EVEROLIMUS-FARAN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Everolimus/Faran 2,5 mg δισκία Everolimus/Faran 5 mg δισκία Everolimus/Faran 10 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Everolimus/Faran 2,5 mg δισκία Κάθε δισκίο περιέχει 2,5 mg εβερόλιμους.

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε δισκίο περιέχει 74,3 mg λακτόζης.

Everolimus/Faran 5 mg δισκία Κάθε δισκίο περιέχει 5 mg εβερόλιμους.

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε δισκίο περιέχει 148,5 mg λακτόζης.

Everolimus/Faran 10 mg δισκία Κάθε δισκίο περιέχει 10 mg εβερόλιμους.

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε δισκίο περιέχει 297,0 mg λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο.

Everolimus/Faran 2,5 mg δισκία:

Λευκά ως υπόλευκα, ωοειδή και αμφίκυρτα δισκία (περίπου 10 x 5 mm), επισημασμένα με το «E9VS» στη μία πλευρά και το «2.5» στην άλλη.

Everolimus/Faran 5 mg δισκία:

Λευκά ως υπόλευκα, ωοειδή και αμφίκυρτα δισκία (περίπου 13 x 6 mm), επισημασμένα με το «E9VS 5» στη μία πλευρά.

Everolimus/Faran 10 mg δισκία:

Λευκά ως υπόλευκα, ωοειδή και αμφίκυρτα δισκία (περίπου 16 x 8 mm), επισημασμένα με το «E9VS 10» στη μία πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θετικός σε ορμονικούς υποδοχείς προχωρημένος καρκίνος του μαστού Το Everolimus/Faran ενδείκνυται για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του μαστού ο οποίος είναι θετικός σε ορμονικούς υποδοχείς και αρνητικός για επαύξηση του HER2/neu, σε συνδυασμό με εξεμεστάνη, σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες χωρίς συμπτωματική σπλαγχνική νόσο μετά από υποτροπή ή εξέλιξη έπειτα από θεραπεία με μη στεροειδικό αναστολέα της αρωματάσης.

Σελ. 2 / 28

Παγκρεατικοί νευροενδοκρινικοί όγκοι Το Everolimus/Faran ενδείκνυται για τη θεραπεία ανεγχείρητου ή μεταστατικού, πολύ ή μετρίως διαφοροποιημένων παγκρεατικών νευροενδοκρινικών όγκων σε ενήλικες με προϊούσα νόσο.

Νευροενδοκρινικοί όγκοι γαστρεντερικής ή πνευμονικής προελεύσεως Το Everolimus/Faran ενδείκνυται για τη θεραπεία ανεγχείρητων ή μεταστατικών, πολύ διαφοροποιημένων (Βαθμού 1 ή 2) μη λειτουργικών νευροενδοκρινικών όγκων γαστρεντερικής ή πνευμονικής προελεύσεως σε ενήλικες με προϊούσα νόσο (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.1).

Καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων Το Everolimus/Faran ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με προχωρημένο καρκίνωμα των νεφρικών κυττάρων, η νόσος των οποίων έχει εξελιχθεί υπό ή μετά από θεραπεία στοχεύουσα τον VEGF.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με Everolimus/Faran θα πρέπει να ξεκινήσει και να επιβλέπεται από ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών.

Δοσολογία Για τα διάφορα δοσολογικά σχήματα, το Everolimus/Faran διατίθεται σε δισκία των 2,5 mg, 5 mg και 10 mg.

Η συνιστώμενη δόση είναι 10 mg εβερόλιμους μία φορά την ημέρα. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί όσο παρατηρείται κλινικό όφελος ή μέχρι να εμφανιστεί μη αποδεκτή τοξικότητα.

Εάν παραληφθεί μια δόση, ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει μια επιπλέον δόση, αλλά να πάρει την επόμενη συνταγογραφημένη δόση ως συνήθως.

Προσαρμογή δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών Για τη διαχείριση σοβαρών ή/και μη ανεκτών πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να απαιτηθεί μείωση της δόσης και/ή προσωρινή διακοπή της θεραπείας με Everolimus/Faran. Για ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 1, συνήθως δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Εάν απαιτείται μείωση της δόσης, η συνιστώμενη δόση είναι 5 mg ημερησίως και δεν πρέπει να είναι χαμηλότερη από 5 mg ημερησίως.

Ο Πίνακας 1 συνοψίζει τις συστάσεις για την προσαρμογή της δόσης σε συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 4.4).

Πίνακας 1: Συστάσεις προσαρμογής της δόσης του Everolimus/Faran

Σελ. 3 / 28

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥65 ετών)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλέπε παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλέπε παράγραφο 5.2).

- Ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A) – η συνιστώμενη δόση είναι 7,5 mg ημερησίως.

Σελ. 4 / 28

- Μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B) – η συνιστώμενη δόση είναι 5 mg ημερησίως.

- Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C) – συνιστάται η χρήση του Everolimus/Faran μόνο όταν το επιθυμητό όφελος υπερτερεί του κινδύνου. Σε αυτή την περίπτωση, η δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 2,5 mg ημερησίως.

Εάν η ηπατική κατάσταση (Child-Pugh) του ασθενούς μεταβληθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2), η δόση θα πρέπει να προσαρμοστεί.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Everolimus/Faran σε παιδιά ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Το Everolimus/Faran θα πρέπει να χορηγείται από το στόμα μία φορά την ημέρα την ίδια ώρα κάθε ημέρα, σταθερά με ή χωρίς φαγητό (βλέπε παράγραφο 5.2). Τα δισκία Everolimus/Faran θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με ένα ποτήρι νερό. Τα δισκία δεν θα πρέπει να μασώνται ή να θρυμματίζονται.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, άλλα παράγωγα ραπαμυκίνης ή κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μη λοιμώδης πνευμονίτιδα Η μη λοιμώδης πνευμονίτιδα είναι ανεπιθύμητη ενέργεια χαρακτηριστική της κατηγορίας των παραγώγων ραπαμυκίνης, συμπεριλαμβανομένου του εβερόλιμους. Μη λοιμώδης πνευμονίτιδα (συμπεριλαμβανόμενης της διάμεσης πνευμονοπάθειας) έχει αναφερθεί συχνά σε ασθενείς που λάμβαναν εβερόλιμους (βλέπε παράγραφο 4.8). Ορισμένα περιστατικά ήταν σοβαρά και σε σπάνιες περιπτώσεις παρατηρήθηκε θανατηφόρος έκβαση. Η διάγνωση μη λοιμώδους πνευμονίτιδας θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που παρουσιάζουν μη ειδικά αναπνευστικά σημεία και συμπτώματα, όπως υποξία, υπεζωκοτική συλλογή, βήχας ή δύσπνοια και στους οποίους έχουν αποκλειστεί λοιμώδη, νεοπλασματικά και λοιπά μη ιατρικά αίτια με κατάλληλες παρακλινικές εξετάσεις. Κατά την διαφορική διάγνωση της μη λοιμώδους πνευμονίτιδας (βλέπε πιο κάτω «Λοιμώξεις») θα πρέπει να αποκλειστούν ευκαιριακές λοιμώξεις όπως πνευμονία από Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP).

Στους ασθενείς θα πρέπει να δίνεται η συμβουλή να αναφέρουν αμέσως τυχόν νέα ή επιδεινούμενα αναπνευστικά συμπτώματα.

Ασθενείς που αναπτύσσουν ακτινολογικές μεταβολές ενδεικτικές μη λοιμώδους πνευμονίτιδας και παρουσιάζουν λίγα ή καθόλου συμπτώματα, μπορούν να συνεχίσουν τη θεραπεία με Everolimus/Faran χωρίς προσαρμογές της δόσης. Εάν τα συμπτώματα είναι μέτρια (Βαθμού 2) ή σοβαρά (Βαθμού 3) μπορεί να ενδείκνυται η χρήση κορτικοστεροειδών μέχρι την υποχώρηση των κλινικών συμπτωμάτων.

Για τους ασθενείς για τους οποίους απαιτείται η χρήση κορτικοστεροειδών για την θεραπεία της μη λοιμώδους πνευμονίτιδας, μπορεί να εξεταστεί η προφύλαξη από την πνευμονία από PJP/PCP.

Λοιμώξεις Το εβερόλιμους έχει ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες και μπορεί να προδιαθέτει τους ασθενείς σε βακτηριακές, μυκητιασικές, ιογενείς ή πρωτοζωικές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων των λοιμώξεων από ευκαιριακά παθογόνα (βλέπε παράγραφο 4.8). Σε ασθενείς που λαμβάνουν εβερόλιμους έχουν περιγραφεί εντοπισμένες και συστηματικές λοιμώξεις, στις οποίες συμπεριλαμβάνεται η πνευμονία, λοιπές βακτηριακές λοιμώξεις, διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις, όπως η ασπεργίλλωση, η καντιντίαση ή η πνευμονία από PJP/PCP και ιογενείς λοιμώξεις συμπεριλαμβανομένης της επανενεργοποίησης του ιού της ηπατίτιδας Β. Ορισμένες από αυτές τις λοιμώξεις ήταν σοβαρές (π.χ. οδήγησαν σε σηψαιμία, αναπνευστική ή ηπατική ανεπάρκεια) και σε κάποιες περιπτώσεις θανατηφόρες.

Σελ. 5 / 28

Οι ιατροί και οι ασθενείς θα πρέπει να γνωρίζουν τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης λοιμώξεων με το Everolimus/Faran. Προϋπάρχουσες λοιμώξεις θα πρέπει να θεραπεύονται κατάλληλα και να έχουν υποχωρήσει πλήρως πριν από την έναρξη της θεραπείας με Everolimus/Faran. Κατά τη διάρκεια της χρήσης του Everolimus/Faran, οι ιατροί και οι ασθενείς θα πρέπει να επαγρυπνούν για συμπτώματα και σημεία λοίμωξης. Εάν διαγνωσθεί λοίμωξη να ξεκινούν αμέσως κατάλληλη θεραπεία και να συζητηθεί η διακοπή ή ο τερματισμός της θεραπείας με Everolimus/Faran.

