EVEROLIMUS-PHARMAZAC — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Everolimus/Pharmazac 2,5 mg δισκία Everolimus/Pharmazac 5 mg δισκία Everolimus/Pharmazac 10 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Everolimus/Pharmazac 2,5 mg δισκία Κάθε δισκίο περιέχει 2,5 mg εβερόλιμους.

Έκδοχο με γνωστή δράση Κάθε δισκίο περιέχει 74,3 mg λακτόζης.

Everolimus/Pharmazac 5 mg δισκία Κάθε δισκίο περιέχει 5 mg εβερόλιμους.

Έκδοχο με γνωστή δράση Κάθε δισκίο περιέχει 148,5 mg λακτόζης.

Everolimus/Pharmazac 10 mg δισκία Κάθε δισκίο περιέχει 10 mg εβερόλιμους.

Έκδοχο με γνωστή δράση Κάθε δισκίο περιέχει 297,0 mg λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο.

Everolimus/Pharmazac 2,5 mg δισκία: λευκά έως υπόλευκα, ωοειδή, αμφίκυρτα δισκία (περίπου 10 x 5 mm), χαραγμένα με την ένδειξη E9VS στη μία πλευρά και την ένδειξη 2.5 στην άλλη πλευρά.

Everolimus/Pharmazac 5 mg δισκία: λευκά έως υπόλευκα, ωοειδή, αμφίκυρτα δισκία (περίπου 13 x 6 mm), χαραγμένα με την ένδειξη E9VS 5 στη μία πλευρά και την ένδειξη 5 στην άλλη πλευρά.

Everolimus/Pharmazac 10 mg δισκία: λευκά έως υπόλευκα, ωοειδή, αμφίκυρτα δισκία (περίπου 16 x 8 mm), χαραγμένα με την ένδειξη E9VS 10 στη μία πλευρά και την ένδειξη 10 στην άλλη πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θετικός σε ορμονικούς υποδοχείς προχωρημένος καρκίνος του μαστού Το Everolimus/Pharmazac ενδείκνυται για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του μαστού ο οποίος είναι θετικός σε ορμονικούς υποδοχείς και αρνητικός σε HER2/neu, σε συνδυασμό με εξεμεστάνη, σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες χωρίς συμπτωματική σπλαγχνική νόσο μετά από υποτροπή ή εξέλιξη έπειτα από θεραπεία με μη στεροειδή αναστολέα της αρωματάσης.

Παγκρεατικοί νευροενδοκρινικοί όγκοι Το Everolimus/Pharmazac ενδείκνυται για τη θεραπεία ανεγχείρητου ή μεταστατικού, πολύ ή μετρίως διαφοροποιημένου παγκρεατικού νευροενδοκρινικού όγκου σε ενήλικες με προϊούσα νόσο.

Γαστρεντερικοί και πνευμονικοί νευροενδοκρινικοί όγκοι Το Everolimus/Pharmazac ενδείκνυται για τη θεραπεία ανεγχείρητου ή μεταστατικού, πολύ διαφοροποιημένου (Βαθμού 1 ή 2) μη λειτουργικού γαστρεντερικού και πνευμονικού νευροενδοκρινικού όγκου σε ενήλικες με προϊούσα νόσο (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.1).

Καρκίνωμα νεφρών Το Everolimus/Pharmazac ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με προχωρημένο καρκίνωμα νεφρών, η νόσος των οποίων έχει εξελιχθεί υπό ή μετά από θεραπεία με VEGF-στοχευόμενη θεραπεία.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με Everolimus/Pharmazac θα πρέπει να ξεκινήσει και να επιβλέπεται από ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών.

Δοσολογία Για τα διάφορα δοσολογικά σχήματα το Everolimus/Pharmazac διατίθεται σε δισκία των 2,5 mg, 5 mg και 10 mg.

Η συνιστώμενη δόση είναι 10 mg εβερόλιμους μία φορά την ημέρα. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί όσο παρατηρείται κλινικό όφελος ή μέχρι να εμφανιστεί μη αποδεκτή τοξικότητα.

Εάν παραληφθεί μια δόση, ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει μια επιπλέον δόση, αλλά να πάρει την επόμενη κανονική συνταγογραφημένη δόση ως συνήθως.

Προσαρμογή δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών Για τη διαχείριση σοβαρών ή/και μη ανεκτών πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να απαιτηθεί μείωση της δόσης και/ή προσωρινή διακοπή της θεραπείας με Everolimus/Pharmazac. Για ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 1, συνήθως δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Εάν απαιτείται μείωση της δόσης, η συνιστώμενη δόση είναι 5 mg ημερησίως και δεν πρέπει να είναι χαμηλότερη από 5 mg ημερησίως.

Ο Πίνακας 1 συνοψίζει τις συστάσεις για την προσαρμογή δόσης συγκεκριμένων ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Πίνακας 1 Συστάσεις προσαρμογής της δόσης του Everolimus/Pharmazac

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥65 ετών)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλέπε παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλέπε παράγραφο 5.2).

 Ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A) – η συνιστώμενη δόση είναι 7,5 mg ημερησίως.

 Μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B) – η συνιστώμενη δόση είναι 5 mg ημερησίως.

 Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C) – συνιστάται η χρήση του Everolimus/Pharmazac μόνο  όταν το επιθυμητό όφελος υπερτερεί του κινδύνου. Σε αυτή την περίπτωση, η δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 2,5 mg ημερησίως.

Θα πρέπει να γίνονται τροποποιήσεις της δόσης εάν η ηπατική κατάσταση του ασθενούς μεταβληθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Everolimus/Pharmazac σε παιδιά ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Το Everolimus/Pharmazac θα πρέπει να χορηγείται από το στόμα μία φορά την ημέρα την ίδια ώρα κάθε ημέρα, σταθερά με ή χωρίς φαγητό (βλ παράγραφο 5.2). Τα δισκία Everolimus/Pharmazac θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με ένα ποτήρι νερό. Τα δισκία δεν θα πρέπει να μασώνται ή να θρυμματίζονται.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, σε άλλα παράγωγα ραπαμυκίνης ή κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μη λοιμώδης πνευμονίτιδα Η μη λοιμώδης πνευμονίτιδα είναι μια επίδραση της κατηγορίας των παραγώγων ραπαμυκίνης, συμπεριλαμβανομένου του εβερόλιμους. Μη λοιμώδης πνευμονίτιδα (συμπεριλαμβάνεται η διάμεση πνευμονοπάθεια) έχει αναφερθεί συχνά σε ασθενείς που λάμβαναν Everolimus/Pharmazac (βλέπε παράγραφο 4.8). Ορισμένα περιστατικά ήταν σοβαρά και σε σπάνιες περιπτώσεις παρατηρήθηκε θανατηφόρος έκβαση. Η διάγνωση μη λοιμώδους πνευμονίτιδας θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που παρουσιάζουν μη ειδικά αναπνευστικά σημεία και συμπτώματα, όπως υποξία, υπεζωκοτική συλλογή, βήχας ή δύσπνοια και στους οποίους έχουν αποκλειστεί λοιμώδη, νεοπλασματικά και λοιπά μη ιατρικά αίτια με κατάλληλες παρακλινικές εξετάσεις. Κατά την διαφορική διάγνωση της μη λοιμώδους πνευμονίτιδας θα πρέπει να αποκλειστούν ευκαριακές λοιμώξεις όπως πνευμονία από pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/ PCP) (βλέπε παρακάτω «Λοιμώξεις»). Στους ασθενείς θα πρέπει να δίνεται η συμβουλή να αναφέρουν αμέσως τυχόν νέα ή επιδεινούμενα αναπνευστικά συμπτώματα.

Ασθενείς που αναπτύσσουν ακτινολογικές μεταβολές ενδεικτικές μη λοιμώδους πνευμονίτιδας και παρουσιάζουν λίγα ή καθόλου συμπτώματα, μπορούν να συνεχίσουν τη θεραπεία με Everolimus/Pharmazac χωρίς προσαρμογές της δόσης. Εάν τα συμπτώματα είναι μέτρια (Βαθμού 2) ή σοβαρά (Βαθμού 3) μπορεί να ενδείκνυται η χρήση κορτικοστεροειδών μέχρι την υποχώρηση των κλινικών συμπτωμάτων.

Για τους ασθενείς για τους οποίους απαιτείται η χρήση κορτικοστεροειδών για τη θεραπεία της μη λοιμώδους πνευμονίτιδας, μπορεί να ληφθεί υπόψη η προφύλαξη από την PJP/PCP.

Λοιμώξεις Το εβερόλιμους έχει ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες και μπορεί να προδιαθέτει τους ασθενείς σε βακτηριακές, μυκητιασικές, ιογενείς ή πρωτοζωικές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων των λοιμώξεων με ευκαιριακά παθογόνα (βλέπε παράγραφο 4.8). Σε ασθενείς που λαμβάνουν Everolimus/Pharmazac έχουν περιγραφεί εντοπισμένες και συστηματικές λοιμώξεις, στις οποίες συμπεριλαμβάνεται η πνευμονία, λοιπές βακτηριακές λοιμώξεις, διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις, όπως η ασπεργίλλωση, η καντιντίαση ή PJP/PCP και ιογενής λοιμώξεις συμπεριλαμβανομένης της επανενεργοποίησης του ιού της ηπατίτιδας Β. Ορισμένες από αυτές τις λοιμώξεις ήταν σοβαρές (π.χ. οδήγησαν σε σηψαιμία, αναπνευστική ή ηπατική ανεπάρκεια) και σε κάποιες περιπτώσεις θανατηφόρες.

