EPIRUBICIN-VIATRIS — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Epirubicin/Viatris 2 mg/ml, ενέσιμο διάλυμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Υδροχλωρική επιρουβικίνη 2 mg/ml 1 ml ενέσιμου διαλύματος περιέχει 2 mg υδροχλωρικής επιρουβικίνης.

Κάθε φιαλίδιο των 5 ml διαλύματος περιέχει 10 mg υδροχλωρικής επιρουβικίνης.

Κάθε φιαλίδιο των 10 ml διαλύματος περιέχει 20 mg υδροχλωρικής επιρουβικίνης.

Κάθε φιαλίδιο των 25 ml διαλύματος περιέχει 50 mg υδροχλωρικής επιρουβικίνης.

Κάθε φιαλίδιο των 50 ml διαλύματος περιέχει 100 mg υδροχλωρικής επιρουβικίνης.

Κάθε φιαλίδιο των 100 ml διαλύματος περιέχει 200 mg υδροχλωρικής επιρουβικίνης.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση:

Το Epirubicin/Viatris 2 mg/ml, ενέσιμο διάλυμα περιέχει νάτριο (3,6 mg/ml ή 0,16 mmol/ml).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. στην παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Ενέσιμο διάλυμα.

Διαυγές διάλυμα κόκκινου χρώματος.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Epirubicin/Viatris έχει δείξει ανταπόκριση σε ένα ευρύ φάσμα νεοπλασματικών καταστάσεων οι οποίες περιλαμβάνουν καρκινώματα του μαστού, των ωοθηκών, του στομάχου, του πνεύμονα, του παχέος εντέρου και του ορθού, κακοήθη λεμφώματα, λευχαιμίες και πολλαπλό μυέλωμα.

Ενδοκυστική χορήγηση του Epirubicin/Viatris έχει βρεθεί ότι βοηθάει στη θεραπεία του επιφανειακού καρκίνου της ουροδόχου κύστης, του καρκίνου in situ και ως προφύλαξη έναντι υποτροπής έπειτα από διουρηθρική εξαίρεση

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να χορηγηθεί μόνο μέσω της ενδοφλέβιας ή της ενδοκυστικής οδού.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της επιρουβικίνης σε παιδιά και εφήβους δεν έχει διερευνηθεί.

Ενδοφλέβια χορήγηση Δοσολογία Για να αποφευχθεί η καρδιοτοξικότητα, δεν πρέπει να γίνεται υπέρβαση της συνολικής αθροιστικής δόσης υδροχλωρικής επιρουβικίνης 900-1000 mg/m2 (βλ. παράγραφο 4.4).

Η ποσότητα της συνολικής δόσης σε έναν κύκλο εξαρτάται από τον τρόπο χρήσης (δηλαδή ως εφάπαξ θεραπεία ή ως συνδυασμό με άλλες κυτταροτοξικές ουσίες) και από την ένδειξη.

Τυπική Δοσολογία Στη μονοθεραπεία, η συνιστώμενη δόση για ενήλικες είναι 60-90 mg/m² επιφάνειας σώματος. Το Epirubicin/Viatris θα πρέπει να ενίεται ενδοφλεβίως για 3-5 λεπτά. Η δόση θα πρέπει να επαναλαμβάνεται κάθε 21 ημέρες, ανάλογα με την αιμοληψία του ασθενούς και τη λειτουργία του μυελού των οστών.

Εάν εμφανιστούν σημεία τοξικότητας, συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής ουδετεροπενίας/ουδετεροπενικού πυρετού και της θρομβοπενίας (η οποία μπορεί να επιμείνει μέχρι την ημέρα 21), μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης ή αναβολή της επόμενης δόσης.

Υψηλή Δοσολογία Μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (χωρίς προηγούμενη θεραπεία)

Όταν χρησιμοποιείται ως μονοθεραπευτικός παράγοντας για τη θεραπεία υψηλής δόσης του καρκίνου του πνεύμονα, η υδροχλωρική επιρουβικίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται σύμφωνα με το ακόλουθο πρόγραμμα: 120 mg/m2 επιφάνειας σώματος την ημέρα 1. κάθε 3η εβδομάδα.

Με θεραπεία υψηλής δόσης, η υδροχλωρική επιρουβικίνη μπορεί να χορηγηθεί ως ενδοφλέβια ένεση bolus για 3-5 λεπτά ή ως έγχυση για έως και 30 λεπτά.

Καρκίνος μαστού

• Θεραπεία προχωρημένου καρκίνου του μαστού Έως 135 mg/m2 επιφάνειας σώματος υδροχλωρικής επιρουβικίνης σε μονοθεραπεία και έως 120 mg/m2 επιφάνειας σώματος σε θεραπεία συνδυασμού την ημέρα 1, κάθε 3–4 εβδομάδες.

• Για επικουρική θεραπεία ασθενών σε πρώιμα στάδια της νόσου με θετικά ευρήματα λεμφαδένων, ενδοφλέβια υδροχλωρική επιρουβικίνη δόσεις 100 mg/m2 επιφάνειας σώματος (ως εφάπαξ δόση την 1η ημέρα) και 120 mg/m2 (διαιρείται σε δύο δόσεις την ημέρα 1 και την ημέρα 8) συνιστώνται κάθε 3-4 εβδομάδες σε συνδυασμό με την ενδοφλέβια χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης και 5 φθοριοουρακίλης, καθώς και χορήγηση ταμοξιφαίνης από το στόμα.

Σε ασθενείς που εμφανίζουν ήδη μειωμένη λειτουργία του μυελού των οστών λόγω προηγούμενης χημειοθεραπείας ή ακτινοθεραπείας, λόγω προχωρημένης ηλικίας, ή λόγω νεοπλασματικής διήθησης μυελού των οστών, συνιστάται η χορήγηση χαμηλότερων δόσεων (60-75 mg/m² για τη τυπική δοσολογία και 105-120 mg/m² για σχήματα υψηλής δοσολογίας). Η συνολική δόση ανά θεραπευτικό κύκλο μπορεί να μοιραστεί σε 2-3 διαδοχικές ημέρες.

Οι ακόλουθες δόσεις υδροχλωρικής επιρουβικίνης χρησιμοποιούνται συχνά στη μονοθεραπεία και στη συνδυασμένη χημειοθεραπεία για την θεραπεία διαφόρων τύπων όγκων:

στη συνέχεια μία φορά το μήνα για 11 μήνες α Οι δόσεις χορηγούνται τυπικά την Ημέρα 1 ή τις Ημέρες 1, 2 και 3 σε μεσοδιαστήματα 21 ημερών Συνδυασμένη θεραπεία Όταν το φάρμακο χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα κυτταροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα, η δοσολογία πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα. Οι δοσολογίες που χορηγούνται συνήθως παρέχονται στον παραπάνω πίνακα.

Οδηγίες Ειδικής Δοσολογίας Νεφρική δυσλειτουργία Αν και δεν μπορούν να γίνουν συγκεκριμένες δοσολογικές συστάσεις για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία λόγω έλλειψης δεδομένων, οι αρχικές δόσεις θα πρέπει να μειωθούν σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κρεατινίνη ορού >5 mg/dl).

Ηπατική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας (χολερυθρίνη 1,2–3 mg/100 ml ή κατακράτηση BSP 9–15%), συνιστάται μείωση της αρχικής δόσης κατά 50%. Με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη >3 mg/100 ml ή κατακράτηση BSP >15%), απαιτείται μείωση της αρχικής δόσης κατά 75%. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν πρέπει να χορηγείται υδροχλωρική επιρουβικίνη (βλέπε παράγραφο 4.3).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος στα παιδιά δεν έχει τεκμηριωθεί.