Σε περίπτωση διάγνωσης διηθητικής συστηματικής μυκητιασικής λοίμωξης, η θεραπεία με το Everolimus/Faran θα πρέπει να διακοπεί άμεσα και οριστικά και ο ασθενής να λάβει κατάλληλη αντιμυκητιασική θεραπεία.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά πνευμονίας από PJP/PCP, ορισμένα με θανατηφόρο έκβαση, σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν εβερόλιμους. H PJP/PCP πιθανόν να σχετίζεται με την ταυτόχρονη χρήση κορτικοστεροειδών ή άλλων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η προφύλαξη από PJP/PCP, όταν είναι απαραίτητη η ταυτόχρονη χρήση κορτικοστεροειδών ή άλλων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Αντιδράσεις υπερευαισθησίας που εκδηλώνονται μέσω συμπτωμάτων που συμπεριλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται μόνο σε αναφυλαξία, δύσπνοια, έξαψη, θωρακικό άλγος ή αγγειοοίδημα (π.χ.

διόγκωση των αεραγωγών ή της γλώσσας, με ή χωρίς αναπνευστική δυσλειτουργία) έχουν παρατηρηθεί με το εβερόλιμους (βλέπε παράγραφο 4.3).

Ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ)

Ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα αναστολείς ΜΕΑ (π.χ. ραμιπρίλη) πιθανόν να έχουν αυξημένο κίνδυνο αγγειοοιδήματος (π.χ. πρήξιμο στους αεραγωγούς ή την γλώσσα, με ή χωρίς αναπνευστική ανεπάρκεια) (βλέπε παράγραφο 4.5).

Στοματίτιδα Η στοματίτιδα, συμπεριλαμβανομένων των εξελκώσεων του στόματος και της στοματικής βλεννογονίτιδας, είναι η πιο συχνή αναφερθείσα ανεπιθύμητη ενέργεια που έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με εβερόλιμους (βλέπε παράγραφο 4.8). Η στοματίτιδα εμφανίζεται κυρίως εντός των πρώτων 8 εβδομάδων θεραπείας. Μια μελέτη μονού σκέλους σε μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με καρκίνο του μαστού που ελάμβαναν εβερόλιμους μαζί με εξεμεστάνη κατέδειξε πως ένα ελεύθερο οινοπνεύματος στοματικό διάλυμα κορτικοστεροειδούς, χορηγούμενο για στοματική πλύση κατά τις πρώτες 8 εβδομάδες της θεραπείας, μπορεί να μειώσει την συχνότητα και την σοβαρότητα της στοματίτιδας (βλέπε παράγραφο 5.1). Επομένως, η αντιμετώπιση της στοματίτιδας μπορεί να περιλαμβάνει την προληπτική και/ή θεραπευτική χρήση τοπικών θεραπειών όπως ενός ελεύθερου οινοπνεύματος στοματικού διαλύματος κορτικοστεροειδούς για στοματική πλύση. Παρόλα αυτά, θα πρέπει να αποφεύγονται προϊόντα που περιέχουν παράγωγα οινοπνεύματος, υπεροξειδίου του υδρογόνου, ιωδίου και θυμαριού καθώς μπορεί να επιδεινώσουν την κατάσταση. Συνιστάται η παρακολούθηση και η θεραπεία μυκητιασικών λοιμώξεων, ιδιαίτερα σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με φάρμακα που βασίζονται σε στεροειδή. Αντιμυκητιασικοί παράγοντες δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εκτός εάν έχει διαγνωσθεί μυκητιασική λοίμωξη (βλέπε παράγραφο 4.5).

Περιστατικά νεφρικής ανεπάρκειας Περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας), μερικές με θανατηφόρα έκβαση, έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Everolimus/Faran (βλέπε παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να ελέγχεται η νεφρική λειτουργία ειδικότερα σε ασθενείς που έχουν επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου οι οποίοι μπορεί να επιβαρύνουν περαιτέρω τη νεφρική λειτουργία.

Εργαστηριακές εξετάσεις και παρακολούθηση Νεφρική λειτουργία Σελ. 6 / 28

Έχουν αναφερθεί αυξήσεις κρεατινίνης ορού, συνήθως ήπιες, και πρωτεϊνουρία (βλέπε παράγραφο 4.8). Συνιστάται παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, στην οποία συμπεριλαμβάνεται η μέτρηση της ουρίας αίματος (BUN), των πρωτεϊνών στα ούρα ή της κρεατινίνης ορού πριν από την έναρξη θεραπείας με Everolimus/Faran και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα.

Γλυκόζη αίματος Έχει αναφερθεί υπεργλυκαιμία (βλέπε παράγραφο 4.8). Συνιστάται η παρακολούθηση της γλυκόζης ορού νηστείας πριν από την έναρξη θεραπείας με Everolimus/Faran και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα. Συνιστάται η συχνότερη παρακολούθηση όταν το Everolimus/Faran χορηγείται ταυτόχρονα με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία πιθανόν να προκαλούν υπεργλυκαιμία. Όταν είναι δυνατόν, θα πρέπει να επιτευχθεί η βέλτιστη γλυκαιμική ρύθμιση πριν από την έναρξη της θεραπείας ενός ασθενούς με Everolimus/Faran.

Λιπίδια αίματος Έχει αναφερθεί δυσλιπιδαιμία (περιλαμβανομένης υπερχοληστερολαιμίας και υπερτριγλυκεριδαιμίας). Συνιστάται η παρακολούθηση της χοληστερόλης αίματος και των τριγλυκεριδίων πριν την έναρξη της θεραπείας με Everolimus/Faran και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα, καθώς και η διαχείρισή τους με την κατάλληλη ιατρική θεραπεία.

Αιματολογικές παράμετροι Έχουν αναφερθεί μειωμένη αιμοσφαιρίνη, μειωμένα λεμφοκύτταρα, ουδετερόφιλα και αιμοπετάλια (βλέπε παράγραφο 4.8). Συνιστάται η παρακολούθηση με γενικές εξετάσεις αίματος πριν από την έναρξη θεραπείας με Everolimus/Faran και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα.

Λειτουργικοί καρκινοειδείς όγκοι Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική μελέτη σε ασθενείς με λειτουργικούς καρκινοειδείς όγκους, εβερόλιμους και οκτρεοτίδη συγκρίθηκαν με εικονικό φάρμακο και οκτρεοτίδη. Η μελέτη δεν πέτυχε στο κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας (επιβίωση χωρίς εξέλιξη [PFS]) και η ενδιάμεση ανάλυση της συνολικής επιβίωσης (OS) αριθμητικά ευνοούσε το σκέλος εικονικού φαρμάκου και οκτρεοτίδης. Έτσι, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του εβερόλιμους σε ασθενείς με λειτουργικούς καρκινοειδείς όγκους δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Προγνωστικοί παράγοντες σε νευροενδοκρινικούς όγκους γαστρεντερικής ή πνευμονικής προελεύσεως Σε ασθενείς με μη-λειτουργικούς γαστρεντερικούς και πνευμονικούς νευροενδοκρινικούς όγκους και καλούς βασικούς προγνωστικούς παράγοντες, π.χ. ειλεό ως πρωτογενή προέλευση του όγκου και κανονικά επίπεδα χρωμογρανίνης Α ή χωρίς τη συμμετοχή των οστών, η ατομική αξιολόγηση οφέλους-κινδύνου θα πρέπει να πραγματοποιείται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Everolimus/Faran. Στην υποομάδα των ασθενών με ειλεό ως πρωτογενή προέλευση του όγκου έγινε περιορισμένη αναφορά οφέλους ως προς την PFS (βλέπε παράγραφο 5.1).

Αλληλεπιδράσεις Η παράλληλη χορήγηση με αναστολείς και επαγωγείς του CYP3A4 και/ή της P-γλυκοπρωτεΐνης (PgP), η οποία αποτελεί αντλία εκροής πολλών φαρμάκων, θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν η παράλληλη χορήγηση ενός μέτριας ισχύος CYP3A4 και/ή PgP αναστολέα ή επαγωγέα δεν μπορεί να αποφευχθεί, η κλινική κατάσταση του ασθενούς πρέπει να παρακολουθείται στενά. H ρύθμιση της δόσης του Everolimus/Faran θα πρέπει να εξεταστεί βάση της προβλεπόμενης τιμής AUC (βλέπε παράγραφο 4.5).

Η συνυπάρχουσα θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4/PgP προκαλεί δραματική αύξηση της συγκέντρωσης του εβερόλιμους στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 4.5). Επί του παρόντος δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για να επιτρέψουν συστάσεις για τη δοσολογία σε αυτή την κατάσταση.

Έτσι, η παράλληλη θεραπεία με Everolimus/Faran και ισχυρούς αναστολείς δεν συνιστάται.

Λόγω των πιθανών αλληλεπιδράσεων των φαρμάκων, θα πρέπει να δίδεται προσοχή όταν το Everolimus/Faran λαμβάνεται σε συνδυασμό με από του στόματος υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος. Εάν το Everolimus/Faran λαμβάνεται με από του στόματος υποστρώματα Σελ. 7 / 28

του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. πιμοζίδη, τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη, κινιδίνη ή παράγωγα των αλκαλοειδών της ερυσιβώδους ολύρας), ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφονται στις πληροφορίες για το προϊόν του από του στόματος υπόστρωμα του CYP3A4 (βλέπε παράγραφο 4.5).

Η έκθεση στο εβερόλιμους ήταν αυξημένη στους ασθενείς με ήπια (Child-Pugh A), μέτρια (Child- Pugh Β) και σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).

Η χρήση του Everolimus/Faran συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child- Pugh C) μόνο εάν το δυνητικό όφελος υπερτερεί του κινδύνου (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2).

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα που να υποστηρίζουν συστάσεις για αναπροσαρμογή της δόσης για τη διαχείριση των ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Εμβολιασμοί Η χρήση εμβολίων με ζώντες μικροοργανισμούς θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη θεραπεία με Everolimus/Faran (βλέπε παράγραφο 4.5).

