6.6).

Θηλασμός Η enzalutamide δεν προορίζεται για χρήση σε γυναίκες. Δεν είναι γνωστό εάν η enzalutamide βρίσκεται στο ανθρώπινο γάλα. Η enzalutamide και/ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο γάλα των αρουραίων (βλ. παράγραφο 5.3).

Γονιμότητα Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν ότι η enzalutamide επηρέασε το αναπαραγωγικό σύστημα σε αρσενικούς αρουραίους και σκύλους (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το ENZALUTAMIDE/ACCORD ενδέχεται να έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων καθώς έχουν αναφερθεί ψυχιατρικά και νευρολογικά συμβάντα συμπεριλαμβανομένης της επιληπτικής κρίσης (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τους πιθανούς κινδύνους να εκδηλώσουν ένα ψυχιατρικό ή νευρολογικό συμβάν κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την αξιολόγηση των επιδράσεων της enzalutamide στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Οι πλέον συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι εξασθένιση/κόπωση, εξάψεις, υπέρταση, κατάγματα, και πτώση. Άλλες σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν ισχαιμική καρδιακή νόσο και επιληπτικές κρίσεις.

Επιληπτική κρίση παρουσιάστηκε στο 0,5% των ασθενών που έλαβαν enzalutamide, στο 0,2% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο και στο 0,3% των ασθενών που έλαβαν βικαλουταμίδη.

Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις του συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας σε ασθενείς που έλαβαν enzalutamide (βλέπε παράγραφο 4.4).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία συχνότητας εμφάνισης. Οι κατηγορίες συχνότητας εμφάνισης ορίζονται ως ακολούθως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναγνωρίστηκαν σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές και μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου

* Αυθόρμητες αναφορές από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.

¥ Όπως αξιολογήθηκε από τυποποιημένα ερωτήματα MedDRA (SMQs) «Σπασμών»

συμπεριλαμβανομένων των σπασμών, σπασμών γενικευμένης επιληψίας, σύνθετων εστιακών επιληπτικών κρίσεων, εστιακών επιληπτικών κρίσεων και status epilepticus. Αυτό περιλαμβάνει σπάνιες περιπτώσεις επιληπτικών κρίσεων με επιπλοκές που οδηγούν σε θάνατο.

† Όπως αξιολογήθηκε από τυποποιημένα ερωτήματα MedDRA (SMQs) «Έμφραγμα του μυοκαρδίου» και «Άλλη ισχαιμική καρδιακή νόσο», συμπεριλαμβανομένων των ακόλουθων προτιμώμενων όρων που παρατηρήθηκαν σε τουλάχιστον δύο ασθενείς σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης 3: στηθάγχη, στεφανιαία νόσο, έμφραγμα του μυοκαρδίου, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, ασταθής στηθάγχη, ισχαιμία του μυοκαρδίου και αρτηριοσκλήρυνση στεφανιαίας αρτηρίας.

‡ Περιλαμβάνει όλους τους προτιμώμενους όρους με τη λέξη «κάταγμα» στα οστά.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Επιληπτική κρίση Στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, 24 (0,5%) από τους 4.403 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ημερήσια δόση 160 mg enzalutamide εμφάνισαν επιληπτική κρίση, ενώ τέσσερις ασθενείς (0,2%) που έλαβαν εικονικό φάρμακο και ένας ασθενής (0,3%) που έλαβε βικαλουταμίδη εμφάνισαν επιληπτική κρίση. Η δόση φαίνεται να αποτελεί σημαντικό προγνωστικό παράγοντα του κινδύνου εμφάνισης επιληπτικής κρίσης, όπως αντικατοπρίζεται από τα προκλινικά δεδομένα και από τα δεδομένα από μια μελέτη κλιμάκωσης της δόσης.

Στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, εξαιρέθηκαν οι ασθενείς με προηγούμενη επιληπτική κρίση ή με παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση επιληπτικής κρίσης.

Σε μια δοκιμή μονού σκέλους 9785-CL-0403 (UPWARD) για την αξιολόγηση της επίπτωσης των επιληπτικών κρίσεων σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες για εκδήλωση επιληπτικών κρίσεων (από τους οποίους 1,6% είχαν ιστορικό επιληπτικών κρίσεων), 8 από 366 (2,2%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με enzalutamide εμφάνισαν μια επιληπτική κρίση.

Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 9,3 μήνες.

Δεν είναι γνωστός ο μηχανισμός μέσω του οποίου η enzalutamide μπορεί να μειώσει τον ουδό των επιληπτικών κρίσεων, αλλά θα μπορούσε να σχετιστεί με τα δεδομένα από in vitro μελέτες που δείχνουν ότι η enzalutamide και ο ενεργός μεταβολίτης της προσδένονται και μπορεί να αναστείλουν τη δραστικότητα των διαύλων των ιόντων χλωρίου του GABA.

Ισχαιμική καρδιακή νόσος Σε τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, η ισχαιμική καρδιακή νόσος εμφανίστηκε στο 3,9% των ασθενών που έλαβαν enzalutamide και ADT συγκριτικά με

1,5% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο και ADT. Δεκαπέντε (0,4%) ασθενείς που έλαβαν enzalutamide και 2 (0,1%) ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο εμφάνισαν συμβάν ισχαιμικής καρδιακής νόσου που οδήγησε σε θάνατο.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων (Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 302132040380/337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει αντίδοτο για την enzalutamide. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η θεραπεία με enzalutamide πρέπει να σταματήσει και γενικά υποστηρικτικά μέτρα πρέπει να ξεκινήσουν, λαμβάνοντας υπόψη το χρόνο ημίσειας ζωής των 5,8 ημερών. Οι ασθενείς μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο επιληπτικών κρίσεων μετά από υπερδοσολογία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ανταγωνιστές ορμονών και συναφείς παράγοντες, αντι- ανδρογόνα, κωδικός ATC: L02BB04.

Μηχανισμός δράσης Είναι γνωστό ότι ο καρκίνος του προστάτη είναι ευαίσθητος στα ανδρογόνα και ανταποκρίνεται στην αναστολή της σηματοδότησης μέσω του υποδοχέα των ανδρογόνων.

Παρά το χαμηλό ή ακόμη και το μη ανιχνεύσιμο επίπεδο των ανδρογόνων στον ορό, η σηματοδότηση μέσω του υποδοχέα των ανδρογόνων συνεχίζει να προωθεί την εξέλιξη της νόσου. Η διέγερση της ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων μέσω του υποδοχέα των ανδρογόνων απαιτεί πυρηνικό εντοπισμό και δέσμευση του DNA. Η enzalutamide είναι ένας ισχυρός αναστολέας της σηματοδότησης μέσω του υποδοχέα των ανδρογόνων που εμποδίζει διάφορα στάδια στο σηματοδοτικό μονοπάτι του υποδοχέα των ανδρογόνων. Η enzalutamide αναστέλλει ανταγωνιστικά τη σύνδεση των ανδρογόνων στους υποδοχείς των ανδρογόνων, και επομένως αναστέλλει την πυρηνική μετατόπιση των ενεργοποιημένων υποδοχέων και αναστέλλει τη σύνδεση του ενεργοποιημένου υποδοχέα των ανδρογόνων με DNA ακόμη και στην ρύθμιση της υπερέκφρασης του υποδοχέα των ανδρογόνων και σε καρκινικά κύτταρα του προστάτη ανθεκτικά σε αντι-ανδρογόνα. Η θεραπεία με enzalutamide μειώνει την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων του προστάτη και μπορεί να προκαλέσει θάνατο στα καρκινικά κύτταρα και υποχώρηση του όγκου. Σε προκλινικές μελέτες η enzalutamide στερείται της δράσης του αγωνιστή στον υποδοχέα των ανδρογόνων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Σε μια κλινική δοκιμή φάσης 3 (AFFIRM), ασθενών που δεν ανταποκρίθηκαν σε προηγούμενη χημειοθεραπεία με ντοσεταξέλη, το 54% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με

enzalutamide, έναντι 1,5% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, είχαν τουλάχιστον 50% μείωση από τη μέση τιμή των επιπέδων PSA.

Σε μια άλλη κλινική δοκιμή φάσης 3 (PREVAIL) οι ασθενείς που δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία και έλαβαν enzalutamide παρουσίασαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης του ολικού PSA (οριζόμενη ως μείωση ≥ 50% από την αρχική τιμή), σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, 78,0% έναντι 3,5% (διαφορά = 74,5%, p <0,0001).

Σε μια κλινική δοκιμή φάσης 2 (TERRAIN) οι ασθενείς που δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία και έλαβαν enzalutamide παρουσίασαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης του ολικού PSA (οριζόμενη ως μείωση ≥50% από την αρχική τιμή), σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν βικαλουταμίδη, 82,1% έναντι 20,9% (διαφορά = 61,2%, p <0,0001).