Άλλες ομάδες ασθενών Σε ασθενείς με σοβαρή προηγούμενη θεραπεία ή σε ασθενείς με νεοπλασματική διήθηση μυελού των οστών, μπορεί να είναι απαραίτητη μείωση της δόσης ή επέκταση των διαστημάτων μεταξύ των κύκλων (βλ. ενότητα 4.4).

Το Epirubicin/Viatris μπορεί να χορηγηθεί ενδοκυστικά για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του επιφανειακού καρκίνου της ουροδόχου κύστης και του καρκινώματος in-situ και ως προφύλαξη για την πρόληψη της υποτροπής μετά από διουρηθρική εκτομή. Δε θα πρέπει να χορηγηθεί ενδοκυστικά για τη θεραπευτική αντιμετώπιση διηθητικών όγκων οι οποίοι έχουν διαπεράσει το τοίχωμα της ουροδόχου κύστης (βλ. ενότητα 4.3), η συστηματική ή χειρουργική θεραπεία είναι πιο κατάλληλη σε αυτές τις περιπτώσεις Χρησιμοποιούνται διαφορετικά δοσολογικά σχήματα. Τα ακόλουθα μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως οδηγίες:

Επιφανειακός καρκίνος της ουροδόχου κύστης: εβδομαδιαία άρδευση της ουροδόχου κύστης με 50 mg/50 ml (αραιωμένο με φυσιολογικό αλατούχο διάλυμα ή με αποστειρωμένο νερό) για 8 εβδομάδες.

Συνιστάται μείωση της δόσης των 30 mg ανά 50 ml σε περίπτωση τοπικής τοξικότητας (χημική κυστίτιδα).

Καρκίνωμα in situ: έως 80 mg/50 ml (ανάλογα με την ανοχή για τον ασθενή).

Προφύλαξη υποτροπής μετά από διουρηθρική εκτομή: Χορήγηση 50 mg/50 ml 4 φορές την εβδομάδα

ακολουθούμενη από ενστάλαξη της ίδιας δόσης 11 φορές το μήνα.

Ο ασθενής δεν πρέπει να καταπίνει άλλο υγρό 12 ώρες πριν από την ενστάλαξη για να αποφευχθεί τυχόν ανεπιθύμητη αραίωση με τα ούρα. Αυτό θα πρέπει να περιορίσει την παραγωγή ούρων σε περίπου 50 ml την ώρα. Ο ασθενής πρέπει να περιστρέφεται κατά ένα τέταρτο της στροφής κάθε 15 λεπτά in situ κατά τη διάρκεια του χρόνου παραμονής του φαρμάκου, προκειμένου να διασφαλιστεί ότι όσο το δυνατόν μεγαλύτερο μέρος του βλεννογόνου της ουροδόχου κύστης στη λεκάνη έρχεται σε επαφή με το διάλυμα. Γενικά, ενδείκνυται μια περίοδος έκθεσης μιας ώρας, μετά την οποία ο ασθενής θα πρέπει να ενθαρρύνεται να ουρήσει.

Τρόπος χορήγησης Για ενδοφλέβια ή ενδοκυστική χορήγηση Δείτε επίσης την παράγραφο 6.6 για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση.

Η υδροχλωρική επιρουβικίνη γενικά χορηγείται ενδοφλεβίως. Η ενδοκυστική χορήγηση έχει αποδειχθεί ότι είναι κατάλληλη για τη θεραπεία του επιφανειακού καρκίνου της ουροδόχου κύστης καθώς και για την προφύλαξη από την υποτροπή του όγκου μετά από διουρηθρική εκτομή.

Ενδοφλέβια χορήγηση Οι αμπούλες του Epirubicin/Viatris δεν είναι φιάλες έγχυσης, το περιεχόμενο πρέπει να αφαιρείται με αποστειρωμένη βελόνα και σύριγγα. Το φαρμακευτικό διάλυμα χορηγείται ως ένεση βλωμού εντός του σκοπού μιας βραχυπρόθεσμης έγχυσης σε φυσιολογικό αλατούχο διάλυμα. Η σωστή θέση της βελόνας έγχυσης ελέγχεται πρώτα από όλα με τη χορήγηση περίπου 5 ml υγρού έγχυσης. Στη συνέχεια, το διάλυμα επιρουβικίνης εγχέεται στο σωληνάριο της έγχυσης που εφαρμόζεται μόλις το σωληνάριο σφίξει πάνω από το σημείο εισροής. Αυτή η διαδικασία αποτρέπει οποιαδήποτε πιθανή αντίστροφη ροή του διαλύματος επιρουβικίνης. Η συνολική ποσότητα του διαλύματος φαρμάκου χορηγείται αργά μέσω της IV οδού. Μετά την εφαρμογή, αφαιρείται ο σφιγκτήρας του σωλήνα και πραγματοποιείται έκπλυση με το υπόλοιπο διάλυμα προς έγχυση. Αυτή η τεχνική μειώνει τον κίνδυνο θρόμβωσης.

Η υδροχλωρική επιρουβικίνη θα πρέπει να εισάγεται στο σωληνάριο μιας ενδοφλέβιας έγχυσης ελεύθερης ροής (διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,9% ή διάλυμα γλυκόζης 5%). Προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος θρόμβωσης ή περιφλεβικής εξαγγείωσης, η διάρκεια της έγχυσης θα πρέπει να είναι μεταξύ 3 και 20 λεπτών ανάλογα με τη δόση και τον όγκο. Δεν συνιστάται η άμεση παρακέντηση λόγω του κινδύνου εξαγγείωσης, η οποία μπορεί να συμβεί ακόμη και με επαρκή επιστροφή αίματος κατά την αναρρόφηση.

Για ενδοκυστική χρήση χρησιμοποιούνται διαλύματα 30–80 mg υδροχλωρικής επιρουβικίνης ανά 50 ml αλατούχου διαλύματος.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, άλλες ανθρακυκλίνες ή ανθρακενδιόνες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Περίοδοι θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.6)

Ενδοφλέβια εφαρμογή:

• οξείες συστηματικές λοιμώξεις

• επίμονη καταστολή του μυελού των οστών

• σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

• ασταθής στηθάγχη

• σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια

• σοβαρές αρρυθμίες

• πρόσφατα επιβίωσε από έμφραγμα του μυοκαρδίου

• μυοκαρδιοπάθεια προηγούμενες θεραπείες με υδροχλωρική επιρουβικίνη και/ή άλλες ανθρακυκλίνες και ανθρακενεδιόνες μέχρι τις αντίστοιχες μέγιστες αθροιστικές δόσεις (βλ. παράγραφο 4.4)

Ενδοκυστική εφαρμογή:

• λοιμώξεις των ουροφόρων οδών

• φλεγμονή της ουροδόχου κύστης

• αιματουρία

• διηθητικοί όγκοι με διείσδυση στην ουροδόχο κύστη

• προβλήματα καθετηριασμού

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Γενικά Η θεραπεία θα πρέπει να παρέχεται μόνο υπό την επίβλεψη γιατρών με αντίστοιχη εμπειρία στη θεραπεία όγκων. Το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αυστηρά σύμφωνα με τις οδηγίες.

Οι ασθενείς θα πρέπει να αναρρώσουν από τις οξείες τοξικές επιδράσεις προηγούμενων κυτταροτοξικών θεραπειών (όπως στοματίτιδα, ουδετεροπενία, θρομβοπενία, και γενικευμένες λοιμώξεις) προτού ξεκινήσει η θεραπεία με επιρουβικίνη.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν κατά τη θεραπεία με υψηλές δόσεις υδροχλωρικής επιρουβικίνης (π.χ. ≥ 90 mg/m2 κάθε 3 έως 4 εβδομάδες) είναι συγκρίσιμες με αυτές που παρατηρήθηκαν κατά τη θεραπεία με τυπικές δόσεις (< 90 mg/m2 κάθε 3 έως 4 εβδομάδες). Ωστόσο, η σοβαρότητα της ουδετεροπενίας ή της στοματίτιδας/βλεννογονίτιδας μπορεί να είναι πιο έντονη. Η θεραπεία με υψηλές δόσεις υδροχλωρικής επιρουβικίνης απαιτεί ιδιαίτερη προσοχή σε πιθανές κλινικές επιπλοκές που προκαλούνται από σοβαρή καταστολή του μυελού των οστών.