Επιπλοκές στην επούλωση τραύματος Η διαταραγμένη επούλωση τραύματος είναι ανεπιθύμητη ενέργεια χαρακτηριστική της κατηγορίας των παραγώγων της ραπαμυκίνης, συμπεριλαμβανομένου του εβερόλιμους. Έτσι χρειάζεται προσοχή όταν το Everolimus/Faran χρησιμοποιείται στη περι-εγχειρητική περίοδο.

Επιπλοκές στην ακτινοθεραπεία Έχουν αναφερθεί σοβαρές αντιδράσεις ακτινοβολίας (όπως ακτινική οισοφαγίτιδα, ακτινική πνευμονίτιδα και ακτινική κάκωση του δέρματος) συμπεριλαμβανομένων θανάσιμων περιστατικών, όταν χρησιμοπoιήθηκε εβερόλιμους κατά τη διάρκεια ή λίγο μετά την ακτινοθεραπεία. Επομένως πρέπει να δίνεται προσοχή στην ενίσχυση της τοξικότητας της ακτινοθεραπείας σε ασθενείς που χρησιμοποιούν everolimus σε στενή χρονική σχέση με την ακτινοθεραπεία.

Επιπλέον, έχει αναφερθεί σύνδρομο ανάμνησης της ακτινοβολίας (RRS) σε ασθενείς που χρησιμοποιούν εβερόλιμους και έλαβαν προηγούμενη θεραπεία με ακτινοβολία. Στην περίπτωση του RRS, θα πρέπει να εξεταστεί η προσωρινή ή οριστική διακοπή της θεραπείας μεεβερόλιμους.

Προειδοποιήσεις για τα έκδοχα Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λάβουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Το εβερόλιμους είναι υπόστρωμα του CYP3A4 και, επίσης, υπόστρωμα και μέτριος αναστολέας της PgP. Συνεπώς, η απορρόφηση και η επακόλουθη αποβολή του εβερόλιμους μπορεί να επηρεαστεί από προϊόντα που επηρεάζουν το CYP3A4 ή/και την PgΡ. In vitro, το εβερόλιμους είναι ανταγωνιστικός αναστολέας του CYP3A4 και μεικτός αναστολέας του CYP2D6.

Γνωστές και θεωρητικές αλληλεπιδράσεις με επιλεγμένους αναστολείς και επαγωγείς του CYP3A4 και της PgP παρουσιάζονται στον Πίνακα 2 πιο κάτω.

Αναστολείς του CYP3A4 και της PgP που αυξάνουν τις συγκεντρώσεις του εβερόλιμους Ουσίες που είναι αναστολείς του CYP3A4 ή της PgP μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του εβερόλιμους στο αίμα μέσω μείωσης του μεταβολισμού ή της εκροής εβερόλιμους από εντερικά κύτταρα.

Επαγωγείς του CYP3A4 και της PgP που μειώνουν τις συγκεντρώσεις του εβερόλιμους Σελ. 8 / 28

Ουσίες που είναι επαγωγείς του CYP3A4 ή της PgP μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του εβερόλιμους στο αίμα μέσω αύξησης του μεταβολισμού ή της εκροής εβερόλιμους από εντερικά κύτταρα.

Πίνακας 2: Επιδράσεις άλλων δραστικών ουσιών στο εβερόλιμους

Σελ. 9 / 28

Παράγοντες των οποίων η συγκέντρωση στο πλάσμα μπορεί να μεταβληθεί από το εβερόλιμους Βάσει in vitro αποτελεσμάτων, οι συστημικές συγκεντρώσεις που αποκτήθηκαν μετά από καθημερινές από του στόματος δόσεις των 10 mg κάνουν την αναστολή των PgP, CYP3A4 και CYP2D6 απίθανη. Ωστόσο, η αναστολή του CYP3A4 και της PgP στο έντερο δεν πρέπει να αποκλείεται. Μια μελέτη αλληλεπίδρασης σε υγιή άτομα κατέδειξε ότι η ταυτόχρονη χορήγηση μιας από του στόματος δόσης μιδαζολάμης, ενός ευαίσθητου υποστρώματος του CYP3A, με το εβερόλιμους είχε ως αποτέλεσμα την κατά 25% αύξηση της C max της μιδαζολάμης και την κατά 30% αύξηση της AUC (0-inf)

της μιδαζολάμης. Αυτή η επίδραση είναι πιθανόν να οφείλεται στην αναστολή του CYP3A4 μέσω του εντέρου από το εβερόλιμους. Ως εκ τούτου το εβερόλιμους μπορεί να επηρεάσει την από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα των συγχορηγούμενων υποστρωμάτων του Σελ. 10 / 28

CYP3A4. Ωστόσο, μια κλινικά σχετική επίδραση στην έκθεση των συστηματικών χορηγούμενων υποστρωμάτων του CYP3A4 δεν αναμένεται (βλέπε παράγραφο 4.4).

Η συγχορήγηση του εβερόλιμους με την οκτρεοτίδη αύξησε την C της οκτρεοτίδης με ένα min γεωμετρικό μέσο λόγο (εβερόλιμους/εικονικό φάρμακο) της τάξεως του 1,47. Μια κλινικά σημαντική επίδραση στην ανταπόκριση των ασθενών με προχωρημένους νευροενδοκρινικούς όγκους ως προς την αποτελεσματικότητα δεν μπορούσε να αποδειχθεί.

Η συγχορήγηση του εβερόλιμους με την εξεμεστάνη οδήγησε σε αύξηση των C και C της min 2h εξεμεστάνης κατά 45% και 64%, αντίστοιχα. Ωστόσο, τα αντίστοιχα επίπεδα δυναμικής ισορροπίας (4 εβδομάδων) της οιστραδιόλης δεν διέφεραν ανάμεσα στα δύο σκέλη θεραπείας. Δεν παρατηρήθηκε αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την εξεμεστάνη σε ασθενείς με θετικό σε ορμονικούς υποδοχείς προχωρημένο καρκίνο του μαστού που ελάμβαναν το συνδυασμό. Η αύξηση των επιπέδων της εξεμεστάνης είναι απίθανο να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια.

Ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ)

Ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα αναστολείς ΜΕΑ (π.χ. ραμιπρίλη) πιθανόν να έχουν αυξημένο κίνδυνο αγγειοοιδήματος (βλέπε παράγραφο 4.4).

Εμβολιασμοί Η ανοσοποιητική ανταπόκριση σε εμβολιασμό μπορεί να επηρεαστεί και, συνεπώς, ο εμβολιασμός μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικός κατά τη θεραπεία με Everolimus/Faran. Η χρήση εμβολίων με ζώντες μικροοργανισμούς θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη θεραπεία με Everolimus/Faran (βλ.

παράγραφο 4.4). Παραδείγματα εμβολίων με ζώντες μικροοργανισμούς είναι: ενδορρινικό εμβόλιο για την γρίππη, εμβόλιο για την ιλαρά, την παρωτίτιδα, την ερυθρά, από του στόματος χορηγούμενο για την πολιομυελίτιδα, για τον BCG (Βάκιλλος Calmette-Guérin), τον κίτρινο πυρετό, την ανεμοβλογιά και TY21a για τον τύφο.

Ακτινοθεραπεία Έχει αναφερθεί η ενίσχυση της τοξικότητας από ακτινοθεραπεία σε ασθενείς που λαμβάνουν εβερόλιμους (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8)

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης (π.χ. από του στόματος αγωγή, ενέσιμο ή μη-οιστρογονούχο ορμονικό εμφύτευμα για τον έλεγχο των γεννήσεων, αντισυλληπτικά με βάση την προγεστερόνη, υστερεκτομή, περίδεση σαλπίγγων, πλήρη αποχή, μεθόδους φραγμού, ενδομήτρια συσκευή (IUD), και/ή στείρωση αμφοτέρων των φύλων) όσο λαμβάνουν εβερόλιμους και για έως 8 εβδομάδες μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας. Στους άνδρες ασθενείς δεν χρειάζεται να απαγορευθεί η προσπάθεια να τεκνοποιήσουν.

Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του εβερόλιμους σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα, συμπεριλαμβανομένης της τοξικότητας στο έμβρυο ή το κύημα (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Το εβερόλιμους δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν το εβερόλιμους απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα του ανθρώπου. Ωστόσο, το εβερόλιμους και/ή οι μεταβολίτες του διέρχονται άμεσα στο γάλα των επίμυων (βλέπε παράγραφο 5.3). Έτσι, γυναίκες που λαμβάνουν εβερόλιμους δε θα πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 2 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση.

Σελ. 11 / 28

Γονιμότητα Η πιθανότητα το εβερόλιμους να προκαλεί στειρότητα σε άνδρες και γυναίκες ασθενείς δεν είναι γνωστή, παρόλα αυτά έχει παρατηρηθεί σε γυναίκες ασθενείς αμηνόρροια (δευτεροπαθής αμηνόρροια και άλλες ανωμαλίες εμμήνου ρύσης) και συσχετιζόμενη διαταραχή ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH)/θυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH). Με βάση μη-κλινικά ευρήματα, η ανδρική και η γυναικεία γονιμότητα μπορεί να επηρεαστούν από τη θεραπεία με εβερόλιμους (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Everolimus/Faran έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται πως πρέπει να προσέχουν όταν οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα, εάν αισθανθούν κόπωση κατά τη θεραπεία με Everolimus/Faran.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Το προφίλ ασφαλείας βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από 2.879 ασθενείς που έκαναν θεραπεία με εβερόλιμους σε έντεκα κλινικές μελέτες, πέντε από τις οποίες ήταν τυχαιοποιημένες, διπλές τυφλές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης ΙΙΙ και πέντε ανοικτές μελέτες φάσης Ι και μελέτες φάσης ΙΙ, σχετικές με τις εγκεκριμένες ενδείξεις.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (επίπτωση ≥1/10) από τα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφαλείας ήταν (σε φθίνουσα σειρά): στοματίτιδα, εξάνθημα, κόπωση, διάρροια, λοιμώξεις, ναυτία, όρεξη μειωμένη, αναιμία, δυσγευσία, πνευμονίτιδα, περιφερικό οίδημα, υπεργλυκαιμία, εξασθένιση, κνησμός, σωματικό βάρος μειωμένο, υπερχοληστερολαιμία, επίσταξη, βήχας και κεφαλαλγία.

Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3-4 (επίπτωση ≥1/100 έως <1/10) ήταν στοματίτιδα, αναιμία, υπεργλυκαιμία, λοιμώξεις, κόπωση, διάρροια, πνευμονίτιδα, εξασθένιση, θρομβοπενία, ουδετεροπενία, δύσπνοια, πρωτεϊνουρία, λεμφοπενία, αιμορραγία, υποφωσφοραιμία, εξάνθημα, υπέρταση, πνευμονία, αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) αυξημένη, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) αυξημένη και σακχαρώδης διαβήτης. Οι βαθμοί ακολουθούν το CTCAE Έκδοση 3,0 και 4,03.

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Ο Πίνακας 3 παρουσιάζει την κατηγορία συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν στην συγκεντρωτική ανάλυση που λήφθηκε υπόψη για την συγκέντρωση ασφαλείας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται σύμφωνα με την κατηγορία οργανικών συστημάτων κατά MedDRA και την κατηγορία συχνότητας. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται με χρήση της παρακάτω σύμβασης: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες

Σελ. 12 / 28

Σελ. 13 / 28

* Βλέπε επίσης υποπαράγραφο «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών»

α Συμπεριλαμβάνονται όλες οι αντιδράσεις που παρουσιάζονται στην κατηγορία οργανικού συστήματος «λοιμώξεις και παρασιτώσεις» μεταξύ των οποίων (συχνές) πνευμονία, ουρολοίμωξη, (όχι συχνές) βρογχίτιδα, έρπης ζωστήρας, σήψη, απόστημα και μεμονωμένες περιπτώσεις ευκαιριακών λοιμώξεων [π.χ. ασπεργίλλωση, καντιντίαση, πνευμονία από PJP/PCP και ηπατίτιδα Β (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4)] και (σπάνιες) ιογενής μυοκαρδίτιδα.

β Συμπεριλαμβάνονται διαφορετικά περιστατικά αιμορραγίας από διαφορετικούς χώρους που δεν αναφέρονται μεμονωμένα γ Συμπεριλαμβάνονται (πολύ συχνές) πνευμονίτιδα, (συχνές) διάμεση πνευμονοπάθεια, διήθηση πνεύμονα και (σπάνιες) κυψελιδική αιμορραγία πνεύμονα, πνευμονική τοξικότητα και κυψελίτιδα δ Συμπεριλαμβάνονται (πολύ συχνή) στοματίτιδα, (συχνές) αφθώδης στοματίτιδα, εξέλκωση του στόματος και της γλώσσας και (όχι συχνές) γλωσσοδυνία και γλωσσίτιδα ε Η συχνότητα καθορίστηκε με βάση τον αριθμό των γυναικών ηλικίας από 10 μέχρι 55 ετών στα συγκεντρωτικά δεδομένα.

ζ Η ανεπιθύμητη ενέργεια εντοπίστηκε μετά την κυκλοφορία.

η Η ανεπιθύμητη ενέργεια προσδιορίστηκε με βάση τις αναφορές μετά την κυκλοφορία. Η συχνότητα προσδιορίστηκε με βάση την δεξαμενή δεδομένων ασφαλείας ογκολογικών μελετών.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Σε κλινικές μελέτες και σε αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία, το εβερόλιμους έχει συσχετισθεί με σοβαρές περιπτώσεις επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας Β, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων καταλήξεων. Η επανενεργοποίηση λοιμώξεων είναι ένα προβλεπόμενο γεγονός κατά τις περιόδους ανοσοκαταστολής.

Σε κλινικές μελέτες και σε αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, το εβερόλιμους έχει συσχετισθεί με περιστατικά νεφρικής ανεπάρκειας (συμπεριλαμβανομένης της θανατηφόρου κατάληξης) και πρωτεϊνουρίας. Συνιστάται ο έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Σε κλινικές μελέτες και σε αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, το εβερόλιμους έχει συσχετισθεί με περιστατικά αμηνόρροιας (δευτεροπαθούς αμηνόρροιας ή άλλων ανωμαλιών εμμήνου ρύσης).

Σε κλινικές μελέτες και σε αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία, το εβερόλιμους έχει συσχετισθεί με περιστατικά πνευμονίας από PJP/PCP, ορισμένα με θανατηφόρο έκβαση (βλέπε παράγραφο 4.4).

Σε κλινικές μελέτες και αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία έχει αναφερθεί αγγειοοίδημα με και χωρίς ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ηλικιωμένοι ασθενείς Στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφαλείας, 37% των ασθενών που έκαναν θεραπεία με εβερόλιμους ήταν ηλικίας ≥65 ετών. Ο αριθμός των ασθενών με ανεπιθύμητη ενέργεια η οποία οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας με το φαρμακευτικό προϊόν ήταν μεγαλύτερος σε ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών (20% έναντι 13%). Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή ήταν η πνευμονίτιδα (περιλαμβανομένης της διάμεσης πνευμονοπάθειας), η στοματίτιδα, η κόπωση και η δύσπνοια.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα. Τηλ: + 30 21 32040380/337. Φαξ: + 30 21 06549585. Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

Σελ. 14 / 28

4.9 Υπερδοσολογία

Η αναφερόμενη εμπειρία με υπερδοσολογία στον άνθρωπο είναι πολύ περιορισμένη. Μεμονωμένες δόσεις μέχρι 70 mg έχουν χορηγηθεί με αποδεκτή οξεία ανοχή. Σε κάθε περίπτωση υπερδοσολογίας θα πρέπει να ξεκινήσουν γενικά υποστηρικτικά μέτρα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EG02 Μηχανισμός δράσης Το εβερόλιμους είναι εκλεκτικός αναστολέας της mTOR (στόχος της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά). Η mTOR είναι μια βασική κινάση σερίνης-θρεονίνης, η δράση της οποίας είναι γνωστό πως επαναρυθμίζεται στην πλειονότητα των ανθρώπινων καρκίνων. Το εβερόλιμους δεσμεύεται με την ενδοκυτταρική πρωτεΐνη FKBP-12, σχηματίζοντας ένα σύμπλοκο το οποίο αναστέλλει την δράση του mTOR συμπλόκου-1 (mTORC1). Η αναστολή της μεταβολικής οδού μεταγωγής σημάτων mTORC1 παρεμβαίνει στη μετάφραση και στη σύνθεση των πρωτεϊνών μειώνοντας τη δράση της ριβοσωμικής πρωτεΐνης κινάσης S6 (S6K1) και του ευκαριωτικού παράγοντα επιμήκυνσης 4Ε-προσδένουσα πρωτεΐνη (4ΕΒΡ-1) οι οποίοι ρυθμίζουν τις πρωτεΐνες που συμμετέχουν στον κυτταρικό κύκλο, την αγγειογένεση και τη γλυκόλυση. Η S6K1 θεωρείται ότι φωσφορυλιώνει τη λειτουργική περιοχή ενεργοποίησης 1 του υποδοχέα οιστρογόνων, ο οποίος είναι υπεύθυνος για την, ανεξάρτητη από το συνδεόμενο μόριο, ενεργοποίηση του υποδοχέα. Το εβερόλιμους μειώνει τα επίπεδα του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF), ο οποίος ενισχύει τις διαδικασίες αγγειογένεσης νεοπλασιών. Το εβερόλιμους είναι ισχυρός αναστολέας της ανάπτυξης και του πολλαπλασιασμού νεοπλασματικών κυττάρων, ενδοθηλιακών κυττάρων, ινοβλαστών και σχετιζόμενων με αιμοφόρα αγγεία λείων μυϊκών κυττάρων και έχει αποδειχθεί ότι, in vitro και in vivo, μειώνει τη γλυκόλυση σε συμπαγείς όγκους.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Θετικός σε ορμονικούς υποδοχείς προχωρημένος καρκίνος του μαστού Η BOLERO-2 (μελέτη CRAD001Y2301), μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική, φάσης III μελέτη με εβερόλιμους + εξεμεστάνη έναντι εικονικού φαρμάκου + εξεμεστάνη, πραγματοποιήθηκε σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με προχωρημένο καρκίνο του μαστού θετικό σε υποδοχείς οιστρογόνων και αρνητικό για επαύξηση του HER2/neu με υποτροπή ή εξέλιξη μετά από θεραπεία με λετροζόλη ή αναστροζόλη. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση την τεκμηριωμένη ευαισθησία σε προηγούμενη ορμονική θεραπεία και την παρουσία σπλαχνικής μετάστασης. Η ευαισθησία σε προηγούμενη ορμονική θεραπεία ορίστηκε είτε ως (1) τεκμηριωμένο κλινικό όφελος (πλήρη ανταπόκριση [CR], μερική ανταπόκριση [PR], σταθερής νόσος ≥24 εβδομάδες) από τουλάχιστον μία προηγούμενη ορμονική θεραπεία στα πλαίσια προχωρημένης νόσου ή (2)

τουλάχιστον 24 μήνες επικουρικής ορμονικής θεραπείας πριν από την υποτροπή.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο για τη μελέτη ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) που αξιολογήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST (Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης στους Συμπαγείς Όγκους), με βάση την (τοπική ακτινολογική) εκτίμηση του ερευνητή. Οι υποστηρικτικές αναλύσεις της PFS βασίστηκαν σε ανεξάρτητη κεντρική ακτινολογική επανεξέταση.

Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, το ποσοστό κλινικού οφέλους, την ασφάλεια, την αλλαγή στην ποιότητα ζωή (QoL) και το χρόνο έως την επιδείνωση της ECOG PS (λειτουργική κατάσταση κατά Eastern Cooperative Oncology Group).

