EPLERIUM — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Eplerium 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Eplerium 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 25 mg επλερενόνης.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 50 mg επλερενόνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Eplerium 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 35,08 mg λακτόζη (ως μονοϋδρική λακτόζη) (βλ.παράγραφο 4.4).

Eplerium 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 70,16 mg λακτόζη (ως μονοϋδρική λακτόζη) (βλ.παράγραφο 4.4).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Eplerium 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Λευκό ή σχεδόν λευκό, στρογγυλό, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με διάμετρο περίπου 6,0 mm. Η μία πλευρά: φέρει εγχάραξη “CG3”, η άλλη πλευρά δεν φέρει εγχάραξη.

Eplerium 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Λευκό ή σχεδόν λευκό, στρογγυλό, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με διάμετρο περίπου 8,0 mm. Η μία πλευρά: φέρει εγχάραξη “CG4”, η άλλη πλευρά δεν φέρει εγχάραξη.

4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Η επλερενόνη ενδείκνυται:

• Επιπλέον της τυπικής θεραπείας συμπεριλαμβανομένων βήτα αναστολέων, για τη μείωση του κινδύνου καρδιαγγειακής θνησιμότητας και νοσηρότητας σε σταθερούς ασθενείς με δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (LVEF ≤ 40%) και κλινικές ενδείξεις καρδιακής ανεπάρκειας μετά από πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου.

• Επιπλέον της καθιερωμένης βέλτιστης θεραπείας, για τη μείωση του κινδύνου καρδιαγγειακής θνητότητας και νοσηρότητας σε ενήλικες ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας ΙΙ κατά New York Heart Association-NYHA (χρόνια) και με συστολική δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας (LVEF ≤ 30%) (βλ. παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Για την προσαρμογή της δόσης σε κάθε ασθενή, διατίθενται οι περιεκτικότητες 25 mg και 50 mg. Το μέγιστο δοσολογικό σχήμα είναι 50 mg ημερησίως.

Για ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου:

Η συνιστώμενη δόση συντήρησης επλερενόνης είναι 50 mg μια φορά την ημέρα (OD). Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά στα 25 mg μια φορά την ημέρα και να τιτλοδοτείται στη δόση-στόχο των 50 mg μια φορά την ημέρα κατά προτίμηση εντός 4 εβδομάδων, λαμβάνοντας υπόψη τα επίπεδα καλίου στον ορό (βλ. Πίνακα 1). Η θεραπεία με επλερενόνη πρέπει συνήθως να ξεκινά εντός 3-14 ημερών από το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου.

Για ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας ΙΙ κατά ΝΥΗΑ (χρόνια):

Για ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας ΙΙ κατά ΝΥΗΑ, η έναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνεται με δόση των 25 mg άπαξ ημερησίως και να τιτλοποιείται έως τη δόση-στόχο των 50 mg άπαξ ημερησίως κατά προτίμηση μέσα σε 4 εβδομάδες, λαμβάνοντας υπόψη τα επίπεδα καλίου του ορού (βλ. Πίνακα 1 και παράγραφο 4.4).

Οι ασθενείς με επίπεδα καλίου στον ορό > 5,0 mmol/L δεν θα πρέπει να ξεκινούν θεραπεία με επλερενόνη (βλ. παράγραφο 4.3).

Τα επίπεδα καλίου στον ορό θα πρέπει να μετρώνται πριν την έναρξη της θεραπείας με επλερενόνη, εντός της πρώτης εβδομάδας και στον ένα μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας ή μετά από προσαρμογή της δόσης. Τα επίπεδα καλίου στον ορό θα πρέπει να αξιολογούνται ως ενδείκνυται από εκεί και έπειτα.

Μετά την έναρξη, η δόση θα πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με τα επίπεδα καλίου στον ορό, σύμφωνα με τον Πίνακα 1.

Πίνακας 1: Πίνακας προσαρμογής της δόσης μετά την έναρξη

* EOD: Κάθε δεύτερη ημέρα Ακολούθως της παύσης χορήγησης επλερενόνης εξαιτίας επιπέδου καλίου στον ορό ≥ 6,0 mmol/L, η χορήγηση της επλερενόνης μπορεί να επανεκκινηθεί σε δόση 25 mg κάθε δεύτερη ημέρα όταν το επίπεδο καλίου στον ορό πέσει κάτω από 5,0 mmol/L.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της επλερενόνης σε παιδιά και εφήβους δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 5.1 και 5.2.

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται αρχική προσαρμογή της δόσης στους ηλικιωμένους ασθενείς. Εξαιτίας της σχετιζόμενης με το γήρας επιβάρυνσης της νεφρικής λειτουργίας, ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας είναι αυξημένος στους ηλικιωμένους ασθενείς. Αυτός ο κίνδυνος ενδέχεται να αυξηθεί ακόμα περισσότερο εάν υπάρχει και συννοσηρότητα που σχετίζεται με αυξημένη συστηματική έκθεση, συγκεκριμένα

ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Συνιστάται η περιοδική παρακολούθηση των επιπέδων καλίου στον ορό (βλ. παράγραφο 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται αρχική προσαρμογή της δόσης στους ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία.

Συνιστάται η περιοδική παρακολούθηση των επιπέδων καλίου στον ορό με ρύθμιση των δόσεων σύμφωνα με τον Πίνακα 1.

Ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl 30-60 mL/min) πρέπει να αρχίζουν με 25 mg κάθε δεύτερη ημέρα και η δόση πρέπει να ρυθμίζεται με βάση τα επίπεδα καλίου (βλέπε Πίνακα 1).

