EVEROLIMUS-TEVA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Everolimus/Teva 5 mg δισκία Everolimus/Teva 10 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 5 mg εβερόλιμους.

Κάθε δισκίο περιέχει 10 mg εβερόλιμους.

Έκδοχο με γνωστή δράση Κάθε δισκίο περιέχει 149 mg λακτόζης.

Κάθε δισκίο περιέχει 297 mg λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο 5 mg: Λευκά, επιμήκη, επίπεδα, με λοξοτομημένα άκρα δισκία, μήκους 12 mm και πλάτους 5 mm περίπου, επισημασμένα με το «EV» στη μία πλευρά και το «5» στην άλλη.

10 mg: Λευκά, επιμήκη, επίπεδα, με λοξοτομημένα άκρα δισκία, μήκους 15 mm και πλάτους 6 mm περίπου, επισημασμένα με το «EV» στη μία πλευρά και το «10» στην άλλη.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θετικός σε ορμονικούς υποδοχείς προχωρημένος καρκίνος του μαστού Το Everolimus/Teva ενδείκνυται για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του μαστού ο οποίος είναι θετικός σε ορμονικούς υποδοχείς και αρνητικός σε HER2/neu, σε συνδυασμό με εξεμεστάνη, σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες χωρίς συμπτωματική σπλαγχνική νόσο μετά από υποτροπή ή εξέλιξη έπειτα από θεραπεία με μη στεροειδή αναστολέα της αρωματάσης.

Παγκρεατικοί νευροενδοκρινικοί όγκοι Το Everolimus/Teva ενδείκνυται για τη θεραπεία ανεγχείρητου ή μεταστατικού, πολύ ή μετρίως διαφοροποιημένου παγκρεατικού νευροενδοκρινικού όγκου σε ενήλικες με προϊούσα νόσο.

Νευροενδοκρινικοί όγκοι γαστρεντερικής ή πνευμονικής προελεύσεως Το Everolimus/Teva ενδείκνυται για τη θεραπεία ανεγχείρητου ή μεταστατικού, πολύ διαφοροποιημένου (Βαθμού 1 ή 2) μη λειτουργικού νευροενδοκρινικού όγκου γαστρεντερικής ή πνευμονικής προελεύσεως σε ενήλικες με προϊούσα νόσο (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).

Καρκίνωμα νεφρών Το Everolimus/Teva ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με προχωρημένο καρκίνωμα νεφρών, η νόσος των οποίων έχει εξελιχθεί υπό ή μετά από θεραπεία με VEGF-στοχευόμενη θεραπεία.

Νεφρικό αγγειομυολίπωμα που σχετίζεται με σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης (TSC)

Το Everolimus/Teva ενδείκνυται για την αντιμετώπιση ενήλικων ασθενών με νεφρικό αγγειομυολίπωμα που σχετίζεται με TSC οι οποίοι διατρέχουν κίνδυνο επιπλοκών (βάσει παραγόντων όπως το μέγεθος του όγκου ή η παρουσία ανευρύσματος, ή η παρουσία πολλαπλών ή αμφοτερόπλευρων όγκων) αλλά για τους οποίους δεν απαιτείται άμεση χειρουργική επέμβαση.

Τα στοιχεία βασίζονται σε ανάλυση της μεταβολής του αθροίσματος του όγκου του αγγειομυολιπώματος.

Υποεπενδυματικό γιγαντοκυτταρικό αστροκύττωμα (SEGA) που σχετίζεται με TSC Το Everolimus/Teva ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών με SEGA που σχετίζεται με TSC, οι οποίοι χρειάζονται θεραπευτική επέμβαση αλλά δεν είναι κατάλληλοι για χειρουργική επέμβαση.

Η ένδειξη βασίζεται στην ανάλυση της αλλαγής του όγκου SEGA. Περαιτέρω κλινικό όφελος, όπως βελτίωση συμπτωμάτων σχετικά με την νόσο, δεν έχει αποδειχθεί.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με Everolimus/Teva θα πρέπει να ξεκινήσει και να επιβλέπεται από ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών.

Δοσολογία Για τα διάφορα δοσολογικά σχήματα το Everolimus/Teva διατίθεται σε δισκία των 5 mg και 10 mg.

Η συνιστώμενη δόση είναι 10 mg εβερόλιμους μία φορά την ημέρα. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί όσο παρατηρείται κλινικό όφελος ή μέχρι να εμφανιστεί μη αποδεκτή τοξικότητα.

Εάν παραληφθεί μια δόση, ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει μια επιπλέον δόση, αλλά να πάρει την επόμενη κανονική συνταγογραφημένη δόση ως συνήθως.

Προσαρμογή δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών Για τη διαχείριση σοβαρών ή/και μη ανεκτών πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να απαιτηθεί μείωση της δόσης και/ή προσωρινή διακοπή της θεραπείας με εβερόλιμους. Για ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 1, συνήθως δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Εάν απαιτείται μείωση της δόσης, η συνιστώμενη δόση είναι 5 mg ημερησίως και δεν πρέπει να είναι χαμηλότερη από 5 mg ημερησίως.

Ο Πίνακας 1 συνοψίζει τις συστάσεις για την προσαρμογή δόσης συγκεκριμένων ανεπιθύμητων ενεργειών (βλέπε παράγραφο 4.4).

Πίνακας 1 Συστάσεις προσαρμογής της δόσης του εβερόλιμους

Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥65 ετών)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλέπε παράγραφο 5.2).

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλέπε παράγραφο 5.2).

- Ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A) – η συνιστώμενη δόση είναι 7,5 mg ημερησίως.

- Μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B) – η συνιστώμενη δόση είναι 5 mg ημερησίως.

- Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C) – συνιστάται η χρήση του εβερόλιμους μόνο όταν το επιθυμητό όφελος υπερτερεί του κινδύνου. Σε αυτή την περίπτωση, η δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 2,5 mg ημερησίως.

Θα πρέπει να γίνονται τροποποιήσεις της δόσης εάν η ηπατική κατάσταση (Child-Pugh) του ασθενούς μεταβληθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του εβερόλιμους σε παιδιά ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Η θεραπεία με Everolimus/Teva θα πρέπει να ξεκινήσει από γιατρό με εμπειρία στη θεραπεία ασθενών με TSC και στην παρακολούθηση της θεραπευτικής αγωγής.

Δοσολογία Νεφρικό αγγειομυολίπωμα που σχετίζεται με TSC Η συνιστώμενη δόση είναι 10 mg εβερόλιμους άπαξ ημερησίως. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται τόσο όσο να παρατηρηθεί κλινικό όφελος ή μέχρι να εμφανιστεί μη αποδεκτή τοξικότητα.

Εάν παραλειφθεί μια δόση, ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει μια επιπλέον δόση, αλλά να πάρει την επόμενη κανονική συνταγογραφημένη δόση.

SEGA που σχετίζεται με TSC Μπορεί να απαιτείται προσεκτική τιτλοποίηση ώστε να επιτευχθεί η βέλτιστη θεραπευτική δράση.

Οι δόσεις που θα είναι ανεκτές και αποτελεσματικές διαφέρουν ανάμεσα στους ασθενείς.

Παράλληλη θεραπεία με αντιεπιληπτικά μπορεί να επηρεάσει τον μεταβολισμό του εβερόλιμους και μπορεί να συντελέσει σε αυτή τη μεταβλητότητα (βλ. παράγραφο 4.5).

Η δοσολογία εξατομικεύεται με βάση την επιφάνεια σώματος (BSA) με την χρήση του τύπου Dubois, όπου το βάρος (W) είναι σε χιλιόγραμμα (kg) και το ύψος (Η) σε εκατοστόμετρα (cm):

BSA = (W0,425 x H0,725) x 0,007184 Η συνιστώμενη αρχική δόση του εβερόλιμους για τη θεραπεία των ασθενών με SEGA είναι 4,5 mg/m2. Μια υψηλότερη αρχική δόση των 7 mg/m2 συνιστάται στους ασθενείς ηλικίας 1 έως λιγότερο από 3 ετών με βάση τις φαρμακοκινητικές προσομοιώσεις (βλ. παράγραφο 5.2).

Διαφορετικές περιεκτικότητες του Everolimus/Teva μπορεί να συνδυαστούν για την επίτευξη της επιθυμητής δοσολογίας.

Οι κατώτατες συγκεντρώσεις εβερόλιμους στο ολικό αίμα πρέπει να αξιολογούνται τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά από την έναρξη της θεραπείας. Η δοσολογία πρέπει να τιτλοποιείται, ώστε να επιτυγχάνονται κατώτατες συγκεντρώσεις 5 έως 15 ng/ml. Η δόση μπορεί να αυξηθεί ώστε να επιτευχθούν ψηλότερες κατώτατες συγκεντρώσεις εντός των ορίων στόχων για επίτευξη της βέλτιστης αποτελεσματικότητας, σύμφωνα με την ανεκτικότητα.

Εξατομικευμένη δοσολογία θα πρέπει να τιτλοποιείται με αυξήσεις της δόσης των 2,5 mg για την επίτευξη της στοχευμένης κατώτατης συγκέντρωσης για τη βέλτιστη κλινική ανταπόκριση. Η αποτελεσματικότητα, η ασφάλεια, η συγχορηγούμενη θεραπεία, και η πιο πρόσφατη κατώτατη συγκέντρωση θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά τον σχεδιασμό για την τιτλοποίηση της δόσης. Η εξατομικευμένη τιτλοποίηση της δόσης μπορεί να βασίζεται σε απλή αναλογία:

Νέα δόση εβερόλιμους = τρέχουσα δόση x (στοχευμένη συγκέντρωση / τρέχουσα συγκέντρωση)

Για παράδειγμα, η τρέχουσα δόση ενός ασθενή με βάση το BSA είναι 2,5 mg με συγκέντρωση σταθερής κατάστασης 4 ng/ml. Για επίτευξη της στοχευμένης συγκέντρωσης πάνω από το κατώτερο όριο C των 5 ng/ml, π.χ. 8 ng/ml, η νέα δόση του εβερόλιμους θα είναι 5 mg (μια min αύξηση των 2,5 mg από τη σημερινή καθημερινή δόση). Σε περιπτώσεις όπου η αναθεωρημένη δόση δεν είναι πολλαπλάσιο των 2,5 mg, θα πρέπει να στρογγυλοποιείται στην επόμενη διαθέσιμη περιεκτικότητα δισκίου.

Οι δοσολογικές συστάσεις για παιδιατρικούς ασθενείς με SEGA είναι ίδιες με εκείνες για τον ενήλικο πληθυσμό με SEGA, με εξαίρεση τους ασθενείς από 1 έως λιγότερο από 3 ετών και αυτούς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο «Ηπατική δυσλειτουργία» πιο κάτω και παράγραφο 5.2).

Ο όγκος του SEGA πρέπει να αξιολογείται περίπου 3 μήνες μετά από την έναρξη της θεραπείας με εβερόλιμους, με μεταγενέστερες προσαρμογές δόσης λαμβάνοντας υπόψη τις μεταβολές του όγκου του SEGA, την αντίστοιχη κατώτατη συγκέντρωση και την ανοχή.

Όταν επιτευχθεί μια σταθερή δόση, πρέπει να παρακολουθούνται οι κατώτατες συγκεντρώσεις κάθε 3 έως 6 μήνες σε ασθενείς με μεταβολή BSA, ή κάθε 6 έως 12 μήνες σε ασθενείς με σταθερή BSA, για την διάρκεια της θεραπείας.

Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται τόσο όσο να παρατηρηθεί κλινικό όφελος ή μέχρι να εμφανιστεί μη αποδεκτή τοξικότητα.

Εάν παραλειφθεί μια δόση, ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει μια επιπλέον δόση, αλλά να πάρει την επόμενη κανονική συνταγογραφημένη δόση.

Προσαρμογές της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών Η αντιμετώπιση σοβαρών ή μη ανεκτών πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να χρήζει προσωρινής μείωσης της δόσης ή/και διακοπής της θεραπείας με εβερόλιμους. Για ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 1, συνήθως δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Εάν απαιτείται μείωση της δόσης, η προτεινόμενη δόση είναι περίπου 50% χαμηλότερη από την προηγούμενη ημερήσια δόση. Για μειώσεις της δόσης σε δόσεις κάτω από την μικρότερη διαθέσιμη περιεκτικότητα, θα πρέπει να αξιολογηθεί εναλλακτικό ημερήσιο δοσολογικό σχήμα.