Συνολικά 724 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 στο συνδυασμό εβερόλιμους (10 mg ημερησίως) + εξεμεστάνη (25 mg ημερησίως) (n=485) ή στο σκέλος θεραπείας με εικονικό φάρμακο Σελ. 15 / 28

+ εξεμεστάνη (25 mg ημερησίως) (n=239). Κατά την τελική ανάλυση συνολικής επιβίωσης (OS), η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με εβερόλιμους ήταν 24 εβδομάδες (εύρος 1,0-199,1 εβδομάδες). Η διάμεση διάρκεια θεραπείας με εξεμεστάνη ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα εβερόλιμους + εξεμεστάνης, δηλ. 29,5 εβδομάδες (1,0-199,1) σε σχέση με 14,1 εβδομάδες (1,0-156,0) στην ομάδα με εικονικό φάρμακο + εξεμεστάνη.

Τα αποτελέσματα της αξιολόγησης της αποτελεσματικότητας για το πρωτεύων καταληκτικό σημείο ελήφθησαν από την τελική ανάλυση της PFS (βλέπε Πίνακα 4 και Σχήμα 1). Οι ασθενείς στο σκέλος υπό εικονικό φάρμακο + εξεμεστάνη δεν μετέβησαν σε θεραπεία με εβερόλιμους όταν έλαβε χώρα η εξέλιξη.

Πίνακας 4: Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα της BOLERO-2

Σελ. 16 / 28

Σελ. 17 / 28 ςοταμάβμυσ )%( ατητόναθιΠ Σχήμα 1: BOLERO-2. Καμπύλες Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (ακτινολογικός Αναλογία Κινδύνου = 0,45 95% CI [0,38, 0,54] Τιμή log-rank p : <0,0001

80 Διάμεσοι Kaplan-Meier

Εβερόλιμους 10 mg + εξεμεστάνη: 7,82 μήνες Εικονικό φάρμακο + εξεμεστάνη:

3,19 μήνες Χρόνοι απογραφής

60 Εβερόλιμους 10 mg + εξεμεστάνη (n/N = 310/485)

Εικονικό φάρμακο + εξεμεστάνη (n/N = 200/239)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120 Χρόνος (εβδομάδες)

Αριθμός ασθενών ακόμα σε κίνδυνο Χρόνος (εβδομάδες) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120 Everolimus 485 436 366 304 257 221 185 158 124 91 66 50 35 24 22 13 10 8 2 1 0 Εικονικό 239 190 132 96 67 50 39 30 21 15 10 8 5 3 1 1 1 0 0 0 0 φάρμακο Το εκτιμώμενο θεραπευτικό αποτέλεσμα στην PFS υποστηρίχθηκε από μία προγραμματισμένη ανάλυση της PFS σε υποομάδες με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή. Σε όλες τις υποομάδες που αναλύθηκαν (ηλικία, ευαισθησία σε προηγούμενη ορμονική θεραπεία, αριθμός των οργάνων που συμμετέχουν, κατάσταση των οστικών – μόνον - εστιών στην έναρξη και παρουσία σπλαγχνικών μεταστάσεων, όλες οι μείζονες δημογραφικές και προγνωστικές υποομάδες) παρατηρήθηκε θετική επίδραση της θεραπείας με εβερόλιμους + εξεμεστάνη με την εκτιμώμενη αναλογία κινδύνου έναντι του εικονικού φαρμάκου + εξεμεστάνη να κυμαίνεται από 0,25 έως 0,60.

Δεν παρατηρήθηκαν στα δύο σκέλη διαφορές στις βαθμολογίες του χρόνου έως την επιδείνωση (≥5%)

με βάση το γενικό και λειτουργικό πεδίο του QLQ-C30.

Η μελέτη BOLERO-6 (Μελέτη CRAD001Y2201), μια τυχαιοποιημένη ανοιχτή μελέτη φάσης ΙΙ τριών σκελών του εβερόλιμους σε συνδυασμό με εξεμεστάνη έναντι εβερόλιμους έναντι καπεσιταμπίνης στη θεραπεία των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με θετικό υποδοχέα οιστρογόνων, HER2/neu αρνητικό, τοπικά προχωρημένο, υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού μετά από υποτροπή ή εξέλιξη σε προηγούμενη λετροζόλη ή αναστροζόλη.

Ο πρωταρχικός στόχος της μελέτης ήταν να εκτιμηθεί η HR του PFS για το εβερόλιμους + εξεμεστάνη έναντι του εβερόλιμους μόνο. Ο βασικός δευτερεύων στόχος ήταν να εκτιμηθεί η HR του PFS για το εβερόλιμους + εξεμεστάνη έναντι της καπεσιταμπίνης.

Άλλοι δευτερεύοντες στόχοι περιελάμβαναν την αξιολόγηση του λειτουργικού συστήματος, το

ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, το κλινικό όφελος, την ασφάλεια, το χρόνο στην επιδείνωση της απόδοσης του ECOG, το χρόνο υποβάθμισης του QoL και την ικανοποίηση της θεραπείας (TSQM). Δεν είχαν προγραμματιστεί επίσημες στατιστικές συγκρίσεις.

Συνολικά 309 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 στο συνδυασμό εβερόλιμους (10 mg ημερησίως) + εξεμεστάνη (25 mg ημερησίως) (n = 104), εβερόλιμους (10 mg ημερησίως), ή καπεσιταμπίνη (δόση 1250 mg/m2 δύο φορές την ημέρα για 2 εβδομάδες ακολουθούμενη από μία εβδομάδα ανάπαυσης, κύκλος 3 εβδομάδων) (n = 102). Κατά τη στιγμή της διακοπής των δεδομένων, η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν 27,5 εβδομάδες (εύρος 2,0-165,7) στο σκέλος εβερόλιμους + εξεμεστάνη, 20 εβδομάδες (1,3-145,0) στο σκέλος εβερόλιμους και 26,7 εβδομάδες (1,4-177,1) στο σκέλος καπεσιταμπίνη.

Το αποτέλεσμα της τελικής ανάλυσης PFS με 154 συμβάντα PFS που παρατηρήθηκε με βάση την αξιολόγηση τοπικού ερευνητή έδειξε ένα εκτιμώμενο HR 0,74 (90% CI: 0,57, 0,97) υπέρ του σκέλους εβερόλιμους + εξεμεστάνη σε σχέση με το σκέλος εβερόλιμους. Το διάμεσο PFS ήταν 8,4 μήνες (90% CI: 6,6, 9,7) και 6,8 μήνες (90% CI: 5,5, 7,2), αντίστοιχα.

Σχήμα 2: BOLERO-6. Καμπύλες Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (ακτινολογικός Αναλογία Κινδύνου = 0,74 90% CI [0,57, 0,97] Everolimus/Eξεμεστάνη: 36,57 [28,71, 42,29] εβδομάδες Everolimus: 29,43 [24,00, 31,29] εβδομάδες Χρόνοι απογραφής Everolimus/Eξεμεστάνη (n/N=80/104)

Everolimus (n/N=74/103)

Αριθμός ασθενών ακόμη σε κίνδυνο Χρόνος (εβδομάδες)

Χρόνος (εβδομάδες)

Everolimus/Eξεμεστάνη Everolimus Για το βασικό δευτερεύον τελικό σημείο PFS το εκτιμώμενο HR ήταν 1,26 (90% CI: 0,96, 1,66)

υπέρ της καπεσιταμπίνης έναντι του σκέλους συνδυασμού εβερόλιμους + εξεμεστάνη με βάση ένα σύνολο 148 συμβάντων PFS που παρατηρήθηκαν.

Τα αποτελέσματα του δευτερεύοντος τελικού σημείου OS δεν συμφωνούν με το πρωτεύον τελικό σημείο PFS, με παρατηρούμενη τάση που ευνοεί το σκέλος του εβερόλιμους. Το εκτιμώμενο HR ήταν 1,27 (90% CI: 0,95, 1,70) για τη σύγκριση του OS στο σκέλος του εβερόλιμους σε σχέση με το σκέλος του εβερόλιμους + εξεμεστάνη. Το εκτιμώμενο HR για τη σύγκριση του OS στο σκέλος συνδυασμού εβερόλιμους + εξεμεστάνη σε σχέση με το σκέλος καπεσιταμπίνης ήταν 1,33 (90% CI:

0,99, 1,79).

Προχωρημένοι παγκρεατικοί νευροενδοκρινικοί όγκοι (pNET)

Η RADIANT-3 (μελέτη CRAD001C2324), μια φάσης ΙΙΙ, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη του εβερόλιμους συν βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα (BSC) έναντι εικονικού φαρμάκου συν BSC σε ασθενείς με προχωρημένο pNET, παρουσίασε ένα στατιστικά σημαντικό κλινικό όφελος του εβερόλιμους σε σχέση με το εικονικό φάρμακο με μια παράταση κατά 2,4 φορές Σελ. 18 / 28 νωτάμαβμυσ )%( ατητόναθιΠ

της διάμεσης επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (PFS) (11,04 μήνες έναντι 4,6 μήνες), (HR 0,35, 95% CI: 0,27, 0,45, p<0,0001) (βλέπε Πίνακα 5 και Σχήμα 3).

Η RADIANT-3 περιλάμβανε ασθενείς με πολύ ή μετρίως διαφοροποιημένο προχωρημένο pNET των οποίων η ασθένεια είχε εξελιχθεί μέσα στους προηγούμενους 12 μήνες. Η θεραπεία με ανάλογα σωματοστατίνης επιτρεπόταν ως μέρος της BSC.

Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η PFS αξιολογημένη με χρήση RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους). Μετά από τεκμηριωμένη ακτινολογική εξέλιξη, ο ερευνητής μπορούσε να άρει την τυφλοποίηση των ασθενών. Εκείνοι που ήταν τυχαιοποιημένοι σε εικονικό φάρμακο μπορούσαν τότε να λάβουν εβερόλιμους χωρίς απόκρυψη της επισήμανσης.

Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία συμπεριλάμβαναν την ασφάλεια, το αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης, τη διάρκεια της ανταπόκρισης και τη συνολική επιβίωση (OS).