Σε μια δοκιμή μονού σκέλους (9785-CL-0410) οι ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία διάρκειας τουλάχιστον 24 εβδομάδων με αμπιρατερόνη (συν πρεδνιζόνη), το 22,4% παρουσίασε μείωση ≥ 50% από τα αρχικά επίπεδα PSA. Σύμφωνα με το προηγούμενο ιστορικό χημειοθεραπείας, τα ποσοστά των ασθενών με μείωση ≥ 50% των επιπέδων PSA ήταν 22,1% και 23,2%, για τις ομάδες ασθενών που δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία και για τις ομάδες ασθενών που είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία, αντίστοιχα.

Στην κλινική δοκιμή MDV3100-09 (STRIVE) μη μεταστατικού και μεταστατικού CRPC, οι ασθενείς που έλαβαν enzalutamide παρουσίασαν σημαντικά υψηλότερο συνολικό ποσοστό επιβεβαιωμένης ανταπόκρισης PSA (οριζόμενο ως μια μείωση ≥ 50% από την αρχική τιμή) σε σύγκριση με ασθενείς που λάμβαναν βικαλουταμίδη, 81,3% έναντι 31,3% (διαφορά = 50,0%, p <0,0001).

Στην κλινική δοκιμή MDV3100-14 (PROSPER) μη μεταστατικού CRPC, οι ασθενείς που έλαβαν enzalutamide κατέδειξαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό επιβεβαιωμένης απόκρισης PSA (οριζόμενο ως μια μείωση ≥ 50% από την αρχική τιμή), σε σύγκριση με ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, 76,3% έναντι 2,4% (διαφορά = 73,9%, p <0,0001).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η αποτελεσματικότητα της enzalutamide τεκμηριώθηκε σε τρεις τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρικές κλινικές μελέτες φάσης 3 [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] που διεξήχθησαν σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη υπό εξέλιξη, οι οποίοι εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου υπό θεραπεία στέρησης ανδρογόνων [ανάλογο LHRH ή έπειτα από αμφοτερόπλευρη ορχεκτομή]. Στη μελέτη PREVAIL εντάχθηκαν ασθενείς με μεταστατικό CRPC που είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία, ενώ στη μελέτη AFFIRM εντάχθηκαν ασθενείς με μεταστατικό CRPC που είχαν λάβει προηγουμένως ντοσεταξέλη και στη μελέτη PROSPER εντάχθηκαν ασθενείς με μη μεταστατικό CRPC.

Επιπλέον, η αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με mHSPC τεκμηριώθηκε επίσης σε μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική κλινική μελέτη φάσης 3 [9785-CL-0335 (ARCHES)]. Όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει ένα ανάλογο της LHRH ή είχαν υποβληθεί σε αμφοτερόπλευρη ορχεκτομή.

Στο σκέλος ενεργού θεραπείας, την enzalutamide χορηγήθηκε από του στόματος σε δόση 160 mg ημερησίως. Στις τέσσερις κλινικές μελέτες (ARCHES, PROSPER, AFFIRM και PREVAIL), οι ασθενείς λάμβαναν εικονικό φάρμακο στο σκέλος ελέγχου και στους ασθενείς επιτρεπόταν, χωρίς να απαιτείται, να λαμβάνουν πρεδνιζόνη (η μέγιστη επιτρεπόμενη ημερήσια δόση ήταν 10 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμη).

Οι μεταβολές στη συγκέντρωση του PSA στον ορό από μόνες τους δεν αποτελούν πάντοτε παράγοντα πρόβλεψης του κλινικού οφέλους. Ως εκ τούτου, στις τέσσερις μελέτες υπήρξε η σύσταση οι ασθενείς να συνεχίσουν να λαμβάνουν τις θεραπείες τους στο πλαίσιο της μελέτης μέχρι την ικανοποίηση των κριτηρίων διακοπής, όπως αυτά προσδιορίζονται παρακάτω για κάθε μελέτη.

Μελέτη 9785-CL-0335 (ARCHES) (ασθενείς με μεταστατικό HSPC)

Στη μελέτη ARCHES εντάχθηκαν 1.150 ασθενείς με mHSPC, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 σε λήψη enzalutamide μαζί με ADT ή εικονικού φαρμάκου μαζί με ADT (η ADT ορίζεται ως ανάλογο LHRH ή αμφοτερόπλευρη ορχεκτομή). Οι ασθενείς έλαβαν enzalutamide σε δόση 160 mg μία φορά ημερησίως (N = 574) ή εικονικό φάρμακο (N = 576).

Κατάλληλοι για ένταξη στη μελέτη ήταν οι ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη, τεκμηριωμένο με θετικό σπινθηρογράφημα οστών (για οστική νόσο) ή μεταστατικές εστίες σε CT ή MRI (για νόσο μαλακών μορίων). Οι ασθενείς στους οποίους η εξάπλωση της νόσου περιοριζόταν στους επιχώριους πυελικούς λεμφαδένες δεν ήταν κατάλληλοι για ένταξη στη μελέτη. Οι ασθενείς επιτρεπόταν να έχουν λάβει έως 6 κύκλους θεραπείας με ντοσεταξέλη, με την τελευταία χορήγηση της θεραπείας να έχει ολοκληρωθεί εντός 2 μηνών πριν από την ημέρα 1, χωρίς να έχουν ενδείξεις εξέλιξης της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με ντοσεταξέλη. Αποκλείστηκαν οι ασθενείς με γνωστή ή πιθανολογούμενη εγκεφαλική μετάσταση ή ενεργή νόσο στην αραχνοειδή μήνιγγα ή με ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή οποιαδήποτε κατάσταση που μπορεί να δημιουργήσει προδιάθεση για επιληπτική κρίση.

Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν καλά ισορροπημένα μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ηλικία στην τυχαιοποίηση ήταν 70 έτη και στις δύο ομάδες θεραπείας. Οι περισσότεροι ασθενείς στον συνολικό πληθυσμό ήταν Καυκάσιοι (80,5%), το 13,5% ήταν Ασιάτες και το 1,4% ήταν Μαύροι. Η βαθμολογία του επιπέδου απόδοσης κατά Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ήταν 0 για το 78% των ασθενών και 1 για το 22% των ασθενών κατά την ένταξη στη μελέτη. Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν σε χαμηλού έναντι υψηλού φορτίου νόσο και προηγούμενη θεραπεία με ντοσεταξέλη για καρκίνο του προστάτη. Τριάντα επτά τοις εκατό των ασθενών είχε νόσο χαμηλής κατανομής και 63% των ασθενών είχε νόσο υψηλής κατανομής. Ογδόντα δύο τοις εκατό των ασθενών δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ντοσεταξέλη, το 2% έλαβε 1-5 κύκλους και το 16% έλαβε 6 προηγούμενους κύκλους. Δεν επετράπη η ταυτόχρονη θεραπεία με ντοσεταξέλη.

Η επιβίωση χωρίς ακτινολογική εξέλιξη της νόσου (rPFS), βάσει ανεξάρτητης κεντρικής επανεξέτασης, ήταν το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο που ορίστηκε ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη αντικειμενική ένδειξη ακτινολογικής εξέλιξης της νόσου ή τον θάνατο (οποιασδήποτε αιτιολογίας από τη στιγμή της τυχαιοποίησης έως τις 24 εβδομάδες από τη διακοπή του φαρμάκου της μελέτης), όποιο συνέβαινε πρώτο.

Η enzalutamide επέδειξε στατιστικά σημαντική μείωση κατά 61% στον κίνδυνο εμφάνισης συμβάντος rPFS σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [HR = 0,39 (95% ΔΕ: 0,30, 0,50), p < 0,0001]. Ανάλογα αποτελέσματα για την rPFS παρατηρήθηκαν στους ασθενείς με νόσο υψηλού φορτίου ή νόσο χαμηλού φορτίου και σε ασθενείς με και χωρίς προηγούμενη θεραπεία με ντοσεταξέλη. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση συμβάντος rPFS δεν επετεύχθη στο σκέλος της enzalutamide, ενώ ήταν 19,0 μήνες (95% ΔΕ: 16,6, 22,2) στο σκέλος του εικονικού Πίνακας 2: Περίληψη των δεδομένων αποτελεσματικότητας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με enzalutamide ή εικονικό φάρμακο στη μελέτη ARCHES (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)

Δ/Ε = Δεν επιτεύχθηκε.

1. Υπολογίστηκε με χρήση της μεθόδου Brookmeyer και Crowley.

2. Διαστρωμάτωση με βάση το φορτίο της νόσου (χαμηλό έναντι υψηλού) και την

προηγούμενη χρήση ντοσεταξέλης (ναι ή όχι).

Μήνες Ασθενείς σε κίνδυνο Enzalutamide 574 493 370 256 144 62 23 4 1 0 0 Εικ. φάρμακο 576 445 314 191 106 39 10 0 0 0 0

Εικόνα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier της rPFS στη μελέτη ARCHES (ανάλυση πρόθεσης για Τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας που αξιολογήθηκαν στη μελέτη συμπεριλάμβαναν το χρόνο έως την εξέλιξη του PSA, το χρόνο έναρξης της νέας αντινεοπλασματικής θεραπείας, το ποσοστό ασθενών με μη ανιχνεύσιμο επίπεδο PSA (μείωση σε < 0,2 μg/L), και το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (RECIST 1.1 με βάση ανεξάρτητη ανασκόπηση). Στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις σε ασθενείς που έλαβαν enzalutamide σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο καταδείχθηκαν για όλα αυτά τα δευτερεύοντα τελικά σημεία.