Ο Πίνακας 2 συνοψίζει τις συστάσεις για την προσαρμογή δόσης συγκεκριμένων ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Πίνακας 2 Συστάσεις προσαρμογής της δόσης του εβερόλιμους

Παρακολούθηση θεραπευτικής αγωγής Απαιτείται η παρακολούθηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων του εβερόλιμους στο αίμα, με χρήση επικυρωμένης δοκιμασίας, για ασθενείς με SEGA. Οι κατώτατες συγκεντρώσεις πρέπει να αξιολογούνται τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά από την αρχική δόση, μετά από οποιαδήποτε μεταβολή της δόσης ή της φαρμακοτεχνικής μορφής, μετά από έναρξη ή μεταβολή στη συγχορήγηση αναστολέων του CYP3A4 (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5) ή μετά από οποιαδήποτε μεταβολή της ηπατικής κατάστασης (Child-Pugh) (βλ. παράγραφο «Ηπατική δυσλειτουργία» και παράγραφο 5.2). Οι κατώτατες συγκεντρώσεις πρέπει να αξιολογούνται 2 με 4 εβδομάδες μετά από έναρξη ή μεταβολή στη συγχορήγηση επαγωγέων του CYP3A4 (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5)

καθώς ο φυσικός χρόνος αποικοδόμησης των επαγωγικών ενζύμων πρέπει να ληφθεί υπόψη.

Παρακολούθηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων του εβερόλιμους στο αίμα, με χρήση επικυρωμένης δοκιμασίας, είναι μια επιλογή που θα πρέπει να ληφθεί υπόψη για ασθενείς με νεφρικό αγγειομυολίπωμα που σχετίζεται με TSC (βλ. παράγραφο 5.1) μετά από έναρξη ή μεταβολή στη συγχορήγηση επαγωγέων ή αναστολέων του CYP3A4 (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5) ή μετά από οποιαδήποτε μεταβολή της ηπατικής κατάστασης (Child-Pugh) (βλ. παράγραφο «Ηπατική δυσλειτουργία» και παράγραφο 5.2).

Όταν είναι δυνατό, θα πρέπει να χρησιμοποιείται η ίδια δοκιμασία και ο ίδιος εργαστηριακός έλεγχος για την παρακολούθηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων του φαρμάκου καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας.

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

• Ασθενείς με νεφρικό αγγειομυολίπωμα που σχετίζεται με TSC:

o Ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A): η συνιστώμενη δόση είναι 7,5 mg ημερησίως o Μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Β): η συνιστώμενη δόση είναι 5 mg ημερησίως o Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C): το εβερόλιμους συνιστάται μόνο εάν το επιθυμητό όφελος υπερτερεί του κινδύνου, δεν πρέπει να υπερβαίνεται η δόση των 2,5 mg ημερησίως (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2)

Τροποποιήσεις της δόσης θα πρέπει να γίνονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας εάν στον ασθενή παρουσιαστούν μεταβολές της κατάστασης της ηπατικής λειτουργίας (Child- Pugh).

• Ασθενείς με SEGA που σχετίζεται με TSC:

o Ασθενείς ηλικίας <18 ετών:

Το εβερόλιμους δεν συνιστάται σε ασθενείς ηλικίας <18 ετών με SEGA και ηπατική δυσλειτουργία.

o Ασθενείς ηλικίας ≥18 ετών:

- Ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A): 75% της συνιστώμενης δόσης έναρξης η οποία υπολογίζεται με βάση την BSA (στρογγυλοποιημένη στην πλησιέστερη δύναμη)

- Μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B): 50% της συνιστώμενης δόσης έναρξης η οποία υπολογίζεται με βάση την BSA (στρογγυλοποιημένη στην πλησιέστερη δύναμη)

- Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C): το εβερόλιμους συνιστάται μόνο εάν το επιθυμητό όφελος υπερτερεί του κινδύνου. Σε αυτή την περίπτωση, δεν θα πρέπει να υπερβαίνεται το 25% της συνιστώμενης δόσης έναρξης η οποία υπολογίζεται με βάση την BSA (στρογγυλοποιημένη στην πλησιέστερη δύναμη).

Οι κατώτατες συγκεντρώσεις εβερόλιμους στο αίμα πρέπει να αξιολογούνται τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά από οποιαδήποτε αλλαγή στην ηπατική κατάσταση (Child- Pugh).

• Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του εβερόλιμους σε παιδιά ηλικίας 0 έως 18 ετών με νεφρικό αγγειομυολίπωμα που σχετίζεται με TSC κατά την απουσία SEGA δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

• Η ασφάλεια, η αποτελεσματικότητα και το φαρμακοκινητικό προφίλ του εβερόλιμους σε παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους με TSC που έχουν SEGA δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).

Αποτελέσματα από κλινικές μελέτες δεν υποδεικνύουν κάποια επίδραση του εβερόλιμους στην εφηβική ανάπτυξη.

Τρόπος χορήγησης Το Everolimus/Teva θα πρέπει να χορηγείται από το στόμα μία φορά την ημέρα την ίδια ώρα κάθε ημέρα, σταθερά με ή χωρίς φαγητό (βλέπε παράγραφο 5.2). Τα δισκία θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με ένα ποτήρι νερό. Τα δισκία δεν θα πρέπει να μασώνται ή να θρυμματίζονται.

Για ασθενείς με TSC οι οποίοι έχουν SEGA και οι οποίοι δεν μπορούν να καταπιούν δισκία, τα δισκία μπορούν να διαλύονται πλήρως σε ένα ποτήρι με περίπου 30 ml νερού ανακατεύοντας ελαφρά μέχρι το(α) δισκίο(α) να διαλυθεί(ούν) πλήρως (περίπου 8,5 λεπτά), αμέσως πριν από την κατάποση. Αφού καταποθεί το διάλυμα, κάθε υπόλειμμα πρέπει να διαλυθεί ξανά με τον ίδιο όγκο νερού, και να καταποθεί.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, άλλα παράγωγα ραπαμυκίνης ή κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μη λοιμώδης πνευμονίτιδα Η μη λοιμώδης πνευμονίτιδα είναι μια επίδραση της κατηγορίας των παραγώγων ραπαμυκίνης, συμπεριλαμβανομένου του εβερόλιμους.

Μη λοιμώδης πνευμονίτιδα (συμπεριλαμβάνεται η διάμεση πνευμονοπάθεια) έχει αναφερθεί συχνά σε ασθενείς που λάμβαναν εβερόλιμους (βλέπε παράγραφο 4.8).

Μη λοιμώδης πνευμονίτιδα (συμπεριλαμβάνεται η διάμεση πνευμονοπάθεια) έχει περιγραφεί πολύ συχνά σε ασθενείς που λάμβαναν εβερόλιμους για προχωρημένο νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (RCC)

(βλ. παράγραφο 4.8).

Ορισμένα περιστατικά ήταν σοβαρά και σε σπάνιες περιπτώσεις παρατηρήθηκε θανατηφόρος έκβαση. Η διάγνωση μη λοιμώδους πνευμονίτιδας θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που παρουσιάζουν μη ειδικά αναπνευστικά σημεία και συμπτώματα, όπως υποξία, υπεζωκοτική συλλογή, βήχας ή δύσπνοια και στους οποίους έχουν αποκλειστεί λοιμώδη, νεοπλασματικά και λοιπά μη φαρμακευτικά αίτια με κατάλληλες παρακλινικές εξετάσεις. Κατά την διαφορική διάγνωση της μη λοιμώδους πνευμονίτιδας θα πρέπει να αποκλειστούν ευκαιριακές λοιμώξεις όπως πνευμονία από pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP)

(βλέπε «Λοιμώξεις» παρακάτω). Στους ασθενείς θα πρέπει να δίνεται η συμβουλή να αναφέρουν αμέσως τυχόν νέα ή επιδεινούμενα αναπνευστικά συμπτώματα.

Ασθενείς που αναπτύσσουν ακτινολογικές μεταβολές ενδεικτικές μη λοιμώδους πνευμονίτιδας και παρουσιάζουν λίγα ή καθόλου συμπτώματα, μπορούν να συνεχίσουν τη θεραπεία με εβερόλιμους χωρίς προσαρμογές της δόσης.

Εάν τα συμπτώματα είναι μέτρια (Βαθμού 2) ή σοβαρά (Βαθμού 3) μπορεί να ενδείκνυται η χρήση κορτικοστεροειδών μέχρι την υποχώρηση των κλινικών συμπτωμάτων.

Εάν τα συμπτώματα είναι μέτρια, θα πρέπει να εξεταστεί η διακοπή της θεραπείας μέχρι την υποχώρηση των συμπτωμάτων. Μπορεί να ενδείκνυται η χρήση κορτικοστεροειδών. Το εβερόλιμους μπορεί να ξεκινήσει και πάλι σε ημερήσια δόση περίπου κατά 50% χαμηλότερη από τη δόση που χορηγείτο προηγουμένως.

Για περιπτώσεις στις οποίες τα συμπτώματα μη λοιμώδους πνευμονίτιδας είναι σοβαρά, η θεραπεία με εβερόλιμους θα πρέπει να διακοπεί και μπορεί να ενδείκνυται η χρήση κορτικοστεροειδών μέχρι να υποχωρήσουν τα κλινικά συμπτώματα. Το εβερόλιμους μπορεί να ξεκινήσει και πάλι σε ημερήσια δόση περίπου κατά 50% χαμηλότερη από τη δόση που χορηγείτο προηγουμένως ανάλογα με την κλινική κατάσταση του ασθενούς.

Για τους ασθενείς για τους οποίους απαιτείται η χρήση κορτικοστεροειδών για την θεραπεία της μη λοιμώδους πνευμονίτιδας, μπορεί να ληφθεί υπόψη η προφύλαξη από PJP/PCP.

Λοιμώξεις Το εβερόλιμους έχει ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες και μπορεί να προδιαθέτει τους ασθενείς σε βακτηριακές, μυκητιασικές, ιογενείς ή πρωτοζωικές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων των λοιμώξεων με ευκαιριακά παθογόνα (βλέπε παράγραφο 4.8). Σε ασθενείς που λαμβάνουν εβερόλιμους έχουν περιγραφεί εντοπισμένες και συστηματικές λοιμώξεις, στις οποίες συμπεριλαμβάνεται η πνευμονία, λοιπές βακτηριακές λοιμώξεις, διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις, όπως η ασπεργίλλωση, η καντιντίαση ή PJP/PCP και ιογενείς λοιμώξεις συμπεριλαμβανομένης της επανενεργοποίησης του ιού της ηπατίτιδας Β.

Ορισμένες από αυτές τις λοιμώξεις ήταν σοβαρές (π.χ. οδήγησαν σε σηψαιμία, αναπνευστική ή ηπατική ανεπάρκεια) και σε κάποιες περιπτώσεις θανατηφόρες.

Ορισμένες από αυτές τις λοιμώξεις ήταν σοβαρές (π.χ. οδήγησαν σε σηψαιμία [συμπεριλαμβανομένης της σηπτικής καταπληξίας], αναπνευστική ή ηπατική ανεπάρκεια) και σε κάποιες περιπτώσεις θανατηφόρες σε ενήλικους και παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι ιατροί και οι ασθενείς θα πρέπει να γνωρίζουν τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης λοιμώξεων με το εβερόλιμους. Προϋπάρχουσες λοιμώξεις θα πρέπει να θεραπεύονται κατάλληλα και να έχουν υποχωρήσει πλήρως πριν από την έναρξη της θεραπείας με εβερόλιμους. Κατά τη διάρκεια της χρήσης του εβερόλιμους, οι ιατροί και οι ασθενείς θα πρέπει να επαγρυπνούν για συμπτώματα και σημεία λοίμωξης,

εάν διαγνωσθεί λοίμωξη να ξεκινούν αμέσως κατάλληλη θεραπεία και να συζητηθεί η διακοπή ή ο τερματισμός της θεραπείας με εβερόλιμους.