Συνολικά, 410 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 να λαμβάνουν είτε εβερόλιμους 10 mg/ημερησίως (n=207) ή εικονικό φάρμακο (n=203). Τα δημογραφικά στοιχεία ήταν καλά ισορροπημένα (διάμεση ηλικία 58 έτη, 55% άνδρες, 78,5% Καυκάσιοι). Πενήντα οκτώ τοις εκατό των ασθενών και στα δύο σκέλη έλαβαν προηγουμένως συστημική θεραπεία. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας κατά την τυφλή μελέτη ήταν 37,8 εβδομάδες (εύρος 1,1-129,9 εβδομάδες) για τους ασθενείς που λάμβαναν εβερόλιμους και 16,1 εβδομάδες (εύρος 0,4-147,0 εβδομάδες) για αυτούς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.

Μετά από εξέλιξη της νόσου ή μετά από την άρση της τυφλοποίησης, 172 από τους 203 ασθενείς (84,7%) που είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί σε εικονικό φάρμακο μεταφέρθηκαν σε εβερόλιμους χωρίς απόκρυψη της επισήμανσης. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας χωρίς απόκρυψη της επισήμανσης ήταν 47,7 εβδομάδες για όλους τους ασθενείς, 67,1 εβδομάδες για τους 53 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εβερόλιμους και μεταφέρθηκαν σε εβερόλιμους χωρίς απόκρυψη της επισήμανσηςκαι 44,1 εβδομάδες για τους 172 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο και μεταφέρθηκαν σε εβερόλιμους χωρίς απόκρυψη της επισήμανσης.

Πίνακας 5: RADIANT-3 – Αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα

Σελ. 19 / 28

Σελ. 20 / 28 )%( ατητόναθιΠ Σχήμα 3: RADIANT-3 – Καμπύλες επιβίωσης χωρίς εξέλιξη Kaplan-Meier (ακτινολογικός Αναλογία κινδύνου = 0,35 95% CI [0,27, 0,45]

90 Τιμή log-rank p = <0,001

80 Εβερόλιμους: 11,04 μήνες

Εικονικό φάρμακο: 4,60 μήνες Χρόνοι Απογραφής

70 Εβερόλιμους (n=207)

Εικονικό φάρμακο (n=203)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Εβερόλιμους207 189 153 126 114 80 49 36 28 21 10 6 2 0 0 0 Εικονικό 203 117 98 59 52 24 16 7 4 3 2 1 1 1 1 0 Φάρμακο Προχωρημένοι νευροενδοκρινικοί όγκοι γαστρεντερικής ή πνευμονικής προελεύσεως Η RADIANT 3 (μελέτη CRAD001C2324), μια φάσης ΙΙΙ, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη του εβερόλιμους συν βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα (BSC) έναντι εικονικού φαρμάκου συν BSC σε ασθενείς με προχωρημένο, πολύ διαφοροποιημένο (Βαθμού 1 ή 2) μη λειτουργικό νευροενδοκρινικό όγκο γαστρεντερικής ή πνευμονικής προελεύσεως χωρίς ιστορικό ή ενεργά συμπτώματα που σχετίζονται με καρκινοειδές σύνδρομο.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο για τη μελέτη ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) που αξιολογήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST (Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης στους Συμπαγείς Όγκους), με βάση την (τοπική ακτινολογική) εκτίμηση του ερευνητή. Η υποστηρικτική ανάλυση της PFS βασίστηκε σε τοπική επανεξέταση από τον ερευνητή. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS), το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης, το ποσοστό ελέγχου της ασθένειας, την ασφάλεια, την αλλαγή στην ποιότητα ζωής (FACT-G) και χρόνο έως την επιδείνωση απόδοσης με βάση την κατάσταση του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (WHO PS).

Συνολικά, 302 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 2:1 να λάβουν εβερόλιμους (10 mg ημερησίως) (n=205) ή εικονικό φάρμακο (n=97). Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν γενικά ισορροπημένα (μέση ηλικία 63 ετών [εύρος από 22 έως 86], 76% Καυκάσιοι, ιστορικό προηγούμενης χρήσης αναλόγων σωματοστατίνης [SSA]). Η μέση διάρκεια της τυφλοποιημένης θεραπείας ήταν 40,4 εβδομάδες για ασθενείς που έλαβαν εβερόλιμους και 19,6 εβδομάδες για τους ασθενείς που έλαβαν το εικονικό φάρμακο. Μετά την πρωταρχκή ανάλυση της PFS, 6 ασθενείς από το σκέλος του εικονικού φαρμάκου μεταφέρθηκαν σε ανοικτό σχήμα αγωγήςεβερόλιμους...

Η αποτελεσματικότητα για το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο της PFS (ανεξάρτητος ακτινολογικός έλεγχος) προέκυψε από την τελική ανάλυση της PFS (βλέπε Πίνακα 6 και Σχήμα 4). Η αποτελεσματικότητα για PFS (ακτινολογικός έλεγχος του ερευνητή) προέκυψε από την τελική ανάλυση της OS (βλέπε Πίνακα 6).

Πίνακας 6: RADIANT-4 – Αποτελέσματα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη

Σχήμα 4: RADIANT-4 – Καμπύλες επιβίωσης χωρίς εξέλιξη Kaplan-Meier (ανεξάρτητη ακτινολογική αξιολόγηση)

0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30 Χρόνος (μήνες) 0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30 Εβερόλιμους 205 168 145 124 101 81 65 52 26 10 3 0 0 Εικονικό φάρμακο 97 65 39 30 24 21 17 15 11 6 5 1 0 Σε υποστηρικτικές αναλύσεις, έχει παρατηρηθεί θετική επίδραση της θεραπείας σε όλες τις υποομάδες με εξαίρεση την υποομάδα των ασθενών με το ειλεό ως πρωταρχική θέση προέλευσης του όγκου [Ειλεός: ΑΚ=1,22 (95% CI: 0,56 έως 2,65); Μη-ειλεός: ΑΚ=0,34 (95% CI: 0,22 έως 0,54);

Πνεύμονας: AK=0,43 (95% CI: 0,24 έως 0,79)] (βλέπε Σχήμα 5).

Σελ. 21 / 28 )%( ατητόναθιΠ Αναλογία Kινδύνου= 0,48 95% CI [0,35, 0,67] Eβερόλιμους + BSC: 11,01 [9,23;13,31] μήνες Εικονικό φάρμακο + BSC: 3,91 [3,58;7,43] μήνες Τιμή log-rank p = <0,001 Χρόνος απογραφής Εβερόλιμους + bSC (n/N = 113/205)

Εικονικό φάρμακο + bSC (n/N = 65/97)

Σχήμα 5: RADIANT-4 – Αποτελέσματα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη από την προκαθορισμένη υποομάδα ασθενών (ανεξάρτητη ραδιολογική ανασκόπηση)

Σύνολο (Ν=302)

<65 ετών (N=159)

Η λικία ≥65 ετών (N=143)

0 (N=216)

W HO PS 1 (N=86)

Ναι (N=157)

Π ριντοSSA Όχι (N=145)

Πριν τη Ναι (N=77)

χημειοθεραπεία Όχι (N=225)

Πνεύμονας (N=90)

Πρωτογενή Ειλεό (N=71)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: {κατηγορία}, κωδικός ATC: {κωδικός} <δεν έχει ακόμα οριστεί> προέλευση όγκου Μη-ειλεό* (N=141)

Βαθμός 1 (N=194)

Το <{(Επινοηθείσα) Ονομασία} είναι βιο-ομοειδές φαρμακευτικό προϊόν. Λεπτομερείς πληροφορίες Βαθμός όγκου Βαθμός 2 (N=107)

είναι διαθέσιμες στο δικτυακό τόπο {του Κράτους Μέλους/Εθνικού Οργανισμού}> Φορτίο όγκου ≤10% (N=228)

ήπατος >10% (N=72)

<Μηχανισμός δράσης> >2xULN (N=139)

Αρχική CgA ≤2xULN (N=138)

>ULN (N=87)

Αρχική NSE ≤ULN (N=188)

Εβερόλιμους + BSC Εικονικό φάρμακο + BSC Υπέρ του * Μη-ειλεός: στόμαχος, παχύ έντερο, ορθό, σκωληκοειδής, τυφλό, δωδεκαδάκτυλο, νηστίδα, καρκίνωμα άγνωστης πρωτογενούς προέλευσης και άλλης γαστρεντερικής προέλευσης.

ULN: Μέγιστο επίπεδο του κανονικού CgA: Χρωμογρανίνη Α NSE: Ενολάση ειδική του νευρώνα Αναλογία κινδύνου (95% CI) από στρωματοποιημένο μοντέλο Cox H τελική ανάλυση της συνολικής επιβίωσης (OS) δεν έδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ασθενών που έλαβαν εβερόλιμους ή εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια της τυφλής περιόδου θεραπείας της μελέτης [ΑΚ=0,90 (95% CI: 0,66 έως 1,22)].

Δεν παρατηρήθηκε διαφορά μεταξύ των δύο σκελών, στο χρόνο έως την οριστική επιδείνωση του WHO PS [ΑΚ=1,02 (95% CI: 0,65, 1,61 )] και στο χρόνο για την οριστική επιδείνωση στη ποιότητα ζωής [συνολική βαθμολόγηση FACT-G ΑΚ=0,74 (95% CI: 0,50, 1,10)].