Καρδιακή λειτουργία Η καρδιοτοξικότητα είναι ένας κίνδυνος που συνδέεται με τη θεραπεία με ανθρακυκλίνες και μπορεί να εκδηλωθεί με πρώιμη (δηλαδή οξεία) ή όψιμη έναρξη (δηλαδή καθυστερημένη) ανεπιθύμητες ενέργειες.

Ανεπιθύμητες ενέργειες πρώιμης έναρξης (δηλ. οξείες) (άμεσου τύπου):

Ο ΑΜΕΣΟΣ ΤΥΠΟΣ είναι ανεξάρτητος από τη δόση και χαρακτηρίζεται από μη ειδικές αλλαγές στο ΗΚΓ (κατάθλιψη τμήματος ST, φλεβοκομβική ταχυκαρδία και υπερκοιλιακές και κοιλιακές εξωσυστολές, κοιλιακή ταχυκαρδία και βραδυκαρδία, καθώς και αποκλεισμός κολποκοιλιακού φραγμού και αποκλεισμός διακλαδώσεων. Αυτές οι διαταραχές σπάνια έχουν κλινική συσχέτιση , και είναι γενικά αναστρέψιμες. Η θεραπεία μπορεί γενικά να συνεχιστεί.

Ανεπιθύμητες ενέργειες καθυστερημένης έναρξης (δη. καθυστερημένες) (καθυστερημένος τύπος):

Ο ΚΑΘΥΣΤΕΡΗΜΕΝΟΣ ΤΥΠΟΣ εξαρτάται από τη δόση και αντιπροσωπεύει μια αθροιστική τοξικότητα οργάνων με τη μορφή μυοκαρδιοπάθειας. Η καθυστερημένη καρδιοτοξικότητα εμφανίζεται συνήθως σε μεταγενέστερο στάδιο ή εντός 2 έως 3 μηνών μετά τη θεραπεία με επιρουβικίνη, αν και έχουν επίσης αναφερθεί ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται σε ακόμη μεταγενέστερο στάδιο (μερικούς μήνες έως χρόνια μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας). Η καρδιομυοπάθεια όψιμης έναρξης εκφράζεται με μειωμένο κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF) και/ή σημεία και συμπτώματα συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας όπως δύσπνοια, πνευμονικό οίδημα, εξαρτημένο οίδημα, καρδιομεγαλία και ηπατομεγαλία, ολιγουρία, ασκίτης, υπεζωκοτική συλλογή και ρυθμός Gallop. Η απειλητική για τη ζωή συμφορητική καρδιακή

ανεπάρκεια είναι η πιο σοβαρή μορφή μυοκαρδιοπάθειας που προκαλείται από ανθρακυκλίνη και αντιπροσωπεύει την αθροιστική δοσοπεριοριστική τοξικότητα του φαρμάκου.

Ο κίνδυνος συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας αυξάνεται ταχέως με αύξηση της συνολικής αθροιστικής δόσης υδροχλωρικής επιρουβικίνης που είναι μεγαλύτερη από 900 mg/m2. Η υπέρβαση αυτής της αθροιστικής δόσης θα πρέπει να γίνεται μόνο με εξαιρετική προσοχή (βλ. παράγραφο 5.1).

Για τον καθορισμό της μέγιστης αθροιστικής δόσης της επιρουβικίνης θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κάθε συγχορηγούμενη θεραπεία με δυνητικώς καρδιοτοξικά φάρμακα.

Η καρδιακή λειτουργία θα πρέπει να ελέγχεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με υδροχλωρική επιρουβικίνη και πρέπει επίσης να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος σοβαρής καρδιακής ανεπάρκειας. Αυτός ο κίνδυνος μπορεί να μειωθεί μέσω τακτικών ελέγχων στο κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF) κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η επιρουβικίνη θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως μετά τα πρώτα σημάδια δυσλειτουργίας.

Οι ποσοτικές μέθοδοι για επαναλαμβανόμενους ελέγχους της καρδιακής λειτουργίας (προσδιορισμός του LVEF) περιλαμβάνουν πολυδιοδική ραδιοϊσοτοπική αγγειογραφία πολλαπλών πυλών (MUGA) ή ηχοκαρδιογραφία (ECHO). Συνιστώνται έλεγχοι της καρδιακής λειτουργίας με ΗΚΓ και είτε MUGA είτε υπερηχοκαρδιογραφία πριν από την έναρξη της θεραπείας, ιδιαίτερα σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για αυξημένη καρδιοτοξικότητα. Πρέπει να γίνονται επαναλαμβανόμενοι έλεγχοι στο κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας με MUGA ή ηχοκαρδιογραφία, ιδιαίτερα σε υψηλότερες, σωρευτικές δόσεις ανθρακυκλίνης. Η μέθοδος έρευνας που χρησιμοποιείται θα πρέπει να είναι η ίδια για όλους τους ελέγχους παρακολούθησης και εντός του πεδίου εφαρμογής της επακόλουθης παρακολούθησης.

Δεδομένου του κινδύνου καρδιομυοπάθειας, αθροιστική δόση 900 mg/m2 υδροχλωρικής επιρουβικίνης θα πρέπει να υπερβαίνεται μόνο με εξαιρετική προσοχή.

Η μυοκαρδιοπάθεια που προκαλείται από τις ανθρακυκλίνες σχετίζεται με επίμονη χαμηλή τάση QRS, επέκταση του συστολικού χρονικού διαστήματος πάνω από τις φυσιολογικές τιμές (PEP) και μείωση του κλάσματος εξώθησης (LVET). Οι αλλαγές στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) μπορεί να υποδεικνύουν μυοκαρδιοπάθεια που προκαλείται από ανθρακυκλίνη, αλλά το ΗΚΓ δεν είναι μια ευαίσθητη ή ειδική μέθοδος για την παρακολούθηση της καρδιοτοξικότητας που προκαλείται από την ανθρακυκλίνη.

Παράγοντες κινδύνου για καρδιακή τοξικότητα περιλαμβάνουν ενεργή ή λανθάνουσα καρδιαγγειακή νόσο, προηγούμενη ή ταυτόχρονη ακτινοθεραπεία στην περιοχή του μεσοθωρακίου/περικαρδίου, προηγούμενη θεραπεία με άλλες ανθρακυκλίνες ή ανθρακενοδιόνες, ταυτόχρονη χρήση άλλων φαρμάκων που μειώνουν τη συσταλτικότητα της καρδιάς ή οδηγούν σε καρδιοτοξικότητα (π.χ.

τραστουζουμάμπη) (π. παράγραφο 4.5) με αυξημένο κίνδυνο στους ηλικιωμένους.

Έχει παρατηρηθεί καρδιακή ανεπάρκεια (κατηγορίας II-IV κατά New York Heart Association [NYHA]) σε ασθενείς που έλαβαν τραστουζουμάμπη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ανθρακυκλίνες όπως η επιρουβικίνη. Η καρδιακή ανεπάρκεια μπορεί να είναι μέτριας έως σοβαρής βαρύτητας και μπορεί να οδηγήσει σε θάνατο.