Οι ιατροί και οι ασθενείς θα πρέπει να γνωρίζουν τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης λοιμώξεων με το Everolimus/Pharmazac. Προϋπάρχουσες λοιμώξεις θα πρέπει να θεραπεύονται κατάλληλα και να έχουν υποχωρήσει πλήρως πριν από την έναρξη της θεραπείας με Everolimus/Pharmazac. Κατά τη διάρκεια της χρήσης του Everolimus/Pharmazac, οι ιατροί και οι ασθενείς θα πρέπει να επαγρυπνούν για συμπτώματα και σημεία λοίμωξης, εάν διαγνωσθεί λοίμωξη να ξεκινούν αμέσως κατάλληλη θεραπεία και να συζητηθεί η διακοπή ή ο τερματισμός της θεραπείας με Everolimus/Pharmazac.

Σε περίπτωση διάγνωσης διηθητικής συστηματικής μυκητιασικής λοίμωξης, η θεραπεία με το Everolimus/Pharmazac θα πρέπει να διακοπεί άμεσα και οριστικά και ο ασθενής να λάβει κατάλληλη αντιμυκητιασική θεραπεία.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά PJP/PCP, ορισμένα με θανατηφόρο έκβαση, σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν εβερόλιμους. H PJP/PCP πιθανόν να σχετίζεται με την ταυτόχρονη χρήση κορτικοστεροειδών ή άλλων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η προφύλαξη από PJP/PCP, όταν είναι απαραίτητη η ταυτόχρονη χρήση κορτικοστεροειδών ή άλλων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Αντιδράσεις υπερευαισθησίας που φανερώνονται μέσω συμπτωμάτων που συμπεριλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται μόνο σε, αναφυλαξία, δύσπνοια, έξαψη, θωρακικό άλγος ή αγγειοοίδημα (π.χ. διόγκωση των αεραγωγών ή της γλώσσας, με ή χωρίς αναπνευστική δυσλειτουργία) έχουν παρατηρηθεί με το εβερόλιμους (βλέπε παράγραφο 4.3).

Ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς του μετατρεπρικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ)

Ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα αναστολείς ΜΕΑ (π.χ. ραμιπρίλη) πιθανόν να έχουν αυξημένο κίνδυνο αγγειοοιδήματος (π.χ. πρήξιμο στους αεραγωγούς ή την γλώσσα, με ή χωρίς αναπνευστική ανεπάρκεια)

(βλέπε παράγραφο 4.5).

Στοματίτιδα Η στοματίτιδα, περιλαμβανομένων των στοματικών εξελκώσεων και της στοματικής βλεννογονίτιδας, είναι η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Everolimus/Pharmazac (βλέπε παράγραφο 4.8). Η στοματίτιδα εμφανίζεται κυρίως εντός των πρώτων 8 εβδομάδων θεραπείας. Μια μονού σκέλους μελέτη σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με καρκίνο του μαστού που έκαναν θεραπεία με εβερόλιμους και εξεμεστάνη κατέδειξε πως ένα στεροειδές πόσιμο διάλυμα ελεύθερο οινοπνεύματος, χορηγούμενο σαν στοματικό διάλυμα κατά τις πρώτες 8 εβδομάδες της θεραπείας, μπορεί να μειώσει την εμφάνιση και την σοβαρότητα της στοματίτιδας (βλέπε παράγραφο 5.1). Η αντιμετώπιση της στοματίτιδας μπορεί επομένως να περιλαμβάνει την προληπτική και/ή θεραπευτική χρήση τοπικών θεραπειών όπως ενός στεροειδούς πόσιμου διαλύματος ελεύθερου οινοπνεύματος που χρησιμοποιείται σαν στοματικό διάλυμα. Παρόλα αυτά, θα πρέπει να αποφεύγονται προϊόντα που περιέχουν παράγωγα οινοπνεύματος, υπεροξειδίου του υδρογόνου, ιωδίου και θυμαριού καθώς μπορεί να επιδεινώσουν την κατάσταση. Συνιστάται η παρακολούθηση και η θεραπεία μυκητιασικών λοιμώξεων, ιδιαίτερα σε ασθενείς που κάνουν θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που βασίζονται σε στεροειδή. Αντιμυκητιασικοί παράγοντες δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εκτός εάν έχει διαγνωσθεί μυκητιασική λοίμωξη (βλέπε παράγραφο 4.5).

Περιστατικά νεφρικής ανεπάρκειας Περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας), μερικές με

θανατηφόρα έκβαση, έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με εβερόλιμους (βλέπε παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να ελέγχεται η νεφρική λειτουργία ειδικότερα σε ασθενείς που έχουν επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου οι οποίοι μπορεί να επιβαρύνουν περεταίρω τη νεφρική λειτουργία.

Εργαστηριακές εξετάσεις και παρακολούθηση Νεφρική λειτουργία Αυξήσεις κρεατινίνης ορού, συνήθως ήπιες, και πρωτεϊνουρία έχουν αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές (βλέπε παράγραφο 4.8). Συνιστάται παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, στην οποία συμπεριλαμβάνεται η μέτρηση της ουρίας αίματος (BUN), των πρωτεϊνών στα ούρα ή της κρεατινίνης ορού πριν από την έναρξη θεραπείας με Everolimus/Pharmazac και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα.

Γλυκόζη αίματος Υπεργλυκαιμία έχει αναφερθεί (βλέπε παράγραφο 4.8). Συνιστάται η παρακολούθηση της γλυκόζης ορού νηστείας πριν από την έναρξη θεραπείας με Everolimus/Pharmazac και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα.

Συνιστάται η συχνότερη παρακολούθηση όταν το Everolimus/Pharmazac χορηγείται ταυτόχρονα με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία πιθανόν να προκαλούν υπεργλυκαιμία. Όταν είναι δυνατόν η βέλτιστη γλυκαιμική ρύθμιση θα πρέπει να επιτευχθεί πριν από την έναρξη της θεραπείας ενός ασθενούς με Everolimus/Pharmazac.

Λιπίδια αίματος Δυσλιπιδαιμία (περιλαμβανομένης υπερχοληστερολαιμίας και υπερτριγλυκεριδαιμίας) έχουν αναφερθεί.

Συνιστάται η ρύθμιση της χοληστερόλης αίματος και των τριγλυκεριδίων πριν την έναρξη της θεραπείας με Everolimus/Pharmazac και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα, καθώς και η αντιμετώπιση με την κατάλληλη ιατρική θεραπεία.

Αιματολογικές παράμετροι Μειωμένη αιμοσφαιρίνη, μειωμένα λεμφοκύτταρα, ουδετερόφιλα και αιμοπετάλια έχουν αναφερθεί (βλέπε παράγραφο 4.8). Συνιστάται η παρακολούθηση με γενικές εξετάσεις αίματος πριν από την έναρξη θεραπείας με Everolimus/Pharmazac και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα.

Λειτουργικοί καρκινοειδείς όγκοι Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή πολυκεντρική μελέτη σε ασθενείς με λειτουργικούς καρκινοειδείς όγκους, το εβερόλιμους και depot οκτρεοτίδη συγκρίθηκε με εικονικό φάρμακο και depot οκτρεοτίδη. Η μελέτη δεν αντοποκρίθηκε στο κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας (επιβίωση χωρίς εξέλιξη [PFS]) και η ενδιάμεση ανάλυση της συνολικής επιβίωσης αριθμητικά ευνοούσε το σκέλος εικονικού φαρμάκου και depot οκτρεοτίδης.

Έτσι, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του εβερόλιμους σε ασθενείς με λειτουργικούς καρκινοειδείς όγκους δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Προγνωστικοί παράγοντες σε γαστρεντερικούς και πνευμονικούς νευροενδοκρινικούς όγκους Σε ασθενείς με μη-λειτουργικούς γαστρεντερικούς και πνευμονικούς νευροενδοκρινικούς όγκους και καλούς βασικούς προγννωστικούς παράγοντες, π.χ. ειλεό ως πρωτογενή προέλευση του όγκου και κανονικά επίπεδα χρωμογρανίνης Α ή χωρίς τη συμμετοχή των οστών, η εξατομικευμένη αξιολόγηση οφέλους-κινδύνου θα πρέπει να πραγματοποιείται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Everolimus/Pharmazac.

Στην υποομάδα των ασθενών με ειλεό ως πρωτογενή προέλευση του όγκου έγινε περιορισμένη αναφορά οφέλους ως προς την PFS (βλ. παράγραφο 5.1).