Ένα άλλο βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας που αξιολογήθηκε στη μελέτη ήταν η συνολική επιβίωση. Στην προκαθορισμένη τελική ανάλυση για τη συνολική επιβίωση, που διεξήχθη όταν παρατηρήθηκαν 356 θάνατοι, καταδείχθηκε στατιστικά σημαντική μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 34% στην ομάδα που τυχαιοποιήθηκε να λάβει enzalutamide σε σύγκριση με την ομάδα που τυχαιοποιήθηκε για να λάβει εικονικό φάρμακο [HR = 0,66, (95% CI: 0,53, 0,81), ρ < 0,0001]. Ο διάμεσος χρόνος για τη συνολική επιβίωση δεν επιτεύχθηκε σε καμία από τις δύο ομάδες θεραπείας. Ο εκτιμώμενος διάμεσος χρόνος παρακολούθησης για όλους τους ασθενείς ήταν 44,6 μήνες (βλέπε Εικόνα 2).

%)

( η ω σ βί πι Ε Εικόνα 2: Καμπύλες Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης στη μελέτη ARCHES (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)

Μελέτη MDV3100-14 (PROSPER) (ασθενείς με μη μεταστατικό CRPC)

Στη μελέτη PROSPER εντάχθηκαν 1.401 ασθενείς με ασυμπτωματικό, υψηλού κινδύνου μη- μεταστατικό CRPC που συνέχισαν τη θεραπεία στέρησης ανδρογόνων (ADT, οριζόμενο ως ανάλογο LHRH ή προηγούμενη διμερής ορχεκτομή). Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν χρόνο διπλασιασμού PSA ≤ 10 μήνες, PSA ≥ 2 ng / mL, και επιβεβαίωση μη μεταστατικής νόσου από τυφλή ανεξάρτητη κεντρική ανασκόπηση (Blinded Independent Central Review, BICR).

Επετράπη η ένταξη ασθενών με ιστορικό ήπιας έως μέτριας καρδιακής ανεπάρκειας (κατηγορία I ή II κατά NYHA) και ασθενών που λάμβαναν φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονταν με την ελάττωση του ουδού των επιληπτικών κρίσεων. Αποκλείστηκαν ασθενείς

με ένα προηγούμενο ιστορικό επιληπτικής κρίσης, ή με κάποια πάθηση που θα μπορούσε να αποτελεί προδιαθεσικό παράγοντα για εμφάνιση επιληπτικής κρίσης ή με συγκεκριμένες προηγούμενες θεραπείες για καρκίνο του προστάτη (δηλ. χημειοθεραπεία, κετοκοναζόλη, οξική αμπιρατερόνη, αμινογλουτεθιμίδη ή/και enzalutamide).

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 2:1 στη λήψη είτε enzalutamide σε δόση 160 mg μία φορά ημερησίως (N = 933) είτε εικονικού φαρμάκου (N = 468). Οι ασθενείς διαστρωματώθηκαν με βάση το χρόνο διπλασιασμού του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA) (PSADT) (<6 μήνες ή ≥ 6 μήνες) και τη χρήση παραγόντων στόχευσης οστών (ναι ή όχι).

Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου των ασθενών κατά την έναρξη ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Η διάμεση ηλικία κατά την τυχαιοποίηση ήταν τα 74 έτη στο σκέλος της enzalutamide και τα 73 έτη στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Στη μελέτη οι περισσότεροι ασθενείς (71% περίπου) ήταν Καυκάσιοι, 16% ήταν Ασιάτες και 2% ήταν Μαύροι. Το 81% των ασθενών εμφάνισε επίπεδο απόδοσης κατά ECOG 0% και το 19% των ασθενών είχε επίπεδο απόδοσης ECOG 1.

Η επιβίωση χωρίς μεταστάσεις (Metastasis-free survival, MFS) ήταν το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο που ορίστηκε ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την ακτινολογική εξέλιξη ή το θάνατο εντός 112 ημερών από τη διακοπή της θεραπείας χωρίς την καταγραφή της ακτινολογικής εξέλιξης, όποιο συνέβαινε πρώτο. Βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία που αξιολογήθηκαν στη μελέτη ήταν ο χρόνος ως την πρόοδο του PSA, ο χρόνος ως την πρώτη χρήση νέας αντινεοπλαστικής θεραπείας (TTA), η συνολική επιβίωση (OS).

Επιπλέον δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν το χρόνο μέχρι την πρώτη χρήση κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας και επιβίωσης χωρίς χημειοθεραπεία. Δείτε τα αποτελέσματα παρακάτω (Πίνακας 3).

Η enzalutamide κατέδειξε στατιστικά σημαντική μείωση κατά 71% στο σχετικό κίνδυνο ακτινολογικής εξέλιξης ή θανάτου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [HR = 0,29 (95% ΔΕ:

0,24, 0,35), p <0,0001]. Η διάμεση τιμή MFS ήταν 36,6 μήνες (95% ΔΕ: 33,1, Δ/Ε) στο σκέλος της enzalutamide έναντι 14,7 μηνών (95% ΔΕ: 14,2, 15,0) στο σκέλος με το εικονικό φάρμακο. Συνεπή αποτελέσματα MFS παρατηρήθηκαν επίσης σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των PSADT (<6 μηνών ή ≥ 6 μηνών), της δημογραφικής περιοχής (Βόρεια Αμερική, Ευρώπη, υπόλοιπος κόσμος), της ηλικίας (<75 ή ≥ 75), της χρήσης ενός προηγούμενου παράγοντα στόχευσης οστών (ναι ή όχι) (βλέπε Εικόνα 3).

Πίνακας 3: Περίληψη των δεδομένων αποτελεσματικότητας στη μελέτη PROSPER (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)

Δ/Ε= Δεν επιτεύχθηκε

1. Με βάση τα αποτελέσματα της καμπύλης Kaplan-Meier.

2. Η αναλογία κινδύνου που προέρχεται από ένα μοντέλο παλινδρόμησης Cox (με τη

θεραπεία ως τη μόνη συμμεταβλητή), διαστρωματώθηκε με βάση το χρόνο διπλασιασμού του PSA και την προηγούμενη ή ταυτόχρονη χρήση ενός παράγοντα στόχευσης οστών. Αναλογία κινδύνου < 1 ευνοεί την enzalutamide συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.

3. Η τιμή p προέρχεται από μία διαστρωματοποιημένη δοκιμασία λογαριθμικής

ταξινόμησης (log-rank test) από το χρόνο διπλασιασμού PSA (< 6 μηνών, ≥ 6 μηνών) και την προηγούμενη ή ταυτόχρονη χρήση ενός παράγοντα στόχευσης οστών (ναι, όχι).

4. Με βάση μια προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση με ημερομηνία διακοπής συλλογής

δεδομένων 15 Οκτ 2019.

Εικόνα 3: Καμπύλες Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς μετάσταση στη μελέτη PROSPER (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)

Κατά την τελική ανάλυση για τη συνολική επιβίωση μετά την παρατήρηση 466 θανάτων, η θεραπεία με enzalutamide κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στη συνολική επιβίωση συγκριτικά με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο με μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 26,6% [αναλογία κινδύνου (HR) = 0,734, (95% ΔΕ: 0,608, 0,885), p = 0,0011] (βλέπε Εικόνα 4). Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 48,6 και 47,2 μήνες, αντίστοιχα. Τριαντατρία τοις εκατό των ασθενών που έλαβαν enzalutamide-και 65% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο έλαβαν τουλάχιστον μία επόμενη αντινεοπλασματική θεραπεία η οποία μπορεί να αυξήσει τη συνολική επιβίωση.

Ασθενείς σε κίνδυνο Enzalutamide 933 (0) 920 (10) 897 (23) 865 (51) 822 (85) 745 (133) 608 (177) 475 (213) 327 (257) 203 (272) 89 (282) 15 (287) 0 (288)

Εικ. φάρμακο 458 (0) 455 (0) 444 (12) 421 (25) 381 (59) 348 (78) 274 (114) 196 (140) 140 (152) 87 (162) 30 (177) 9 (178) 0 (178)

Εικόνα 4: Καμπύλες Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης στη μελέτη PROSPER (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)

Η enzalutamide κατέδειξε στατιστικά σημαντική μείωση κατά 93% του σχετικού κινδύνου εξέλιξης του PSA σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [HR = 0,07 (95% ΔΕ: 0,05, 0,08), p <0,0001]. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρόοδο του PSA ήταν 37,2 μήνες (95% ΔΕ: 33,1, ΔΕ)

στο σκέλος της enzalutamide έναντι 3,9 μηνών (95% ΔΕ: 3,8, 4,0) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου (βλέπε Eικόνα 5).