Η τραστουζουμάμπη και οι ανθρακυκλίνες, όπως η επιρουβικίνη, μπορούν επί του παρόντος να χορηγούνται μόνο σε συνδυασμό στο πλαίσιο αυστηρά ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών με καρδιολογική παρακολούθηση. Στην περίπτωση ασθενών που έχουν λάβει προηγουμένως ανθρακυκλίνες, υπάρχει επίσης κίνδυνος καρδιοτοξικότητας μετά από θεραπεία με τραστουζουμάμπη, αν και ο κίνδυνος είναι χαμηλότερος από ό,τι με την ταυτόχρονη χρήση τραστουζουμάμπης και ανθρακυκλινών.

Ο αναφερόμενος χρόνος ημίσειας ζωής της τραστουζουμάμπης είναι μεταβλητός. Η ουσία μπορεί να παραμείνει στο αίμα για έως 7 μήνες. Επομένως, οι ιατροί θα πρέπει να αποφεύγουν θεραπεία που βασίζεται σε ανθρακυκλίνες για έως 7 μήνες μετά τη διακοπή της τραστουζουμάμπης, όπου είναι δυνατόν. Εάν δεν είναι δυνατόν, η καρδιακή λειτουργία του ασθενούς θα πρέπει να παρακολουθείται

προσεκτικά.

Εάν εμφανιστεί συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τραστουζουμάμπη έπειτα από θεραπεία επιρουβικίνης, η αντιμετώπισή της θα πρέπει να γίνει με τις κατάλληλες φαρμακευτικές αγωγές που υπάρχουν για αυτό το σκοπό.

Η καρδιακή λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται ιδιαίτερα στενά σε ασθενείς που λαμβάνουν υψηλές αθροιστικές δόσεις και σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου. Ωστόσο, η καρδιακή τοξικότητα από την επιρουβικίνη μπορεί να συμβεί ακόμη και σε χαμηλότερες αθροιστικές δόσεις, ανεξάρτητα από το εάν υπάρχουν παράγοντες κινδύνου. Έχουν υπάρξει μεμονωμένες αναφορές καρδιοτοξικών συμβαμάτων, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων, σε έμβρυα/νεογνά μετά από έκθεση στη μήτρα στην επιρουβικίνη (βλ. παράγραφο 4.6).

Είναι πιθανό ότι η τοξικότητα της επιρουβικίνης και άλλων ανθρακυκλινών ή ανθρακενδιονών είναι αθροιστική.

Αιματολογική τοξικότητα Όπως και με άλλες κυτταροτοξικές ουσίες, η επιρουβικίνη μπορεί να προκαλέσει καταστολή του μυελού των οστών. Οι αιματολογικές τιμές θα πρέπει να εξετάζονται πριν και κατά τη διάρκεια κάθε κύκλου θεραπείας με επιρουβικίνη, συμπεριλαμβανομένου του διαφορικού αριθμού λευκών αιμοσφαιρίων. Η δοσοεξαρτώμενη, αναστρέψιμη λευκοπενία και/ή η κοκκιοκυττοπενία (ουδετεροπενία) είναι η κυρίαρχη εκδήλωση της αιμοτοξικότητας της επιρουβικίνης και είναι η πιο κοινή οξεία δοσοπεριοριστική τοξικότητα αυτής της ουσίας. Η λευκοπενία και η ουδετεροπενία είναι γενικά πιο σοβαρές με προγράμματα υψηλών δόσεων, με το ναδίρ να επιτυγχάνεται στις περισσότερες περιπτώσεις μεταξύ της 10ης και της 14ης ημέρας μετά τη χορήγηση της ουσίας. είναι συνήθως προσωρινές και ο αριθμός των λευκοκυττάρων/ουδετερόφιλων επανέρχεται στο φυσιολογικό έως την 21η ημέρα στις περισσότερες περιπτώσεις. Μπορεί επίσης να εμφανιστεί θρομβοπενία και αναιμία. Οι κλινικές συνέπειες της σοβαρής καταστολής του μυελού των οστών περιλαμβάνουν πυρετό, λοίμωξη, σήψη/σηψαιμία, σηπτικό σοκ, αιμορραγία, υποξία ιστών ή θάνατο.

Δευτεροπαθής λευχαιμία Δευτεροπαθής λευχαιμία, με ή χωρίς προλευχαιμική φάση, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ανθρακυκλίνες, συμπεριλαμβανομένης της επιρουβικίνης. Η δευτερογενής λευχαιμία εμφανίζεται συχνότερα όταν αυτοί οι τύποι ουσιών χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με αντινεοπλασματικούς παράγοντες που βλάπτουν το DNA ή σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία, εάν οι ασθενείς έχουν λάβει εντατική προ-θεραπεία με κυτταροτοξικές ουσίες ή εάν η δόση των ανθρακυκλινών έχει αυξηθεί. Αυτές οι λευχαιμίες μπορεί να έχουν λανθάνουσα περίοδο 1 έως 3 ετών.

(Βλ. ενότητα 5.1).

Γαστρεντερικό Η επιρουβικίνη είναι εμετογόνος. Η βλεννογονίτιδα και η στοματίτιδα εμφανίζονται γενικά στα αρχικά στάδια μετά τη χορήγηση και μπορεί να οδηγήσουν σε φλεγμονή του βλεννογόνου εντός λίγων ημερών σε σοβαρές περιπτώσεις. Οι περισσότεροι ασθενείς αναρρώνουν από αυτή την ανεπιθύμητη ενέργεια μέχρι την τρίτη εβδομάδα θεραπείας.

Ηπατική λειτουργία Η επιρουβικίνη υπόκειται κυρίως σε απέκκριση από τα ηπατοχοληφόρα. Επομένως, τα επίπεδα ολικής χολερυθρίνης και AST στον ορό θα πρέπει να ελέγχονται πριν από την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με επιρουβικίνη. Η κάθαρση μπορεί να μειωθεί σε ασθενείς με αυξημένη χολερυθρίνη ή AST, γεγονός που μπορεί να αυξήσει την τοξικότητα συνολικά. Ως εκ τούτου, συνιστώνται χαμηλότερες δόσεις σε αυτούς τους τύπους ασθενών (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Η χρήση της επιρουβικίνης αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3).

Νεφρική λειτουργία

Τα επίπεδα κρεατινίνης ορού πρέπει να ελέγχονται πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με επίπεδα κρεατινίνης ορού > 5 mg/dl (βλ.

παράγραφο 4.2).

Επιδράσεις στο σημείο της ένεσης Φλεβοσκλήρωση μπορεί να εμφανιστεί μέσω ένεσης σε μια μικρή φλέβα ή μέσω επαναλαμβανόμενων ενέσεων στο ίδιο σημείο. Η ακριβής τήρηση των συνιστώμενων μεθόδων χορήγησης μειώνει τον κίνδυνο φλεβίτιδας/θρομβοφλεβίτιδας στο σημείο της ένεσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Εξαγγείωση Η υδροχλωρική επιρουβικίνη θα πρέπει να χορηγείται μόνο με ασφαλή ενδοαγγειακή ένεση, καθώς η παραφλέβια ένεση οδηγεί σε τοπική νεφρίτιδα και θρομβοφλεβίτιδα.

Η εξαγγείωση της υδροχλωρικής επιρουβικίνης κατά την ενδοφλέβια ένεση μπορεί να προκαλέσει τοπικό πόνο, σοβαρή βλάβη των ιστών (φλύκταινες, σοβαρή κυτταρίτιδα) και νέκρωση. Η έγχυση θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα εξαγγείωσης κατά την ενδοφλέβια ένεση υδροχλωρικής επιρουβικίνης. Η ανεπιθύμητη ενέργεια μιας εξαγγείωσης ανθρακυκλινών μπορεί να προληφθεί ή να μειωθεί με την άμεση εισαγωγή στοχευμένης θεραπείας π.χ. με δεξραζοξάνη (δείτε την αντίστοιχη περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος για οδηγίες χρήσης). Ο πόνος του ασθενούς μπορεί να ανακουφιστεί με ψύξη της πληγείσας περιοχής με υαλουρονικό οξύ και DMSO. Ο ασθενής θα πρέπει στη συνέχεια να παρακολουθείται πολύ στενά καθώς μπορεί να εμφανιστεί νέκρωση, συμπεριλαμβανομένων λίγων μόλις εβδομάδων μετά την εξαγγείωση. θα πρέπει να συμβουλευτείτε έναν πλαστικό χειρουργό για οποιαδήποτε πιθανή εκτομή.