Σε περίπτωση διάγνωσης διηθητικής συστηματικής μυκητιασικής λοίμωξης, η θεραπεία με το εβερόλιμους θα πρέπει να διακοπεί άμεσα και οριστικά και ο ασθενής να λάβει κατάλληλη αντιμυκητιασική θεραπεία.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά PJP/PCP, ορισμένα με θανατηφόρο έκβαση, σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν εβερόλιμους. H PJP/PCP πιθανόν να σχετίζεται με την ταυτόχρονη χρήση κορτικοστεροειδών ή άλλων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η προφύλαξη από PJP/PCP, όταν είναι απαραίτητη η ταυτόχρονη χρήση κορτικοστεροειδών ή άλλων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Αντιδράσεις υπερευαισθησίας που φανερώνονται μέσω συμπτωμάτων που συμπεριλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται μόνο σε αναφυλαξία, δύσπνοια, έξαψη, θωρακικό άλγος ή αγγειοοίδημα (π.χ. διόγκωση των αεραγωγών ή της γλώσσας, με ή χωρίς αναπνευστική δυσλειτουργία) έχουν παρατηρηθεί με το εβερόλιμους (βλέπε παράγραφο 4.3).

Ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς του μετατρεπρικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ)

Ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα αναστολείς ΜΕΑ (π.χ. ραμιπρίλη) πιθανόν να έχουν αυξημένο κίνδυνο αγγειοοιδήματος (π.χ. πρήξιμο στους αεραγωγούς ή την γλώσσα, με ή χωρίς αναπνευστική ανεπάρκεια) (βλέπε παράγραφο 4.5).

Στοματίτιδα Η στοματίτιδα, περιλαμβανομένων των στοματικών εξελκώσεων και της στοματικής βλεννογονίτιδας, είναι η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με εβερόλιμους (βλέπε παράγραφο 4.8). Η στοματίτιδα εμφανίζεται κυρίως εντός των πρώτων 8 εβδομάδων θεραπείας. Μια μονού σκέλους μελέτη σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με καρκίνο του μαστού που έκαναν θεραπεία με εβερόλιμους και εξεμεστάνη κατέδειξε πως ένα στεροειδές πόσιμο διάλυμα ελεύθερο οινοπνεύματος, χορηγούμενο σαν στοματικό διάλυμα κατά τις πρώτες 8 εβδομάδες της θεραπείας, μπορεί να μειώσει την εμφάνιση και τη σοβαρότητα της στοματίτιδας (βλέπε παράγραφο 5.1). Η αντιμετώπιση της στοματίτιδας μπορεί επομένως να περιλαμβάνει την προληπτική (στους ενήλικες) και/ή θεραπευτική χρήση τοπικών θεραπειών όπως ενός στεροειδούς πόσιμου διαλύματος ελεύθερου οινοπνεύματος που χρησιμοποιείται σαν στοματικό διάλυμα. Παρόλα αυτά, θα πρέπει να αποφεύγονται προϊόντα που περιέχουν παράγωγα οινοπνεύματος, υπεροξειδίου του υδρογόνου, ιωδίου και θυμαριού καθώς μπορεί να επιδεινώσουν την κατάσταση. Συνιστάται η παρακολούθηση και η θεραπεία μυκητιασικών λοιμώξεων, ιδιαίτερα σε ασθενείς που κάνουν θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που βασίζονται σε στεροειδή.

Αντιμυκητιασικοί παράγοντες δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εκτός εάν έχει διαγνωσθεί μυκητιασική λοίμωξη (βλέπε παράγραφο 4.5).

Αιμορραγία Έχουν αναφερθεί σοβαρά περιστατικά αιμορραγίας, μερικά με θανατηφόρα έκβαση, σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με εβερόλιμους για ογκολογικές ενδείξεις. Δεν παρουσιάστηκαν σοβαρά περιστατικά αιμορραγίας σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία για TSC.

Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν εβερόλιμους, ειδικά κατά την ταυτόχρονη χορήγηση με δραστικά συστατικά με γνωστή επίδραση στη λειτουργία των αιμοπεταλίων ή που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο αιμορραγίας όπως επίσης και σε ασθενείς με ιστορικό αιμορραγικών διαταραχών. Οι επαγγελματίες υγείας και οι ασθενείς θα πρέπει να επαγρυπνούν για

σημεία και συμπτώματα αιμορραγίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ειδικά εάν υπάρχει συνδυασμός των παραγόντων κινδύνου.

Περιστατικά νεφρικής ανεπάρκειας Περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας), μερικές με θανατηφόρα έκβαση, έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με εβερόλιμους (βλέπε παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να ελέγχεται η νεφρική λειτουργία ειδικότερα σε ασθενείς που έχουν επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου οι οποίοι μπορεί να επιβαρύνουν περαιτέρω τη νεφρική λειτουργία.

Εργαστηριακές εξετάσεις και παρακολούθηση Νεφρική λειτουργία Έχουν αναφερθεί αυξήσεις κρεατινίνης ορού, συνήθως ήπιες, και πρωτεϊνουρία (βλέπε παράγραφο 4.8).

Συνιστάται παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, στην οποία συμπεριλαμβάνεται η μέτρηση της ουρίας αίματος (BUN), των πρωτεϊνών στα ούρα ή της κρεατινίνης ορού πριν από την έναρξη θεραπείας με εβερόλιμους και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα.

Γλυκόζη αίματος Υπεργλυκαιμία έχει αναφερθεί (βλέπε παράγραφο 4.8). Συνιστάται η παρακολούθηση της γλυκόζης ορού νηστείας πριν από την έναρξη θεραπείας με εβερόλιμους και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα. Συνιστάται η συχνότερη παρακολούθηση όταν το εβερόλιμους χορηγείται ταυτόχρονα με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία πιθανόν να προκαλούν υπεργλυκαιμία. Όταν είναι δυνατόν η βέλτιστη γλυκαιμική ρύθμιση θα πρέπει να επιτευχθεί πριν από την έναρξη της θεραπείας ενός ασθενούς με εβερόλιμους.

Λιπίδια αίματος Δυσλιπιδαιμία (περιλαμβανομένης υπερχοληστερολαιμίας και υπερτριγλυκεριδαιμίας) έχουν αναφερθεί.

Συνιστάται η ρύθμιση της χοληστερόλης αίματος και των τριγλυκεριδίων πριν την έναρξη της θεραπείας με εβερόλιμους και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα, καθώς και η αντιμετώπιση με την κατάλληλη ιατρική θεραπεία.

Αιματολογικές παράμετροι Μειωμένη αιμοσφαιρίνη, μειωμένα λεμφοκύτταρα, ουδετερόφιλα και αιμοπετάλια έχουν αναφερθεί (βλέπε παράγραφο 4.8). Συνιστάται η παρακολούθηση με γενικές εξετάσεις αίματος πριν από την έναρξη θεραπείας με εβερόλιμους και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα.

Λειτουργικοί καρκινοειδείς όγκοι Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή πολυκεντρική μελέτη σε ασθενείς με λειτουργικούς καρκινοειδείς όγκους, το εβερόλιμους και οκτρεοτίδη depot συγκρίθηκε με εικονικό φάρμακο και οκτρεοτίδη depot. Η μελέτη δεν ανταποκρίθηκε στο κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας (επιβίωση χωρίς εξέλιξη [PFS]) και η ενδιάμεση ανάλυση της συνολικής επιβίωσης αριθμητικά ευνοούσε το σκέλος εικονικού φαρμάκου και οκτρεοτίδης depot. Έτσι, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του εβερόλιμους σε ασθενείς με λειτουργικούς καρκινοειδείς όγκους δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Προγνωστικοί παράγοντες σε νευροενδοκρινικούς όγκους γαστρεντερικής ή πνευμονικής προελεύσεως Σε ασθενείς με μη-λειτουργικούς νευροενδοκρινικούς όγκους γαστρεντερικής ή πνευμονικής προελεύσεως και καλούς βασικούς προγνωστικούς παράγοντες, π.χ. ειλεό ως πρωτογενή προέλευση του όγκου και κανονικά επίπεδα χρωμογρανίνης Α ή χωρίς τη συμμετοχή των οστών, η ατομική αξιολόγηση οφέλους-κινδύνου θα πρέπει να πραγματοποιείται πριν από την έναρξη της

θεραπείας με εβερόλιμους. Στην υποομάδα των ασθενών με ειλεό ως πρωτογενή προέλευση του όγκου έγινε περιορισμένη αναφορά οφέλους ως προς την PFS (βλέπε παράγραφο 5.1).

Αλληλεπιδράσεις Η παράλληλη χορήγηση με αναστολείς και επαγωγείς του CYP3A4 και/ή της P-γλυκοπρωτεΐνης (PgP), η οποία αποτελεί αντλία εκροής πολλών φαρμάκων, θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν η παράλληλη χορήγηση ενός μέτριας ισχύος CYP3A4 και/ή PgP αναστολέα ή επαγωγέα δεν μπορεί να αποφευχθεί, η κλινική κατάσταση του ασθενούς πρέπει να παρακολουθείται στενά.

Η ρύθμιση της δόσης του εβερόλιμους θα πρέπει να εξεταστεί βάσει της προβλεπόμενης τιμής AUC (βλέπε παράγραφο 4.5).

Μπορεί να απαιτείται παρακολούθηση των ελάχιστων συγκεντρώσεων του εβερόλιμους και η ρύθμιση της δόσης του εβερόλιμους (βλ. παράγραφο 4.5).

Η συνυπάρχουσα θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4/ PgP προκαλεί δραματική αύξηση της συγκέντρωσης του εβερόλιμους στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 4.5). Επί του παρόντος δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για να επιτρέψουν συστάσεις για τη δοσολογία σε αυτή την κατάσταση. Έτσι, η παράλληλη θεραπεία με εβερόλιμους και ισχυρούς αναστολείς δε συνιστάται.

Θα πρέπει να δίδεται προσοχή όταν το εβερόλιμους λαμβάνεται σε συνδυασμό με από του στόματος υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος λόγω των πιθανών αλληλεπιδράσεων των φαρμάκων.

Εάν το εβερόλιμους λαμβάνεται με από του στόματος υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. πιμοζίδη, τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη, κινιδίνη ή παράγωγα των αλκαλοειδών της ερυσιβώδους ολύρας), ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφονται στις πληροφορίες για το προϊόν του από του στόματος υπόστρωμα του CYP3A4 (βλέπε παράγραφο 4.5).

Εάν το εβερόλιμους λαμβάνεται με από του στόματος υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. πιμοζίδη, τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη, κινιδίνη, παράγωγα των αλκαλοειδών της ερυσιβώδους ολύρας ή καρβαμαζεπίνη), ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφονται στις πληροφορίες για το προϊόν του από του στόματος υπόστρωμα του CYP3A4 (βλέπε παράγραφο 4.5).

Η έκθεση στο εβερόλιμους ήταν αυξημένη στους ασθενείς με ήπια (Child-Pugh A), μέτρια (Child- Pugh Β και σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).

Η χρήση του εβερόλιμους συνιστάται μόνο σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child- Pugh C εάν το δυνητικό όφελος υπερτερεί του κινδύνου (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2).

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα που να υποστηρίζουν συστάσεις για αναπροσαρμογή της δόσης για τη διαχείριση των ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Το εβερόλιμους δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς:

• Ηλικίας ≥18 ετών και συνυπάρχουσα σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C) εκτός εάν το δυνητικό όφελος υπερτερεί του κινδύνου (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

• Ηλικίας <18 ετών οι οποίοι έχουν SEGA και συνυπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία (Child- Pugh Α, Β και C) (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Εμβολιασμοί Η χρήση εμβολίων με ζώντες μικροοργανισμούς θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη θεραπεία με εβερόλιμους (βλέπε παράγραφο 4.5).

Για παιδιατρικούς ασθενείς με SEGA οι οποίοι δεν χρειάζονται άμεση θεραπεία, συνιστάται η ολοκλήρωση της συνιστώμενης σειράς εμβολίων με ζώντες οργανισμούς σύμφωνα με τις τοπικές θεραπευτικές κατευθυντήριες γραμμές πριν την έναρξη της θεραπείας.