Συνιστάται περιοδική παρακολούθηση του καλίου του ορού (βλ. παράγραφο 4.4).

Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με CrCl < 50 mL/min με καρδιακή ανεπάρκεια μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η χρήση της επλερενόνης στους ασθενείς αυτούς πρέπει να γίνεται με προσοχή. Σε ασθενείς με CrCl < 50 mL/min δεν έχουν μελετηθεί δόσεις άνω των 25 mg.

H χρήση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl < 30 mL/min) αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

Η επλερενόνη δεν είναι διαλυτή.

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται αρχική προσαρμογή της δόσης στους ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Εξαιτίας της αυξημένης συστηματικής έκθεσης στην επλερενόνη σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, συνιστάται συχνή και τακτική παρακολούθηση των επιπέδων καλίου στον ορό των εν λόγω ασθενών, ειδικά εάν είναι ηλικιωμένοι (βλέπε παράγραφο 4.4).

Συγχορηγούμενες αγωγές Σε περίπτωση συγχορηγούμενης αγωγής με ήπιους έως μέτριους αναστολείς CYP3A4, π.χ.

αμιοδιαρόνη, διλτιαζέμη και βεραπαμίλη, μπορεί να χορηγηθεί δόσης έναρξης 25 mg μια φορά την ημέρα (OD). Η δόση δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 25 mg μια φορά την ημέρα (OD) (βλ. παράγραφο 4.5).

Η επλερενόνη μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφές (βλ. παράγραφο 5.2).

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Ασθενείς με επίπεδα καλίου στον ορό > 5,0 mmol/L κατά την έναρξη.

• Ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (εκτιμώμενος Ρυθμός Σπειραματικής Διήθησης (e-GFR)

< 30 mL ανά λεπτό ανά 1,73 m3).

• Ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (Κατηγορία Child-Pugh C).

• Οι ασθενείς που λαμβάνουν καλιοσυντηρητικά διουρητικά, ή ισχυρούς αναστολείς CYP3A4 (π.χ.

ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη, νελφιναβίρη, κλαριθρομικύνη, τελιθρομυκίνη και νεφαζοδόνη) (βλέπε παράγραφο 4.5).

• Ο συνδυασμός ενός αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ΜΕΑ) και ενός ανταγωνιστή των υποδοχέων αγγειοτασίνης (ΑΥΑ) με επλερενόνη.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπερκαλιαιμία:

Η υπερκαλιαιμία μπορεί να εμφανιστεί με την επλερενόνη, γεγονός που συνάδει με το μηχανισμό δράσης της. Τα επίπεδα καλίου στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται σε όλους τους ασθενείς πριν την έναρξη της θεραπείας και μετά από αλλαγή της δόσης. Επομένως, συνιστάται η περιοδική παρακολούθηση ειδικά σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης υπερκαλιαιμίας, όπως οι ηλικιωμένοι ασθενείς, ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.2) και ασθενείς με διαβήτη.

Η χρήση συμπληρωμάτων καλίου μετά από την έναρξη της θεραπείας με επλερενόνη δεν συνιστάται,

εξαιτίας του αυξημένου κινδύνου υπερκαλιαιμίας. Η μείωση της δόσης επλερενόνης έχει δείξει ότι επιφέρει μείωση στα επίπεδα καλίου στον ορό. Σε μία μελέτη, η προσθήκη υδροχλωροθειαζίδης στη θεραπεία με επλερενόνη έδειξε ότι αντισταθμίζει την αύξηση των επιπέδων καλίου στον ορό.

Ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας μπορεί να αυξηθεί όταν η επλερενόνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με έναν αναστολέα ΜΕΑ και/ή με έναν ΑΥΑ. Ο συνδυασμός ενός αναστολέα του ΜΕΑ και ενός ΑΥΑ με επλερενόνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).

Νεφρική δυσλειτουργία:

Τα επίπεδα καλίου θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της διαβητικής μικρολευκωματινουρίας. Ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας αυξάνεται με την επιβάρυνση της νεφρικής λειτουργίας. Παρόλο που τα δεδομένα από τη μελέτη της Επλερενόνης για την Αποτελεσματικότητα και την Επιβίωση στην Καρδιακή Ανεπάρκεια μετά από οξύ Έμφραγμα του Μυοκαρδίου (EPHESUS) σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και μικρολευκωματινουρία είναι περιορισμένα, παρατηρήθηκε ωστόσο αυξημένη επίπτωση της υπερκαλιαιμίας σε αυτόν το μικρό αριθμό ασθενών. Επομένως, η χορήγηση θεραπείας σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να γίνεται με προσοχή. Η επλερενόνη δεν απομακρύνεται μέσω αιμοδιάλυσης.

Ηπατική δυσλειτουργία:

Δεν παρατηρήθηκε αύξηση των επιπέδων καλίου στον ορό πάνω από τα 5,5 mmol/L σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία Child Pugh A και B). Τα επίπεδα ηλεκτρολυτών θα πρέπει να παρακολουθούνται στους ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η χρήση της επλερενόνης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει αξιολογηθεί και, επομένως, αντενδείκνυται (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.3).

Επαγωγείς CYP3A4:

Η συγχορήγηση της επλερενόνης με ισχυρούς επαγωγείς CYP3A4 δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).