Σύνδρομο λύσης όγκου Η θεραπεία με επιρουβικίνη μπορεί να προκαλέσει υπερουριχαιμία λόγω του υψηλού βαθμού καταβολισμού πουρίνης που συνήθως συνοδεύει την ταχεία διάλυση των νεοπλασματικών κυττάρων (σύνδρομο λύσης όγκου). Τα επίπεδα ουρικού οξέος στο αίμα, το κάλιο, το φωσφορικό ασβέστιο και η κρεατινίνη θα πρέπει να αξιολογούνται μετά την αρχική θεραπεία. Η ενυδάτωση, η αλκαλοποίηση των ούρων και η προφύλαξη με αλλοπουρινόλη για την πρόληψη της υπερουριχαιμίας μπορούν να ελαχιστοποιήσουν τον κίνδυνο πιθανών επιπλοκών του συνδρόμου λύσης όγκου.

Ανοσοκατασταλτικές επιδράσεις/Αυξημένη ευπάθεια σε λοιμώξεις Η χορήγηση ζωντανών ή ζώντων εξασθενημένων εμβολίων σε ασθενείς που είναι ανοσοκατεσταλμένοι από χημειοθεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της επιρουβικίνης, μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές ή δυνητικά θανατηφόρες λοιμώξεις (βλ. παράγραφο 4.5). Ο εμβολιασμός με ζωντανό εμβόλιο θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με επιρουβικίνη.

Μπορούν να χρησιμοποιηθούν νεκρά ή αδρανοποιημένα εμβόλια. Ωστόσο, η ανοσολογική απόκριση σε αυτά τα εμβόλια μπορεί να μειωθεί.

Αναπαραγωγικό σύστημα Η επιρουβικίνη μπορεί να προκαλέσει γονοτοξικότητα. Άνδρες και γυναίκες που λαμβάνουν θεραπεία με επιρουβικίνη πρέπει επομένως να χρησιμοποιούν μια αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια και για ορισμένο χρονικό διάστημα μετά τη θεραπεία με επιρουβικίνη (βλ. παράγραφο 4.6)..

Οι ασθενείς που επιθυμούν να αποκτήσουν παιδιά μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, θα πρέπει ενδεχομένως να συμβουλεύονται να λαμβάνουν την κατάλληλη γενετική συμβουλή.

Οι άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με επιρουβικίνη συνιστάται να μην κάνουν παιδί κατά και για ορισμένο χρονικό διάστημα μετά τη θεραπεία και να ζητούν συμβουλές σχετικά με τη διατήρηση του σπέρματος πριν ξεκινήσουν τη θεραπεία λόγω της πιθανότητας μη αναστρέψιμης υπογονιμότητας μέσω της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.6).

Διάφορα Όπως και με άλλα κυτταροτοξικά σκευάσματα, θρομβοφλεβίτιδα και θρομβοεμβολικές εκδηλώσεις, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονικής εμβολής (μερικές φορές με θανατηφόρο έκβαση) έχουν αναφερθεί μετά τη χορήγηση υδροχλωρικής επιρουβικίνης.

Επιπρόσθετες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις για άλλους τύπους χορήγησης Ενδοκυστικά Η χορήγηση της υδροχλωρικής επιρουβικίνης ενδέχεται να προκαλέσει συμπτώματα χημικής κυστίτιδας (όπως δυσουρία, πολυουρία, νυκτουρία, δυσουρία, αιματουρία, δυσφορία στην ουροδόχο κύστη, νέκρωση του τοιχώματος της ουροδόχου κύστης) και σύσπαση της ουροδόχου κύστης.

Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται για προβλήματα καθετηριασμού (π.χ. απόφραξη της ουρήθρας λόγω ενδοκυστικών όγκων).

Ενδοαρτηριακά Ενδοαρτηριακή χορήγηση υδροχλωρικής επιρουβικίνης (διακαθετηρικός εμβολισμός για τοπικές ή περιφερειακές θεραπείες πρωτοπαθούς ηπατοκυτταρικού καρκινώματος ή ηπατικών μεταστάσεων)

μπορεί επίσης να προκαλέσει τοπικά ή περιφερειακά συμβάντα (επιπλέον της συστηματικής τοξικότητας με παρόμοια ποιοτικά αποτελέσματα όπως μετά την ενδοφλέβια χορήγηση υδροχλωρικής επιρουβικίνης). που μπορεί επίσης να περιλαμβάνει γαστροδωδεκαδακτυλικό έλκος (πιθανώς λόγω παλινδρόμησης των φαρμάκων στη γαστρική αρτηρία) και στένωση του χοληδόχου πόρου λόγω σκληρυντικής χολαγγειίτιδας που προκαλείται από φάρμακα. Αυτή η οδός εφαρμογής μπορεί να οδηγήσει σε εκτεταμένη νέκρωση του διαχυθέντος ιστού.

Έκδοχα Το Epirubicin/Viatris περιέχει νάτριο.

Ένα φιαλίδιο των 5 ml περιέχει 18 mg νατρίου, που ισοδυναμεί με 0,9% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.

Ένα φιαλίδιο των 10 ml περιέχει 36 mg νατρίου, που ισοδυναμεί με 1,8% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.

Ένα φιαλίδιο των 25 ml περιέχει 90 mg νατρίου, που ισοδυναμεί με 4,5% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.

Ένα φιαλίδιο των 50 ml περιέχει 180 mg νατρίου, που ισοδυναμεί με 9% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.

Ένα φιαλίδιο των 100 ml περιέχει 360 mg νατρίου, που ισοδυναμεί με 18% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί επίσης να παρασκευαστεί για επαναχρησιμοποίηση χρησιμοποιώντας διαλύματα που περιέχουν νάτριο (βλ. παράγραφο 4.2 και 6.6), και αυτό θα πρέπει επίσης να συνυπολογιστεί στο συνολικό νάτριο από όλες τις πηγές που λαμβάνει ο ασθενής.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η επιρουβικίνη χρησιμοποιείται κυρίως σε συνδυασμό με άλλα κυτταροστατικά φάρμακα.

Αθροιστική τοξικότητα μπορεί να παρουσιαστεί ιδιαίτερα σε σχέση με μυελικές/αιματολογικές και γαστρεντερικές επιδράσεις (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση της επιρουβικίνης σε συνδυασμό με άλλες δυνητικά καρδιοτοξικές καθώς και οι καρδιοενεργές ουσίες (π.χ. αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου), απαιτεί συνεχή παρακολούθηση των καρδιακών λειτουργειών.

Η επιρουβικίνη μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό στο ήπαρ. Οποιαδήποτε ταυτόχρονη θεραπεία που επηρεάζει τη λειτουργία του ήπατος μπορεί επίσης να επηρεάσει το μεταβολισμό, τη

φαρμακοκινητική και τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα ή/και την τοξικότητα της επιρουβικίνης (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι ανθρακυκλίνες, συμπεριλαμβανομένης της επιρουβικίνης, πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο σε συνδυασμό με καρδιοτοξικές ουσίες εάν η καρδιακή λειτουργία του ασθενούς παρακολουθείται πολύ στενά. Οι ασθενείς που λαμβάνουν ανθρακυκλίνες μετά τη διακοπή της θεραπείας με άλλους καρδιοτοξικούς παράγοντες, ιδιαίτερα εκείνοι με μεγάλο χρόνο ημιζωής όπως η τραστουζουμάμπη, μπορεί επίσης να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο καρδιοτοξικότητας (βλ. παράγραφο 4.4).