Προχωρημένο καρκίνωμα νεφρών H RECORD-1 (μελέτη CRAD001C2240), μια διεθνής, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη φάσης ΙΙΙ που συνέκρινε το εβερόλιμους 10 mg/ημερησίως και εικονικό φάρμακο, και τα δύο σε σχέση με την καλύτερη υποστηρικτική φροντίδα, διεξήχθη σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνωμα νεφρών, η νόσος των οποίων είχε παρουσιάσει εξέλιξη κατά την ή μετά την θεραπεία με VEGFR-TKI (αναστολέα της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα: σουνιτινίμπη, σοραφενίμπη ή και σουνιτινίμπη και σοραφενίμπη). Επίσης, επιτρεπόταν παλαιότερη θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και ιντερφερόνη-α. Οι ασθενείς διαστρωματώθηκαν σύμφωνα με την προγνωστική βαθμολογία του Αντικαρκινικού Κέντρου Memorial Sloan-Kettering (MSKCC) (ομάδες ευοίωνου– έναντι ενδιάμεσου- έναντι δυσοίωνου κινδύνου) και την παλαιότερη αντικαρκινική θεραπεία (1 έναντι 2 παλαιότερων VEGFR-TKI).

Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη, τεκμηριωμένη με χρήση RECIST (Response Evaluation Criteria in Σελ. 22 / 28

Solid Tumours, Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους) και αξιολογημένη με τυφλή, ανεξάρτητη κεντρική ανασκόπηση, ήταν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο. Στα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία συμπεριλαμβανόταν η ασφάλεια, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης του όγκου, η συνολική επιβίωση, τα σχετιζόμενα με τη νόσο συμπτώματα και η ποιότητα ζωής. Μετά από τεκμηριωμένη ακτινολογική εξέλιξη, ο ερευνητής μπορούσε να άρει την τυφλοποίηση για τους ασθενείς: εκείνοι που ήταν τυχαιοποιημένοι στο εικονικό φάρμακο μπορούσαν τότε να λάβουν εβερόλιμους 10 mg/ημερησίως χωρίς απόκρυψη της επισήμανσης. Η Ανεξάρτητη Επιτροπή Παρακολούθησης Δεδομένων (Independent Data Monitoring Committee) συνέστησε τη διακοπή αυτής της δοκιμής όταν έλαβε χώρα η δεύτερη ενδιάμεση ανάλυσης καθώς είχε εκπληρωθεί το πρωτεύον καταληκτικό σημείο.

Συνολικά, 416 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 2:1 για να λάβουν εβερόλιμους (n=277) ή εικονικό φάρμακο (n=139). Τα δημογραφικά στοιχεία ήταν καλά ισορροπημένα [συγκεντρωτική διάμεση ηλικία (61 έτη, εύρος 27-85), 78% άνδρες, 88% Καυκάσιοι, αριθμός παλαιότερων θεραπειών με VEGFR-TKI (1-74%, 2-26%)]. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας κατά την τυφλή μελέτη ήταν 141 ημέρες (εύρος 19-451 ημέρες) για τους ασθενείς που λάμβαναν εβερόλιμους και 60 ημέρες (εύρος 21-295 ημέρες) για αυτούς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.

Το εβερόλιμους ήταν ανώτερο από το εικονικό φάρμακο για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη με στατιστικά σημαντική μείωση κατά 67% του κινδύνου εξέλιξης ή θανάτου (βλέπε Πίνακα 7 και Σχήμα 6).

Πίνακας 7: RECORD-1 – Αποτελέσματα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη

Σελ. 23 / 28

Σελ. 24 / 28 )%( ατητόνθιΠ Σχήμα 6: RECORD-1 – Καμπύλες επιβίωσης χωρίς εξέλιξη Kaplan-Meier (ανεξάρτητη κεντρική ανασκόπηση)

Χρόνοι Απογραφής Εβερόλιμους (n/N = 155/277)

Εικονικό φάρμακο (n/N = 111/139)

Αναλογία κινδύνου = 0,33 95% CI [0,25, 0,43] Εβερόλιμους: 4,90 μήνες Εικονικό φάρμακο: 1,87 μήνες Τιμή log-rank p = <0,0001 Εβερόλιμους Εικονικό φάρμακο Τα ποσοστά επιβίωσης χωρίς εξέλιξη στους έξι μήνες ήταν 36% για τη θεραπεία με εβερόλιμους σε σύγκριση με 9% για το εικονικό φάρμακο.

Επιβεβαιωμένες αντικειμενικές ανταποκρίσεις του όγκου παρατηρήθηκαν σε 5 ασθενείς (2%) που λάμβαναν εβερόλιμους, ενώ καμία δεν παρατηρήθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.

Επομένως, το πλεονέκτημα στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη αποτυπώνει κυρίως τον πληθυσμό με σταθεροποίηση της νόσου (αντιστοιχεί στο 67% της ομάδας θεραπείας με εβερόλιμους).

Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική σχετιζόμενη με τη θεραπεία διαφορά στη συνολική επιβίωση (λόγος επικινδυνότητας 0,87 - διάστημα εμπιστοσύνης: 0,65-1,17 - p=0,177). Μετά από εξέλιξη της νόσου, η μεταφορά σε εβερόλιμους χωρίς απόκρυψη της επισήμανσης για ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί σε εικονικό φάρμακο οδήγησε σε σύγχυση ως προς την ανίχνευση τυχόν σχετιζόμενης με τη θεραπεία διαφοράς στη συνολική επιβίωση.

Άλλες μελέτες Η στοματίτιδα είναι η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με εβερόλιμους (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8). Για τη μείωση της συχνότητας και της σοβαρότητας της στοματίτιδας, σε μια μετεγκριτική μελέτη μονού σκέλους με μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με προχωρημένο καρκίνο του μαστού (Ν=92), σε ασθενείς κατά την έναρξη της θεραπείας με εβερόλιμους (10 mg/ημέρα) και εξεμεστάνη (25 mg/ημέρα), χορηγήθηκε για στοματική πλύση τοπική θεραπεία με ελεύθερο οινοπνεύματος στοματικό διάλυμα δεξαμεθαζόνης 0,5 mg/5 ml (4 φορές ημερησίως για τις πρώτες 8 εβδομάδες της θεραπείας). Η συχνότητα της στοματίτιδας Βαθμού ≥2 στις 8 εβδομάδες ήταν 2,4% (n=2/85 αξιολογήσιμοι ασθενείς) που ήταν χαμηλότερη από τις έως τότε αναφορές. Η συχνότητα της στοματίτιδας Βαθμού 1 ήταν 18,8% (n=16/85) και δεν υπήρξαν

αναφορές για περιστατικά στοματίτιδας Βαθμού 3 ή 4. Το συνολικό προφίλ ασφαλείας στην μελέτη αυτή ήταν σύμφωνο με αυτό που είχε τεκμηριωθεί για το εβερόλιμους σε ογκολογικό πλαίσιο και σε περιπτώσεις συνδρόμου οζώδους σκλήρυνσης (TSC), με την εξαίρεση μιας ελαφρώς αυξημένης συχνότητας καντιντίασης του στόματος που αναφέρθηκε σε 2,2% (n=2/92) των ασθενών.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει εβερόλιμους σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για παγκρεατικούς νευροενδοκρινικούς όγκους, νευροενδοκρινικούς όγκους του θώρακα και καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, οι μέγιστες συγκεντρώσεις εβερόλιμους (C )

max επιτυγχάνονται σε διάμεσο χρόνο 1 ώρας μετά από ημερήσια χορήγηση 5 και 10 mg εβερόλιμους σε συνθήκες νηστείας ή με ελαφρύ χωρίς λιπαρά σνακ. Η C είναι ανάλογη της δόσης από τα 5 έως τα max 10 mg. Το εβερόλιμους αποτελεί υπόστρωμα και μέτριο αναστολέα της PgP.

Επίδραση της τροφής Σε υγιή άτομα, γεύματα με υψηλά λιπαρά μείωσαν τη συστηματική έκθεση σε εβερόλιμους 10 mg (σύμφωνα με μετρήσεις με βάση την AUC) κατά 22% και τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα C max κατά 54%. Τα ελαφρά σε λιπαρά γεύματα μείωσαν την AUC κατά 32% και τη C κατά 42%. Το max φαγητό, ωστόσο, δεν είχε εμφανή επίδραση στο προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου στη φάση μετά την απορρόφηση.

Κατανομή Ο λόγος αίμα προς πλάσμα του εβερόλιμους, ο οποίος εξαρτάται από τη συγκέντρωση στο εύρος 5 έως 5.000 ng/ml, είναι 17% έως 73%. Περίπου το 20% της συγκέντρωσης εβερόλιμους στο συνολικό αίμα περιορίστηκε στο πλάσμα σε ασθενείς με καρκίνο που λάμβαναν εβερόλιμους 10 mg/μέρα. Η σύνδεση με την πρωτεΐνη στο πλάσμα είναι περίπου 74% σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, ο V ήταν 191 l για το d εμφανές κεντρικό συστατικό και 517 l για το εμφανές περιφερικό συστατικό.

Βιομετασχηματισμός Το εβερόλιμους είναι υπόστρωμα του CYP3A4 και της PgP. Μετά από χορήγηση από το στόμα, το εβερόλιμους είναι το κύριο κυκλοφορούν συστατικό στο ανθρώπινο αίμα. Έξι κύριοι μεταβολίτες του εβερόλιμους έχουν ανιχνευθεί στο ανθρώπινο αίμα, στους οποίους συμπεριλαμβάνονται τρεις μονοϋδροξυλιωμένοι μεταβολίτες, δύο παράγωγα ανοιγμένου υδρολυτικού δακτυλίου και ένα φωσφατιδυλχολινικό σύζευγμα του εβερόλιμους. Αυτοί οι μεταβολίτες αναγνωρίστηκαν και σε ζωικά είδη που χρησιμοποιήθηκαν σε μελέτες τοξικότητας και παρουσίασαν 100 φορές λιγότερη δράση από το ίδιο το εβερόλιμους. Επομένως, το εβερόλιμους θεωρείται ότι συμβάλλει στην πλειονότητα της συνολικής φαρμακολογικής δράσης.

Αποβολή Η μέση από του στόματος κάθαρση (CL/F) του εβερόλιμους μετά από ημερήσια δόση 10 mg σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους ήταν 24,5 l/h. Η μέση ημιζωή αποβολής του εβερόλιμους είναι περίπου 30 ώρες.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί συγκεκριμένες μελέτες απέκκρισης σε καρκινοπαθείς, ωστόσο, διατίθενται στοιχεία από τις μελέτες σε μεταμοσχευμένους ασθενείς. Μετά από τη χορήγηση εφάπαξ δόσης ραδιοσημασμένου εβερόλιμους σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη, το 80% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε από τα κόπρανα, ενώ το 5% αποβλήθηκε στα ούρα. Η πρόδρομη ουσία δεν ανιχνεύθηκε στα ούρα ή τα κόπρανα.