Το λίθιο, η κυκλοσπορίνη και το τακρόλιµους θα πρέπει να αποφεύγονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με επλερενόνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Έκδοχα Λακτόζη:

Τα δισκία περιέχουν λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, όπως ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν πρέπει να λαμβάνουν το παρόν φάρμακο.

Νάτριο Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου≫.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Καλιοσυντηρητικά διουρητικά και συμπληρώματα καλίου:

Εξαιτίας του αυξημένου κινδύνου υπερκαλιαιμίας, η επλερενόνη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς που λαμβάνουν καλιοσυντηρητικά διουρητικά και συμπληρώματα καλίου (βλέπε παράγραφο 4.3). Τα καλιοσυντηρητικά διουρητικά ενδέχεται να ενισχύσουν τη δράση των αντιυπερτασικών παραγόντων και άλλων διουρητικών.

Αναστολείς ΜΕΑ, ανταγωνιστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης (ΑΥΑ):

Ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας μπορεί να αυξηθεί όταν η επλερενόνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με έναν αναστολέα ΜΕΑ και/ή με έναν ΑΥΑ. Συνιστάται στενή παρακολούθηση του καλίου του ορού και της νεφρικής λειτουργίας, κυρίως σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο διαταραγμένης νεφρικής λειτουργίας, π.χ. ηλικιωμένοι. Ο τριπλός συνδυασμός ενός αναστολέα ΜΕΑ και ενός ΑΥΑ με επλερενόνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

Λίθιο:

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης της επλερενόνης με το λίθιο. Ωστόσο, έχει αναφερθεί τοξικότητα από λίθιο σε ασθενείς που λαμβάνουν λίθιο ταυτόχρονα με διουρητικά και αναστολείς ΜΕΑ (βλ. παράγραφο 4.4). Η συγχορήγηση επλερενόνης και λιθίου θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν αυτός ο συνδυασμός είναι απαραίτητος, θα πρέπει να παρακολουθείται η συγκέντρωση του λιθίου στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.4).

Κυκλοσπορίνη, τακρόλιµους:

Η κυκλοσπορίνη και το τακρόλιµους μπορούν να προκαλέσουν διατάραξη της νεφρικής λειτουργίας και αύξηση του κινδύνου υπερκαλιαιμίας. Η ταυτόχρονη χρήση επλερενόνης και κυκλοσπορίνης ή τακρόλιµους θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν ωστόσο είναι απαραίτητη, συνιστάται η στενή παρακολούθηση των επιπέδων καλίου στον ορό και της νεφρικής λειτουργίας, όταν η κυκλοσπορίνη και το τακρόλιµους πρόκειται να χορηγηθούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με επλερενόνη (βλ.

παράγραφο 4.4).

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ):

Οξεία νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο (ηλικιωμένοι, αφυδατωμένοι ασθενείς, που λαμβάνουν διουρητικά, με μειωμένη νεφρική λειτουργία) λόγω της μειωμένης σπειραματικής διήθησης (αναστολή αγγειοδιασταλτικών προσταγλανδινών λόγω των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων). Αυτά τα αποτελέσματα είναι γενικά αναστρέψιμα.

Επιπλέον, μπορεί να υπάρξει μείωση του αντιυπερτασικού αποτελέσματος. Κρατήστε ενυδατωμένο τον ασθενή και παρακολουθήστε τη νεφρική του λειτουργία στην αρχή της θεραπείας και σε τακτικά διαστήματα κατά τη διάρκεια της χορήγησης του συνδυασμού (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Τριμεθοπρίμη:

Η ταυτόχρονη χορήγηση τριμεθοπρίμης με επλερενόνη αυξάνει τον κίνδυνο υπερκαλιαιμίας. Θα πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα καλίου στον ορό και η νεφρική λειτουργία, ειδικά σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και ηλικιωμένους ασθενείς.

Άλφα 1 αποκλειστές (π.χ. πραζοσίνη, αλφουζοσίνη):

Όταν οι άλφα 1 αποκλειστές συνδυάζονται με την επλερενόνη, υπάρχει η πιθανότητα αυξημένης υποτασικής δράσης ή/και ορθοστατικής υπότασης. Κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης με άλφα 1 αποκλειστές, συνιστάται στενή παρακολούθηση για ορθοστατική υπόταση.

Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, νευροληπτικά, αμιφοστίνη, βακλοφαίνη:

Η συγχορήγηση αυτών των φαρμάκων με την επλερενόνη μπορεί δυνητικά να αυξήσει την αντιυπερτασική δράση και τον κίνδυνο ορθοστατικής υπότασης.

Γλυκοκορτικοειδή, τετρακοσακτίδη:

Η συγχορήγηση αυτών των παραγόντων με την επλερενόνη μπορεί δυνητικά να αυξήσει την αντιυπερτασική δράση (συγκράτηση νατρίου και υγρών).

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η επλερενόνη δεν είναι αναστολέας των ισοενζύμων CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ή CYP3A4. Η επλερενόνη δεν είναι υπόστρωμα ή αναστολέας της P- γλυκοπρωτεΐνης.

Διγοξίνη:

Η συστηματική έκθεση (AUC) στη διγοξίνη αυξάνεται κατά 16% (90% CI: 4%-30%) όταν συγχορηγείται με την επλερενόνη. Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση δόσεων διγοξίνης κοντά στο ανώτερο όριο του θεραπευτικού εύρους.

Βαρφαρίνη:

Δεν έχουν παρατηρηθεί σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με τη βαρφαρίνη. Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση δόσεων βαρφαρίνης κοντά στο ανώτερο όριο του θεραπευτικού εύρους.