Επιπλοκές στην επούλωση τραύματος Η διαταραγμένη επούλωση τραύματος είναι μια ταξινομημένη δράση των παραγώγων της ραπαμυκίνης, συμπεριλαμβανομένου του εβερόλιμους. Έτσι χρειάζεται προσοχή όταν το εβερόλιμους χρησιμοποιείται στη περι-εγχειρητική περίοδο.

Επιπλοκές στην ακτινοθεραπεία Έχουν αναφερθεί σοβαρές αντιδράσεις ακτινοβολίας (όπως της ακτινικής οισοφαγίτιδας, ακτινικής πνευμονίτιδας και της ακτινοβολίας τραυματισμού του δέρματος) συμπεριλαμβανομένων θανάσιμων περιστατικών, όταν χρησιμοποιήθηκε εβερόλιμους κατά τη διάρκεια ή λίγο μετά την ακτινοθεραπεία.

Επομένως πρέπει να δίνεται προσοχή για την ενίσχυση της τοξικότητας της ακτινοθεραπείας σε ασθενείς που χρησιμοποιούν εβερόλιμους σε στενή χρονική σχέση με την ακτινοθεραπεία.

Επιπλέον, έχει αναφερθεί σύνδρομο ανάκλησης της ακτινοβολίας (RRS) σε ασθενείς που χρησιμοποιούν εβερόλιμους που έλαβαν προηγούμενη θεραπεία με ακτινοβολία. Στην περίπτωση του RRS, θα πρέπει να εξεταστεί η διακοπή ή το τέλος της θεραπείας με εβερόλιμους.

Έκδοχο Λακτόζη Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Το εβερόλιμους είναι υπόστρωμα του CYP3A4, και επίσης υπόστρωμα και μέτριος αναστολέας της PgP.

Συνεπώς, η απορρόφηση και η επακόλουθη αποβολή του εβερόλιμους μπορεί να επηρεαστεί από προϊόντα που επηρεάζουν το CYP3A4 ή/και την Pgp. In vitro, το εβερόλιμους είναι ανταγωνιστικός αναστολέας του CYP3A4 και μεικτός αναστολέας του CYP2D6.

Γνωστές και θεωρητικές αλληλεπιδράσεις με επιλεγμένους αναστολείς και επαγωγείς του CYP3A4 και της PgP παρουσιάζονται στον Πίνακα 3 πιο κάτω.

Αναστολείς του CYP3A4 και της PgP που αυξάνουν τις συγκεντρώσεις του εβερόλιμους Ουσίες που είναι αναστολείς του CYP3A4 ή της PgP μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του εβερόλιμους στο αίμα μέσω μείωσης του μεταβολισμού ή της εκροής εβερόλιμους από εντερικά κύτταρα.

Επαγωγείς του CYP3A4 και της PgP που μειώνουν τις συγκεντρώσεις του εβερόλιμους Ουσίες που είναι επαγωγείς του CYP3A4 ή της PgP μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του εβερόλιμους στο αίμα μέσω αύξησης του μεταβολισμού ή της εκροής εβερόλιμους από εντερικά κύτταρα.

Πίνακας 3 Επιδράσεις άλλων δραστικών ουσιών στο εβερόλιμους

μέτριας ισχύος) πριν η δόση του εβερόλιμους επανέρθει στη δόση που χρησιμοποιείτο πριν την έναρξη της ταυτόχρονης χορήγησης.

Για ασθενείς με νεφρικό αγγειομυολίπωμα που σχετίζεται με TSC Βλέπε επίσης τμήμα 4.2 “Παρακολούθηση θεραπευτικής αγωγής”.

Νεφρικό αγγειομυολίπωμα/SEGA Για ασθενείς με SEGA που σχετίζεται με TSC Εάν απαιτείται για τον ασθενή συγχορήγηση ενός μέτριας ισχύος αναστολέα του CYP3A4 ή της PgP, μειώστε την ημερήσια δόση κατά περίπου 50%. Μπορεί να απαιτείται περαιτέρω μείωση της δόσης για την αντιμετώπιση ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ.

παραγράφους 4.2 και 4.4). Οι κατώτατες συγκεντρώσεις του εβερόλιμους πρέπει να αξιολογούνται τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά από την προσθήκη ενός μέτριας ισχύος αναστολέα του CYP3A4 ή της PgP. Εάν ο μέτριας ισχύος αναστολέας διακοπεί, λάβετε υπόψη μια περίοδο κάθαρσης τουλάχιστον 2 με 3 ημερών (μέσος χρόνος αποβολής για τους πλέον διαδεδομένους αναστολείς μέτριας ισχύος)

πριν η δόση του εβερόλιμους να επανέλθει στη δόση που χρησιμοποιείτο πριν από την έναρξη ταυτόχρονης χορήγησης. Η κατώτατη συγκέντρωση του εβερόλιμους πρέπει να αξιολογείται τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4)

Χυμός Γκρέιπφρουτ ή άλλο Δεν έχει μελετηθεί. Ο συνδυασμός θα πρέπει να φαγητό που επηρεάζει το Αναμένεται μεγάλη αύξηση αποφεύγεται.

CYP3A4/PgP της έκθεσης (η επίδραση ποικίλλει ευρέως).

Ισχυροί και μέτριας ισχύος επαγωγείς του CYP3A4

Η δόση πρέπει να τιτλοποιείται, ώστε να επιτυγχάνονται κατώτατες συγκεντρώσεις 5 έως 15 ng/ml. Εάν οι συγκεντρώσεις είναι κάτω από 5 ng/ml, η ημερήσια δόση μπορεί να αυξάνεται κατά 2,5 mg ανά 2 εβδομάδες, ελέγχοντας το κατώτατο επίπεδο και αξιολογώντας την ανοχή πριν από την αύξηση της δόσης.

Η προσθήκη ενός ακόμα ταυτόχρονου δυνατού CYP3A4 επαγωγέα μπορεί να μην χρειαστεί επιπλέον προσαρμογή της δόσης. Οι κατώτατες συγκεντρώσεις του εβερόλιμους πρέπει να αξιολογούνται περίπου 2 εβδομάδες μετά την έναρξη του επιπρόσθετου επαγωγέα. Η προσαρμογή της δόσης με αυξήσεις των 2,5 mg όπως χρειάζεται για επίτευξη της στοχευμένης κατώτατης συγκέντρωσης.

Η διακοπή σε έναν από τους πολλούς ισχυρούς CYP3A4 επαγωγείς μπορεί να μην χρειαστεί επιπλέον προσαρμογή της δόσης. Οι κατώτατες συγκεντρώσεις του εβερόλιμους πρέπει να αξιολογούνται περίπου 2 εβδομάδες μετά την διακοπή σε έναν από τους πολλούς ισχυρούς CYP3A4 επαγωγείς. Εάν όλοι οι ισχυροί επαγωγείς διακοπούν, λάβετε υπόψη μια περίοδο κάθαρσης τουλάχιστον 3 με 5 ημερών (αρκετός χρόνος για σημαντική αναστροφή της επαγωγής του ενζύμου) πριν η δόση του εβερόλιμους να επανέλθει στη δόση που χρησιμοποιείτο πριν από την έναρξη της ταυτόχρονης χορήγησης. Οι κατώτατες συγκεντρώσεις του εβερόλιμους πρέπει να αξιολογούνται τουλάχιστον 2 με 4 εβδομάδες μετά καθώς ο φυσικός χρόνος αποικοδόμησης των επαγωγικών ενζύμων πρέπει να ληφθεί υπόψη (βλ.

παραγράφους 4.2 και 4.4).

Υπερικόν το διάτρητον Δεν έχει μελετηθεί. Σκευάσματα που περιέχουν

(Hypericum perforatum ή St Αναμένεται μεγάλη μείωση υπερικόν το διάτρητον δεν John’s Wort) της έκθεσης. πρέπει να χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εβερόλιμους.

Δραστικές ουσίες των οποίων η συγκέντρωση στο πλάσμα μπορεί να μεταβληθεί από το εβερόλιμους Βάσει in vitro αποτελεσμάτων, οι συστηματικές συγκεντρώσεις που αποκτήθηκαν μετά από καθημερινές από του στόματος δόσεις των 10 mg κάνουν την αναστολή των PgP, CYP3A4 και CYP2D6 απίθανη.

Ωστόσο, η αναστολή του CYP3A4 και της PgP στο έντερο δεν πρέπει να αποκλείεται. Μια μελέτη αλληλεπίδρασης σε υγιή άτομα κατέδειξε ότι η ταυτόχρονη χορήγηση μιας από του στόματος δόσης μιδαζολάμης, ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A, με το εβερόλιμους είχε ως αποτέλεσμα την κατά 25% αύξηση της C της μιδαζολάμης και την κατά 30% αύξηση της AUC της μιδαζολάμης. Αυτή η max (0-inf)

επίδραση είναι πιθανόν να οφείλεται στην αναστολή του CYP3A4 μέσω του εντέρου από το εβερόλιμους. Ως εκ τούτου το εβερόλιμους μπορεί να επηρεάσει την από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα των συγχορηγούμενων υποστρωμάτων του CYP3A4. Ωστόσο, μια κλινικά σχετική επίδραση στην έκθεση των συστηματικών χορηγούμενων υποστρωμάτων του CYP3A4 δεν αναμένεται (βλέπε παράγραφο 4.4).

Η συγχορήγηση του εβερόλιμους με την οκτρεοτίδη depot αύξησε τη C με ένα γεωμετρικό μέσο min λόγο (εβερόλιμους/εικονικό φάρμακο) της τάξεως του 1,47. Μια κλινικά σημαντική επίδραση στην αποτελεσματική ανταπόκριση των ασθενών με προχωρημένους νευροενδοκρινικούς όγκους δεν μπορούσε να αποδειχθεί.

Η συγχορήγηση του εβερόλιμους με την εξεμεστάνη οδήγησε σε αύξηση της C και C της min 2h εξεμεστάνης κατά 45% και 64%, αντίστοιχα. Ωστόσο, τα αντίστοιχα επίπεδα σταθερής κατάστασης (4 εβδομάδες) της οιστραδιόλης δε διέφεραν ανάμεσα στα δύο σκέλη θεραπείας. Δεν παρατηρήθηκε αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την εξεμεστάνη σε ασθενείς με θετικό σε ορμονικούς υποδοχείς προχωρημένο καρκίνο του μαστού που λάμβαναν το συνδυασμό. Η αύξηση της εξεμεστάνης είναι απίθανο να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια.

Στην EXIST-3 (Μελέτη CRAD001M2304), τo εβερόλιμους αύξησε τις συγκεντρώσεις πριν από τη δόση των αντιεπιληπτικών καρβαμαζεπίνη, κλοβαζάμη, και τον μεταβολίτη κλοβαζάμης Ν desmethylclobazam περίπου κατά 10%. Η αύξηση στις συγκεντρώσεις πριν από τη δόση αυτών των αντιεπιληπτικών μπορεί να μην είναι κλινικά σημαντική αλλά οι προσαρμογές στις δόσεις των αντιεπιληπτικών με περιορισμένο θεραπευτικό εύρος π.χ. καρβαμαζεπίνη μπορεί να ληφθούν υπόψη. Το εβερόλιμους δεν είχε επίδραση στις συγκεντρώσεις πριν από τη δόση των αντιεπιληπτικών που είναι υποστρώματα του CYP3A (κλοναζεπάμη, διαζεπάμη, φελβαμάτη και ζονισαμίδη).

Ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς ΜΕΑ Ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα αναστολείς ΜΕΑ (π.χ. ραμιπρίλη) πιθανόν να έχουν αυξημένο κίνδυνο αγγειοοιδήματος (βλέπε παράγραφο 4.4).

Εμβολιασμοί Η ανοσοποιητική ανταπόκριση σε εμβολιασμό μπορεί να επηρεαστεί και, συνεπώς, ο εμβολιασμός μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικός κατά τη θεραπεία με εβερόλιμους. Η χρήση εμβολίων με ζώντες μικροοργανισμούς θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη θεραπεία με εβερόλιμους (βλέπε παράγραφο 4.4). Παραδείγματα εμβολίων με ζώντες μικροοργανισμούς είναι: ενδορρινικό εμβόλιο για τη γρίπη, εμβόλιο για την ιλαρά, την παρωτίτιδα, την ερυθρά, από του στόματος χορηγούμενο για την πολιομυελίτιδα, για τον BCG (Βάκιλλος Calmette-Guérin), τον κίτρινο πυρετό, την ανεμοβλογιά και TY21a για τον τύφο.