Αλληλεπιδράσεις Η παράλληλη χορήγηση με αναστολείς και επαγωγείς του CYP3A4 και/ή της P-γλυκοπρωτεΐνης (PgP), η οποία αποτελεί αντλία εκροής πολλών φαρμάκων, θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν η παράλληλη χορήγηση ενός μέτριας ισχύος CYP3A4 και/ή PgP αναστολέα ή επαγωγέα δεν μπορεί να αποφευχθεί, η κλινική κατάσταση του ασθενούς πρέπει να παρακολουθείται στενά. Η ρύθμιση της δόσης του Everolimus/Pharmazac θα πρέπει να εξεταστεί βάση της προβλεπόμενης τιμής AUC (βλέπε παράγραφο 4.5).

Η συνυπάρχουσα θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 προκαλεί δραματική αύξηση της συγκέντρωσης του εβερόλιμους στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 4.5). Επί του παρόντος δεν υπάρχουν επαρκή

στοιχεία για να επιτρέψουν συστάσεις για τη δοσολογία σε αυτή την κατάσταση. Έτσι, η παράλληλη θεραπεία με Everolimus/Pharmazac και ισχυρούς αναστολείς δεν συνιστάται.

Θα πρέπει να δίδεται προσοχή όταν το Everolimus/Pharmazac λαμβάνεται σε συνδυασμό με από του στόματος υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος λόγω των πιθανών αλληλεπιδράσεων των φαρμάκων.

Εάν το Everolimus/Pharmazac λαμβάνεται με από του στόματος υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. πιμοζίδη, τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη, κινιδίνη ή παράγωγα των αλκαλοειδών της ερυσιβώδους ολύρας), ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφονται στις πληροφορίες για το προϊόν του από του στόματος υπόστρωματος του CYP3A4 (βλέπε παράγραφο 4.5).

Η έκθεση στο εβερόλιμους ήταν αυξημένη στους ασθενείς με ήπια (Child-Pugh A), μέτρια (Child-Pugh B) και σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργίας (βλ. παράγραφο 5.2).

Η χρήση του Everolimus/Pharmazac συνιστάται μόνο σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child- Pugh C) εάν το δυνητικό όφελος υπερτερεί του κινδύνου (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα που να υποστηρίζουν συστάσεις για αναπροσαρμογή της δόσης για τη διαχείριση των ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Εμβολιασμοί Η χρήση εμβολίων με ζώντες μικροοργανισμούς θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη θεραπεία με Everolimus/Pharmazac (βλ. παράγραφο 4.5).

Επιπλοκές στην επούλωση τραύματος Η διαταραγμένη επούλωση τραύματος είναι μια ταξινομημένη δράση των παραγώγων της ραπαμυκίνης, συμπεριλαμβανομένου του εβερόλιμους. Έτσι χρειάζεται προσοχή όταν το Everolimus/Pharmazac χρησιμοποιείται στη περι-εγχειρητική περίοδο.

Επιπλοκές στην ακτινοθεραπεία Έχουν αναφερθεί σοβαρές αντιδράσεις ακτινοβολίας (όπως της αντινικής οισοφαγίτιδας, ακτινικής πνευμονίτιδας και της ακτινοβολίας τραυματισμού του δέρματος) συμπεριλαμβανομένων θανάσιμων περιστατικών, όταν χρησιμοπoιήθηκε εβερόλιμους κατά τη διάρκεια ή λίγο μετά την ακτινοθεραπεία.

Επομένως πρέπει να δίνεται προσοχή για την ενίσχυση της τοξικότητας της ακτινοθεραπείας σε ασθενείς που χρησιμοποιούν εβερόλιμους σε στενή χρονική σχέση με την ακτινοθεραπεία.

Επιπλέον, έχει αναφερθεί σύνδρομο ανάκλησης της ακτινοβολίας (RRS) σε ασθενείς που χρησιμοποιούν εβερόλιμους που έλαβαν προηγούμενη θεραπεία με ακτινοβολία. Στην περίπτωση του RRS, θα πρέπει να εξεταστεί η διακοπή ή το τέλος της θεραπείας με εβερόλιμους.

Προειδοποιήσεις σχετικά με τα έκδοχα Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική έλλειψη λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Πίνακας 2 Επιδράσεις άλλων δραστικών ουσιών στο εβερόλιμους Αλληλεπίδραση - Αλλαγή στο Δραστική ουσία AUC/Cmax του εβερόλιμους. Συστάσεις όσον αφορά στην ταυτόχρονη με βάση την Γεωμετρική μέση αναλογία χορήγηση αλληλεπίδραση (παρατηρούμενο όριο)

Παράγοντες των οποίων η συγκέντρωση στο πλάσμα μπορεί να μεταβληθεί από το εβερόλιμους Βάσει in vitro αποτελεσμάτων, οι συστηματικές συγκεντρώσεις που αποκτήθηκαν μετά από καθημερινές από του στόματος δόσεις των 10 mg κάνουν την αναστολή των PgP, CYP3A4 και CYP2D6 απίθανη. Ωστόσο, η αναστολή του CYP3A4 και της PgP στο έντερο δεν πρέπει να αποκλείεται. Μια μελέτη αλληλεπίδρασης σε υγιή άτομα κατέδειξε ότι η ταυτόχρονη χορήγηση μιας από του στόματος δόσης μιδαζολάμης, ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A, με το εβερόλιμους είχε ως αποτέλεσμα την κατά 25% αύξηση της C της μιδαζολάμης και την κατά max 30% αύξηση της AUC της μιδαζολάμης. Αυτή η επίδραση είναι πιθανόν να ωφείλεται στην αναστολή του (0-inf)

CYP3A4 μέσω του εντέρου από το εβερόλιμους Ως εκ τούτου το εβερόλιμους μπορεί να επηρεάσει την από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα των συγχορηγούμενων υποστρωμάτων του CYP3A4. Ωστόσο, μια κλινικά σχετική επίδραση στην έκθεση των συστηματικών χορηγούμενων υποστρωμάτων του CYP3A4 δεν αναμένεται (βλέπε παράγραφο 4.4).

Η συγχορήγηση του εβερόλιμους με την depot οκτρεοτίδη αύξησε τη C με ένα γεωμετρικό μέσο λόγο min (εβερόλιμους/εικονικό φάρμακο) της τάξεως του 1,47. Μια κλινικά σημαντική επίδραση στην αποτελεσματική ανταπόκριση των ασθενών με προχωρημένους νευροενδοκρινικούς όγκους δεν μπορούσε να αποδειχθεί.

Η συγχορήγηση του εβερόλιμους με την εξεμεστάνη οδήγησε σε αύξηση της C και C της εξεμεστάνης κατά min 2h 45% και 64%, αντίστοιχα. Ωστόσο, τα αντίστοιχα επίπεδα σταθερής κατάστασης (4 εβδομάδες) της οιστραδιόλης δεν διέφεραν ανάμεσα στα δύο σκέλη θεραπείας. Δεν παρατηρήθηκε αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την εξεμεστάνη σε ασθενείς με θετικό σε ορμονικούς υποδοχείς προχωρημένο καρκίνο του μαστού που ελάμβαναν το συνδυασμό. Η αύξηση των επιπέδων της εξεμεστάνης είναι απίθανο να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια.

Ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς του μετατρεπρικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ)

Ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα αναστολείς ΜΕΑ (π.χ. ραμιπρίλη) πιθανόν να έχουν αυξημένο κίνδυνο αγγειοοιδήματος (βλέπε παράγραφο 4.4).

Εμβολιασμοί Η ανοσοποιητική ανταπόκριση σε εμβολιασμό μπορεί να επηρεαστεί και, συνεπώς, ο εμβολιασμός μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικός κατά τη θεραπεία με Everolimus/Pharmazac. Η χρήση εμβολίων με ζώντες μικροοργανισμούς θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη θεραπεία με Everolimus/Pharmazac (βλ. παράγραφο 4.4).

Παραδείγματα εμβολίων με ζώντες μικροοργανισμούς είναι: ενδορρινικό εμβόλιο για την γρίπη, εμβόλιο για την ιλαρά, την παρωτίτιδα, την ερυθρά, από του στόματος χορηγούμενο για την πολιομυελίτιδα, για τον BCG

(Βάκιλλος Calmette-Guérin), τον κίτρινο πυρετό, την ανεμοβλογιά και TY21a για τον τύφο.

Ακτινοθεραπεία Έχει αναφερθεί η ενίσχυση της τοξικότητας από ακτινοθεραπεία σε ασθενείς που λαμβάνουν εβερόλιμους (βλ.

παραγράφους 4.4 και 4.8)

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης (π.χ. με από του στόματος αγωγή, ενέσιμο ή μη-οιστρογονούχο ορμονικό εμφύτευμα για τον έλεγχο των γεννήσεων, αντισυλληπτικά με βάση την προγεστερόνη, υστερεκτομή, περίδεση σαλπίγγων, πλήρης αποχή, μέθοδοι φραγμού, ενδομητρική συσκευή (IUD), και/ή αντρική/ γυναικεία στείρωση) όσο λαμβάνουν εβερόλιμους και για έως 8 εβδομάδες μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας. Δεν πρέπει να απαγορευθεί στους άνδρες ασθενείς η προσπάθεια να τεκνοποιήσουν.

Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του εβερόλιμους σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα, συμπεριλαμβανομένης της τοξικότητας στο έμβρυο ή το κύημα (βλ.

παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Το εβερόλιμους δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν το εβερόλιμους απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Ωστόσο, στους αρουραίους το εβερόλιμους και/ή οι μεταβολίτες του διέρχονται άμεσα στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Έτσι, γυναίκες που λαμβάνουν εβερόλιμους δε θα πρέπει να θηλάζουν κατά την διάρκεια της θεραπείας και για 2 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση.

Γονιμότητα Η πιθανότητα το εβερόλιμους να προκαλεί στειρότητα σε άνδρες και γυναίκες ασθενείς δεν είναι γνωστή, παρόλα αυτά αμηνόρροια (δευτεροπαθής αμηνόρροια ή άλλες ανωμαλίες εμμήνου ρύσης) και συσχετιζόμενη διαταραχή ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH)/θυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) έχει παρατηρηθεί σε γυναίκες ασθενείς. Με βάση μη- κλινικά ευρήματα, η ανδρική και η γυναικεία γονιμότητα μπορεί να επηρεαστούν από τη θεραπεία με εβερόλιμους (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Everolimus/Pharmazac έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται πως πρέπει να προσέχουν όταν οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα εάν παρουσιάσουν κόπωση κατά τη θεραπεία με Everolimus/Pharmazac.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Το προφίλ ασφαλείας βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από 2.879 ασθενείς που έκαναν θεραπεία με εβερόλιμους σε έντεκα κλινικές μελέτες οι οποίες αποτελούνταν από πέντε τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης ΙΙΙ και πέντε ανοικτές μελέτες φάσης Ι και μελέτες φάσης ΙΙ, σχετικές με τις εγκεκριμένες ενδείξεις.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (επίπτωση ≥1/10) από τα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφαλείας ήταν (σε φθίνουσα σειρά): στοματίτιδα, εξάνθημα, κόπωση, διάρροια, λοιμώξεις, ναυτία, μειωμένη όρεξη, αναιμία,

δυσγευσία, πενυμονίτιδα, περιφερικό οίδημα, υπεργλυκαιμία, εξασθένιση, κνησμός, μειωμένο βάρος, υπερχοληστερολαιμία, επίσταξη, βήχας και κεφαλαλγία.

Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3-4 (επίπτωση ≥1/100 έως <1/10) ήταν στοματίτιδα, αναιμία, υπεργλυκαιμία, λοιμώξεις, κόπωση, διάρροια, πνευμονίτιδα, εξασθένιση, θρομβοπενία, ουδετεροπενία, δύσπνοια, πρωτεϊνουρία, λεμφοπενία, αιμορραγία, υποφωσφοραιμία, εξάνθημα, υπέρταση, πνευμονία, αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT), αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) και σακχαρώδης διαβήτης. Οι βαθμοί ακολουθούν το CTCAE Έκδοση 3,0 και 4,03.

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Ο Πίνακας 3 παρουσιάζει την κατηγορία συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν στην συγκεντρωτική ανάλυση που λήφθηκε υπόψη για την συγκέντρωση ασφαλείας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται σύμφωνα με την κατηγορία οργανικού συστήματος σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA και την κατηγορία συχνότητας. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται με χρήση της παρακάτω σύμβασης: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) ; μη γνωστές (δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα).. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 3 Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Σε κλινικές μελέτες και σε αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία, το εβερόλιμους έχει συνδεθεί με σοβαρές περιπτώσεις επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας Β, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων. Η επανενεργοποίηση των λοιμώξεων είναι ένα προβλεπόμενο γεγονός κατά τις περιόδους ανοσοκαταστολής.

Σε αυθόρμητες αναφορές κατά τις κλινικές μελέτες και μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, το εβερόλιμους έχει συνδεθεί με περιστατικά νεφρικής ανεπάρκειας (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) και πρωτεϊνουρίας. Συνιστάται ο έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Σε αυθόρμητες αναφορές κατά τις κλινικές μελέτες και μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, το εβερόλιμους έχει συνδεθεί με περιστατικά αμηνόρροιας (δευτεροπαθούς αμηνόρροιας ή άλλων ανωμαλιών εμμήνου ρύσης).

Σε κλινικές μελέτες και σε αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία, το εβερόλιμους έχει συνδεθεί με περιστατικά πνευμονίας από PJP/PCP, ορισμένα με θανατηφόρο έκβαση (βλέπε παράγραφο 4.4).

Σε κλινικές μελέτες και αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία έχει αναφερθεί αγγειοοίδημα με και χωρίς ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ACE (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ηλικιωμένοι ασθενείς Στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφαλείας, 37% των ασθενών που έκαναν θεραπεία με εβερόλιμους ήταν ηλικίας ≥65 ετών. Ο αριθμός των ασθενών με ανεπιθύμητη ενέργεια η οποία οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας με το φαρμακευτικό προϊόν ήταν μεγαλύτερος σε ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών (20% έναντι. 13%). Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή ήταν η πνευμονίτιδα (περιλαμβανομένης της διάμεσης πνευμονοπάθειας), η στοματίτιδα, η κόπωση και η δύσπνοια.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες για την Ελλάδα μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr και για την Κύπρο μέσω των Φαρμακευτικών Υπηρεσιών του Υπουργείου Υγείας, CY-1475 Λευκωσία, Φαξ: + 357 22608649, Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs.

4.9 Υπερδοσολογία

Η αναφερόμενη εμπειρία με υπερδοσολογία στον άνθρωπο είναι πολύ περιορισμένη. Μεμονωμένες δόσεις μέχρι 70 mg έχουν χορηγηθεί με αποδεκτή οξεία ανοχή. Σε κάθε περίπτωση υπερδοσολογίας θα πρέπει να ξεκινήσουν γενικά υποστηρικτικά μέτρα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλαστικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλαστικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EG02.

Μηχανισμός δράσης Το εβερόλιμους είναι εκλεκτικός αναστολέας της mTOR (στόχος της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά). Η mTOR είναι μια σημαντική κινάση σερίνης-θρεονίνης, η ενεργότητα της οποίας είναι γνωστό πως αυξάνεται στην πλειονότητα των ανθρώπινων καρκίνων. Το εβερόλιμους προσδένεται στην ενδοκυτταρική πρωτεΐνη FKBP-12, σχηματίζοντας ένα σύμπλοκο το οποίο αναστέλει την δράση του συμπλόκου mTOR-1 (mTORC1). Η αναστολή του σηματοδοτικού μονοπατιού του mTORC1 παρεμβαίνει στη μετάφραση και τη σύνθεση των πρωτεινών μειώνοντας τη δράση της ριβοσωμικής πρωτεϊνικής κινάσης S6 (S6K1) και του ευκαρυωτικού παράγοντα επιμήκυνσης 4Ε-

δεσμευτικής πρωτεΐνης (4ΕΒΡ-1) που ρυθμίζει πρωτεΐνες που συμμετέχουν στον κυτταρικό κύκλο, την αγγειογένεση και τη γλυκόλυση. Η S6K1 θεωρείται ότι φωσφορυλιώνει την πρώτη περιοχή ενεργοποίησης του υποδοχέα οιστρογόνων, που είναι υπεύθυνη για την ενεργοποίηση του υποδοχέα χωρίς την πρόσδεση μορίου σε αυτόν. Το εβερόλιμους μειώνει τα επίπεδα του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF), ο οποίος ενισχύει τις διαδικασίες αγγειογένεσης νεοπλασιών. Το εβερόλιμους είναι ισχυρός αναστολέας της ανάπτυξης και του πολλαπλασιασμού νεοπλασματικών κυττάρων, ενδοθηλιακών κυττάρων, ινοβλαστών και σχετιζόμενων με αιμοφόρα αγγεία λείων μυϊκών κυττάρων και έχει δειχθεί ότι μειώνει τη γλυκόλυση σε συμπαγείς όγκους in vitro και in vivo.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Θετικός σε ορμονικούς υποδοχείς προχωρημένος καρκίνος του μαστού Η BOLERO-2 (μελέτη CRAD001Y2301), μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική, φάσης III μελέτη του εβερόλιμους + εξεμεστάνη έναντι εικονικού φαρμάκου + εξεμεστάνη, πραγματοποιήθηκε σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με προχωρημένο καρκίνο του μαστού θετικό σε ορμονικούς υποδοχείς και αρνητικό σε HER2/neu με υποτροπή ή εξέλιξη μετά από θεραπεία με λετροζόλη ή αναστροζόλη. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση την τεκμηριωμένη ευαισθησία σε προηγούμενη ορμονική θεραπεία και την παρουσία σπλαχνικής μετάστασης. Η ευαισθησία σε προηγούμενη ορμονική θεραπεία ορίστηκε είτε ως (1) τεκμηριωμένο κλινικό όφελος (πλήρη ανταπόκριση [CR], μερική ανταπόκριση [PR], σταθερής νόσος ≥24 εβδομάδες) από τουλάχιστον μία προηγούμενη ορμονική θεραπεία στα πλαίσια προχωρημένης νόσου ή (2) τουλάχιστον 24 μήνες επικουρικής ορμονικής θεραπείας πριν από την υποτροπή.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο για τη μελέτη ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) που αξιολογήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST (Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης στους Συμπαγείς Όγκους), με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή (τοπική ακτινολογική αξιολόγηση). Οι υποστηρικτικές αναλύσεις της PFS βασίστηκαν σε ανεξάρτητη κεντρική ακτινολογική επανεξέταση.

Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, το ποσοστό κλινικού οφέλους, την ασφάλεια, την αλλαγή στην ποιότητα ζωής (QoL) και το χρόνο έως την επιδείνωση της ECOG PS (λειτουργική κατάσταση κατά Eastern Cooperative Oncology Group).

Συνολικά 724 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 στο συνδυασμό εβερόλιμους (10 mg ημερησίως) + εξεμεστάνη (25 mg ημερησίως) (n=485) ή στο σκέλος θεραπείας με εικονικό φάρμακο+ εξεμεστάνη (25 mg ημερησίως) (n=239). Κατά την τελική ανάλυση συνολικής επιβίωσης (OS), η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με εβερόλιμους ήταν 24 εβδομάδες (εύρος 1,0-199,1 εβδομάδες). Η διάμεση διάρκεια θεραπείας με εξεμεστάνη ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα εβερόλιμους + εξεμεστάνης όπου ήταν 29,5 εβδομάδες (1,0-199,1) σε σχέση με 14,1 εβδομάδες (1,0-156,0) στην ομάδα με εικονικό φάρμακο + εξεμεστάνη.

Τα αποτελέσματα της αξιολόγησης της αποτελεσματικότητας για το πρωτεύων καταληκτικό σημείο ελήφθησαν από την τελική ανάλυση της PFS (βλ. Πίνακα 4 και Σχήμα 1). Οι ασθενείς στο σκέλος υπό εικονικό φάρμακο + εξεμεστάνη δεν μετέβησαν σε θεραπεία με εβερόλιμους κατά τη στιγμή της εξέλιξης.

Πίνακας 4 Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα της BOLERO-2

Σχήμα 1 BOLERO-2 Καμπύλες Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (ακτινολογικός έλεγχος από τον ερευνητή)

Το εκτιμώμενο θεραπευτικό αποτέλεσμα στην PFS υποστηρίχθηκε από μία προγραμματισμένη ανάλυση της PFS σε υποομάδες με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή. Σε όλες τις υποομάδες που αναλύθηκαν (ηλικία, ευαισθησία σε προηγούμενη ορμονική θεραπεία, αριθμός των οργάνων που συμμετέχουν, κατάσταση των οστικών εστιών στην έναρξη και την παρουσία σπλαγχνικών μεταστάσεων και όλες οι μείζονες δημογραφικές και προγνωστικές υποομάδες) παρατηρήθηκε θετική επίδραση της θεραπείας με εβερόλιμους + εξεμεστάνη με την εκτιμώμενη αναλογία κινδύνου (ΑΚ) έναντι του εικονικού φαρμάκου + εξεμεστάνη να κυμαίνεται από 0,25 έως 0,60.

Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στις βαθμολογίες του χρόνου έως την επιδείνωση (≥5%) με βάση το γενικό και λειτουργικό πεδίο του QLQ-C30 στα δύο σκέλη.

Η μελέτη BOLERO-6 (Μελέτη CRAD001Y2201), μια τυχαιοποιημένη ανοιχτή μελέτη φάσης ΙΙ τριών σκελών του εβερόλιμους σε συνδυασμό με εξεμεστάνη έναντι εβερόλιμους έναντι καπεσιταμπίνης στη θεραπεία των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με θετικό υποδοχέα οιστρογόνων, HER2 / neu αρνητικό, τοπικά προχωρημένο, υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού μετά από υποτροπή ή εξέλιξη προηγουμένος σε λετροζόλη ή αναστροζόλη.

Ο πρωταρχικός στόχος της μελέτης ήταν να εκτιμηθεί η HR του PFS για το εβερόλιμους + εξεμεστάνη έναντι του εβερόλιμους μόνο. Ο βασικός δευτερεύων στόχος ήταν να εκτιμηθεί η HR του PFS για το εβερόλιμους + εξεμεστάνη έναντι της καπεσιταμπίνης.

Άλλοι δευτερεύοντες στόχοι περιελάμβαναν την αξιολόγηση του λειτουργικού συστήματος, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, το κλινικό όφελος, την ασφάλεια, το χρόνο στην επιδείνωση της απόδοσης του ECOG, το χρόνο υποβάθμισης του QoL και την ικανοποίηση της θεραπείας (TSQM). Δεν είχαν προγραμματιστεί επίσημες στατιστικές συγκρίσεις.

Συνολικά 309 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 στο συνδυασμό εβερόλιμους (10 mg ημερησίως) + εξεμεστάνη (25 mg ημερησίως) (n=104), εβερόλιμους (10 mg ημερησίως), ή καπεσιταμπίνη (δόση 1250 mg/m2 δύο φορές την ημέρα για 2 εβδομάδες ακολουθούμενη από μία εβδομάδα ανάπαυσης, κύκλος 3 εβδομάδων)

(n=102). Κατά τη στιγμή της διακοπής των δεδομένων, η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν 27,5 εβδομάδες (εύρος 2,0-165,7) στο σκέλος εβερόλιμους + εξεμεστάνη, 20 εβδομάδες (1,3-145,0) στο σκέλος εβερόλιμους και 26,7 εβδομάδες (1,4-177,1) στο σκέλος καπεσιταμπίνη.

Το αποτέλεσμα της τελικής ανάλυσης PFS με 154 συμβάντα PFS που παρατηρήθηκε με βάση την αξιολόγηση τοπικού ερευνητή έδειξε ένα εκτιμώμενο HR 0,74 (90% CI: 0,57, 0,97) υπέρ του σκέλους εβερόλιμους + εξεμεστάνη σε σχέση με το σκέλος εβερόλιμους. Το διάμεσο PFS ήταν 8,4 μήνες (90% CI: 6,6, 9,7) και 6,8 μήνες (90% CI: 5,5, 7,2), αντίστοιχα.

Σχήμα 2 BOLERO-6 Καμπύλες Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (ακτινολογικός έλεγχος από τον ερευνητή)

Για το βασικό δευτερεύον τελικό σημείο PFS το εκτιμώμενο HR ήταν 1,26 (90% CI: 0,96, 1,66) υπέρ της

καπεσιταμπίνης έναντι του σκέλους συνδυασμού εβερόλιμους + εξεμεστάνη με βάση ένα σύνολο 148 συμβάντων PFS που παρατηρήθηκαν.

Τα αποτελέσματα του δευτερεύοντος τελικού σημείου OS δεν συμφωνούν με το πρωτεύον τελικό σημείο PFS, με παρατηρούμενη τάση που ευνοεί το σκέλος του εβερόλιμους. Το εκτιμώμενο HR ήταν 1,27 (90% CI: 0,95, 1,70)

για τη σύγκριση του OS στο σκέλος του εβερόλιμους σε σχέση με το σκέλος του εβερόλιμους + εξεμεστάνη. Το εκτιμώμενο HR για τη σύγκριση του OS στο σκέλος συνδυασμού εβερόλιμους + εξεμεστάνη σε σχέση με το σκέλος καπεσιταμπίνης ήταν 1,33 (90% CI: 0,99, 1,79).

Προχωρημένοι παγκρεατικοί νευροενδοκρινικοί όγκοι (pNET)

Η RADIANT-3 (μελέτη CRAD001C2324), μια φασης ΙΙΙ, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη του εβερόλιμους και βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα (BSC) έναντι εικονικού φαρμάκου και BSC σε ασθενείς με προχωρημένο pNET, παρουσιάσε ένα στατιστικά σημαντικό κλινικό όφελος του εβερόλιμους σε σχέση με το εικονικό φάρμακο με μια παράταση κατά 2,4 φορές της διάμεσης επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (PFS) (11,04 μήνες έναντι 4,6 μήνες), (HR 0,35, 95% CI: 0,27, 0,45, p<0,0001) (βλέπε Πίνακα 5 και Σχήμα 3).

Η RADIANT-3 περιλάμβανε ασθενείς με πολύ ή μετρίως διαφοροποιημένο προχωρημένο pNET των οποίων η ασθένεια είχε εξελιχθεί μέσα στους προηγούμενους 12 μήνες. Η θεραπεία με ανάλογα σωματοστατίνης επιτρεπόταν ως μέρος της BSC.

Το κύριο τελικό σημείο της μελέτης ήταν η PFS αξιολογημένη με χρήση RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους). Μετά από τεκμηριωμένη ακτινολογική εξέλιξη, ο ερευνητής μπορούσε να άρει την τυφλοποίηση των ασθενών. Εκείνοι που ήταν τυχαιοποιημένοι σε εικονικό φάρμακο μπορούσαν τότε να λάβουν ανοικτό εβερόλιμους.

Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία συμπεριλάμβαναν την ασφάλεια, το αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης, τη διάρκεια της ανταπόκρισης και τη συνολική επιβίωση (OS).