Υποστρώματα CYP3A4:

Τα αποτελέσματα φαρμακοκινητικών μελετών με υποστρώματα-ιχνηθέτες CYP3A4, δηλ. μιδαζολάμη και σισαπρίδη, δεν καταδεικνύουν σημαντικές αλληλεπιδράσεις κατά τη συγχορήγηση αυτών των φαρμάκων με επλερενόνη.

Αναστολείς CYP3A4:

- Ισχυροί αναστολείς CYP3A4: Ενδέχεται να σημειωθούν σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις κατά τη συγχορήγηση της επλερενόνης με φάρμακα που αναστέλλουν το ένζυμο CYP3A4. Ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 [κετοκοναζόλη 200 mg δύο φορές την ημέρα (BID)] οδήγησε σε αύξηση 441% της AUC της επλερενόνης (βλέπε παράγραφο 4.3). Η ταυτόχρονη χρήση της επλερενόνης με ισχυρούς αναστολείς CYP3A4, όπως κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ριτοναβίρη, νελφιναβίρη, κλαριθρομικύνη, τελιθρομυκίνη και νεφαζοδόνη, αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

- Ήπιοι έως μέτριοι αναστολείς CYP3A4: Η συγχορήγηση με ερυθρομυκίνη, σακιναβίρη, αμιοδαρόνη, διλτιαζέμη, βεραπαμίλη και φλουκοναζόλη, έχει οδηγήσει σε σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με κλιμακωτές αυξήσεις στην AUC που κυμαίνονται από 98% έως 187%. Συνεπώς, η δόση της επλερενόνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 25 mg καθημερινώς όταν συγχορηγείται με ήπιους έως μέτριους αναστολείς CYP3A4 (βλέπε παράγραφο 4.2).

Επαγωγείς CYP3A4:

Η συγχορήγηση του βαλσαμόχορτου (ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4) με επλερενόνη, προκάλεσε μείωση κατά 30% στην AUC της επλερενόνης. Με ισχυρότερους επαγωγείς του CYP3A4, όπως η ριφαμπικίνη, μπορεί να σημειωθεί μεγαλύτερη μείωση στην AUC της επλερενόνης. Εξαιτίας του κινδύνου μειωμένης αποτελεσματικότητας της επλερενόνης, η συγχορηγούμενη χρήση ισχυρών επαγωγέων CYP3A4 (ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, βαλσαμόχορτο) με την επλερενόνη, δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.4).

Αντιόξινα:

Με βάση τα αποτελέσματα φαρμακοκινητικής κλινικής μελέτης, δεν αναμένονται σημαντικές αλληλεπιδράσεις κατά τη συγχορήγηση αντιόξινων με την επλερενόνη.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση:

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση επλερενόνης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα δεν καταδεικνύουν άμεσες ή έμμεσες επικίνδυνες επιπτώσεις στην εγκυμοσύνη, στην εμβρυϊκή/νεογνική ανάπτυξη, στον τοκετό και στη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλέπε παράγραφο 5.3). Η συνταγογράφηση της επλερενόνης σε εγκύους θα πρέπει να γίνεται με προσοχή.

Θηλασμός:

Δεν είναι γνωστό εάν η επλερενόνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα μετά από χορήγηση από το στόμα. Ωστόσο, προκλινικά δεδομένα δείχνουν ότι στο μητρικό γάλα των αρουραίων υπάρχει επλερενόνη ή/και μεταβολίτες και ότι τα νεογνά αρουραίων που εκτέθηκαν με αυτόν τον τρόπο, αναπτύχθηκαν κανονικά. Εξαιτίας των άγνωστων δυνητικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων στο θηλάζον νεογνό, θα πρέπει να αποφασιστεί εάν θα τερματιστεί ο θηλασμός ή η χορήγηση του φαρμάκου, λαμβάνοντας υπόψη τη σημασία του φαρμάκου για τη μητέρα.

Γονιμότητα:

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη γονιμότητα σε ανθρώπους.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με την επίδραση της επλερενόνης στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων. Η επλερενόνη δεν προκαλεί υπνηλία ή διατάραξη της νοητικής λειτουργίας, αλλά κατά την οδήγηση οχημάτων ή το χειρισμό μηχανημάτων, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο πρόκλησης ζαλάδας κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σε δύο μελέτες EPHESUS και Μελέτη της Επλερενόνης για τις Νοσοκομειακές Εισαγωγές και την Επιβίωση σε ασθενείς με Καρδιακή Ανεπάρκεια και Ήπια Συμπτώματα [EMPHASIS-HF], η συνολική συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν για την επλερενόνη ήταν παρόμοια με αυτήν του εικονικού φαρμάκου.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται στη συνέχεια είναι εκείνες, για τις οποίες υπάρχουν υπόνοιες ότι σχετίζονται με τη θεραπεία και εμφανίζονται σε μεγαλύτερη αναλογία συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο ή είναι σοβαρές και σημαντικά περισσότερες από εκείνες που εμφανίζονται με το εικονικό φάρμακο ή έχουν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια παρακολούθησης του προϊόντος μετά την κυκλοφορία του στην αγορά. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται με βάση το οργανικό σύστημα και την απόλυτη συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής:

Πολύ συχνές (≥1/10)

Συχνές (≥1/100 έως < 1/10)

Όχι συχνές (≥1/1.000 έως < 1/100)

Σπάνιες (≥1/10.000 έως < 1/1.000)

Πολύ σπάνιες (<1/10.000)

Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Πίνακας 2: Συχνότητα Ανεπιθύμητων ενεργειών σε μελέτες επλερενόνης ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο

Στην EPHESUS, παρατηρήθηκε μεγαλύτερος αριθμός εγκεφαλικών επεισοδίων στην ομάδα των ηλικιωμένων ασθενών (ηλικία > 75 ετών). Ωστόσο, δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα στην επίπτωση των εγκεφαλικών επεισοδίων στις ομάδες επλερενόνης (30) και εικονικού φαρμάκου (22). Στη μελέτη EMPHASIS-HF, ο αριθμός των περιπτώσεων αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε υπερηλίκους (≥ 75 ετών) ήταν 9 στην ομάδα που λάμβανε επλερενόνη και 8 στην ομάδα που λάμβανε εικονικό φάρμακο.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες απευθείας ενέργειες απευθείας στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με υπερδοσολογία επλερενόνης σε ανθρώπους. Η πιθανότερη έκφραση της υπερδοσολογίας στον άνθρωπο αναμένεται να είναι η υπόταση ή η υπερκαλιαιμία. Η επλερενόνη δεν απομακρύνεται μέσω αιμοδιάλυσης. Η επλερενόνη έχει δειχθεί ότι συνδέεται εκτεταμένα με τον ενεργό άνθρακα. Σε περίπτωση που προκύψει συμπτωματική υπόταση, θα πρέπει να χορηγηθεί υποστηρικτική θεραπεία. Εάν αναπτυχθεί υπερκαλιαιμία, θα πρέπει να χορηγηθεί τυπική θεραπεία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: ΔΔιιοουυρρηηττιικκάά,, ααννττααγγωωννιισσττέέςς ααλλδδοοσσττεερρόόννηηςς Κωδικός ATC: CC0033DDAA0044

Μηχανισμός δράσης Η επλερενόνη έχει σχετική εκλεκτικότητα στη σύνδεσή της με υποδοχείς ανασυνδυασμένων ανθρώπινων μεταλλοκορτικοειδών σε σύγκριση με τη σύνδεση με υποδοχείς ανασυνδυασμένων ανθρώπινων γλυκοκορτικοειδών, προγεστερόνης και ανδρογόνων. Η επλερενόνη αποτρέπει τη σύνδεση της αλδοστερόνης, μιας βασικής ορμόνης του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης- αλδοστερόνης (RAAS), η οποία ενέχεται στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και την παθοφυσιολογία της καρδιαγγειακής νόσου.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η επλερενόνη έχει δείξει ότι επάγει σταθερές αυξήσεις στη ρενίνη πλάσματος και την αλδοστερόνη ορού, κάτι που συνάδει με την αναστολή της ανταπόκρισης αρνητικής ρύθμισης της αλδοστερόνης στην έκκριση ρενίνης. Η προκύπτουσα αυξημένη δραστηριότητα ρενίνης στο πλάσμα και τα αυξημένα επίπεδα κυκλοφορούσας αλδοστερόνης, δεν υπερκαλύπτουν τη δράση της επλερενόνης.

Σε μελέτες κυμαινόμενης δοσολογίας για τη χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (κατηγορία NYHA II-IV), η προσθήκη επλερενόνης στην τυπική θεραπεία επέφερε αναμενόμενες αυξήσεις στην αλδοστερόνη που σχετίζονται με τη δόση. Παρομοίως, σε μια καρδιονεφρική υπομελέτη της EPHESUS, η θεραπεία με επλερενόνη οδήγησε σε σημαντική αύξηση της αλδοστερόνης. Αυτά τα αποτελέσματα επιβεβαιώνουν τον αποκλεισμό του υποδοχέα μεταλλοκορτικοειδών σε αυτούς τους πληθυσμούς.

Η επλερενόνη διερευνήθηκε στη μελέτη EPHESUS. Η EPHESUS ήταν μια διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 3 ετών, σε 6632 ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, με δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας (όπως μετράται από το κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας [LVEF] ≤40%) και με κλινικές ενδείξεις καρδιακής ανεπάρκειας. Εντός 3-14 ημερών (μέση τιμή 7 ημέρες) μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, οι συμμετέχοντες έλαβαν επλερενόνη ή εικονικό φάρμακο επιπλέον την τυπικής θεραπείας σε αρχική δόση 25 mg μια φορά την ημέρα και τιτλοδοτήθηκαν στη δόση-στόχο ων 50 mg μια φορά την ημέρα μετά από 4 εβδομάδες, με την προϋπόθεση ότι τα επίπεδα καλίου στον ορό ήταν < 5,0 mmol/L. Κατά τη διάρκεια της μελέτης, οι συμμετέχοντες έλαβαν τυπική φροντίδα συμπεριλαμβανομένων των εξής: ακετυλοσαλικυλικό οξύ (92%), αναστολείς ΑΜΕΑ (90%), ß-αποκλειστές (83%), νιτρικά (72%), διουρητικά της αγκύλης (66%) ή αναστολείς της HMG-CoA ρεδουκτάσης (60%).