Η enzalutamide κατέδειξε στατιστικά σημαντική καθυστέρηση στο διάστημα ως την πρώτη χρήση νέας αντινεοπλασματικής θεραπείας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [HR = 0,21 (95% ΔΕ: 0,17, 0,26), p<0,0001]. Ο διάμεσος χρόνος ως την πρώτη χρήση νέας αντινεοπλασματικής θεραπείας ήταν 39,6 μήνες (95% ΔΕ: 37,7, ΔΕ) στο σκέλος της enzalutamide έναντι 17,7 μηνών (95% ΔΕ: 16,2, 19,7) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.

Εικόνα 5: Καμπύλες Kaplan-Meier του χρόνου για την πρώτη χρήση νέας αντινεοπλασματικής θεραπείας στη μελέτη PROSPER (ανάλυση πρόθεσης για Μελέτη MDV3100-09 (STRIVE) (ασθενείς με μη μεταστατικό/μεταστατικό CRPC που δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία)

Στη μελέτη STRIVE εντάχθηκαν 396 ασθενείς με μη μεταστατικό ή μεταστατικό CRPC που είχαν βιοχημική ή ακτινολογική εξέλιξη της νόσου παρά την πρωταρχική θεραπεία στέρησης ανδρογόνων, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε enzalutamide σε δόση 160 mg μία φορά ημερησίως (N = 198) είτε βικαλουταμίδη σε δόση 50 mg μία φορά ημερησίως (N = 198). Η ελεύθερη ακτινολογικής εξέλιξης επιβίωση (PFS) ήταν το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο που ορίστηκε ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως τις πρώτες αντικειμενικές ενδείξεις ακτινολογικής εξέλιξης, την εξέλιξη του PSA ή το θάνατο στη μελέτη. Η διάμεση τιμή PFS ήταν 19,4 μήνες (95% ΔΕ: 16,5, μη επιτευχθείσα) στην ομάδα της enzalutamide έναντι 5,7 μηνών (95% ΔΕ: 5,6,8,1) στην ομάδα βικαλουταμίδης [HR = 0,24 (95% ΔΕ: 0,18, 0,32) <0,0001]. Σταθερό όφελος της enzalutamide έναντι της βικαλουταμίδης στην PFS παρατηρήθηκε σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες ασθενών. Για τη μη μεταστατική υποομάδα (N = 139) συνολικά 19 από τους 70 (27,1%) ασθενείς που έλαβαν enzalutamide και 49 από τους 69 (71,0%) ασθενείς που έλαβαν βικαλουταμίδη είχαν συμβάντα PFS (68 συνολικά συμβάντα). Η αναλογία κινδύνου ήταν 0,24 (95% ΔΕ: 0,14, 0,42) και ο διάμεσος χρόνος σε ένα συμβάν PFS δεν επιτεύχθηκε στην ομάδα της enzalutamide έναντι 8,6 μηνών στην ομάδα της βικαλουταμίδης (βλέπε Eικόνα 6).

Εικόνα 6: Καμπύλες Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου στη μελέτη STRIVE (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)

Μελέτη 9785-CL-0222 (TERRAIN) (ασθενείς με μεταστατικό CRPC που δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία)

Στη μελέτη TERRAIN εντάχθηκαν 375 ασθενείς με μεταστατικό CRPC που δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία και θεραπεία με αντι-ανδρογόνα, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε enzalutamide σε δόση 160 mg μία φορά ημερησίως (N = 184)

είτε βικαλουταμίδη σε δόση 50 mg μία φορά ημερησίως (N = 191). Η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) ήταν 15,7 μήνες για τους ασθενείς σε θεραπεία με enzalutamide έναντι των 5,8 μηνών για τους ασθενείς σε θεραπεία με βικαλουταμίδη [HR = 0,44 (95% CI: 0,34, 0,57), p < 0,0001]. Η PFS ορίστηκε ως η αντικειμενική ένδειξη ακτινολογικής εξέλιξης της νόσου από ανεξάρτητη κεντρική επανεξέταση, συμβάντα σχετιζόμενα με το σκελετό, η έναρξη νέας αντικαρκινικής θεραπείας ή ο θάνατος από οποιαδήποτε αιτία, οτιδήποτε από τα παραπάνω συμβεί πρώτο. Σταθερό όφελος επί της PFS παρατηρήθηκε σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες ασθενών.

Μελέτη MDV3100-03 (PREVAIL) (ασθενείς με μεταστατικό CRPC που δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία)

Ένα σύνολο 1717 ασυμπτωματικών ή ήπια συμπτωματικών ασθενών, οι οποίοι δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία τυχαιοποιήθηκε με αναλογία 1:1 στη λήψη είτε enzalutamide από του στόματος σε δόση 160 mg μία φορά ημερησίως (N = 872), είτε εικονικού φαρμάκου από του στόματος μία φορά ημερησίως (N = 845). Επετράπη η ένταξη ασθενών με σπλαγχνική νόσο, ασθενών με ιστορικό ήπιας έως μέτριας καρδιακής ανεπάρκειας (κατηγορία I ή II κατά NYHA) και ασθενών που λάμβαναν φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία συσχετίζονταν με την ελάττωση του ουδού των επιληπτικών κρίσεων. Αποκλείστηκαν ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό επιληπτικής κρίσης ή πάθησης η οποία θα μπορούσε να αποτελεί προδιαθεσικό παράγοντα για εμφάνιση επιληπτικής κρίσης και ασθενείς με μέτριο ή σοβαρό πόνο λόγω του καρκίνου του προστάτη. Η λήψη της θεραπείας της μελέτης συνεχίστηκε έως την εξέλιξη της νόσου (ακτινολογική ένδειξη εξέλιξης, εμφάνιση συμβάματος σχετιζόμενου με το σκελετό ή κλινική εξέλιξη) και την έναρξη είτε

κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας είτε λήψης ερευνητικού παράγοντα, είτε έως την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.

Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου των ασθενών κατά την έναρξη ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 71 έτη (εύρος 42-93), ενώ η φυλετική κατανομή ήταν 77% Καυκάσιοι, 10% Ασιάτες, 2% Μαύροι και 11% άλλης ή άγνωστης φυλής. Το εξήντα οκτώ τοις εκατό (68%) των ασθενών είχε επίπεδο απόδοσης κατά ECOG της τάξης του 0 και το 32% ασθενών είχε επίπεδο απόδοσης κατά ECOG της τάξης του 1. Η αξιολόγηση του πόνου κατά την έναρξη ήταν 0-1 (ασυμπτωματικοί)

στο 67% των ασθενών και 2-3 (με ήπια συμπτώματα) στο 32% των ασθενών όπως ορίζεται από το Συνοπτική Κλίμακα Μέτρησης Πόνου (Brief Pain Inventory Short Form) (ο χειρότερος πόνος εντός των τελευταίων 24 ωρών σε μια κλίμακα από το 0 έως το 10). Περίπου το 45% των ασθενών είχε μετρήσιμη νόσο μαλακών μορίων κατά την ένταξη στη μελέτη και το 12% των ασθενών είχε σπλαγχνικές μεταστάσεις (πνεύμονας και/ή ήπαρ).

Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση και η ελεύθερη ακτινολογικής εξέλιξης επιβίωση (rPFS). Επιπρόσθετα των κύριων καταληκτικών σημείων, το όφελος αξιολογήθηκε βάσει του χρόνου έως την έναρξη κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας, της βέλτιστης συνολικής ανταπόκρισης μαλακών μορίων, του χρόνου έως το πρώτο σχετιζόμενο με το σκελετό συμβάν, της ανταπόκρισης του PSA (μείωση ≥ 50% από την έναρξη), του χρόνου έως την εξέλιξη του PSA και του χρόνου έως την ελάττωση της συνολικής βαθμολογίας FACT-P.

Η ακτινολογική εξέλιξη αξιολογήθηκε με χρήση διαδοχικών απεικονιστικών εξετάσεων, όπως ορίζονται από τα κριτήρια (για τις οστικές βλάβες) της Ομάδας Εργασίας για τις κλινικές δοκιμές Καρκίνου του Προστάτη (Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2, PCWG2)

και/ή τα Κριτήρια Αξιολόγησης Ανταπόκρισης στη θεραπεία Συμπαγών Όγκων (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST εκδ. 1.1) (για τις βλάβες μαλακών μορίων). Για την ανάλυση της rPFS χρησιμοποιήθηκε κεντρικά ανασκοπούμενη ακτινολογική αξιολόγηση της εξέλιξης.

Κατά την προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση για τη συνολική επιβίωση μετά την παρατήρηση 540 θανάτων, η θεραπεία με enzalutamide κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στη συνολική επιβίωση συγκριτικά με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο με μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 29,4% [HR)=0,706, (95% ΔΕ: 0,60, 0,84), p < 0,0001]. Μία επικαιροποιημένη ανάλυση επιβίωσης πραγματοποιήθηκε μετά την παρατήρηση 784 θανάτων.