Εμβολιασμός με χρήση ζώντων εμβολίων θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς που λαμβάνουν επιρουβικίνη. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν νεκρά ή αδρανοποιημένα εμβόλια. αν και η ανοσολογική απόκριση σε αυτά τα εμβόλια μπορεί να μειωθεί.

Η ταυτόχρονη χορήγηση σιμετιδίνης αυξάνει την AUC της επιρουβικίνης κατά 50% και θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με επιρουβικίνη.

Εάν η πακλιταξέλη χορηγηθεί πριν από την επιρουβικίνη, μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της επιρουβικίνης στον ορό και των μεταβολιτών της, οπότε οι τελευταίοι δεν είναι ούτε τοξικοί ούτε δραστικοί. Η συγχορήγηση πακλιταξέλης ή ντοσεταξέλης δεν έχει καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της επιρουβικίνης υπό την προϋπόθεση ότι η επιρουβικίνη χορηγείται πριν από τις ταξάνες.

Οποιοσδήποτε τέτοιος συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιηθεί εάν ο χρόνος χορήγησης και των δύο παραγόντων είναι κλιμακωτός. Θα πρέπει να μεσολαβούν τουλάχιστον 24 ώρες μεταξύ της έγχυσης επιρουβικίνης και της πακλιταξέλης.

Η δεξβεραπαμίλη μπορεί να μεταβάλλει τη φαρμακοκινητική της επιρουβικίνης και είναι πιθανό να αυξήσει την κατασταλτική δράση της επί του μυελού των οστών.

Έχει καταδειχθεί μέσα από μία κλινική μελέτη πως η δοσεταξέλη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των μεταβολιτών της επιρουβικίνης στο πλάσμα εάν χορηγείται αμέσως μετά από την επιρουβικίνη.

Η κινίνη μπορεί να επιταχύνει την αρχική κατανομή της επιρουβικίνης από το αίμα στους ιστούς και να επηρεάσει την απορρόφηση της επιρουβικίνης στα ερυθροκύτταρα του αίματος Η ταυτόχρονη χορήγηση της ιντερφερόνης α2β μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση του τελικού χρόνου ημίσειας ζωής της αποβολής και της συνολικής κάθαρσης της επιρουβικίνης.

Η πιθανότητα σημαντικής διακοπής της αιμοποιητικής λειτουργίας πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στην περίπτωση (προ) θεραπείας με φάρμακα που επηρεάζουν τη λειτουργία του μυελού των οστών (δηλαδή κυτταροστατικά, σουλφοναμίδη, χλωραμφενικόλη, διφαινυλυδαντοΐνη, παράγωγα αμιδοπυρίνης, αντιρετροϊκοί παράγοντες).

Η καταστολή του μυελού των οστών μπορεί να εμφανιστεί πιο συχνά σε ασθενείς που λαμβάνουν ανθρακυκλίνη σε συνδυασμό με δεξραζοξάνη.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη Μέχρι σήμερα, υπάρχουν περιορισμένες μόνο εμπειρίες σχετικά με τη χρήση της επιρουβικίνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο 5.3).

H επιρουβικίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με επιρουβικίνη.

Η χρήση κατά το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης θα πρέπει να αποφεύγεται. Τα τρέχοντα δεδομένα για τη χρήση σε ανθρώπους δεν παρέχουν καμία πληροφορία σχετικά με την παρουσία ή την απουσία

σοβαρών γενετικών ανωμαλιών και αποβολών σε σχέση με τη χρήση της επιρουβικίνης στο δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης.

Εάν η επιρουβικίνη χορηγηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή εάν μια ασθενής μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας, τότε θα πρέπει να εξεταστεί για πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο.

Υπάρχουν μεμονωμένες αναφορές παροδικής κοιλιακής υποκινησίας σε έμβρυα και νεογνά, παροδικά αυξημένα επίπεδα καρδιακών ενζύμων και περιπτώσεις εμβρυϊκών θανάτων λόγω εικαζόμενης καρδιοτοξικότητας που προκαλείται από ανθρακυκλίνη μετά από ενδομήτρια έκθεση στην επιρουβικίνη στο δεύτερο και/ή τρίτο τρίμηνο (βλ. παράγραφο 4.4). Συνιστάται η αντίστοιχη παρακολούθηση του εμβρύου ή/και του νεογνού για σημεία καρδιοτοξικότητας καθώς και αντίστοιχοι έλεγχοι σύμφωνα με τα ισχύοντα τοπικά πρότυπα φροντίδας.

Η επιρουβικίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο τότε στην εγκυμοσύνη εάν τα πιθανά οφέλη της θεραπείας για τη μητέρα δικαιολογούν τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η επιρουβικίνη περνά στο μητρικό γάλα. Ωστόσο, καθώς πολλά φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένων άλλων ανθρακυκλινών, μπορούν να περάσουν στο μητρικό γάλα και να προκαλέσουν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στα βρέφη, οι γυναίκες που θηλάζουν θα πρέπει να συμβουλεύονται να μη θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με επιρουβικίνη και για τουλάχιστον 7 ημέρες μετά την τελευταία δόση.

Γονιμότητα Η επιρουβικίνη μπορεί να προκαλέσει χρωμοσωμική βλάβη στα ανθρώπινα σπερματοζωάρια.

Η επιρουβικίνη μπορεί να προκαλέσει αμηνόρροια ή πρώιμη εμμηνόπαυση σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.

Με βάση μελέτες σε ζώα, η γονιμότητα των ανδρών και των θηλυκών μπορεί να επηρεαστεί μη αναστρέψιμα (βλ. παράγραφο 5.3). Συνιστάται ιδιαίτερα να συμβουλεύονται άνδρες και γυναίκες πριν από την έναρξη της θεραπείας για τη διατήρηση της γονιμότητάς τους.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη για άνδρες και γυναίκες Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας και να χρησιμοποιούν αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 6,5 μήνες μετά την τελευταία δόση.

Οι άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με επιρουβικίνη θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες να χρησιμοποιούν μια αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 3,5 μήνες μετά την τελευταία δόση.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν παρατηρηθεί και περιγραφτεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με επιρουβικίνη με τις ακόλουθες συχνότητες:

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, 15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Η οξεία υπερδοσολογία επιρουβικίνης έχει ως αποτέλεσμα σοβαρή μυελοκαταστολή (κυρίως λευκοπενία και θρομβοπενία), τοξικές γαστρεντερικές αντιδράσεις (κυρίως βλεννογονίτιδα) και οξεία καρδιακή δυσλειτουργία. Έχει αναφερθεί λανθάνουσα ακοή σε σχέση με τη χρήση ανθρακυκλινών

μετά από αρκετούς μήνες έως χρόνια, μετά που η θεραπεία έχει ολοκληρωθεί (βλ. ενότητα 4.4). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Εάν εμφανιστούν σημεία καρδιακής ανεπάρκειας, οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις τυπικές οδηγίες.

Θεραπεία Συμπτωματική.

Η επιρουβικίνη δεν υπόκειται σε αιμοκάθαρση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανθρακυκλίνες και συναφείς ουσίες. παράγοντας, κωδικός ATC:

L01D B03 H επιρουβικίνη είναι ένα αντιβιοτικό με κυτταροτοξική δράση που ανήκει στην κατηγορία των ανθρακυκλινών.