Ακτινοθεραπεία

Έχει αναφερθεί η ενίσχυση της τοξικότητας από ακτινοθεραπεία σε ασθενείς που λαμβάνουν εβερόλιμους (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης (π.χ. με από του στόματος αγωγή, ενέσιμο ή μη-οιστρογονούχο ορμονικό εμφύτευμα για τον έλεγχο των γεννήσεων, αντισυλληπτικά με βάση την προγεστερόνη, υστερεκτομή, περίδεση σαλπίγγων, πλήρης αποχή, μέθοδοι φραγμού, ενδομητρική συσκευή (IUD), και/ή αντρική/ γυναικεία στείρωση) όσο λαμβάνουν εβερόλιμους και για έως 8 εβδομάδες μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας. Δεν πρέπει να απαγορευθεί στους άνδρες ασθενείς η προσπάθεια να τεκνοποιήσουν.

Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του εβερόλιμους σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα, συμπεριλαμβανομένης της τοξικότητας στο έμβρυο ή το κύημα (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Το εβερόλιμους δε συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν το εβερόλιμους απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Ωστόσο, στους αρουραίους το εβερόλιμους και/ή οι μεταβολίτες του διέρχονται άμεσα στο γάλα (βλέπε παράγραφο 5.3).

Έτσι, γυναίκες που λαμβάνουν εβερόλιμους δε θα πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 2 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση.

Γονιμότητα Η πιθανότητα το εβερόλιμους να προκαλεί στειρότητα σε άνδρες και γυναίκες ασθενείς δεν είναι γνωστή, παρόλα αυτά αμηνόρροια (δευτεροπαθής αμηνόρροια ή άλλες ανωμαλίες εμμήνου ρύσης)

και συσχετιζόμενη διαταραχή ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH)/θυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) έχει παρατηρηθεί σε γυναίκες ασθενείς. Με βάση μη-κλινικά ευρήματα, η ανδρική και η γυναικεία γονιμότητα μπορεί να επηρεαστούν από τη θεραπεία με εβερόλιμους (βλέπε παράγραφο 5.3).

Γονιμότητα Η πιθανότητα το εβερόλιμους να προκαλεί στειρότητα σε άνδρες και γυναίκες ασθενείς δεν είναι γνωστή, παρόλα αυτά δευτεροπαθής αμηνόρροια και συσχετιζόμενη διαταραχή ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) / θυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) έχει παρατηρηθεί σε γυναίκες ασθενείς (βλ. επίσης παράγραφο 5.3 για προκλινικές παρατηρήσεις στα ανδρικά και γυναικεία αναπαραγωγικά συστήματα). Με βάση μη κλινικων ευρημάτων, η ανδρική και γυναικεία γονιμότητα μπορεί να μειωθούν με τη χρήση εβερόλιμους (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το εβερόλιμους έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται πως πρέπει να προσέχουν όταν οδηγούν ή χειρίζονται μηχανές εάν παρουσιάσουν κόπωση κατά τη θεραπεία με Everolimus/Teva.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Το προφίλ ασφαλείας βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από 2.879 ασθενείς που έκαναν θεραπεία με εβερόλιμους σε έντεκα κλινικές μελέτες οι οποίες αποτελούνταν από πέντε τυχαιοποιημένες, διπλές τυφλές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης ΙΙΙ και έξι ανοικτές μελέτες φάσης Ι και μελέτες φάσης ΙΙ, σχετικές με τις εγκεκριμένες ενδείξεις.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (επίπτωση ≥1/10) από τα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφαλείας ήταν (σε φθίνουσα σειρά): στοματίτιδα, εξάνθημα, κόπωση, διάρροια, λοιμώξεις, ναυτία, όρεξη μειωμένη, αναιμία, δυσγευσία, πνευμονίτιδα, περιφερικό οίδημα, υπεργλυκαιμία, εξασθένιση, κνησμός, βάρος μειωμένο, υπερχοληστερολαιμία, επίσταξη, βήχας και κεφαλαλγία.

Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3-4 (επίπτωση ≥1/100 έως <1/10) ήταν στοματίτιδα, αναιμία, υπεργλυκαιμία, λοιμώξεις, κόπωση, διάρροια, πνευμονίτιδα, εξασθένιση, θρομβοπενία, ουδετεροπενία, δύσπνοια, πρωτεϊνουρία, λεμφοπενία, αιμορραγία, υποφωσφοραιμία, εξάνθημα, υπέρταση, πνευμονία, αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) αυξημένη, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) αυξημένη και σακχαρώδης διαβήτης. Οι βαθμοί ακολουθούν το CTCAE Έκδοση 3.0 και 4.03.

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Ο Πίνακας 4 παρουσιάζει την κατηγορία συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν στη συγκεντρωτική ανάλυση που λήφθηκε υπόψη για τη συγκέντρωση ασφαλείας.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται σύμφωνα με την κατηγορία οργάνου συστήματος σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA και την κατηγορία συχνότητας. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται με χρήση της παρακάτω σύμβασης: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 4 Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες

ζ Η ανεπιθύμητη ενέργεια εντοπίστηκε μετά την κυκλοφορία η Η ανεπιθύμητη ενέργεια προσδιορίστηκε με βάση τις αναφορές μετά την κυκλοφορία. Η συχνότητα προσδιορίστηκε με βάση την ομάδα ασφαλείας ογκολογικών μελετών.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Σε κλινικές μελέτες και σε αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία, το εβερόλιμους έχει συνδεθεί με σοβαρές περιπτώσεις επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας Β, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων. Η επανενεργοποίηση των λοιμώξεων είναι ένα προβλεπόμενο γεγονός κατά τις περιόδους ανοσοκαταστολής.

Σε κλινικές μελέτες και σε αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία, το εβερόλιμους έχει συνδεθεί με περιστατικά νεφρικής ανεπάρκειας (συμπεριλαμβανομένης της θανατηφόρου κατάληξηςκαι πρωτεϊνουρίας. Συνιστάται ο έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Σε κλινικές μελέτες και σε αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία, το εβερόλιμους έχει συνδεθεί με περιστατικά αμηνόρροιας (δευτεροπαθούς αμηνόρροιας ή άλλων ανωμαλιών εμμήνου ρύσης).

Σε κλινικές μελέτες και σε αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία, το εβερόλιμους έχει συνδεθεί με περιστατικά PJP, PCP, ορισμένα με θανατηφόρο έκβαση (βλέπε παράγραφο 4.4).

Σε κλινικές μελέτες και αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία έχει αναφερθεί αγγειοοίδημα με και χωρίς ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ACE (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ηλικιωμένοι ασθενείς Στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφαλείας, 37% των ασθενών που έκαναν θεραπεία με εβερόλιμους ήταν ηλικίας ≥65 ετών. Ο αριθμός των ασθενών με ανεπιθύμητη ενέργεια η οποία οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας με το φαρμακευτικό προϊόν ήταν μεγαλύτερος σε ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών (20% έναντι 13%). Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή ήταν η πνευμονίτιδα (περιλαμβανομένης της διάμεσης πνευμονοπάθειας), η στοματίτιδα, η κόπωση και η δύσπνοια.

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Τρείς τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, βασικές μελέτες φάσης ΙΙΙ, συμπεριλαμβανομένων διπλά-τυφλών και ανοικτών θεραπευτικών περιόδων και μία μη- τυχαιοποιημένη, ανοικτή, ενός θεραπευτικού σκέλους μελέτη φάσης ΙΙ συμβάλλουν στο προφίλ ασφαλείας του εβερόλιμους (n=612, συμπεριλαμβανομένων 409 ασθενών <18 ετών, διάμεση διάρκεια έκθεσης 36,8 μηνών [εύρος 0,5 έως 83,2]).

• EXIST-3 (CRAD001M2304): Πρόκειται για μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη φάσης ΙΙΙ συγκρίνοντας συμπληρωματική θεραπεία μειωμένης και αυξημένης έκθεσης στο εβερόλιμους (χαμηλή συγκέντρωση [LT] εύρος 3-7 ng/ml [n=117] και αυξημένη συγκέντρωση [HT] εύρος 9-15 ng/ml [n=130]) έναντι εικονικού φαρμάκου (n=119), σε ασθενείς με TSC και ανθεκτικές κρίσεις μερικής εκδήλωσης που λαμβάνουν 1 έως 3 αντιεπιληπτικά. Η μέση διάρκεια της διπλά-τυφλής περιόδου ήταν 18 εβδομάδες. Η συνολική διάμεση διάρκεια έκθεσης του εβερόλιμους (361 ασθενείς που έχουν πάρει τουλάχιστον μία δόση εβερόλιμους) ήταν 30,4 μήνες (εύρος 0,5 έως 48,8).

• EXIST-2 (CRAD001M2302): Πρόκειται για μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη φάσης ΙΙΙ του εβερόλιμους (n=79) έναντι εικονικού φαρμάκου (n=39) σε ασθενείς με TSC συν νεφρικό αγγειομυολίπωμα (n=113) ή σποραδική λεμφαγγειολειομυωμάτωση (LAM)

συν νεφρικό αγγειομυολίπωμα (n=5). Η διάμεση διάρκεια της τυφλοποιημένης θεραπείας της μελέτης ήταν 48,1 εβδομάδες (εύρος 2 έως 115) για τους ασθενείς που λάμβαναν εβερόλιμους και 45,0 εβδομάδες (εύρος 9 έως 115) για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.. Η συνολική διάμεση διάρκεια έκθεσης στο εβερόλιμους (112 ασθενείς που λάμβαναν τουλάχιστον μια δόση εβερόλιμους) ήταν 46,9 μήνες (εύρος 0,5 έως 63,9).

• EXIST-1 (CRAD001M2301): Πρόκειται για μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη φάσης ΙΙΙ του εβερόλιμους (n=78) έναντι εικονικού φαρμάκου (n=39) σε ασθενείς με TSC οι οποίοι είχαν SEGA ανεξαρτήτως ηλικίας. Η διάμεση διάρκεια της τυφλοποιημένης θεραπείας της μελέτης ήταν 52,2 εβδομάδες (εύρος 24 έως 89) για τους ασθενείς που έλαβαν εβερόλιμους και 46,6 εβδομάδες (εύρος 14 έως 88) για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η συνολική διάμεση διάρκεια έκθεσης στο εβερόλιμους (111 ασθενείς που λάμβαναν τουλάχιστον μια δόση εβερόλιμους) ήταν 47,1 εβδομάδες (εύρος 1,9 έως 58,3).

• CRAD001C2485: Αυτή ήταν μια προοπτική, ανοικτή, ενός θεραπευτικού σκέλους μελέτη φάσης ΙΙ του εβερόλιμους σε ασθενείς με SEGA (n=28). Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης ήταν 67,8 μήνες (εύρος 4,7 έως 83,2).

Τα ανεπιθύμητα γεγονότα που θεωρούνται ότι συσχετίζονται με τη χρήση του εβερόλιμους (ανεπιθύμητες ενέργειες), με βάση την αναθεώρηση και ιατρική αξιολόγηση όλων των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν στις πιο πάνω μελέτες περιγράφονται πιο κάτω.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (επίπτωση ≥1/10) βάσει των συγκεντρωτικών δεδομένων ασφάλειας είναι (σε φθίνουσα σειρά): στοματίτιδα, πυρεξία, ρινοφαρυγγίτιδα, διάρροια, λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, έμετος, βήχας, εξάνθημα, κεφαλαλγία, αμηνόρροια, ακμή, πνευμονία, ουρολοίμωξη, κολπίτιδα, έμμηνος ρύση ακανόνιστη, φαρυγγίτιδα, μειωμένη όρεξη, κόπωση, υπερχοληστερολαιμία και υπέρταση.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3-4 (επίπτωση ≥1%) ήταν πνευμονία, στοματίτιδα, αμηνόρροια, ουδετεροπενία, πυρεξία, έμμηνος ρύση ακανόνιστη, υποφωσφοραιμία, διάρροια και κυτταρίτιδα. Οι βαθμίδες ακολουθούν την έκδοση 3.0 και 4.03 CTCAE.