Τα αποτελέσματα αυτής της ανάλυσης συμφωνούσαν με αυτά της ενδιάμεσης ανάλυσης (Πίνακας 4). Στην επικαιροποιημένη ανάλυση το 52% των ασθενών που έλαβαν enzalutamide και το 81% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο υποβλήθηκαν σε μεταγενέστερες θεραπείες για μεταστατικό CRPC οι οποίες μπορεί να αυξήσουν τη συνολική επιβίωση.

Η τελική ανάλυση των δεδομένων της μελέτης PREVAIL στα 5 έτη έδειξε στατιστικά σημαντική αύξηση της συνολικής επιβίωσης, η οποία διατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με enzalutamide σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [HR = 0,835, (95% ΔΕ: 0,75, 0,93), τιμή p = 0,0008] παρά το γεγονός ότι το 28% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο μετέβησαν σε θεραπεία με enzalutamide. Το ποσοστό της OS στα 5 έτη ήταν 26% για το σκέλος της enzalutamide σε σύγκριση με 21% για το σκέλος του εικονικού

Πίνακας 4: Συνολική επιβίωση ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία είτε με enzalutamide είτε με εικονικό φάρμακο στη μελέτη PREVAIL (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία (intent-to-treat analysis)

ΔΕ= Δεν επιτεύχθηκε 1. Η τιμή p προκύπτει από μια μη στρωματοποιημένη δοκιμασία λογαριθμικής ταξινόμησης (long- rank test)

2. Η αναλογία κινδύνου προκύπτει από ένα μη στρωματοποιημένο μοντέλο

αναλογικών κινδύνων. Η αναλογία κινδύνου < 1 ευνοεί την enzalutamide

Εικόνα 7: Καμπύλες Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης με βάση τα δεδομένα επιβίωσης στα 5 έτη στη μελέτη PREVAIL (ανάλυση πρόθεσης για Εικόνα 8: Aνάλυση συνολικής επιβίωσης στα 5 έτη ανά υποομάδα: Αναλογία κινδύνου και 95% διάστημα εμπιστοσύνης στη μελέτη PREVAIL (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)

Κατά την προκαθορισμένη ανάλυση της rPFS, καταδείχθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση μεταξύ των ομάδων θεραπείας με 81,4% μείωση του κινδύνου ακτινολογικής εξέλιξης ή θανάτου [HR = 0,19 (95% ΔΕ: 0,15, 0,23), p < 0,0001]. Εκατόν δεκαοκτώ (14%) ασθενείς που έλαβαν enzalutamide και 321 (40%) ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο εμφάνισαν κάποιο συμβάν. Η διάμεση rPFS δεν επετεύχθη (95% ΔΕ: 13,8, δεν επετεύχθη) στην ομάδα θεραπείας με enzalutamide, ενώ ήταν 3,9 μήνες (95% ΔΕ: 3,7, 5,4) στην ομάδα θεραπείας με το εικονικό φάρμακο (Εικόνα 9). Σταθερό όφελος επί της rPFS παρατηρήθηκε σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες ασθενών (π.χ. ηλικία, απόδοση κατά ECOG κατά την έναρξη, PSA και LDH κατά την έναρξη, βαθμολογία Gleason κατά τη διάγνωση και σπλαγχνική νόσος κατά τη διαλογή). Μια προκαθορισμένη ανάλυση παρακολούθησης της rPFS που βασίστηκε στην αξιολόγηση της ακτινολογικής εξέλιξης από τον ερευνητή κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση μεταξύ των ομάδων θεραπείας με 69,3% μείωση του κινδύνου ακτινολογικής εξέλιξης ή θανάτου [HR = 0,31 (95% ΔΕ: 0,27, 0,35), p < 0,0001]. Η διάμεση rPFS ήταν 19,7 μήνες στην ομάδα της enzalutamide και 5,4 μήνες στην ομάδα του εικονικού Κατά το χρόνο πραγματοποίησης της αρχικής ανάλυσης οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς ήταν 1.633.

Εικόνα 9: Καμπύλες κατά Kaplan-Meier επιβίωσης ελεύθερης ακτινολογικής εξέλιξης στη μελέτη PREVAIL (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)

Επιπρόσθετα προς τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας, στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις καταδείχθηκαν επίσης στα ακόλουθα προοπτικά καταληκτικά σημεία.

Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη κυτταροτοξικής θεραπείας ήταν 28,0 μήνες για τους ασθενείς που λάμβαναν enzalutamide και 10,8 μήνες για τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο [HR = 0,35, (95% ΔΕ: 0,30, 0,40), p < 0,0001].

Το ποσοστό των ασθενών με μετρήσιμη νόσο κατά την έναρξη που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με enzalutamide και οι οποίοι είχαν αντικειμενική ανταπόκριση μαλακών μορίων ήταν 58,8% (95% ΔΕ: 53,8, 63,7) συγκριτικά με το 5,0% (95% ΔΕ: 3,0, 7,7) των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η απόλυτη διαφορά στην αντικειμενική ανταπόκριση των μαλακών μορίων μεταξύ των σκελών της enzalutamide και του εικονικού

φαρμάκου ήταν [53,9% (95% ΔΕ: 48,5, 59,1, p < 0,0001]. Πλήρης ανταπόκριση αναφέρθηκε στο 19,7% των ασθενών που έλαβαν enzalutamide συγκριτικά με το 1,0% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, ενώ μερική ανταπόκριση αναφέρθηκε στο 39,1% των ασθενών που έλαβαν enzalutamide έναντι του 3,9% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Η enzalutamide μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης του πρώτου σχετιζόμενου με το σκελετό συμβάματος κατά 28% [HR = 0,718 (95% ΔΕ: 0,61, 0,84), p < 0,0001]. Ως σχετιζόμενο με το σκελετό συμβάν ορίστηκε η ακτινοθεραπεία ή η χειρουργική επέμβαση σε οστό για τον καρκίνο του προστάτη, το παθολογικό κάταγμα οστού, η συμπίεση του νωτιαίου μυελού ή η αλλαγή της αντινεοπλασματικής θεραπείας για να αντιμετωπιστεί ο οστικός πόνος.

Η ανάλυση συμπεριλάμβανε 587 σχετιζόμενα με το σκελετό συμβάντα, εκ των οποίων τα 389 συμβάντα (66,3%) οφείλονταν σε ακτινοθεραπεία στα οστά, 79 συμβάντα (13,5%) οφείλονταν σε συμπίεση του νωτιαίου μυελού, 70 συμβάντα (11,9%) οφείλονταν σε παθολογικό κάταγμα οστού, 45 συμβάντα (7,6%) οφείλονταν σε αλλαγή της αντινεοπλασματικής θεραπείας για να αντιμετωπιστεί ο οστικός πόνος και 22 συμβάντα (3,7%) οφείλονταν σε χειρουργική επέμβαση σε οστό.

Οι ασθενείς που λάμβαναν enzalutamide κατέδειξαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης του ολικού PSA (οριζόμενο ως μείωση ≥ 50% από την έναρξη), συγκριτικά με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, 78,0% έναντι 3,5% (διαφορά = 74,5%, p < 0,0001).

Ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη του PSA σύμφωνα με τα κριτήρια PCWG2 ήταν 11,2 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν enzalutamide και 2,8 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο [HR = 0,17, (95% ΔΕ: 0,15, 0,20), p < 0,0001].

Η θεραπεία με enzalutamide μείωσε τον κίνδυνο επιδείνωσης της βαθμολογίας FACT-P κατά 37,5% συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (p < 0,001). Ο μέσος χρόνος έως την επιδείνωση της βαθμολογίας FACT-P ήταν 11,3 μήνες στην ομάδα της enzalutamide και 5,6 μήνες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Μελέτη CRPC2 (AFFIRM) (ασθενείς με μεταστατικό CRPC οι οποίοι είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της enzalutamide σε ασθενείς με μεταστατικό CRPC, οι οποίοι είχαν λάβει ντοσεταξέλη και χρησιμοποιούσαν ανάλογο LHRH ή είχαν υποβληθεί σε ορχεκτομή, αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική κλινική δοκιμή φάσης 3. Συνολικά 1.199 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 2:1 για να λάβουν είτε από του στόματος enzalutamide σε δόση των 160 mg μία φορά ημερησίως (Ν = 800) ή εικονικό φάρμακο μία φορά ημερησίως (Ν = 399). Στους ασθενείς επιτράπηκε αλλά δεν απαιτήθηκε να λάβουν πρεδνιζόνη (η μέγιστη επιτρεπόμενη ημερήσια δόση ήταν 10 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμη). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε σε σκέλος για να συνεχίσουν τη θεραπεία μέχρι την εξέλιξη της νόσου (ορίζεται ως επιβεβαιωμένη ακτινολογική εξέλιξη ή εμφάνιση σχετιζόμενων με το σκελετό συμβάντων) και την έναρξη νέας συστηματικής αντινεοπλασματικής θεραπείας, με μη αποδεκτή τοξικότητα, είτε αποσύρθηκαν.