Στην EPHESUS, τα δύο κύρια τελικά σημεία ήταν ο θάνατος πάσης αιτιολογίας και το συνδυαστικό τελικό σημείο του καρδιαγγειακού θανάτου ή της καρδιαγγειακής νοσηλείας: 14,4% των ατόμων στην ομάδα επλερενόνης και 16,7% των ατόμων στην ομάδα εικονικού φαρμάκου κατέληξαν (όλες οι αιτίες), ενώ 26,7% των ασθενών στην ομάδα επλερενόνης και 30,0% των ασθενών στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, εκπλήρωσαν το συνδυαστικό τελικό σημείο καρδιαγγειακού θανάτου ή καρδιαγγειακής νοσηλείας. Επομένως, στην EPHESUS, η επλερενόνη μείωσε τον κίνδυνο θανάτου πάσης αιτιολογίας κατά 15% (RR 0,85, 95% CI, 0,75-0,96, p= 0,008) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, κυρίως μέσω της μείωσης της καρδιαγγειακής θνησιμότητας. Ο κίνδυνος καρδιαγγειακού θανάτου ή καρδιαγγειακής νοσηλείας μειώθηκε κατά 13% με την επλερενόνη (RR 0,87, 95% CI, 0,79-0,95, p=0,002). Οι μειώσεις του απόλυτου κινδύνου για τα τελικά σημεία θνησιμότητας πάσης αιτιολογίας και καρδιαγγειακής θνησιμότητας/νοσηλείας, ήταν 2,3 και 3,3%, αντίστοιχα. Η κλινική αποτελεσματικότητα εκδηλώθηκε κατά κύριο λόγο όταν ξεκίνησε η χορήγηση θεραπείας επλερενόνης σε ασθενείς ηλικίας < 75 ετών. Τα οφέλη της θεραπείας στα άτομα ηλικίας άνω των 75 ετών, δεν είναι σαφή. Η λειτουργική ταξινόμηση κατά NYHA βελτιώθηκε ή παρέμεινε σταθερή για στατιστικώς σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών στην ομάδα επλερενόνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η επίπτωση της υπερκαλιαιμίας ήταν 3,4% στην ομάδα επλερενόνης έναντι 2,0% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (p < 0,001). Η επίπτωση της υποκαλιαιμίας ήταν 0,5% στην ομάδα επλερενόνης έναντι 1,5% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (p < 0,001).

Δεν παρατηρήθηκαν σταθερές επιδράσεις της επλερενόνης στον καρδιακό ρυθμό, τη διάρκεια του QRS ή το διάστημα PR ή QT, σε 147 φυσιολογικούς συμμετέχοντες που αξιολογήθηκαν ως προς τις ηλεκτροκαρδιογραφικές αλλαγές κατά τη διάρκεια φαρμακοκινητικών μελετών.

Στη μελέτη EMPHASIS-HF, διερευνήθηκε η επίδραση της επλερενόνης όταν προστέθηκε στην καθιερωμένη θεραπεία, στις κλινικές εκβάσεις υποκειμένων με συστολική καρδιακή ανεπάρκεια και ήπια συμπτώματα (λειτουργικής κατηγορίας ΙΙ κατά ΝΥΗΑ).

Οι συμμετέχοντες ήταν τουλάχιστον 55 ετών, είχαν LVEF ≤ 30% ή LVEF ≤ 35% και διάρκεια διαστήματος QRS > 130 msec και είτε είχαν νοσηλευθεί λόγω καρδιαγγειακών προβλημάτων 6 μήνες πριν την ένταξή τους στη μελέτη, είτε είχαν επίπεδα Β-τύπου νατριουρητικού πεπτιδίου στο πλάσμα (BNP) τουλάχιστον 250 pg/mL ή επίπεδα του εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου (Ν-terminal pro-BNP) στο πλάσμα τουλάχιστον 500 pg/ml στους άνδρες (750 pg/mL στις γυναίκες). Η χορήγηση της επλερενόνης ξεκίνησε σε δόση 25 mg άπαξ ημερησίως και αυξήθηκε μετά από 4 εβδομάδες σε 50 mg άπαξ ημερησίως, εφόσον τα επίπεδα καλίου του ορού ήταν < 5,0 mmol/L. Εναλλακτικά, εάν ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) ήταν 30-49 mL/min/1,73 m2, η χορήγηση της επλερενόνης, ξεκινούσε στα 25 mg κάθε δεύτερη ημέρα και αυξανόταν σε 25 mg άπαξ ημερησίως.

Συνολικά, 2.737 συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν (διπλά-τυφλή τυχαιοποίηση) σε θεραπεία με επλερενόνη ή με εικονικό φάρμακο, συμπεριλαμβανομένης της αρχικής θεραπείας με διουρητικά (85%), αναστολείς ΜΕΑ (78%), ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (19%), β- αποκλειστές (87% ), αντιθρομβωτικά φάρμακα (88%), υπολιπιδαιμικούς παράγοντες (63%) και δακτυλίτιδα (27%). Η μέση τιμή του LVEF ήταν περίπου 26% και η μέση διάρκεια QRS ήταν 122 msec. Τα περισσότερα άτομα (83,4%) είχαν προηγούμενη νοσηλεία λόγω καρδιαγγειακών προβλημάτων εντός 6 μηνών από την τυχαιοποίηση, με το περίπου 50% εξ’ αυτών λόγω καρδιακής ανεπάρκειας. Περίπου το 20% των ατόμων υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εμφυτεύσιμους απινιδωτές ή σε θεραπεία καρδιακού επανασυγχρονισμού.

Το κύριο τελικό σημείο, θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια ή νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια εμφανίστηκε σε 249 υποκείμενα (18,3%) στην ομάδα της επλερενόνης και σε 356 άτομα (25,9%)

στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (RR 0,63, 95% CI: 0,54 - 0,74, p < 0,001). Η επίδραση της επλερενόνης στις εκβάσεις του κύριου τελικού σημείου ήταν σταθερή σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες υποκειμένων.