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Ο Πίνακας 5 παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες βάσει συγκεντρωτικών δεδομένων ασθενών που λάμβαναν εβερόλιμους κατά τις τρεις μελέτες του TSC (συμπεριλαμβανομένων της διπλά τυφλής και της ανοικτής φάσης επέκτασης, όπου εφαρμοζόταν). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται σύμφωνα με την κατηγορία οργάνου συστήματος σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται με χρήση της παρακάτω σύμβασης: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 5 Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες

ε Η ανεπιθύμητη ενέργεια εντοπίστηκε μετά την κυκλοφορία.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Σε κλινικές μελέτες, το εβερόλιμους έχει σχετιστεί με σοβαρές περιπτώσεις επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας Β, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων. Η επανενεργοποίηση της λοίμωξης είναι μια προβλεπόμενη αντίδραση κατά τις περιόδους ανοσοκαταστολής.

Σε αυθόρμητες αναφορές κατά τις κλινικές μελέτες και μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, το εβερόλιμους έχει σχετιστεί με περιστατικά νεφρικής ανεπάρκειας (συμπεριλαμβανομένης της θανατηφόρας έκβασης), πρωτεϊνουρίας και αυξημένης κρεατινίνης ορού. Συνιστάται ο έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας (βλ παράγραφο 4.4).

Σε κλινικές μελέτες, το εβερόλιμους έχει σχετιστεί με περιστατικά αιμορραγίας. Σε σπάνιες περιπτώσεις, παρατηρήθηκαν θανατηφόρες εκβάσεις κατά τη χρήση για ογκολογικές ενδείξεις (βλ.

παράγραφο 4.4). Δεν παρουσιάστηκαν περιπτώσεις νεφρικής αιμορραγίας για την ένδειξη TSC.

Σε κλινικές μελέτες και σε αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία, το εβερόλιμους έχει συνδεθεί με περιστατικά PJP/PCP, ορισμένα με θανατηφόρο έκβαση (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι πρόσθετες σχετικές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε ογκολογικές κλινικές μελέτες και αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου ήταν καρδιακή ανεπάρκεια, πνευμονική εμβολή, εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, διαταραχή στην επούλωση πληγών και υπεργλυκαιμία.

Σε κλινικές μελέτες και αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, έχει αναφερθεί αγγειοοίδημα με ή χωρίς την ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ (βλ. παράγραφο 4.4).

Στην πιλοτική μελέτη φάσης ΙΙ, 22 από τους 28 ασθενείς με SEGA που μελετήθηκαν ήταν ηλικίας κάτω των 18 ετών και στην πιλοτική μελέτη φάσης ΙΙΙ, 101 από τους 117 ασθενείς με SEGA που μελετήθηκαν ήταν ηλικίας κάτω των 18 ετών. Στη βασική μελέτη φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με TSC και ανθεκτικές κρίσεις, οι 299 από τους 366 ασθενείς που μελετήθηκαν ήταν κάτω των 18 ετών. Ο γενικός τύπος, η συχνότητα και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρήθηκαν στα παιδιά και έφηβους ήταν όμοια με αυτή των ενηλίκων, με εξαίρεση τις λοιμώξεις οι οποίες αναφέρθηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα και σοβαρότητα, σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών. Ένα σύνολο 49 από 137 ασθενείς (36%) ηλικίας <6 ετών είχε λοιμώξεις Βαθμού 3/4, συγκριτικά με 53 από 272 ασθενείς (19%) ηλικίας 6 έως ,18 ετών και 27 από 203 ασθενείς (13%) ηλικίας ≥18 ετών.

Δύο θανατηφόρα περιστατικά λόγω λοίμωξης έχουν αναφερθεί σε 409 ασθενείς που λάμβαναν εβερόλιμους ηλικίας <18 ετών.

Ηλικιωμένοι Στα ογκολογικά συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας, 37% των ασθενών που έκαναν θεραπεία με εβερόλιμους ήταν ηλικίας ≥65 ετών. Ο αριθμός των ασθενών ογκολογίας με ανεπιθύμητη ενέργεια η οποία οδήγησε στην διακοπή του εβερόλιμους ήταν μεγαλύτερος σε ασθενείς ≥65 ετών (20% έναντι 13%). Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες οδήγησαν στην διακοπή ήταν πνευμονίτιδα (συμπεριλαμβανομένης της διάμεσης πνευμονοπάθειας), κόπωση, δύσπνοια και στοματίτιδα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-

κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες:

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Η αναφερόμενη εμπειρία με υπερδοσολογία στον άνθρωπο είναι πολύ περιορισμένη.

Μεμονωμένες δόσεις μέχρι 70 mg έχουν χορηγηθεί με αποδεκτή οξεία ανοχή. Σε κάθε περίπτωση υπερδοσολογίας θα πρέπει να ξεκινήσουν γενικά υποστηρικτικά μέτρα.

Η αναφερόμενη εμπειρία με υπερδοσολογία στον άνθρωπο είναι πολύ περιορισμένη. Εφάπαξ δόσεις μέχρι 70 mg έχουν χορηγηθεί με αποδεκτή οξεία ανοχή στον πληθυσμό των ενηλίκων.

Είναι απαραίτητο να αξιολογούνται τα επίπεδα του εβερόλιμους στο αίμα σε περιπτώσεις πιθανολογούμενης υπερδοσολογίας. Σε κάθε περίπτωση υπερδοσολογίας θα πρέπει να ξεκινήσουν γενικά υποστηρικτικά μέτρα. Το εβερόλιμους δεν θεωρείται ότι απομακρύνεται μέσω διύλισης σε οποιονδήποτε σχετικό βαθμό (λιγότερο από 10% έχει απομακρυνθεί μέσα σε 6 ώρες αιμοδιύλισης).

Περιορισμένος αριθμός παιδιατρικών ασθενών έχει εκτεθεί σε δόσεις άνω των 10 mg/m2/ημέρα.

Δεν έχουν αναφερθεί σημεία οξείας τοξικότητας σε αυτές τις περιπτώσεις.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλαστικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EG02 Μηχανισμός δράσης Το εβερόλιμους είναι εκλεκτικός αναστολέας της mTOR (στόχος της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά).

Η mTOR είναι μια βασική κινάση σερίνης-θρεονίνης, η δράση της οποίας είναι γνωστό πως επαναρυθμίζεται (αυξορρυθμίζεται) σε ορισμένους ανθρώπινους καρκίνους. Το εβερόλιμους δεσμεύεται με την ενδοκυτταρική πρωτεΐνη FKBP-12, σχηματίζοντας ένα σύμπλοκο το οποίο αναστέλλει την δράση του mTOR συμπλόκου-1 (mTORC1). Η αναστολή της μεταγωγής σημάτων mTORC1 παρεμβαίνει με τη μετάφραση και τη σύνθεση των πρωτεϊνών μειώνοντας τη δράση της ριβοσωμικής πρωτεΐνης κινάσης S6 (S6K1) και του ευκαριωτικού παράγοντα επιμήκυνσης 4Ε- προσδένουσας πρωτεΐνης (4ΕΒΡ-1) οι οποίοι ρυθμίζουν τις πρωτεΐνες που συμμετέχουν στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου, την αγγειογένεση και τη γλυκόλυση. Η S6K1 θεωρείται ότι φωσφορυλιώνει τη λειτουργία ενεργοποίησης του τομέα 1 του υποδοχέα οιστρογόνων, ο οποίος είναι υπεύθυνος για την, ανεξάρτητη από το συνδεόμενο μόριο, ενεργοποίηση του υποδοχέα. Το εβερόλιμους μειώνει τα επίπεδα του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF), ο

οποίος ενισχύει τις διαδικασίες αγγειογένεσης νεοπλασιών. Το εβερόλιμους είναι ισχυρός αναστολέας της ανάπτυξης και του πολλαπλασιασμού νεοπλασματικών κυττάρων, ενδοθηλιακών κυττάρων, ινοβλαστών και σχετιζόμενων με αιμοφόρα αγγεία λείων μυϊκών κυττάρων και έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη γλυκόλυση σε συμπαγείς όγκους in vitro και in vivo.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Θετικός σε ορμονικούς υποδοχείς προχωρημένος καρκίνος του μαστού Η BOLERO-2 (μελέτη CRAD001Y2301), μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική, φάσης III μελέτη του εβερόλιμους + εξεμεστάνη έναντι εικονικού φαρμάκου + εξεμεστάνη, πραγματοποιήθηκε σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με προχωρημένο καρκίνο του μαστού θετικό σε ορμονικούς υποδοχείς και αρνητικό σε HER2/neu με υποτροπή ή εξέλιξη μετά από θεραπεία με λετροζόλη ή αναστροζόλη. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση την τεκμηριωμένη ευαισθησία σε προηγούμενη ορμονική θεραπεία και την παρουσία σπλαχνικής μετάστασης. Η ευαισθησία σε προηγούμενη ορμονική θεραπεία ορίστηκε είτε ως (1) τεκμηριωμένο κλινικό όφελος (πλήρης ανταπόκριση [CR], μερική ανταπόκριση [PR], σταθερή νόσος ≥24 εβδομάδες)

από τουλάχιστον μία προηγούμενη ορμονική θεραπεία στα πλαίσια προχωρημένης νόσου ή (2)

τουλάχιστον 24 μήνες επικουρικής ορμονικής θεραπείας πριν από την υποτροπή.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο για τη μελέτη ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) που αξιολογήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST (Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης στους Συμπαγείς Όγκους), με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή (τοπική ακτινολογική αξιολόγηση). Οι υποστηρικτικές αναλύσεις της PFS βασίστηκαν σε ανεξάρτητη κεντρική ακτινολογική επανεξέταση.

Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, το ποσοστό κλινικού οφέλους, την ασφάλεια, την αλλαγή στην ποιότητα ζωής (QoL) και τον χρόνο έως την επιδείνωση της ECOG PS (λειτουργική κατάσταση κατά Eastern Cooperative Oncology Group).

Συνολικά 724 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 στο συνδυασμό εβερόλιμους (10 mg ημερησίως) + εξεμεστάνη (25 mg ημερησίως) (n=485) ή στο σκέλος θεραπείας με εικονικό φάρμακο + εξεμεστάνη (25 mg ημερησίως) (n=239). Κατά την τελική ανάλυση συνολικής επιβίωσης (OS), η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με εβερόλιμους ήταν 24 εβδομάδες (εύρος 1,0- 199,1 εβδομάδες). Η διάμεση διάρκεια θεραπείας με εξεμεστάνη ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα εβερόλιμους + εξεμεστάνης όπου ήταν 29,5 εβδομάδες (1,0-199,1) σε σχέση με 14,1 εβδομάδες (1,0-156,0) στην ομάδα με εικονικό φάρμακο + εξεμεστάνη.

Τα αποτελέσματα της αξιολόγησης της αποτελεσματικότητας για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ελήφθησαν από την τελική ανάλυση της PFS (βλέπε Πίνακα 6 και Σχήμα 1). Οι ασθενείς στο σκέλος υπό εικονικό φάρμακο + εξεμεστάνη δε μετέβησαν σε θεραπεία με εβερόλιμους κατά τη στιγμή της εξέλιξης.

Πίνακας 6 Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα της BOLERO-2

Σχήμα 1 BOLERO-2 Καμπύλες Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (ακτινολογικός έλεγχος από τον ερευνητή)

Αναλογία Κινδύνου = 0,45 95% CI [0,38, 0,54] Τιμή Log-rank p : <0,0001 Εβερόλιμους 10 mg + εξεμεστάνη: 7,82 μήνες Εικονικό φάρμακο + εξεμεστάνη: 3,19 μήνες Εβερόλιμους 10 mg + εξεμεστάνη (n/N = 310/485)

Εικονικό φάρμακο + εξεμεστάνη (n/N = 200/239)

Χρόνος (εβδομάδες)

Αριθμός ασθενών ακόμα σε κίνδυνο Χρόνος (εβδομάδες) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120 Εβερόλιμους 485 436 366 304 257 221 185 158 124 91 66 50 35 24 22 13 10 8 2 1 0 Εικονικό φάρμακο 239 190 132 96 67 50 39 30 21 15 10 8 5 3 1 1 1 0 0 0 0 Το εκτιμώμενο θεραπευτικό αποτέλεσμα στην PFS υποστηρίχθηκε από μία προγραμματισμένη ανάλυση της PFS σε υποομάδες με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή. Σε όλες τις υποομάδες που αναλύθηκαν (ηλικία, ευαισθησία σε προηγούμενη ορμονική θεραπεία, αριθμός των οργάνων που συμμετέχουν, κατάσταση των οστικών-μόνον εστιών στην έναρξη και την παρουσία σπλαγχνικών μεταστάσεων, όλες οι μείζονες δημογραφικές και προγνωστικές υποομάδες) παρατηρήθηκε θετική επίδραση της θεραπείας με εβερόλιμους + εξεμεστάνη με την εκτιμώμενη αναλογία κινδύνου έναντι του εικονικού φαρμάκου + εξεμεστάνη να κυμαίνεται από 0,25 έως 0,60.