Τα ακόλουθα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών και τα βασικά χαρακτηριστικά της νόσου ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 69 έτη (εύρος 41- 92) και η φυλετική κατανομή ήταν 93% Καυκάσιοι, 4% Μαύροι, 1% Ασιάτες, και 2% Άλλοι.

Το επίπεδο απόδοσης κατά ECOG ήταν 0-1 στο 91,5% των ασθενών και 2 στο 8,5% των

ασθενών. Το 28% είχε μέση βαθμολογία με βάση την Κλίμακα Μέτρησης Πόνου Brief Pain Inventory ≥ 4 (ο μέσος αναφερόμενος χειρότερος πόνος του ασθενούς κατά τη διάρκεια των προηγούμενων 24 ωρών υπολογίστηκε για επτά ημέρες πριν την τυχαιοποίηση). Οι περισσότεροι ασθενείς (91%) είχαν μεταστάσεις στα οστά και το 23% είχε σπλαγχνικά ευρήματα στον πνεύμονα και/ή στο ήπαρ. Κατά την έναρξη της μελέτης, το 41% των τυχαιοποιημένων ασθενών είχε μόνο εξέλιξη στο PSA, ενώ το 59% των ασθενών είχε ακτινολογική εξέλιξη. Το πενήντα ένα τοις εκατό (51%) των ασθενών λάμβανε θεραπεία με διφωσφονικά κατά την έναρξη.

Στη μελέτη AFFIRM αποκλείστηκαν οι ασθενείς με ιατρικές καταστάσεις που μπορεί να προδιαθέτουν σε επιληπτικές κρίσεις (βλ. παράγραφο 4.8) και φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι μειώνουν τον ουδό των επιληπτικών κρίσεων, καθώς και ασθενείς με κλινικά σημαντική καρδιαγγειακή νόσο, όπως μη ελεγχόμενη υπέρταση, πρόσφατο ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου ή ασταθή στηθάγχη, καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορία ΙΙΙ ή IV κατά New York Heart Association (εκτός εάν το κλάσμα εξώθησης ήταν ≥ 45%), κλινικά σημαντική κοιλιακή αρρυθμία ή κολποκοιλιακός αποκλεισμός (χωρίς μόνιμο βηματοδότη).

Η προκαθορισμένη από το πρωτόκολλο ενδιάμεση ανάλυση μετά από 520 θανάτους έδειξε μία στατιστικά σημαντική ανωτερότητα στη συνολική επιβίωση των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με enzalutamide σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 5 και Εικόνες 10 και 11).

Πίνακας 5: Συνολική επιβίωση ασθενών που έλαβαν είτε enzalutamide είτε εικονικό φάρμακο στη μελέτη AFFIRM (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)

Δ/Ε = Δεν επιτεύχθηκε 1. η τιμή p προκύπτει από μια δοκιμασία log-rank με διαστρωμάτωση από το επίπεδο απόδοσης βαθμολογίας κατά ECOG (0-1 έναντι 2) και το μέσο όρο βαθμολογίας του πόνου (< 4 έναντι ≥ 4)

2. η αναλογία κινδύνου προέρχεται από ένα διαστρωματικό μοντέλο αναλογικών κινδύνων. Η αναλογία κινδύνου < 1 ευνοεί την enzalutamide

Εικόνα 10: Καμπύλες συνολικής επιβίωσης κατά Kaplan-Meier στη μελέτη AFFIRM (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group, ΒΡΙ-SF: Brief Pain Inventory-Short Form, PSA: Ειδικό Προστατικό Αντιγόνο Εικόνα 11: Συνολική επιβίωση ανά υποομάδα στη μελέτη AFFIRM - Αναλογία κινδύνου και 95% διάστημα εμπιστοσύνης Εκτός από την παρατηρούμενη βελτίωση στη συνολική επιβίωση, τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (εξέλιξη PSA, ακτινολογική επιβίωση χωρίς εξέλιξη, και ο χρόνος έως τo πρώτo σχετιζόμενο με το σκελετό συμβάν) ευνόησαν την enzalutamide και ήταν στατιστικά σημαντικά μετά την προσαρμογή για πολλαπλές δοκιμές.

Η επιβίωση χωρίς ακτινολογική εξέλιξη, όπως αξιολογείται από τον ερευνητή με χρήση των κριτηρίων RECIST v1.1 για μαλακά μόρια και εμφάνιση 2 ή περισσοτέρων βλαβών στα οστά σε σπινθηρογράφημα οστών ήταν 8,3 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν enzalutamide και 2,9 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο [HR = 0,40, (95% CI: 0,35, 0,47), p < 0,0001]. Η ανάλυση αφορούσε 216 θανάτους χωρίς τεκμηριωμένη εξέλιξη και 645 τεκμηριωμένα συμβάντα εξέλιξης, εκ των οποίων 303 (47%) οφείλονταν στην εξέλιξη μαλακών μορίων, 268 (42%) οφείλονταν στην εξέλιξη της οστικής βλάβης και 74 (11%)

οφείλονταν τόσο στα μαλακά μόρια όσο και στις οστικές αλλοιώσεις.

Η επιβεβαιωμένη μείωση του PSA κατά 50% ή 90% ήταν 54,0% και 24,8%, αντίστοιχα, για τους ασθενείς που έλαβαν enzalutamide και 1,5% και 0,9%, αντίστοιχα, για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p < 0,0001). Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εξέλιξη του PSA ήταν 8,3 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν enzalutamide και 3,0 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (HR = 0,25, (95% CI: 0,20, 0,30), p < 0,0001].

Ο διάμεσος χρόνος έως το πρώτο σχετιζόμενο με το σκελετό συμβάν ήταν 16,7 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν enzalutamide και 13,3 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο [HR = 0,69, (95% CI: 0,57, 0,84), p < 0,0001]. Ένα σχετιζόμενο με το σκελετό συμβάν ορίστηκε ως ακτινοθεραπεία ή χειρουργικήεπέμβαση σε οστό, παθολογικό κάταγμα οστού, η συμπίεση του νωτιαίου μυελού, ή η αλλαγή της αντινεοπλασματικής θεραπείας για να αντιμετωπιστεί ο οστικός πόνος. Η ανάλυση περιλάμβανε 448 σχετιζόμενα με το σκελετό συμβάντα, εκ των οποίων 277 συμβάντα (62%) που οφείλονταν σε ακτινοβολία στα οστά, 95 συμβάντα (21%) που οφείλονταν σε συμπίεση του νωτιαίου μυελού, 47 συμβάντα (10%) που οφείλονταν σε παθολογικό κάταγμα οστού, 36 συμβάντα (8%) που οφείλονταν σε αλλαγή στην αντινεοπλασματική θεραπεία για να αντιμετωπιστεί ο οστικός πόνος και 7 συμβάντα (2%) που οφείλονταν σε χειρουργική επέμβαση σε οστό.

Μελέτη 9785-CL-0410 (ασθενείς με μεταστατικό CRPC που έλαβαν enzalutamide μετά από αγωγή με αμπιρατερόνη)

Η μελέτη 9785-CL-0410 ήταν μονού σκέλους σε 214 ασθενείς με μεταστατικό CRPC υπό εξέλιξη που έλαβαν enzalutamide (160 mg μία φορά ημερησίως) μετά από τουλάχιστον 24 εβδομάδες θεραπείας με οξική αμπιρατερόνη συν πρεδνιζόνη. Η διάμεση rPFS (ελεύθερη ακτινολογικής εξέλιξης επιβίωση, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης) ήταν 8,1 μήνες (95% CI: 6,1 - 8,3). Δεν επιτεύχθηκε η διάμεση συνολική επιβίωση (OS). Η ανταπόκριση PSA (ορίστηκε ως μείωση ≥ 50% από την αρχική τιμή) ήταν 22,4% (95% CI:

17,0 - 28,6). Για τους 69 ασθενείς που προηγουμένως έλαβαν χημειοθεραπεία, η διάμεση rPFS ήταν 7,9 μήνες (95% CI: 5,5 – 10,8). Η ανταπόκριση PSA ήταν 23,2% (95% CI: 13,9 - 34,9).

Για τους 145 ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία, η διάμεση rPFS ήταν 8,1 μήνες (95% CI: 5,7 – 8,3). Η ανταπόκριση PSA ήταν 22,1% (95% CI: 15,6 - 29,7).

Υπήρξε περιορισμένη ανταπόκριση σε μερικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με enzalutamide μετά από θεραπεία με αμπιρατερόνη. Ο λόγος για αυτό το εύρημα είναι προς το παρόν άγνωστος.

Ο σχεδιασμός της μελέτης δεν μπορούσε ούτε να προσδιορίσει τους ασθενείς που πιθανόν θα επωφελούνταν, ούτε την αλληλουχία με την οποία η enzalutamide και η αμπιρατερόνη έπρεπε να χορηγηθούν για το βέλτιστο αποτέλεσμα.