Συνολικά, 410 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 για να λαμβάνουν είτε εβερόλιμους 10 mg/ημερησίως (n=207) ή εικονικό φάρμακο (n=203). Τα δημογραφικά στοιχεία ήταν καλά αντιστοιχισμένα (διάμεση ηλικία 58 έτη, 55% άνδρες, 78,5% Καυκάσιοι). Πενήντα-οκτώ τοις εκατό των ασθενών και στα δύο σκέλη έλαβαν προηγουμένως συστηματική θεραπεία. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας κατά την τυφλή μελέτη ήταν 37,8 εβδομάδες (εύρος 1,1-129,9 εβδομάδες) για τους ασθενείς που λάμβαναν εβερόλιμους και 16,1 εβδομάδες (εύρος 0,4-147,0 εβδομάδες) για αυτούς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.

Μετά από εξέλιξη της νόσου ή μετά από την άρση της τυφλοποίησης, 172 από τους 203 ασθενείς (84,7%) που είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί σε εικονικό φάρμακο μεταβιβάστηκαν σε ανοικτό εβερόλιμους. Η διάμεση διαρκεια της θεραπείας ανοικτής επισήμανσης ήταν 47,7 εβδομάδες για όλους τους ασθενείς, 67,1 εβδομάδες για τους 53 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εβερόλιμους και μεταβιβάστηκαν σε ανοικτό εβερόλιμους και 44,1 εβδομάδες για τους 172 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο και μεταβιβάστηκαν σε ανοικτό εβερόλιμους.

Πίνακας 5 RADIANT-3 – Αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα

Σχήμα 3 RADIANT-3 – Καμπύλες επιβίωσης χωρίς εξέλιξη Kaplan-Meier (ακτινολογικός έλεγχος από τον ερευνητή)

100 Αναλογία κινδύνου = 0,35 95% CI [0,27, 0,45] Τιμή Logrank p = <0,001 Διάμεσοι Kaplan-Meier Eβερόλιμους: 11,04 μήνες Εικονικό φάρμακο: 4,60 μήνες Χρόνοι Απογραφής Eβερόλιμους:

%)60 ( φ n ά = ρ μ κ )

ο Ε ικονικό ( τ (n=203)

η ό τ50 ν θ Πι 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Χρόνος (μήνες)

Αρ. ασθενών ακόμα σε κίνδυνο εβερόλιμους 207 189 153 126 114 80 49 36 28 21 10 6 2 0 0 0 Εικονικό Φάρμακο 203 117 98 59 52 24 16 7 4 3 2 1 1 1 1 0 Προχωρημένοι γαστρεντερικοί και πνευμονικοί νευροενδοκρινικοί όγκοι Η RADIANT 4 (μελέτη CRAD001T2302), μια φασης ΙΙΙ, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη του εβερόλιμους και βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα (BSC) έναντι εικονικού φαρμάκου και BSC σε ασθενείς με προχωρημένο πολύ διαφοροποιημένο (Βαθμού 1 ή 2) μη λειτουργικό γαστρεντερικό και πνευμονικό νευροενδοκρινικό όγκο χωρίς ιστορικό ή ενεργά συμπτώματα που σχετίζονται με καρκινοειδές σύνδρομο.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο για τη μελέτη ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) που αξιολογήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST (Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης στους Συμπαγείς Όγκους), με βάση τον ακτινολογικό έλεγχο από ανεξάρτητο κριτή. Οι υποστηρικτικές αναλύσεις της PFS βασίστηκαν σε τοπική αξιολόγηση του ερευνητή. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, το ποσοστό κλινικού οφέλους, την ασφάλεια, την αλλαγή στην ποιότητα ζωής (FACT-G) και χρόνο έως την επιδείνωση απόδοσης με βάση την κατάσταση του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (WHO PS).

Συνολικά, 302 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 2:1 για να λάβουν εβερόλιμους (10 mg ημερησίως) (n=205) ή εικονικό φάρμακο (n=97). Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν γενικά ισορροπημένα (μέση ηλικία 63 ετών [από 22 έως 86], 76% Καυκάσιοι, ιστορικό προηγούμενης χρήσης ανάλογων σωματοστατίνης [SSA]). Η μέση διάρκεια της τυφλοποιημένης θεραπείας ήταν 40,4 εβδομάδες για ασθενείς που έλαβαν εβερόλιμους και 19.6 εβδομάδες για τους ασθενείς που έλαβαν το εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου δεν είχαν μεταφερθεί σε εβερόλιμους κατά την διάρκεια της επιδείνωσης. Μετά την πρωταρχκή PFS ανάλυση, 6 ασθενείς από το σκέλος του εικονικού φαρμάκου μεταφέρθηκαν σε ανοικτό everolimus.

Η αποτελεσματικότητα για το πρωταρχικό τελικό σημείο PFS ( ανεξάρτητος ακτινολογικός έλεγχος) προέκυψε από τα αποτελέσματα της τελικής ανάλυσης της PFS (βλέπε Πίνακα 6 και Σχήμα 4). Η αποτελεσματικότητα για PFS ( ερευνητικός ακτινολογικός έλεγχος) προέκυψε από την τελική OS ανάλυση (βλέπε Πίνακα 6).

Πίνακας 6 RADIANT-4 – Αποτελέσματα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη

Σχήμα 4 RADIANT-4 – Καμπύλες επιβίωσης χωρίς εξέλιξη Kaplan-Meier (Ανεξάρτητη ακτινολογική αξιολόγηση)

Σε υποστηρικτικές αναλύσεις, θετική επίδραση της θεραπείας έχει παρατηρηθεί σε όλες τις υποομάδες με εξαίρεση την υποομάδα των ασθενών με το ειλεό ως πρωταρχική θέση προέλευσης του όγκου (Ειλεό: ΑΚ=1,22 [95% CI:

0,56 έως 2,65]; Μη-ειλεό: ΑΚ=0,34 [95% CI: 0,22 έως 0,54]; Πνεύμονας: AK=0,43 [95% CI: 0,24 έως 0,79])

(Βλέπε Σχήμα 5).

Σχήμα 5 RADIANT-4 – Αποτελέσματα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη από την προκαθορισμένη υποομάδα ασθενών (ανεξάρτητη ραδιολογική ανασκόπηση)

Σύνολο (N=302)

<65 ετών (N=159)

Ηλικία ≥65 ετών (N=143)

0 (N=216)

WHO PS 1 (N=86)

Ναι (N=157)

Πριν το SSA Όχι (N=145)

Ναι (N=77)

Πριν τη χημειοθεραπεία Όχι (N=225)

Πρωτογενή Πνεύμονας (N=90)

προέλευση Ειλεό (N=71)

όγκου Μη-ειλεό* (N=141)

Βαθμός 1 (N=194)

Βαθμός όγκου Βαθμός 2 (N=107)

Φορτίο όγκου ≤10% (N=228)

του ήπατος >10% (N=72)

>2xULN (N=139)

Αρχική CgA ≤2xULN (N=138)

>ULN (N=87)

Αρχική NSE ≤ULN (N=188)

Εβερόλιμους + BSC Εικονικό φάρμακο + BSC Υπέρ του

*Μη-ειλεό: στομάχι, παχύ έντερο, ορθό, σκωληκοειδής, τυφλό, δωδεκαδάκτυλος, νηστίδα, καρκίνωμα άγνωστης πρωτογενής προέλευσης και άλλης γαστρεντερικής προέλευσης.

ULN: Μέγιστο επίπεδο του κανονικού CgA: Χρωμογρανίνη Α NSE: Ενολάση ειδική του νευρώνα Αναλογία κινδύνου (95% CI) από στρωματοποιημένο μοντέλο Cox H τελική ολική ανάλυση επιβίωσης (OS) δεν έδειξε καμία στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ασθενών που έλαβαν εβερόλιμους ή εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια της τυφλής περιόδου θεραπείας της μελέτης (HR=0,90 [95% CI: 0,66 έω 1,22]).

Δεν παρατηρήθηκε διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων, στο χρόνο έως την οριστική επιδείνωση WHO PS(HR=1,02;

[95% CI: 0,65, 1,61) και στο χρόνο για την οριστική επιδείνωση στην ποιότητα ζωής (συνολική βαθμολόγηση FACT-G HR=0,74; [95% CI:0,50, 1,10]).

Προχωρημένο καρκίνωμα νεφρών RECORD-1 (μελέτη CRAD001C2240), μια διεθνής, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη φάσης ΙΙΙ που συνέκρινε το εβερόλιμους 10 mg/ημερησίως και το εικονικό φάρμακο, και τα δύο σε σχέση με την καλύτερη υποστηρικτική φροντίδα, διεξήχθη σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνωμα νεφρών, η νόσος των οποίων είχε παρουσιάσει εξέλιξη κατά ή μετά τη θεραπεία με VEGFR-TKI (αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα) (σουνιτινίμπη, σοραφενίμπη, ή και σουνιτινίμπη και σοραφενίμπη). Επίσης επιτρεπόταν παλαιότερη θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και ιντερφερόνη-α. Οι ασθενείς διαστρωματώθηκαν σύμφωνα με την προγνωστική βαθμολογία του Αντικαρκινικού Κέντρου Memorial Sloan- Kettering (MSKCC) (ομάδες ευνοϊκού – έναντι ενδιάμεσου- έναντι δυσοίωνου κινδύνου) και την παλαιότερη αντικαρκινική θεραπεία (1 έναντι 2 παλαιότερων VEGFR-TKI).

Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη, η οποία τεκμηριωνόταν με χρήση RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους) και αξιολογείτο με τυφλή, ανεξάρτητη κεντρική επανεξέταση, ήταν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο. Στα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία συμπεριλαμβανόταν η ασφάλεια, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης του όγκου, η συνολική επιβίωση, τα σχετιζόμενα με τη νόσο συμπτώματα και η ποιότητα ζωής. Μετά από τεκμηριωμένη ακτινολογική εξέλιξη, ο ερευνητής μπορούσε να άρει την τυφλοποίηση για τους ασθενείς: εκείνοι που ήταν τυχαιοποιημένοι σε εικονικό φάρμακο μπορούσαν τότε να λάβουν ανοικτό εβερόλιμους 10 mg/ημερησίως. Η Ανεξάρτητη Επιτροπή Παρακολούθησης Δεδομένων (Independent Data Monitoring Committee) συνέστησε τη διακοπή αυτής της δοκιμής τη στιγμή της δεύτερης ενδιάμεσης ανάλυσης καθώς είχε εκπληρωθεί το πρωτεύον καταληκτικό σημείο.

Συνολικά, 416 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 2:1 για να λάβουν εβερόλιμους (n=277) ή εικονικό φάρμακο (n=139).

Τα δημογραφικά στοιχεία ήταν καλά αντιστοιχισμένα (συγκεντρωτική διάμεση ηλικία [61 έτη, εύρος 27-85], 78% άνδρες, 88% Καυκάσιοι, αριθμός παλαιότερων θεραπειών με VEGFR- TKI [1-74%, 2-26%]). Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας κατά την τυφλή μελέτη ήταν 141 ημέρες (εύρος 19-451 ημέρες) για τους ασθενείς που λάμβαναν εβερόλιμους και 60 ημέρες (εύρος 21-295 ημέρες) για αυτούς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.

Το εβερόλιμους ήταν ανώτερο από το εικονικό φάρμακο για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη με στατιστικά σημαντική μείωση κατά 67% του κινδύνου εξέλιξης ή θανάτου (βλέπε Πίνακα 7 και Σχήμα 6).

Πίνακας 7 RECORD-1 – Αποτελέσματα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη

Σχήμα 6 RECORD-1 – Καμπύλες επιβίωσης χωρίς εξέλιξη Kaplan-Meier (ανεξάρτητη κεντρική επανεξέταση)

Τα ποσοστά επιβίωσης χωρίς εξέλιξη στους έξι μήνες ήταν 36% για τη θεραπεία με εβερόλιμους σε σύγκριση με 9% για το εικονικό φάρμακο.

Επιβεβαιωμένες αντικειμενικές ανταποκρίσεις του όγκου παρατηρήθηκαν σε 5 ασθενείς (2%) που λάμβαναν εβερόλιμους, ενώ καμία δεν παρατηρήθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Επομένως, το πλεονέκτημα στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη αποτυπώνει κυρίως τον πληθυσμό με σταθεροποίηση της νόσου (αντιστοιχεί στο 67% της ομάδας θεραπείας με εβερόλιμους).

Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική σχετιζόμενη με τη θεραπεία διαφορά στη συνολική επιβίωση (λόγος επικινδυνότητας 0,87, διάστημα εμπιστοσύνης: 0,65-1,17, p=0,177). Η μετάβαση σε ανοικτό εβερόλιμους μετά από εξέλιξη της νόσου για ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί σε εικονικό φάρμακο οδήγησε σε σύγχυση ως προς την ανίχνευση τυχόν σχετιζόμενης με τη θεραπεία διαφοράς στη συνολική επιβίωση.

Άλλες μελέτες

Η στοματίτιδα αποτελεί την πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια σε ασθενείς που κάνουν θεραπεία με εβερόλιμους (βλέπε παράγραφο 4.4 και 4.8). Σε μια μετεγκριτική μελέτη ενός σκέλους, σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με προχωρημένο καρκίνο του μαστού (Ν=92), κατά την έναρξη της θεραπείας με εβερόλιμους (10 mg/ημέρα) και εξεμεστάνη (25 mg/ημέρα) χορηγήθηκε τοπική θεραπεία με ελεύθερο οινοπνεύματος πόσιμο διάλυμα δεξαμεθαζόνης 0,5 mg/5 ml χορηγούμενο σαν στοματικό διάλυμα 4 φορές ημερησίως για τις πρώτες 8 εβδομάδες της θεραπείας, για την μείωση της συχνότητας εμφάνισης και σοβαρότητας της στοματίτιδας. Η συχνότητα της στοματίτιδας Βαθμού ≥2 στις 8 εβδομάδες ήταν 2,4% (n=2/85 αξιολογήσιμοι ασθενείς) η οποία ήταν χαμηλότερη από τις εώς τότε αναφορές. Η συχνότητα της στοματίτιδας Βαθμού 1 ήταν 18,8% (n=16/85)

και δεν υπήρχαν αναφορές για περιστατικά στοματίτιδας Βαθμού 3 ή 4. Το συνολικό προφίλ ασφαλείας στην μελέτη αυτή ήταν σύμφωνο με αυτό που είχε τεκμηριωθεί για το εβερόλιμους σε ογκολογικό πλαίσιο και σε περιπτώσεις συνδρόμου οζώδους σκλήρυνσης (TSC), με εξαίρεση μια ελαφρώς αυξημένη συχνότητα καντιντίασης του στόματος που αναφέρθηκε σε 2,2% (n=2/92) των ασθενών.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει εβερόλιμους σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στους παγκρεατικούς νευροενδοκρινικούς όγκους, στους νευροενδοκρινικούς όγκους του θώρακα και στο καρκίνωμα νεφρών (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, οι μέγιστες συγκεντρώσεις εβερόλιμους (Cmax)

επιτυγχάνονται σε διάμεσο χρόνο 1 ώρας μετά από ημερήσια χορήγηση 5 και 10 mg εβερόλιμους σε συνθήκες νηστείας ή με ελαφρύ χωρίς λιπαρά σνακ. Η Cmax είναι ανάλογη της δόσης από τα 5 έως τα 10 mg. Το εβερόλιμους αποτελεί υπόστρωμα και μέτριο αναστολέα της PgP.

Επίδραση της τροφής Σε υγιή άτομα, γεύματα με υψηλά λιπαρά μείωσαν τη συστηματική έκθεση σε εβερόλιμους 10 mg (σύμφωνα με μετρήσεις με βάση την AUC) κατά 22% και τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα C κατά 54%. Τα ελαφρά σε max λιπαρά γεύματα μείωσαν την AUC κατά 32% και τη C κατά 42%. Το φαγητό, ωστόσο, δεν είχε εμφανή max επίδραση στο προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου στη φάση μετά την απορρόφηση.

Κατανομή Ο λόγος αίματος προς πλάσμα του εβερόλιμους, ο οποίος εξαρτάται από τη συγκέντρωση στο εύρος 5 έως 5.000 ng/ml, είναι 17% έως 73%. Περίπου το 20% της συγκέντρωσης εβερόλιμους στο συνολικό αίμα περιορίστηκε στο πλάσμα σε ασθενείς με καρκίνο που λάμβαναν εβερόλιμους 10 mg/μέρα. Η σύνδεση με την πρωτεΐνη στο πλάσμα είναι περίπου 74% σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, ο Vd ήταν 191 l για το εμφανές κεντρικό συστατικό και 157 l για το εμφανές περιφερικό συστατικό.

Βιομετασχηματισμός Το εβερόλιμους είναι υπόστρωμα του CYP3A4 και της PgP. Μετά από χορήγηση από το στόμα, το εβερόλιμους είναι το κύριο κυκλοφορούν συστατικό στο ανθρώπινο αίμα. Έξι κύριοι μεταβολίτες του εβερόλιμους έχουν ανιχνευθεί στο ανθρώπινο αίμα, στους οποίους συμπεριλαμβάνονται τρεις μονουδροξυλιωμένοι μεταβολίτες, δύο παράγωγα ανοιγμένου υδρολυτικού δακτυλίου και ένα φωσφατιδυλχολινικό σύζευγμα του εβερόλιμους. Αυτοί οι μεταβολίτες αναγνωρίστηκαν και σε ζωικά είδη που χρησιμοποιήθηκαν σε μελέτες τοξικότητας και παρουσίασαν 100 φορές λιγότερη δράση από το ίδιο το εβερόλιμους. Επομένως, το εβερόλιμους θεωρείται ότι συμβάλλει στην πλειονότητα της συνολικής φαρμακολογικής δράσης.