νωτάμαβμυσ )%( ατητόναθιΠ

Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στις βαθμολογίες του χρόνου έως την επιδείνωση (≥5%) με βάση το γενικό και λειτουργικό πεδίο του QLQ-C30 στα δύο σκέλη.

Μελέτη BOLERO-6 (Μελέτη CRAD001Y2201), μια τυχαιοποιημένη ανοιχτή μελέτη φάσης ΙΙ τριών σκελών του εβερόλιμους σε συνδυασμό με εξεμεστάνη έναντι εβερόλιμους έναντι καπεσιταμπίνης στη θεραπεία των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με θετικό υποδοχέα οιστρογόνων, HER2/neu αρνητικό, τοπικά προχωρημένο, υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού μετά από υποτροπή ή εξέλιξη σε προηγούμενη λετροζόλη ή αναστροζόλη.

Ο πρωταρχικός στόχος της μελέτης ήταν να εκτιμηθεί η HR του PFS για το εβερόλιμους + εξεμεστάνη έναντι του εβερόλιμους μόνο. Ο βασικός δευτερεύων στόχος ήταν να εκτιμηθεί η HR του PFS για το εβερόλιμους + εξεμεστάνη έναντι της καπεσιταμπίνης.

Άλλοι δευτερεύοντες στόχοι περιλάμβαναν την αξιολόγηση της OS , το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, το κλινικό όφελος, την ασφάλεια, τον χρόνο στην επιδείνωση της απόδοσης του ECOG, τον χρόνο υποβάθμισης του QoL και την ικανοποίηση της θεραπείας (TSQM). Δεν είχαν προγραμματιστεί επίσημες στατιστικές συγκρίσεις.

Συνολικά 309 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1: 1: 1 στο συνδυασμό εβερόλιμους (10 mg ημερησίως) + εξεμεστάνη (25 mg ημερησίως) (n = 104), εβερόλιμους (10 mg ημερησίως), ή καπεσιταμπίνη (δόση 1250 mg/m2 δύο φορές την ημέρα για 2 εβδομάδες ακολουθούμενη από μία εβδομάδα ανάπαυσης, κύκλος 3 εβδομάδων) (n = 102). Κατά τη στιγμή της διακοπής των δεδομένων, η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 27,5 εβδομάδες (εύρος 2,0-165,7) στο σκέλος εβερόλιμους + εξεμεστάνη, 20 εβδομάδες (1,3-145,0) στο σκέλος εβερόλιμους και 26,7 εβδομάδες (1,4-177,1) στο σκέλος καπεσιταμπίνη.

Το αποτέλεσμα της τελικής ανάλυσης PFS με 154 συμβάντα PFS που παρατηρήθηκε με βάση την αξιολόγηση τοπικού ερευνητή έδειξε ένα εκτιμώμενο HR 0,74 (90% CI: 0,57, 0,97) υπέρ του σκέλους εβερόλιμους + εξεμεστάνη σε σχέση με το σκέλος εβερόλιμους. Το διάμεσο PFS ήταν 8,4 μήνες (90% CI: 6,6, 9,7) και 6,8 μήνες (90% CI: 5,5, 7,2), αντίστοιχα.

Σχήμα 2 BOLERO-6 Καμπύλες Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (ακτινολογικός έλεγχος από τον ερευνητή)

Αναλογία Κινδύνου = 0,74 90% CI [0,57;0,97] Εβερόλιμους/Eξεμεστάνη: 36,57 [28,71;42,29] εβδομάδες Eβερόλιμους: 29,43 [24,00;31,29] εβδομάδες Εβερόλιμους/Εξεμεστάνη (n/N=80/104)

Εβερόλιμους (n/N=74/103)

Αριθμός ασθενών ακόμα σε κίνδυνο Χρόνος (εβδομάδες)

Χρόνος (εβδομάδες) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102108114120 126 132 138 144 150156162 Eβερόλιμους/Εξεμεστάνη104 91 80 66 57 49 47 35 28 23 21 19 17 11 10 10 10 10 10 10 10 9 7 7 4 4 1 0 Εβερόλιμους103 87 69 60 46 33 27 23 15 13 10 9 8 7 6 4 4 4 4 4 4 2 2 2 1 0 0 0 νωτάμαβμυσ )%( ατητόναθιΠ

Για το βασικό δευτερεύον τελικό σημείο PFS το εκτιμώμενο HR ήταν 1,26 (90% CI: 0,96, 1,66)

υπέρ της καπεσιταμπίνης έναντι του σκέλους συνδυασμού εβερόλιμους + εξεμεστάνη με βάση ένα σύνολο 148 συμβάντων PFS που παρατηρήθηκαν.

Τα αποτελέσματα του δευτερεύοντος τελικού σημείου OS δε συμφωνούν με το πρωτεύον τελικό σημείο PFS, με παρατηρούμενη τάση που ευνοεί το σκέλος του εβερόλιμους. Το εκτιμώμενο HR ήταν 1,27 (90% CI: 0,95, 1,70) για τη σύγκριση του OS στο σκέλος του εβερόλιμους σε σχέση με το σκέλος του εβερόλιμους + εξεμεστάνη. Το εκτιμώμενο HR για τη σύγκριση του OS στο σκέλος συνδυασμού εβερόλιμους + εξεμεστάνη σε σχέση με το σκέλος καπεσιταμπίνης ήταν 1,33 (90% CI:

0,99, 1,79).

Προχωρημένοι παγκρεατικοί νευροενδοκρινικοί όγκοι (pNET)

Η RADIANT-3 (μελέτη CRAD001C2324), μια φάσης ΙΙΙ, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη του εβερόλιμους και βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα (BSC) έναντι εικονικού φαρμάκου και BSC σε ασθενείς με προχωρημένο pNET, παρουσίασε ένα στατιστικά σημαντικό κλινικό όφελος του εβερόλιμους σε σχέση με το εικονικό φάρμακο με μια παράταση κατά 2,4 φορές της διάμεσης επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (PFS) (11,04 μήνες έναντι 4,6 μήνες), (HR 0,35, 95% CI: 0,27, 0,45, p<0,0001) (βλέπε Πίνακα 7 και Σχήμα 3).

Η RADIANT-3 περιλάμβανε ασθενείς με πολύ ή μετρίως διαφοροποιημένο προχωρημένο pNET των οποίων η ασθένεια είχε εξελιχθεί μέσα στους προηγούμενους 12 μήνες. Η θεραπεία με ανάλογα σωματοστατίνης επιτρεπόταν ως μέρος της BSC.

Το κύριο τελικό σημείο της μελέτης ήταν η PFS αξιολογημένη με χρήση RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους). Μετά από τεκμηριωμένη ακτινολογική εξέλιξη, ο ερευνητής μπορούσε να άρει την τυφλοποίηση των ασθενών. Εκείνοι που ήταν τυχαιοποιημένοι σε εικονικό φάρμακο μπορούσαν τότε να λάβουν ανοικτό εβερόλιμους.

Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία συμπεριλάμβαναν την ασφάλεια, το αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης, τη διάρκεια της ανταπόκρισης και τη συνολική επιβίωση (OS).

Συνολικά, 410 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 για να λαμβάνουν είτε εβερόλιμους 10 mg/ημερησίως (n=207) ή εικονικό φάρμακο (n=203). Τα δημογραφικά στοιχεία ήταν καλά αντιστοιχισμένα (διάμεση ηλικία 58 έτη, 55% άνδρες, 78,5% Καυκάσιοι). Πενήντα-οκτώ τοις εκατό των ασθενών και στα δύο σκέλη έλαβαν προηγουμένως συστημική θεραπεία. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας κατά την τυφλή μελέτη ήταν 37,8 εβδομάδες (εύρος 1,1-129,9 εβδομάδες) για τους ασθενείς που λάμβαναν εβερόλιμους και 16,1 εβδομάδες (εύρος 0,4-147,0 εβδομάδες) για αυτούς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.

Μετά από εξέλιξη της νόσου ή μετά από την άρση της τυφλοποίησης, 172 από τους 203 ασθενείς (84,7%) που είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί σε εικονικό φάρμακο μεταβιβάστηκαν σε ανοικτό εβερόλιμους. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ανοικτής επισήμανσης ήταν 47,7 εβδομάδες για όλους τους ασθενείς, 67,1 εβδομάδες για τους 53 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εβερόλιμους και μεταβιβάστηκαν σε ανοικτό εβερόλιμους και 44,1 εβδομάδες για τους 172 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο και μεταβιβάστηκαν σε ανοικτό εβερόλιμους.

Πίνακας 7 RADIANT-3 – Αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα

Σχήμα 3 RADIANT-3 – Καμπύλες επιβίωσης χωρίς εξέλιξη Kaplan-Meier (ακτινολογικός έλεγχος από τον ερευνητή)

Αναλογία κινδύνου = 0,35 95% CI [0,27, 0,45] Τιμή Log-rank p = <0,001 Εβερόλιμους: 11,04 μήνες Εικονικό φάρμακο: 4,60 μήνες Εβερόλιμους (n=207)

Εικονικό φάρμακο (n=203)

Αρ. ασθενών ακόμα σε κίνδυνο Χρόνος (μήνες)

Εβερόλιμους 207 189 153 126 114 80 49 36 28 21 10 6 2 0 0 0 Εικονικό 203 117 98 59 52 24 16 7 4 3 2 1 1 1 1 0 φάρμακο Προχωρημένοι νευροενδοκρινικοί όγκοι γαστρεντερικής ή πνευμονικής προελεύσεως RADIANT 4 (μελέτη CRAD001T2302), μια φάσης ΙΙΙ, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη του εβερόλιμους και βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα (BSC) έναντι εικονικού φαρμάκου και BSC σε ασθενείς με προχωρημένο, πολύ διαφοροποιημένο (Βαθμού 1 ή 2) μη λειτουργικό νευροενδοκρινικό όγκο γαστρεντερικής ή πνευμονικής προελεύσεως χωρίς ιστορικό ή ενεργά συμπτώματα που σχετίζονται με καρκινοειδές σύνδρομο.

)%( ατητόναθιΠ

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο για τη μελέτη ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) που αξιολογήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST (Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης στους Συμπαγείς Όγκους), με βάση την ανεξάρτητη ακτινολογική εξέταση. Οι υποστηρικτικές αναλύσεις της PFS βασίστηκαν σε τοπική επανεξέταση από τον ερευνητή . Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS), το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης, το ποσοστό ελέγχου της ασθένειας, την ασφάλεια, την αλλαγή στην ποιότητα ζωής (FACT-G) και χρόνο έως την επιδείνωση απόδοσης με βάση την κατάσταση του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (WHO PS).

Συνολικά, 302 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 2:1 για να λάβουν εβερόλιμους (10 mg ημερησίως)

(n=205) ή εικονικό φάρμακο (n=97). Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν γενικά ισορροπημένα (μέση ηλικία 63 ετών [από 22 έως 86], 76% Καυκάσιοι, ιστορικό προηγούμενης χρήσης ανάλογων σωματοστατίνης [SSA]). Η διάμεση διάρκεια της τυφλοποιημένης θεραπείας ήταν 40,4 εβδομάδες για ασθενείς που έλαβαν εβερόλιμους και 19,6 εβδομάδες για τους ασθενείς που έλαβαν το εικονικό φάρμακο. Μετά την πρωταρχική PFS ανάλυση, 6 ασθενείς από το σκέλος του εικονικού φαρμάκου μεταφέρθηκαν σε ανοικτό εβερόλιμους.