Εκ των 4.403 ασθενών στις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές οι οποίοι έλαβαν enzalutamide, οι 3.451 ασθενείς (78%) ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και οι 1.540 ασθενείς (35%) ήταν 75 ετών και άνω. Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ αυτών των ηλικιωμένων ασθενών και μικρότερης ηλικίας ασθενών.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς το οποίο περιέχει enzalutamide σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στο καρκίνωμα του προστάτη (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η enzalutamide είναι ελάχιστα υδατοδιαλυτή. Η διαλυτότητα της enzalutamide αυξάνεται από τους καπρυλικούς καπρικούς εστέρες γλυκερόλης πολυαιθυλενογλυκόλης που δρουνως γαλακτωματοποιητές/τασιενεργές ουσίες. Σε προκλινικές μελέτες, η απορρόφηση της enzalutamide αυξήθηκε όταν διαλύθηκε σε καπρυλικούς καπρικούς εστέρες γλυκερόλης πολυαιθυλενογλυκόλης.

Η φαρμακοκινητική της enzalutamide έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη και σε υγιείς άνδρες. Ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής (t1/2) για την enzalutamide σε ασθενείς μετά από μια εφάπαξ από τουστόματος δόση είναι 5,8 ημέρες (εύρος 2,8 έως 10,2 ημέρες), και η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται σε ένα μήνα περίπου. Με καθημερινή από του στόματος χορήγηση, η enzalutamide συσσωρεύεται περίπου 8,3 φορές σε σχέση με μία εφάπαξ δόση. Οι ημερήσιες διακυμάνσεις στις συγκεντρώσεις του πλάσματος είναι χαμηλές (μέγιστη έως ελάχιστη αναλογία 1,25). Η κάθαρση της enzalutamide γίνεται κυρίως μέσω του ηπατικού μεταβολισμού, παράγοντας ένα ενεργό μεταβολίτη που είναι εξίσου δραστικός όπως η enzalutamide και κυκλοφορεί σε περίπου στην ίδια συγκέντρωση στο πλάσμα όπως η enzalutamide.

Απορρόφηση Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) της enzalutamide παρατηρήθηκαν σε ασθενείς 1 έως 2 ώρες μετά τη χορήγηση. Με βάση μια μελέτη ισοζυγίου μάζας σε ανθρώπους, η από του στόματος απορρόφηση της enzalutamide εκτιμάται ότι είναι τουλάχιστον 84,2%. Η enzalutamide δεν αποτελεί υπόστρωμα των μεταφορέων εκροής P-gp ή BCRP. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, οι μέσες τιμές της Cmax για την enzalutamide και του ενεργού μεταβολίτη της είναι 16,6 μg/ml (23% συντελεστής μεταβολής [CV]) και 12,7 μg/ml (30% CV), αντίστοιχα.

Η τροφή δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στο βαθμό απορρόφησης. Σε κλινικές δοκιμές, η enzalutamide χορηγήθηκε ανεξαρτήτως της λήψης τροφής.

Κατανομή Ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής (V/F) της enzalutamide σε ασθενείς μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση είναι 110 L (29% CV). Ο όγκος κατανομής της enzalutamide είναι μεγαλύτερος από τον όγκο του συνολικού νερού του σώματος, ενδεικτικό της εκτεταμένης εξωαγγειακής κατανομής. Μελέτες σε τρωκτικά υποδεικνύουν ότι η enzalutamide και ο ενεργός μεταβολίτης της, μπορούν να διαπεράσουν τον αιματο- εγκεφαλικό φραγμό.

Η enzalutamide είναι συνδεδεμένη 97% έως 98% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με την λευκωματίνη. Ο ενεργός μεταβολίτης είναι συνδεδεμένος 95% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Δεν υπήρξε εκτόπιση από τις πρωτεΐνες του πλάσματος μεταξύ της enzalutamide και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που δεσμεύονται ισχυρά σε αυτές (βαρφαρίνη, ιβουπροφαίνη και σαλικυλικό οξύ) in vitro.

Βιομετασχηματισμός Η enzalutamide μεταβολίζεται εκτεταμένα. Υπάρχουν δύο κύριοι μεταβολίτες στο ανθρώπινο πλάσμα: η Ν- διμεθυλιωμένη enzalutamide (ενεργή) και ένα παράγωγο του καρβοξυλικού οξέος (αδρανές). Η enzalutamide μεταβολίζεται από το CYP2C8 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP3A4/5 (βλ. παράγραφο 4.5), τα οποία αμφότερα διαδραμματίζουν ρόλο στο σχηματισμό του ενεργού μεταβολίτη. In vitro, η N-διμεθυλιωμένη enzalutamide μετατρέπεται στον παράγωγο του καρβοξυλικού οξέος από την καρβοξυλεστεράση 1, η οποία επίσης διαδραματίζει έναν μικρό ρόλο στη μετατροπή της enzalutamide στο παράγωγο του καρβοξυλικού οξέος. Η N-διμεθυλιωμένη enzalutamide δεν μεταβολίστηκε από τα CYP in vitro.

Κάτω από συνθήκες κλινικής χρήσης, η enzalutamide είναι ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4, ένας μέτριος επαγωγέας του CYP2C9 και του CYP2C19, και δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στο CYP2C8 (βλ. παράγραφο 4.5).

Αποβολή Η μέση φαινόμενη κάθαρση (CL/F) της enzalutamide σε ασθενείς κυμαίνεται από 0,520 και 0,564 l/h.

Μετά την από του στόματος χορήγηση σημασμένης 14C-enzalutamide, το 84,6% της ραδιενεργούς ουσίας ανακτάται σε 77 ημέρες μετά τη δόση. Το 71,0% ανακτάται στα ούρα (κυρίως ως τον ανενεργό μεταβολίτη, με ίχνη ποσοτήτων της enzalutamide και του ενεργού μεταβολίτη), και το 13,6% ανακτάται στα κόπρανα (0,39% της δόσης ως αμετάβλητη enzalutamide).

In vitro δεδομένα δείχνουν ότι η enzalutamide δεν αποτελεί υπόστρωμα για τα OATP1B1, OATP1B3, ή OCT1, ενώ η N-διμεθυλιωμένη enzalutamide δεν αποτελεί υπόστρωμα για την P-gp ή την BCRP.

In vitro δεδομένα δείχνουν ότι η enzalutamide και οι κυριότεροι μεταβολίτες της δεν αναστέλλουν τους ακόλουθους μεταφορείς σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις: OATP1B1, OATP1B3, OCT2, ή OAT1.

Γραμμικότητα Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αποκλίσεις από την αναλογικότητα της δόσης σε εύρος δόσης 40 έως 160 mg. Οι τιμές σταθεροποιημένης κατάστασης Cmin της enzalutamide και του ενεργού μεταβολίτη σε μεμονωμένους ασθενείς παρέμειναν σταθερές σε διάρκεια πέραν του ενός έτους χρόνιας θεραπείας, αποδεικνύοντας τη χρόνο-γραμμική φαρμακοκινητική μόλις επιτυγχάνεται η σταθερή κατάσταση.

Δεν έχει ολοκληρωθεί επίσημη μελέτη νεφρικής δυσλειτουργίας για την enzalutamide.

Ασθενείς με κρεατινίνη ορού > 177 μmol/l (2 mg/dl) αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες.

Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με υπολογιζόμενες τιμές κάθαρσης κρεατινίνης (CrCL) ≥ 30 ml/min (όπως υπολογίζεται από τον τύπο Cockcroft και Gault). Η enzalutamide δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCL < 30 ml/min) ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου, και συνιστάται προσοχή κατά τη θεραπεία αυτών των ασθενών. Δεν είναι πιθανό η enzalutamide να απομακρύνεται σημαντικά μετά από διαλείπουσα αιμοδιύλιση ή μετά από συνεχή περιπατητική περιτοναϊκή διύλιση.

Ηπατική δυσλειτουργία Η ηπατική δυσλειτουργία δεν είχε έντονη επίδραση στη συνολική έκθεση σε enzalutamide ή στον ενεργό μεταβολίτη της. Ωστόσο, ο χρόνος ημίσειας ζωής της enzalutamide διπλασιάστηκε σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τα υγιή άτομα ελέγχου (10,4 ημέρες σε σύγκριση με 4,7 ημέρες), που πιθανόν να συσχετίζεται με την αυξημένη κατανομή στους ιστούς.

Η φαρμακοκινητική της enzalutamide εξετάστηκε σε άτομα με ήπια (Ν = 6), μέτρια (Ν = 8), ή σοβαρή (Ν = 8) ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία Α, Β ή Γ κατά Child-Pugh, αντίστοιχα) και σε 22 εξομοιωμένα άτομα, με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Μετά από μια εφάπαξ από του

στόματος δόση 160 mg enzalutamide, οι AUC και Cmax για την enzalutamide σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία αυξήθηκαν κατά 5% και 24%, αντίστοιχα, και οι AUC και Cmax της enzalutamide σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία αυξήθηκαν κατά 29% και μειώθηκαν κατά 11%, αντίστοιχα, και οι AUC και Cmax της enzalutamide σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία αυξήθηκαν κατά 5% και μειώθηκαν κατά 41%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τα υγιή άτομα ελέγχου. Για το σύνολο της αδέσμευτης enzalutamide με τον αδέσμευτο ενεργό μεταβολίτη, οι AUC και Cmax σε άτομα με ήπια ηπατική δυσλειτουργία αυξήθηκαν κατά 14% και 19%, αντίστοιχα, και η AUC και η Cmax σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία αυξήθηκαν κατά 14% και μειώθηκαν κατά 17%, αντίστοιχα, και οι ΑUC και Cmax σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία αυξήθηκαν κατά 34% και μειώθηκαν κατά 27%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τα υγιή άτομα ελέγχου.