Αποβολή Η μέση από του στόματος κάθαρση (CL/F) του εβερόλιμους μετά από ημερήσια δόση 10 mg σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους ήταν 24,5 l/h. Η μέση ημιζωή αποβολής του εβερόλιμους είναι περίπου 30 ώρες.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί συγκεκριμένες μελέτες απέκκρισης σε καρκινοπαθείς, ωστόσο, διατίθενται στοιχεία από τις μελέτες σε μεταμοσχευμένους ασθενείς. Μετά από τη χορήγηση εφάπαξ δόσης ραδιοσημασμένου εβερόλιμους σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη, το 80% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε από τα κόπρανα, ενώ το 5% αποβλήθηκε στα ούρα. Η μητρική ουσία δεν ανιχνεύθηκε στα ούρα ή τα κόπρανα.

Φαρμακοκινητική σε σταθερή κατάσταση Μετά από τη χορήγηση εβερόλιμους σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, η AUC σε σταθερή 0-τ κατάσταση ήταν ανάλογη της δόσης στο εύρος ημερήσιας δόσης από 5 έως 10 mg. Η σταθερή κατάσταση επιτυγχανόταν μέσα σε 2 εβδομάδες. Η C είναι ανάλογη της δόσης από τα 5 έως τα 10 mg. Ο t παρουσιάζεται max max 1 έως 2 ώρες μετά τη δόση. Υπήρχε σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στην AUC και την κατώτατη συγκέντρωση 0-τ πριν από τη δόση σε σταθερή κατάσταση.

Ειδικοί πληθυσμοί Η ασφάλεια, η ανεκτικότητα και η φαρμακοκινητική του εβερόλιμους αξιολογήθηκαν σε δύο κλινικές μελέτες από του στόματος χορήγησης δισκίων εβερόλιμους σε 8 και 34 άτομα με ανεπαρκή ηπατική λειτουργία σε σχέση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Κατά την πρώτη μελέτη, η μέση AUC του εβερόλιμους σε 8 άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child- Pugh Β) ήταν η διπλάσια από αυτή που παρατηρήθηκε σε 8 άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Κατά τη δεύτερη μελέτη, στα 34 άτομα με διαφορετική διαταραγμένη ηπατική λειτουργία σε σχέση με τα φυσιολογικά άτομα, υπήρξε άυξηση κατά 1,6, 3,3 και 3,6 στην έκθεση (AUC ) για τα άτομα με ήπια (Child- 0-inf Pugh Α), μέτρια (Child-Pugh Β) και σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα.

Εξομειώσεις φαρμακοκινητικής πολλαπλών δόσεων υποστηρίζουν την δοσολογική σύσταση σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία με βάση την κατάσταση Child-Pugh.

Με βάση τα αποτελέσματα των δύο μελετών, σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία συνιστάται προσαρμογή της δόσης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία Σε μια ανάλυση φαρμακοκινητικής σε πληθυσμό 170 ασθενών με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, δεν ανιχνεύθηκε σημαντική επιρροή της κάθαρσης κρεατινίνης (25-178 ml/min) στη CL/F του εβερόλιμους. Η νεφρική δυσλειτουργία μετά από μεταμόσχευση (εύρος κάθαρσης κρεατινίνης 11-107 ml/min) δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική του εβερόλιμους σε μεταμοσχευμένους ασθενείς.

Ηλικιωμένοι ασθενείς Σε μια αξιολόγηση φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε καρκινοπαθείς, δεν ανιχνεύθηκε σημαντική επιρροή της ηλικίας (27-85 χρονών) στην από του στόματος κάθαρση του εβερόλιμους.

Εθνικότητα Η από του στόματος κάθαρση (CL/F) είναι παρόμοια σε Ιάπωνες και Καυκάσιους καρκινοπαθείς με παρόμοιες ηπατικές λειτουργίες. Με βάση μία ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, η CL/F είναι κατά μέσο όρο 20% υψηλότερη σε μαύρους ασθενείς με μεταμόσχευση.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Το προκλινικό προφίλ ασφάλειας του εβερόλιμους αξιολογήθηκε σε ποντικούς, αρουραίους, χοιρίδια, πιθήκους και κουνέλια. Τα μείζονα όργανα-στόχοι ήταν το ανδρικό και το γυναικείο αναπαραγωγικό σύστημα (εκφυλισμός των ορχικών σωληναρίων, μειωμένη περιεκτικότητα σε σπέρμα στις επιδιδυμίδες και ατροφία της μήτρας) σε αρκετά είδη, οι πνεύμονες (αυξημένα κυψελιδικά μακροφάγα) στους ποντικούς και αρουραίους, το πάγκρεας (αποκοκκίωση και κενοτοπιώδης κατάσταση των εξωκρινικών κυττάρων στους πιθήκους και τα χοιρίδια, αντίστοιχα, και εκφύλιση των νησίδιων κυττάρων στους πιθήκους), και τα μάτια (θολερότητες στην πρόσθια γραμμή ραφής του φακού) στους ποντικούς μόνο. Μικρές μεταβολές των νεφρών διαπιστώθηκαν στον αρουραίο (παρόξυνση της σχετιζόμενης με την ηλικία λιποφουσκίνης στο σωληναριακό επιθήλιο, αυξήσεις υδρονέφρωσης)

και στον ποντικό (παρόξυνση γενικών βλαβών). Δεν υπήρξε κάποια ένδειξη νεφρικής τοξικότητας στους

πιθήκους ή τα χοιρίδια.

Το εβερόλιμους φάνηκε ότι επιδεινώνει αυτόματα τις προϋπάρχουσες νόσους (χρόνια μυοκαρδίτιδα στους αρουραίους, λοίμωξη από ιό coxsackie του πλάσματος και της καρδιάς σε πιθήκους, παρασίτωση από coccidia του γαστρεντερικού σωλήνα στα χοιρίδια, δερματικές βλάβες στους ποντικούς και τους πιθήκους). Αυτά τα ευρήματα παρατηρήθηκαν γενικά σε επίπεδα συστηματικής έκθεσης μέσα στο εύρος της θεραπευτικής έκθεσης ή ανώτερα, με εξαίρεση τα ευρήματα στους αρουραίους, τα οποία παρουσιάστηκαν κάτω από τη θεραπευτική έκθεση λόγω υψηλής ιστικής κατανομής.

Σε μία μελέτη ανδρικής γονιμότητας στους αρουραίους, η μορφολογία των όρχεων επηρεάστηκε από τα 0,5 mg/ kg και άνω και η κινητικότητα του σπέρματος, ο αριθμός των σπερματοζωαρίων και τα επίπεδα της τεστοστερόνης στο πλάσμα μειώθηκαν στα 5 mg/kg και προκάλεσαν μείωση στην ανδρική γονιμότητα. Υπήρχαν ενδείξεις αναστρεψιμότητας.

Σε μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα η γυναικεία γονιμότητα δεν επηρεάστηκε. Ωστόσο, σε θηλυκούς αρουραίους οι από του στόματος δόσεις εβερόλιμους ≥0,1 mg/kg (περίπου 4% της AUC0-24h σε ασθενείς που λαμβάνουν δόση 10 mg ημερησίως) είχαν ως αποτέλεσμα τις αυξήσεις στην απώλεια κατά το στάδιο της προεμφύτευσης.

Το εβερόλιμους διαπέρασε τον πλακούντα κι ήταν τοξικό για το έμβρυο. Στους αρουραίους, το εβερόλιμους προκάλεσε εμβρυοτοξικότητα σε συστηματική έκθεση κάτω από το θεραπευτικό επίπεδο. Αυτό εκδηλώθηκε ως θνησιμότητα και μειωμένο εμβρυϊκό βάρος. Η επίπτωση σκελετικών αποκλίσεων και δυσπλασιών (π.χ. στερνική σχισμή) αυξήθηκε στα 0,3 και 0,9 mg/kg. Στα κουνέλια, η εμβρυοτοξικότητα ήταν εμφανής στην αύξηση των όψιμων απορροφήσεων.

Μελέτες γονοτοξικότητας που καλύπτουν τα σχετικά καταληκτικά σημεία γονοτοξικότητας δεν παρουσίασαν ενδείξεις κλαστογόνου ή μεταλλαξιογόνου δράσης. Η χορήγηση εβερόλιμους για έως και 2 χρόνια δεν έδειξε κάποια ογκογόνο δράση στους ποντικούς και τους αρουραίους ως και στις υψηλότερες δόσεις που αντιστοιχούν σε 3,9 και 0,2 φορές την εκτιμώμενη κλινική έκθεση.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Βουτυλυδροξυτολουένιο (E321)

Υπρομελλόζη (E464)

Λακτόζη Μονοϋδρική λακτόζη Κροσποβιδόνη (E1202)

Στεατικό μαγνήσιο (E470b)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξή του.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλη από oPA/Al/PVC/Al.

Everolimus/Pharmazac 2,5 mg δισκία Συσκευασίες που περιέχουν 30 ή 90 δισκία Everolimus/Pharmazac 5 mg δισκία Συσκευασίες που περιέχουν 10, 30 ή 90 δισκία Everolimus/Pharmazac 10 mg δισκία Συσκευασίες που περιέχουν 10, 30 ή 90 δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΦΑΡΜΑΖΑΚ AΝΩΝΥΜΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ EΜΠΟΡΙΚΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ δ.τ. PHARMAZAC AE Ναούσης 31, 104 47 Αθήνα Τηλ.: 210 3418889-97

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