Ο μηχανισμός δράσης της επιρουβικίνης σχετίζεται με την ικανότητά της να συνδέεται με το DNA. Οι μελέτες κυτταρικής καλλιέργειας έχουν καταδείξει ταχεία διείσδυσή της στα κύτταρα, εντοπισμό στον πυρήνα των κυττάρων και αναστολή της σύνθεσης των νουκλεϊκών οξέων και της μίτωσης. Η δραστικότητα της επιρουβικίνης έχει καταδειχθεί σε ένα ευρύ φάσμα πειραματικών όγκων συμπεριλαμβανομένων λευχαιμιών των σειρών L1210 και P388 σαρκωμάτων της σειράς SA180 (συμπαγείς και ασκιτικές μορφές), μελανώματος της σειράς B16, καρκινώματος μαστού, καρκινώματος πνεύμονα Lewis και καρκινώματος παχέος εντέρου της σειράς 38. Η αποτελεσματικότητα αποδείχθηκε επίσης έναντι ανθρώπινων όγκων που εμφυτεύονται σε αθυμικά γυμνά ποντίκια. (μελάνωμα, καρκινώματα μαστού, πνεύμονα, προστάτη και ωοθηκών).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική της υδροχλωρικής επιρουβικίνης είναι γραμμική στο δοσολογικό εύρος μεταξύ 60 και 150 mg/m2. Η κάθαρση από το πλάσμα δεν επηρεάζεται από τη διάρκεια της έγχυσης ή από το πρόγραμμα θεραπείας.

Κατανομή Η υδροχλωρική επιρουβικίνη κατανέμεται ταχέως και εκτενώς στον ιστό μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Η δέσμευση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως της λευκωματίνης, είναι περίπου 77% και είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση.

Σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική και νεφρική λειτουργία, τα επίπεδα υδροχλωρικής επιρουβικίνης στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 60-150 mg/m² ακολουθούν ένα τριεκθετικό πρότυπο με πολύ γρήγορη αρχική φάση και αργή τελική φάση με μέσο χρόνο ημιζωής περίπου 40 ώρες. Αυτές οι δόσεις είναι εντός των ορίων της φαρμακοκινητικής γραμμικότητας τόσο ως προς τα επίπεδα κάθαρσης στο πλάσμα όσο και ως προς τη μεταβολική οδό. Μελέτες κατανομής σε αρουραίους έχουν δείξει ότι η επιρουβικίνη δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Οι υψηλές τιμές κάθαρσης της επιρουβικίνης από το πλάσμα (0,9 l/min) και η αργή αποβολή υποδεικνύουν υψηλό όγκο κατανομής.

Βιομετασχηματισμός Η επιρουβικίνη μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό στο ήπαρ.

Οι πιο σημαντικοί μεταβολίτες που εντοπίστηκαν είναι η επιρουβικινόλη (13-OH epirubicin) και τα γλυκουρονίδια της epirubicin και epirubicinol. Η 4-Ο-γλυκουρονιδίωση διακρίνει την επιρουβικίνη από τη δοξορουβικίνη και μπορεί να εξηγήσει την ταχύτερη αποβολή της επιρουβικίνης και τη μειωμένη τοξικότητά της. Τα επίπεδα πλάσματος του πιο σημαντικού μεταβολίτη, της επιρουβικινόλης, είναι πάντα χαμηλότερα από εκείνα του αμετάβλητου φαρμάκου και λειτουργούν

πρακτικά παράλληλα.

Απέκκριση Περίπου 9-10% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα ούρα εντός 48 ωρών. Η επιρουβικίνη απεκκρίνεται κυρίως από το συκώτι, περίπου το 40% της χορηγούμενης δόσης βρίσκεται ξανά στη χολή εντός 72 ωρών. Η ηπατική δυσλειτουργία προκαλεί υψηλότερα επίπεδα στο πλάσμα και απαιτεί μείωση της δόσης.

Φαρμακοκινητικές έρευνες σε ασθενείς με καρκίνωμα in situ έδειξαν ότι τα επίπεδα της υδροχλωρικής επιρουβικίνης στο πλάσμα μετά από ενδοκυστική ενστάλαξη της κύστης υπερέβησαν τα 10 ng/ml σε μία μόνο περίπτωση. Επομένως, δεν μπορεί να υποτεθεί σημαντική συστηματική απορρόφηση. Αναμένεται υψηλότερο ποσοστό απορρόφησης σε ασθενείς με βλάβες του βλεννογόνου της ουροδόχου κύστης (όγκος, κυστίτιδα, χειρουργική επέμβαση).

Φαρμακοκινητική σε ειδικές ομάδες ασθενών Ηπατική ανεπάρκεια Η επιρουβικίνη αποβάλλεται με τον ηπατικό μεταβολισμό και με τη χοληφόρο απέκκριση και ο ρυθμός κάθαρσης μειώνεται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Σε μια μελέτη σχετικά με τις επιπτώσεις της ηπατικής ανεπάρκειας, οι ασθενείς με συμπαγείς όγκους χωρίστηκαν σε τρεις ομάδες.

Οι ασθενείς στην ομάδα 1 (n = 22) είχαν επίπεδα AST (SGOT) πάνω από το ανώτερο φυσιολογικό όριο (93 IU/l διάμεσος) και φυσιολογικές τιμές χολερυθρίνης ορού (0,5 mg/dl διάμεσος). Έλαβαν δόσεις υδροχλωρικής επιρουβικίνης μεταξύ 12,5 και 90 mg/m2. Οι ασθενείς στην ομάδα 2 (n = 8)

είχαν τόσο αλλαγμένες τιμές AST (175 IU/l διάμεσος) όσο και αλλαγμένες τιμές χολερυθρίνης (2,7 mg/dl διάμεσος) και έλαβαν δόσεις υδροχλωρικής επιρουβικίνης 25 mg/m2. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι συγκρίθηκαν με εκείνες για ασθενείς που είχαν φυσιολογικά επίπεδα AST και χολερυθρίνης ορού και είχαν λάβει δόσεις υδροχλωρικής επιρουβικίνης που κυμαίνονταν μεταξύ 12,5 και 120 mg/m2. Η διάμεση κάθαρση από το πλάσμα μειώθηκε κατά 30% στην ομάδα 1 και 50% στην ομάδα 2 σε σύγκριση με ασθενείς που είχαν φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Τα δεδομένα από ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια δεν αξιολογήθηκαν (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4.).

Νεφρική ανεπάρκεια Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αλλαγές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της υδροχλωρικής επιρουβικίνης ή του κύριου μεταβολίτη της, της επιρουβικινόλης, σε ασθενείς με επίπεδα κρεατινίνης ορού < 5 mg/dl (βλ. παραγράφους 4.2. και 4.4).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Όπως και με άλλες ανθρακυκλίνες, η επιρουβικίνη ήταν μεταλλαξιογόνος, γονοτοξική και καρκινογόνος στους αρουραίους.

Τα κύρια όργανα-στόχοι για τοξικότητα μετά τη χρήση της επιρουβικίνης σε ζώα ήταν το αιμοποιητικό σύστημα, η γαστρεντερική οδός, το δέρμα, η καρδιά, τα νεφρά, το ήπαρ και τα αναπαραγωγικά όργανα. Η επιρουβικίνη έχει επίσης αποδειχθεί ότι είναι καρδιοτοξική σε αρουραίους, κουνέλια και σκύλους.