Φυλή Οι περισσότεροι ασθενείς σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες (> 75%) ήταν Καυκάσιοι.

Σύμφωνα με τα φαρμακοκινητικά δεδομένα μελετών που διεξήχθησαν σε Ιάπωνες και Κινέζους ασθενείς με καρκίνο του προστάτη, δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην έκθεση μεταξύ των πληθυσμών. Τα δεδομένα για την αξιολόγηση δυνητικών διαφορών στη φαρμακοκινητική της enzalutamide σε άλλες φυλές είναι ανεπαρκή.

Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση της ηλικίας στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της enzalutamide στη φαρμακοκινητική ανάλυση των ηλικιωμένων ασθενών.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Η θεραπεία με enzalutamide σε κυοφορούντες ποντικούς οδήγησε σε αύξηση της συχνότητας εμφάνισης εμβρυϊκών θανάτων και εξωτερικών και σκελετικών μεταβολών. Δε διεξήχθησαν μελέτες γονιμότητας με enzalutamide, αλλά σε μελέτες σε αρουραίους (4 και 26 εβδομάδων) και σε σκύλους (4, 13 και 39 εβδομάδων), παρατηρήθηκαν ατροφία, ασπερμία/υποσπερμία, και υπερτροφία/υπερπλασία στο αναπαραγωγικό σύστημα, ως συνέπεια της φαρμακολογικής δράσης της enzalutamide. Σε μελέτες σε ποντικούς (4 εβδομάδων), αρουραίους (4 και 26 εβδομάδων) και σε σκύλους (4, 13 και 39 εβδομάδων), οι μεταβολές που παρατηρήθηκαν στα αναπαραγωγικά όργανα που σχετίζονται με την enzalutamide, ήταν μειώσεις στο βάρος του οργάνου, με ατροφία του προστάτη και της επιδιδυμίδας. Υπερτροφία και/ή υπερπλασία των κυττάρων Leydig παρατηρήθηκε σε ποντικούς (4 εβδομάδων) και σε σκύλους (39 εβδομάδων). Επιπρόσθετες μεταβολές στους αναπαραγωγικούς ιστούς περιελάμβαναν υπερτροφία/υπερπλασία της υπόφυσης και ατροφία των σπερματοδόχων κύστεων σε αρουραίους και υποσπερμία των όρχεων και εκφύλιση των σπερματικών σωληναρίων σε σκύλους. Οι διαφορές στο φύλο παρατηρήθηκαν στους μαστικούς αδένες των αρουραίων (ατροφία στα αρσενικά και λοβώδης υπερπλασία στα θηλυκά). Οι αλλαγές στα αναπαραγωγικά όργανα και στα δύο είδη ήταν συνέπεια της φαρμακολογικής δράσης της enzalutamide και αναστρέψιμες ή σε μερική αποδρομή μετά από μια περίοδο ανάκτησης 8 εβδομάδων. Δεν υπήρχαν άλλες σημαντικές αλλαγές στην κλινική παθολογία ή ιστοπαθολογία σε οποιοδήποτε άλλο σύστημα οργάνων, συμπεριλαμβανομένου του ήπατος, και στα δυο είδη.

Μελέτες σε έγκυους αρουραίους έδειξαν ότι η enzalutamide και/ή οι μεταβολίτες της μεταφέρονται στα έμβρυα. Μετά από του στόματος χορήγηση ραδιοεπισημασμένης 14C- enzalutamide σε αρουραίους την ημέρα 14 της εγκυμοσύνης σε μια δόση των 30 mg/kg (~ 1,9

φορές η μέγιστη δόση που ενδείκνυται στους ανθρώπους), η μέγιστη ραδιενέργεια στο έμβρυο επετεύχθη 4 ώρες μετά τη χορήγηση και ήταν χαμηλότερη από αυτήν στο μητρικό πλάσμα με αναλογία ιστού/πλάσματος 0,27. Η ραδιενέργεια στο έμβρυο μειώθηκε έως 0,08 φορές της μέγιστης συγκέντρωσης στις 72 ώρες μετά τη χορήγηση.

Μελέτες σε θηλάζοντες αρουραίους έδειξαν ότι η enzalutamide και/ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο γάλα των αρουραίων. Μετά από του στόματος χορήγηση ραδιοεπισημασμένης 14C-enzalutamide σε θηλάζοντες αρουραίους σε μια δόση των 30 mg/kg (~ 1,9 φορές η μέγιστη δόση που ενδείκνυται στους ανθρώπους), η μέγιστη ραδιενέργεια στο γάλα επετεύχθη 4 ώρες μετά τη χορήγηση και ήταν έως 3,54 φορές υψηλότερη από αυτήν στο μητρικό πλάσμα. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν επίσης ότι η enzalutamide και/ή οι μεταβολίτες της μεταφέρονται στους ιστούς του νεογνού αρουραίου μέσω του γάλακτος και κατά συνέπεια αποβάλλονται.

Η enzalutamide ήταν αρνητική για γονοτοξικότητα σε μια τυποποιημένη σειρά δοκιμών in vitro και in vivo. Σε μια μελέτη 6 μηνών σε διαγονιδιακούς ποντικούς rasH2, η enzalutamide δεν έδειξε δυναμικό καρκινογένεσης (απουσία νεοπλασματικών ευρημάτων) σε δόσεις μέχρι 20 mg / kg ημερησίως (AUC24h ~ 317 μg.h / mL), οι οποίες είχαν ως αποτέλεσμα επίπεδα έκθεσης στο πλάσμα παρόμοια με την κλινική έκθεση (AUC24h ~ 322 μg.h / mL) σε ασθενείς με mCRPC που έλαβαν 160 mg ημερησίως.

Η ημερήσια χορήγηση enzalutamide σε αρουραίους για δύο χρόνια προκάλεσε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης νεοπλασματικών ευρημάτων. Αυτά συμπεριλάμβαναν ινοαδένωμα των μαστικών αδένων και καλοήθη θύμο, καλοήθεις όγκους κυττάρων Leydig στους όρχεις, θήλωμα ουροθηλίου και καρκίνωμα της ουροδόχου κύστης στους άνδρες, καλοήθεις κυτταρικούς όγκους ωοθηκών στις γυναίκες και αδένωμα της υπόφυσης pars distalis και στα δύο φύλα. Η συσχέτιση του θύμου στον άνθρωπο, του αδενώματος της υπόφυσης και του ινοαδενώματος των μαστικών αδένων καθώς και του θηλώματος ουροθηλίου και του καρκινώματος της ουροδόχου κύστης δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Η enzalutamide δεν ήταν φωτοτοξική in vitro.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο καψακίου Καπρυλικοί καπρικοί εστέρες γλυκερόλης πολυαιθυλενογλυκόλης Βουτυλοϋδροξυανισόλη (E320)

Βουτυλοϋδροξυτολουένιο (E321)

Κέλυφος καψακίου Ζελατίνη Σορβιτόλη υγρή μερικώς αφυδρογονωμένη (Ε 420)

Γλυκερόλη Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Τάλκης (Ε 553b)

Κεκαθαρμένο ύδωρ

Μελάνι εκτύπωσης Κόμμεα λάκκας Σιδήρου οξείδιο μέλαν Υδροξείδιο του αμμωνίου Προπυλενογλυκόλη

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασία τύπου κυψέλης PVC/PCTFE-Alu που περιέχει 28 μαλακά καψάκια σε κουτί.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το ENZALUTAMIDE/ACCORD δεν πρέπει να το χειρίζονται άλλα άτομα εκτός του ασθενούς ή των φροντιστών του. Με βάση τον μηχανισμό δράσης του και την τοξικότητα εμβρύου-κυήματος που παρατηρήθηκε σε ποντίκια, το ENZALUTAMIDE/ACCORD ενδέχεται να προκαλέσει βλάβη στο αναπτυσσόμενο έμβρυο. Οι γυναίκες που είναι ή μπορεί να μείνουν έγκυες δεν πρέπει να χειρίζονται τα καψάκια ENZALUTAMIDE/ACCORD που έχουν υποστεί βλάβη ή έχουν ανοιχτεί χωρίς προστασία, π.χ., γάντια. Βλ. παράγραφο 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Accord Healthcare S.L.U.

Edificio Este, Planta 6 World Trade Center Moll De Barcelona S/N Barcelona Ισπανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

[Συμπληρώνεται σε εθνικό επίπεδο]

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

[Συμπληρώνεται σε εθνικό επίπεδο]

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

[Συμπληρώνεται σε εθνικό επίπεδο]