Σελ. 25 / 28

Φαρμακοκινητική σε κατάσταση δυναμικής ισορροπίας Μετά από τη χορήγηση εβερόλιμους σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, η AUC σε 0-τ κατάσταση δυναμικής ισορροπίας ήταν ανάλογη της δόσης στο εύρος ημερήσιας δόσης από 5 έως 10 mg. Η κατάσταση δυναμικής ισορροπίας επιτυγχανόταν μέσα σε δύο εβδομάδες. Η C είναι max ανάλογη της δόσης από τα 5 έως τα 10 mg. Ο t παρουσιάζεται 1 έως 2 ώρες μετά τη δόση. Υπήρχε max σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στην AUC και την κατώτατη συγκέντρωση πριν από τη δόση σε 0-τ κατάσταση δυναμικής ισορροπίας.

Ειδικοί πληθυσμοί Η ασφάλεια, η ανεκτικότητα και η φαρμακοκινητική του εβερόλιμους αξιολογήθηκαν σε δύο κλινικές μελέτες εφάπαξ από του στόματος χορήγησης δισκίων εβερόλιμους σε 8 και 34 άτομα με ανεπαρκή ηπατική λειτουργία σε σχέση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Κατά την πρώτη μελέτη, η μέση AUC του εβερόλιμους σε 8 άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Β) ήταν η διπλάσια από αυτή που παρατηρήθηκε σε 8 άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Κατά τη δεύτερη μελέτη, στα 34 άτομα με διαφορετική διαταραγμένη ηπατική λειτουργία σε σχέση με τα φυσιολογικά άτομα, υπήρξε αύξηση κατά 1,6, 3,3 και 3,6 φορές στην έκθεση (AUC ) για τα 0-inf άτομα με ήπια (Child-Pugh Α), μέτρια (Child-Pugh Β) και σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα.

Εξομειώσεις φαρμακοκινητικής πολλαπλών δόσεων υποστηρίζουν συστάσεις της δοσολογίας σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία ανάλογα της κατάστασής τους κατά Child-Pugh.

Με βάση τα αποτελέσματα των δύο μελετών, σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία συνιστάται προσαρμογή της δόσης (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία Σε μια ανάλυση φαρμακοκινητικής σε πληθυσμό 170 ασθενών με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, δεν ανιχνεύθηκε σημαντική επιρροή της κάθαρσης κρεατινίνης (25-178 ml/min) στη CL/F του εβερόλιμους. Η νεφρική δυσλειτουργία μετά από μεταμόσχευση (εύρος κάθαρσης κρεατινίνης 11-107 ml/min) δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική του εβερόλμους σε μεταμοσχευμένους ασθενείς.

Ηλικιωμένοι ασθενείς Σε μια αξιολόγηση φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε καρκινοπαθείς, δεν ανιχνεύθηκε σημαντική επιρροή της ηλικίας (27-85 έτη) στην από του στόματος κάθαρση του εβερόλιμους.

Εθνικότητα Η από του στόματος κάθαρση (CL/F) είναι παρόμοια σε Ιάπωνες και καυκάσιους καρκινοπαθείς με παρόμοιες ηπατικές λειτουργίες. Με βάση μία ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, η CL/F είναι κατά μέσο όρο 20% υψηλότερη σε μαύρους ασθενείς με μεταμόσχευση.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Το προκλινικό προφίλ ασφάλειας του εβερόλιμους αξιολογήθηκε σε ποντικούς, επίμυες, χοίρους νάνου ποικιλίας, πιθήκους και κουνέλια. Τα μείζονα όργανα-στόχοι ήταν το αρσενικό και το θηλυκό αναπαραγωγικό σύστημα (εκφυλισμός των ορχικών σωληναρίων, μειωμένη περιεκτικότητα σε σπέρμα στις επιδιδυμίδες και ατροφία της μήτρας) σε αρκετά είδη, οι πνεύμονες (αυξημένα κυψελιδικά μακροφάγα) στους ποντικούς και επίμυες, το πάγκρεας (αποκοκκίωση και κενοτοπιώδης κατάσταση των εξωκρινικών κυττάρων στους πιθήκους και τα χοιρίδια, αντίστοιχα, και εκφύλιση των νησιδίων κυττάρων στους πιθήκους), και τα μάτια (θολερότητες στην πρόσθια γραμμή ραφής του φακού) στους επίμυες μόνο. Μικρές μεταβολές των νεφρών διαπιστώθηκαν στον επίμυ (παρόξυνση της σχετιζόμενης με την ηλικία λιποφουσκίνης στο σωληναριακό επιθήλιο, αυξήσεις υδρονέφρωσης)

και στον ποντικό (παρόξυνση βλαβών που προϋπήρχαν). Δεν υπήρξε κάποια ένδειξη νεφρικής τοξικότητας στους πιθήκους ή στα χοιρίδια.

Σελ. 26 / 28

Το εβερόλιμους φάνηκε ότι επιδεινώνει αυτόματα τις προϋπάρχουσες νόσους (χρόνια μυοκαρδίτιδα στους επίμυες, λοίμωξη από ιό coxsackie στο πλάσμα και την καρδιά πιθήκων, παρασίτωση από coccidia του γαστρεντερικού σωλήνα στα χοιρίδια, δερματικές βλάβες στους ποντικούς και τους πιθήκους). Αυτά τα ευρήματα παρατηρήθηκαν γενικά σε επίπεδα συστηματικής έκθεσης μέσα στο εύρος της θεραπευτικής έκθεσης ή και άνω, με εξαίρεση τα ευρήματα στους επίμυες, τα οποία παρουσιάστηκαν κάτω από τη θεραπευτική έκθεση λόγω υψηλής κατανομής στους ιστούς.

Σε μία μελέτη γονιμότητας των αρσενικών στους επίμυες, η μορφολογία των όρχεων επηρεάστηκε από τα 0,5 mg/kg και άνω και η κινητικότητα του σπέρματος, ο αριθμός των σπερματοζωαρίων και τα επίπεδα της τεστοστερόνης στο πλάσμα μειώθηκαν στα 5 mg/kg και προκάλεσαν μείωση στην γονιμότητα των αρσενικών. Υπήρχαν ενδείξεις αναστρεψιμότητας.

Σε μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα η γονιμότητα των θηλυκών δεν επηρεάστηκε. Ωστόσο, σε θηλυκούς επίμυες οι από του στόματος δόσεις εβερόλιμους ≥0,1 mg/kg (περίπου 4% της AUC 0-24h ασθενών που λαμβάνουν δόση 10 mg ημερησίως) είχαν ως αποτέλεσμα αυξήσεις στις απώλειες κατά το στάδιο της προεμφύτευσης.

Το εβερόλιμους διαπέρασε τον πλακούντα κι ήταν τοξικό για το έμβρυο. Στους επίμυες, το εβερόλιμους προκάλεσε εμβρυοτοξικότητα / τοξικότητα του κυήματος σε συστηματική έκθεση κάτω από το θεραπευτικό επίπεδο. Αυτό εκδηλώθηκε ως θνησιμότητα και μειωμένο εμβρυϊκό βάρος. Η επίπτωση σκελετικών αποκλίσεων και δυσπλασιών (π.χ. στερνική σχισμή) αυξήθηκε στα 0,3 και 0,9 mg/kg. Στα κουνέλια, η εμβρυοτοξικότητα ήταν εμφανής στην αύξηση των όψιμων περιστατικών λύσης και αφομοίωσης.

Μελέτες γονοτοξικότητας που καλύπτουν τα σχετικά καταληκτικά σημεία γονοτοξικότητας δεν παρουσίασαν ενδείξεις κλαστογόνου ή μεταλλαξιογόνου δράσης. Η χορήγηση εβερόλιμους για έως και 2 χρόνια δεν έδειξε κάποιο ογκογόνο δυναμικό στους ποντικούς και τους επίμυες ως και στις υψηλότερες δόσεις που αντιστοιχούν σε 3,9 και 0,2 φορές την εκτιμώμενη κλινική έκθεση.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Βουτυλιωμένο υδροξυτολουόλιο (E321)

Υπρομελλόζη (Ε464)

Λακτόζη Λακτόζη μονοϋδρική Κροσποβιδόνη (Ε1202)

Μαγνήσιο στεατικό (Ε470b)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Να φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για τη φύλαξή του.

Σελ. 27 / 28

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες από οPA/Al/PVC/Al.

Συσκευασίες

1. Συσκευασίες που εγκρίθηκαν κατά την Αποκεντρωμένη Διαδικασία

Το Everolimus/Faran 2,5 mg δισκία διατίθεται σε συσκευασίες που περιέχουν 30 ή 90 δισκία Τα Everolimus/Faran 5 mg δισκία και Everolimus/Faran 10 mg δισκία διατίθεται σε συσκευασίες που περιέχουν 10, 30 ή 90 δισκία Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

2. Συσκευασίες που θα κυκλοφορήσουν στην ελληνική αγορά

Των 30 δισκίων (και για τις 3 εγκεκριμένες περιεκτικότητες).

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΦΑΡΑΝ Α.Β.Ε.Ε., Aχαΐας 5 & Τροιζηνίας, 145 64 Ν. Κηφισιά, Αττική.

Τηλ.: 210 6254175.

E-mail: faran@faran.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Everolimus/Faran 2,5 mg δισκία 23102/17/08-10-2018 Everolimus/Faran 5 mg δισκία 23103/17/08-10-2018 Everolimus/Faran 10 mg δισκία 23104/17/08-10-2018

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 08 Οκτωβρίου 2018

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

{ΗΗ/ΜΜ/ΕΕΕΕ} Σελ. 28 / 28