Σε μελέτες σε ζώα, η επιρουβικίνη ήταν τοξική για τα ανδρικά και θηλυκά παραγωγικά όργανα. Σε αρσενικούς αρουραίους, η χρήση επιρουβικίνης οδήγησε σε μείωση του μεγέθους/βάρους των όρχεων και/ή της επιδιδυμίδας και σε μειωμένη σπερματογένεση. Στα θηλυκά ζώα, η επιρουβικίνη προκάλεσε σημαντικές αλλαγές στις ωοθήκες και τη μήτρα σε αρουραίους και ατροφία της μήτρας σε αρουραίους και σκύλους. Όταν χρησιμοποιήθηκε κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης σε έγκυους αρουραίους, η επιρουβικίνη ήταν εμβρυοτοξική και τερατογενετική, με παρατηρούμενη αυξημένη

συχνότητα εμφάνισης σπλαχνικών ανωμαλιών. Σε κουνέλια όμως δεν παρατηρήθηκαν παραμορφώσεις.

Όπως και με άλλες ανθρακυκλίνες και κυτταροτοξικούς παράγοντες, η επιρουβικίνη πρέπει να θεωρείται ότι είναι δυνητικά τερατογόνος.

Μια τοπική μελέτη ανοχής σε αρουραίους και ποντικούς έδειξε ότι οι εξαγγειώσεις της επιρουβικίνης προκαλούν νέκρωση ιστού.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Χλωριούχο Νάτριο Ενέσιμο Ύδωρ Υδροχλωρικό οξύ για ρύθμιση του pH

6.2 Ασυμβατότητες

Η παρατεταμένη επαφή με οποιοδήποτε διάλυμα έχει αλκαλικό pH θα πρέπει να αποφεύγεται καθώς οδηγεί σε υδρόλυση του φαρμάκου, κάτι που ισχύει και για τα διαλύματα που περιέχουν όξινο ανθρακικό νάτριο. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται αποκλειστικά οι διαλύτες που περιγράφονται στην παράγραφο 6.3.

Τόσο το ενέσιμο όσο και οποιοδήποτε άλλο αραιωμένο διάλυμα επιρουβικίνης δε θα πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φάρμακα (έχει αναφερθεί φυσική ασυμβατότητα με την ηπαρίνη).

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, παρά μόνο με αυτά που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6 .

6.3 Διάρκεια ζωής

Πριν από το πρώτο άνοιγμα: 3 χρόνια Μετά την αραίωση: μετά από την αραίωση σε διάλυμα Γλυκόζης 5% ή διάλυμα Χλωριούχου Νατρίου 0,9%, η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει καταδειχθεί για 60 λεπτά στους +25 °C.

Από μικροβιολογικής πλευράς, το αραιωμένο διάλυμα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δε χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες διατήρησης κατά τη χρήση και πριν από τη χρήση είναι ευθύνη του χρήστη και δε θα πρέπει κανονικά να υπερβαίνουν τις 24 ώρες στους 2 °C έως 8 °C, εκτός και αν η αραίωση έχει πραγματοποιηθεί υπό ελεγχόμενες και επικυρωμένες συνθήκες ασηψίας.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C).

Φυλάσσετε το φιαλίδο στον εξωτερικό χάρτινο περιέκτη για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης του φαρμακευτικού προϊόντος μετά την αραίωσή του, βλέπε παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Άχρωμα φιαλίδια τύπου Ι των 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml, 100 ml, τα οποία φέρουν ελαστικό πώμα από βρωμοβουτύλιο και επίπωμα (κυάθιο) τύπου flip-off. Κουτί με 1, 5 ή 10 φιαλίδια.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Για τους τρόπους χορήγησης, βλέπε παράγραφο 4.2.

Όπως ισχύει και με τις άλλες δυνητικώς τοξικές ενώσεις, θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά το χειρισμό του Epirubicin/Viatris 2 mg/ml, ενέσιμο διάλυμα.

Κατά το χειρισμό αυτού του κυτταροτοξικού παράγοντα από το νοσηλευτικό ή το ιατρικό προσωπικό θα πρέπει να λαμβάνεται κάθε προφύλαξη προκειμένου να εξασφαλισθεί η προστασία του χειριστή και του περιβάλλοντα χώρου του.

Το Epirubicin/Viatris 2 mg/ml, ενέσιμο διάλυμα μπορεί να αραιωθεί περαιτέρω σε διάλυμα Γλυκόζης 5% ή διάλυμα Χλωριούχου Νατρίου 0,9% και να χορηγηθεί στη μορφή ενδοφλέβιας έγχυσης. Το διάλυμα της έγχυσης θα πρέπει να παρασκευάζεται αμέσως πριν από τη χρήση.

Το ενέσιμο διάλυμα δεν περιέχει συντηρητικά και οποιαδήποτε ποσότητα διαλύματος που περιέχεται στο φιαλίδιο και δεν έχει χρησιμοποιηθεί θα πρέπει να απορρίπτεται αμέσως.

Οδηγίες για τον ασφαλή χειρισμό και την απόρριψη των αντινεοπλασματικών παραγόντων:

1. Σε περίπτωση που πρέπει να παρασκευαστεί ένα διάλυμα έγχυσης, η ενέργεια αυτή θα πρέπει να πραγματοποιείται από προσωπικό που είναι εκπαιδευμένο στην εργασία κάτω από συνθήκες ασηψίας.

2. Η παρασκευή ενός διαλύματος προς έγχυση θα πρέπει να πραγματοποιείται σε μία ασηπτική περιοχή που έχει καθοριστεί ειδικά για αυτό το σκοπό.

3. Το προσωπικό θα πρέπει να έχει στη διάθεσή του επαρκή ποσότητα από γάντια μίας χρήσεως και να φοράει ειδικά γυαλιά, ποδιά και μάσκα.

4. Θα πρέπει να λαμβάνονται προφυλακτικά μέτρα προκειμένου να αποφευχθεί να έρθει κατά λάθος το φαρμακευτικό προϊόν σε επαφή με τα μάτια. Σε περίπτωση που το προϊόν έρθει σε επαφή με τα μάτια, ξεπλύνετε με μεγάλες ποσότητες νερού και/ ή διαλύματος χλωριούχου νατρίου 0,9%. Στη συνέχεια πηγαίνετε να σας εξετάσει κάποιος γιατρός.

5. Εάν το προϊόν έρθει σε επαφή με το δέρμα, πλύνετε με προσοχή την προσβεβλημένη περιοχή με σαπούνι και νερό ή με διάλυμα όξινου ανθρακικού νατρίου. Ωστόσο, δεν πρέπει να τρίβετε το δέρμα χρησιμοποιώντας βούρτσα. Πρέπει πάντοτε να πλένετε τα χέρια σας αφότου αφαιρέσετε τα γάντια σας.

6. Εάν χυθεί το διάλυμα ή γίνει διαρροή η κατάσταση θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με αραιωμένο διάλυμα υποχλωρικού νατρίου (1% σε χλώριο) και να γίνεται καθαρισμός κατά προτίμηση με εμποτισμό και στη συνέχεια με νερό. Όλα τα υλικά που χρησιμοποιούνται για τον καθαρισμό θα πρέπει να απορρίπτονται όπως περιγράφεται παρακάτω.

7. Οι έγκυες γυναίκες που ανήκουν στο προσωπικό δε θα πρέπει να χειρίζονται το κυτταροτοξικό παρασκεύασμα.

8. Θα πρέπει να επιδεικνύεται επαρκής προσοχή και να λαμβάνονται επαρκείς προφυλάξεις κατά την απόρριψη των αντικειμένων (σύριγγες, βελόνες, κλπ.) που χρησιμοποιούνται για την ανασύσταση και /ή την αραίωση των κυτταροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων. Κάθε μη χρησιμοποιηθέν φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15, DUBLIN Ιρλανδία Τοπικός Αντιπρόσωπος Viatris Hellas Ltd Λ. Μεσογείων 253-255 154 51 Ν. Ψυχικό Αθήνα, Ελλάδα Τηλ.: 2100 100 002

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

92948/11-09-2023

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 14 Ιανουαρίου 2009 Ημερομηνία ανανέωσης αδείας: 16 Ιουλίου 2015

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