Το δευτερεύον τελικό σημείο της θνησιμότητας από οποιαδήποτε αιτία εμφανίστηκε σε 171 (12,5%)

άτομα στην ομάδα της επλερενόνης και 213 (15,5%) άτομα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (RR 0,76, 95% CI: 0,62 - 0,93, p = 0,008). Ο θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια αναφέρθηκε σε 147 (10,8%) άτομα στην ομάδα της επλερενόνης και σε 185 (13,5%) υποκείμενα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (RR 0,76, 95% CI: 0,61 –0,94, p = 0,01).

Κατά τη διάρκεια της μελέτης, αναφέρθηκε υπερκαλιαιμία (επίπεδα καλίου ορού > 5,5 mmol/L) σε 158 (11,8%) άτομα στην ομάδα της επλερενόνης και σε 96 (7,2%) άτομα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p <0,001). Η υποκαλιαιμία, που ορίζεται ως επίπεδα καλίου ορού < 4,0 mmol/L, ήταν στατιστικά μικρότερη στην ομάδα της επλερενόνης, σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (38,9% για την επλερενόνη, σε σύγκριση με 48,4% για το εικονικό φάρμακο, p <0,0001).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η επλερενόνη δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια.

Σε μια μελέτη παιδιατρικών ασθενών με υπέρταση (ηλικιακό εύρος 4 έως 17 έτη, n=304) διάρκειας 10 εβδομάδων, η επλερενόνη, σε δόσεις (από 25 mg έως 100 mg την ημέρα) που οδηγούσαν σε έκθεση παρόμοια με εκείνη των ενηλίκων, δεν μείωσε την αρτηριακή πίεση αποτελεσματικά. Στην εν λόγω μελέτη, καθώς και σε μια μελέτη διάρκειας 1 έτους για την ασφάλεια στον παιδιατρικό πληθυσμό στην οποία συμμετείχαν 149 ασθενείς, το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο με των ενηλίκων. Η επλερενόνη δεν έχει μελετηθεί σε υπερτασικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 4 ετών διότι η μελέτη σε μεγαλύτερους σε ηλικία παιδιατρικούς ασθενείς κατέδειξε έλλειψη αποτελεσματικότητας (βλέπε παράγραφο 4.2).

Δεν έχει μελετηθεί καμία (μακροπρόθεσμη) επίδραση στο ορμονικό προφίλ των παιδιατρικών ασθενών.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση:

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της επλερενόνης είναι 69% μετά από χορήγηση 100 mg δισκίου από του στόματος. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται μετά από περίπου 1,5 με 2 ώρες.

Τόσο το μέγιστο επίπεδο στο πλάσμα (Cmax) όσο και η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) είναι αναλογικές ως προς τη δόση, για δόσεις της τάξης των 10 mg έως 100 mg, και λιγότερο από αναλογικές σε δόσεις άνω των 100 mg. Η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται εντός 2 ημερών. Η απορρόφηση δεν επηρεάζεται από τις τροφές.

Κατανομή:

Η σύνδεση της επλερενόνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 50% και αφορά κυρίως τις άλφα 1-όξινες γλυκοπρωτεΐνες. Ο φαινόμενος όγκος της κατανομής σε σταθερή κατάσταση εκτιμάται ότι είναι 42-90 L. Η επλερενόνη δεν συνδέεται εκλεκτικά στα ερυθρά αιμοσφαίρια.

Βιομετασχηματισμός:

Ο μεταβολισμός της επλερενόνης μεσολαβείται κυρίως μέσω του CYP3A4. Δεν έχουν ταυτοποιηθεί ενεργοί μεταβολίτες της επλερενόνης στο πλάσμα του ανθρώπινου οργανισμού.

Αποβολή:

Λιγότερο από το 5% της δόσης της επλερενόνης ανακτάται ως αναλλοίωτο φάρμακο στα ούρα και τα κόπρανα. Ακολούθως μεμονωμένης από στόματος δόσης ραδιοσημασμένου φαρμάκου, περίπου 32% της δόσης απεκκρίθηκε στα κόπρανα και περίπου 67% απεκκρίθηκε στα ούρα. Η ημιζωή αποβολής της επλερενόνης είναι περίπου 3 έως 6 ώρες. Η φαινόμενη κάθαρση στο πλάσμα είναι περίπου 10 L/ώρα.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών Ηλικία, Φύλο και Φυλή:

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της επλερενόνης σε δόση 100 mg άπαξ ημερησίως, έχουν μελετηθεί σε ηλικιωμένους (≥ 65 ετών), σε άνδρες και γυναίκες και σε άτομα της μαύρης φυλής. Δεν παρατηρήθηκε καμία σημαντική διαφορά στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της επλερενόνης ανάμεσα στους άνδρες και τις γυναίκες. Σε σταθερή κατάσταση, οι ηλικιωμένοι συμμετέχοντες εμφάνισαν αύξηση των Cmax (22%) και AUC (45%) σε σύγκριση με τους νεότερους συμμετέχοντες (18 έως 45 ετών). Σε σταθερή κατάσταση, το Cmax ήταν 19% χαμηλότερο και το AUC 26% χαμηλότερο στα άτομα της μαύρης φυλής (βλέπε παράγραφο 4.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Από ένα φαρμακοκινητικό μοντέλο πληθυσμού για τις συγκεντρώσεις της επλερενόνης από δύο μελέτες σε 51 παιδιατρικούς υπερτασικούς ασθενείς διαπιστώθηκε ότι το σωματικό βάρος του ασθενούς έχει στατιστικά σημαντική επίδραση στην κατανομή του όγκου της επλερενόνης, αλλά όχι στην κάθαρασή της. Η κατανομή του όγκου της επλερενόνης και η μέγιστη έκθεση σε έναν βαρύτερο παιδιατρικό ασθενή αναμένεται ότι θα είναι παρόμοιες με εκείνες ενός ενήλικα με παρόμοιο σωματικό βάρος. Σε έναν ελαφρύτερο ασθενή, 45 kg, ο όγκος της κατανομής είναι περίπου 40% χαμηλότερος και η μέγιστη συγκέντρωση αναμένεται να είναι υψηλότερη απ’ ό,τι σε έναν μέσο ενήλικα. Η θεραπεία με επλερενόνη ξεκίνησε με 25 mg μια φορά την ημέρα σε παιδιατρικούς ασθενείς και αυξήθηκε σε 25 mg δύο φορές την ημέρα έπειτα από 2 εβδομάδες για να φθάσει τελικά τα 50 mg δύο φορές την ημέρα, εφόσον ενδεικνυόταν κλινικά. Σε αυτές τις δόσεις, οι υψηλότερες παρατηρούμενες συγκεντρώσεις επλερενόνης σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν ήταν σημαντικά υψηλότερες από εκείνες των ενηλίκων και ξεκινούσαν από 50 mg μια φορά την ημέρα.

Νεφρική ανεπάρκεια:

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της επλερενόνης αξιολογήθηκαν σε ασθενείς με διάφορα επίπεδα νεφρικής ανεπάρκειας και σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιάλυση. Σε σύγκριση με τους συμμετέχοντες ελέγχου, τα AUC και Cmax σταθερής κατάστασης αυξήθηκαν κατά 38% και 24%, αντίστοιχα, σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και μειώθηκαν κατά 26% και 3%, αντίστοιχα, σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιάλυση. Δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση ανάμεσα

στην κάθαρση της επλερενόνης και την κάθαρση της κρεατινίνης στο πλάσμα. Η επλερενόνη δεν απομακρύνεται μέσω αιμοδιάλυσης (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ηπατική ανεπάρκεια: Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της επλερενόνης 400 mg έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια (Κατηγορία Child-Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία και σε σύγκριση με φυσιολογικούς συμμετέχοντες. Τα AUC και Cmax σταθερής κατάστασης αυξήθηκαν κατά 3,6% και 42%, αντιστοίχως (βλέπε παράγραφο 4.2). Λαμβάνοντας υπόψη ότι η χρήση της επλερενόνης δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η χρήση της επλερενόνης αντενδείκνυται σε αυτή την ομάδα ασθενών (βλέπε παράγραφο 4.3).

Καρδιακή ανεπάρκεια:

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της επλερενόνης 50 mg έχουν αξιολογηθεί σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια (κατηγορία NYHA II-IV). Σε σύγκριση με τους υγιείς συμμετέχοντες με αντίστοιχη ηλικία, βάρος και φύλο, τα AUC και Cmax σταθερής κατάστασης στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια ήταν 38% και 30% υψηλότερα, αντιστοίχως. Σε συμφωνία με αυτά τα αποτελέσματα, μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού της επλερενόνης με βάση ένα υποσύνολο των ασθενών της EPHESUS, υποδεικνύει ότι η κάθαρση της επλερενόνης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια ήταν παρόμοια με αυτή στους υγιείς ηλικιωμένους συμμετέχοντες.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης, τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα και ανάπτυξη. Σε επαναλαμβανόμενες μελέτες τοξικότητας δόσεων, παρατηρήθηκε ατροφία του προστάτη σε αρουραίους και σκύλους σε επίπεδα έκθεσης ελαφρώς υψηλότερα από τα επίπεδα κλινικής έκθεσης. Οι αλλαγές στον προστάτη δεν σχετίσθηκαν με δυσμενείς λειτουργικές επιπτώσεις.

Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων παραμένει άγνωστη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου:

Μονοϋδρική λακτόζη Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (τύπου 101)

Νατριούχος κροσκαρμελλόζη Υπρομελλόζη (τύπου 2910)

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (τύπου 102)

Λαουρυλοθειικό νάτριο Τάλκης Στεατικό μαγνήσιο Επικάλυψη δισκίου:

Μονοϋδρική λακτόζη Υπρομελλόζη (τύπου 2910)

Διοξείδιο τιτανίου (Ε171)

Μακρογόλη 4000

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Eplerium συσκευάζονται σε συσκευασίες κυψελών PVC / αλουμινίου.

Οι κυψέλες συσκευάζονται σε χαρτονένια κουτιά και σε κάθε κουτί εσωκλείεται ένα φύλλο οδηγιών χρήσης.

Μέγεθος συσκευασίας: 10, 20, 30, 50, 90, 100 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλα τα μεγέθη συσκευασίας.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

UNI-PHARMA ΚΛΕΩΝ ΤΣΕΤΗΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑ Α.Β.Ε.Ε.

14º χλμ. Εθνικής Οδού Αθηνών - Λαμίας 1 145 64 Κηφισιά Τηλ.: 210 8072512 Fax: 210 8078907 e-mail: unipharma@uni-pharma.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

76969/17.07.2023.

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 28.06.2012.

Ημερομηνία ανανέωσης της άδειας: 07.06.2018.

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