Η αποτελεσματικότητα για το πρωταρχικό τελικό σημείο PFS (ανεξάρτητος ακτινολογικός έλεγχος) προέκυψε από τα αποτελέσματα της τελικής ανάλυσης της PFS (βλέπε Πίνακα 8 και Σχήμα 4). Η αποτελεσματικότητα για PFS (ερευνητικός ακτινολογικός έλεγχος) προέκυψε από την τελική OS ανάλυση (βλέπε Πίνακα 8).

Πίνακας 8 RADIANT-4 – Αποτελέσματα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη

Σχήμα 4 RADIANT-4 – Καμπύλες επιβίωσης χωρίς εξέλιξη Kaplan-Meier (Ανεξάρτητη ακτινολογική αξιολόγηση)

0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30 Χρόνος (μήνες)

Αρ. ασθενών ακόμα σε κίνδυνο Χρόνος (μήνες) 0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30 205 168 145 124 101 81 65 52 26 10 3 0 0 Εικονικό φάρμακο 97 65 39 30 24 21 17 15 11 6 5 1 0 Σε υποστηρικτικές αναλύσεις, θετική επίδραση της θεραπείας έχει παρατηρηθεί σε όλες τις υποομάδες με εξαίρεση την υποομάδα των ασθενών με τον ειλεό ως πρωταρχική θέση προέλευσης του όγκου (Ειλεός: ΑΚ=1,22 [95% CI: 0,56 έως 2,65]; Μη-ειλεός: ΑΚ=0,34 [95% CI: 0,22 έως 0,54]; Πνεύμονας: AK=0,43 [95% CI: 0,24 έως 0,79]) (Βλέπε Σχήμα 5).

)%( ατητόναθιΠ Αναλογία Kινδύνου= 0,48 95% CI [0,35, 0,67] Eβερόλιμους + BSC: 11,01 [9,23;13,31] μήνες Εικονικό φάρμακο + BSC: 3,91 [3,58;7,43] μήνες Τιμή Log rank p = <0,001 Χρόνοι Απογραφής Εβερόλιμους + BSC (n/N = 113/205)

Εικονικό φάρμακο + BSC (n/N = 65/97)

Σχήμα 5 RADIANT-4 – Αποτελέσματα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη από την προκαθορισμένη υποομάδα ασθενών (ανεξάρτητη ραδιολογική ανασκόπηση)

Σύνολο (Ν=302)

Ηλικία <65 ετών (N=159)

≥65 ετών (N=143)

0 (N=216)

WHO PS 1 (N=86)

Ναι (N=157)

ΠριντοSSA Όχι (N=145)

Προηγειθείσα ή Ναι (N=77)

προηγούμενη Όχι (N=225)

χημειοθεραπεία Πνεύμονας (N=90)

Πρωτογενής Ειλεός (N=71)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: {κατηγορία}, κωδικός ATC: {κωδικός} <δεν έχει ακόμα οριστεί> προέλευση όγκου Μη-ειλεός* (N=141)

Βαθμός 1 (N=194)

Το <{(Επινοηθείσα) Ονομασία} είναι βιο-ομοειδές φαρμακευτικό προϊόν. Λεπτομερείς πληροφορίες Βαθμός όγκου Βαθμός 2 (N=107)

είναι διαθέσιμες στο δικτυακό τόπο {του Κράτους Μέλους/Εθνικού Οργανισμού}> Φορτίο όγκου ≤10% (N=228)

ήπατος <Μηχανισμός δράσης>> 10% (N=72)

>2xULN (N=139)

Αρχική CgA ≤2xULN (N=138)

Αρχική NSE >ULN (N=87)

≤ULN (N=188)

Εβερόλιμους + BSC Εικονικό φάρμακο + BSC Υπέρ του *Μη-ειλεός: στομάχι, παχύ έντερο, ορθό, σκωληκοειδής, τυφλό, δωδεκαδάκτυλος, νηστίδα, καρκίνωμα άγνωστης πρωτογενούς προέλευσης και άλλης γαστρεντερικής προέλευσης ULN: Μέγιστο επίπεδο του κανονικού CgA: Χρωμογρανίνη Α NSE: Ενολάση ειδική του νευρώνα Αναλογία κινδύνου (95% CI) από στρωματοποιημένο μοντέλο Cox Η τελική ολική ανάλυση επιβίωσης (OS) δεν έδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ασθενών που έλαβαν εβερόλιμους ή εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια της τυφλής περιόδου θεραπείας της μελέτης (ΑΚ=0,90 [95% CI: 0,66 έως 1,22]).

Δεν παρατηρήθηκε διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων, στον χρόνο έως την οριστική επιδείνωση WHO PS (ΑΚ=1,02 [95% CI: 0,65, 1,61]) και στον χρόνο για την οριστική επιδείνωση στη ποιότητα ζωής (συνολική βαθμολόγηση FACT-G AK=0,74 [95% CI: 0,50, 1,10]).

Προχωρημένο καρκίνωμα νεφρών Η RECORD-1 (μελέτη CRAD001C2240), μια διεθνής, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη φάσης ΙΙΙ που συνέκρινε το εβερόλιμους 10 mg/ημερησίως και το εικονικό φάρμακο, και τα δύο σε σχέση με την καλύτερη υποστηρικτική φροντίδα, διεξήχθη σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνωμα νεφρών, η νόσος των οποίων είχε παρουσιάσει εξέλιξη κατά τη μετά τη θεραπεία με VEGFR-TKI (αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα) (σουνιτινίμπη, σοραφενίμπη, ή και σουνιτινίμπη και σοραφενίμπη). Επίσης, επιτρεπόταν παλαιότερη θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και ιντερφερόνη-α. Οι ασθενείς διαστρωματώθηκαν σύμφωνα με την προγνωστική βαθμολογία του Αντικαρκινικού Κέντρου

Memorial Sloan-Kettering (MSKCC) (ομάδες ευνοϊκού – έναντι ενδιάμεσου- έναντι δυσοίωνου κινδύνου) και την παλαιότερη αντικαρκινική θεραπεία (1 έναντι 2 παλαιότερων VEGFR-TKI).

Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη, η οποία τεκμηριωνόταν με χρήση RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους) και αξιολογείτο με τυφλή, ανεξάρτητη κεντρική επανεξέταση, ήταν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο.

Στα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία συμπεριλαμβανόταν η ασφάλεια, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης του όγκου, η συνολική επιβίωση, τα σχετιζόμενα με τη νόσο συμπτώματα και η ποιότητα ζωής. Μετά από τεκμηριωμένη ακτινολογική εξέλιξη, ο ερευνητής μπορούσε να άρει την τυφλοποίηση για τους ασθενείς: εκείνοι που ήταν τυχαιοποιημένοι σε εικονικό φάρμακο μπορούσαν τότε να λάβουν ανοικτό εβερόλιμους 10 mg/ημερησίως. Η Ανεξάρτητη Επιτροπή Παρακολούθησης Δεδομένων (Independent Data Monitoring Committee)

συνέστησε τη διακοπή αυτής της δοκιμής τη στιγμή της δεύτερης ενδιάμεσης ανάλυσης καθώς είχε εκπληρωθεί το πρωτεύον καταληκτικό σημείο.

Συνολικά, 416 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 2:1 για να λάβουν εβερόλιμους (n=277) ή εικονικό φάρμακο (n=139). Τα δημογραφικά στοιχεία ήταν καλά αντιστοιχισμένα (συγκεντρωτική διάμεση ηλικία [61 έτη, εύρος 27-85], 78% άνδρες, 88% Καυκάσιοι, αριθμός παλαιότερων θεραπειών με VEGFR- TKI [1-74%, 2-26%]). Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας κατά την τυφλή μελέτη ήταν 141 ημέρες (εύρος 19-451 ημέρες) για τους ασθενείς που λάμβαναν εβερόλιμους και 60 ημέρες (εύρος 21-295 ημέρες) για αυτούς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.

Το εβερόλιμους ήταν ανώτερο από το εικονικό φάρμακο για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη με στατιστικά σημαντική μείωση κατά 67% του κινδύνου εξέλιξης ή θανάτου (βλέπε Πίνακα 9 και Σχήμα 6).

Πίνακας 9 RECORD-1 – Αποτελέσματα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη

Σχήμα 6 RECORD-1 – Καμπύλες επιβίωσης χωρίς εξέλιξη Kaplan-Meier (ανεξάρτητη κεντρική ανασκόπηση)

Αρ. ασθενών ακόμα σε κίνδυνο Χρόνος (μήνες)

Χρόνος (μήνες) 0 2 4 6 8 10 12 14 277 192 115 51 26 10 1 0 Εικονικό φάρμακο 139 47 15 6 2 0 0 0 Τα ποσοστά επιβίωσης χωρίς εξέλιξη στους έξι μήνες ήταν 36% για τη θεραπεία με εβερόλιμους σε σύγκριση με 9% για το εικονικό φάρμακο.

Επιβεβαιωμένες αντικειμενικές ανταποκρίσεις του όγκου παρατηρήθηκαν σε 5 ασθενείς (2%) που λάμβαναν εβερόλιμους, ενώ καμία δεν παρατηρήθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Επομένως, το πλεονέκτημα στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη αποτυπώνει κυρίως τον πληθυσμό με σταθεροποίηση της νόσου (αντιστοιχεί στο 67% της ομάδας θεραπείας με εβερόλιμους).

Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική σχετιζόμενη με τη θεραπεία διαφορά στη συνολική επιβίωση (λόγος επικινδυνότητας 0,87; διάστημα εμπιστοσύνης: 0,65-1,17, p=0,177). Η μετάβαση σε ανοικτό εβερόλιμους μετά από εξέλιξη της νόσου για ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί σε εικονικό φάρμακο οδήγησε σε σύγχυση ως προς την ανίχνευση τυχόν σχετιζόμενης με τη θεραπεία διαφοράς στη συνολική επιβίωση.

Μηχανισμός δράσης Το εβερόλιμους είναι εκλεκτικός αναστολέας της mTOR (στόχος της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά). Η mTOR είναι μια βασική κινάση σερίνης-θρεονίνης, η δράση της οποίας είναι γνωστό πως επαναρυθμίζεται σε αριθμό ανθρώπινων καρκίνων. Το εβερόλιμους δεσμεύεται στην ενδοκυτταρική πρωτεΐνη FKBP-12, σχηματίζοντας ένα σύμπλοκο το οποίο αναστέλλει τη δράση του mTOR συμπλόκου-1 (mTORC1). Η αναστολή της μεταγωγής σημάτων mTORC1 παρεμβαίνει Χρόνοι Απογραφής Εβερόλιμους (n/N = 155/277)

Εικονικό φάρμακο (n/N=111/139)

Αναλογία κινδύνου = 0,33 95% CI [0,25, 0,43] Εβερόλιμους: 4,90 μήνες Εικονικό φάρμακο: 1,87 μήνες Τιμή Logrank p = <0,0001 )%( ατητόναθιΠ

με τη μετάφραση και τη σύνθεση των πρωτεϊνών, μειώνοντας τη δράση της ριβοσωμικής πρωτεΐνης κινάσης S6 (S6K1) και του ευκαριωτικού παράγοντα επιμήκυνσης 4Ε-προσδένουσας πρωτεΐνης (4ΕΒΡ-1) οι οποίοι ρυθμίζουν τις πρωτεΐνες που συμμετέχουν στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου, την αγγειογένεση και τη γλυκόλυση. Το εβερόλιμους μπορεί να μειώσει τα επίπεδα του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF). Σε ασθενείς με TSC, η θεραπεία με εβερόλιμους αυξάνει τα επίπεδα VEGF-A και μειώνει τα επίπεδα VEGF-D. Το εβερόλιμους είναι ισχυρός αναστολέας της ανάπτυξης και του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων, των ενδοθηλιακών κυττάρων, των ινοβλαστών και των σχετιζόμενων με αιμοφόρα αγγεία λείων μυϊκών κυττάρων και έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη γλυκόλυση σε συμπαγείς όγκους in vitro και in vivo.

Δύο πρωτεύοντες ρυθμιστές της μεταγωγής σημάτων mTORC1 είναι τα κατασταλτικά ογκογονίδια του συμπλέγματος οζώδους σκλήρυνσης 1 & 2 (TSC1, TSC2). Απώλεια του TSC1 ή του TSC2 οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα rheb-GTP, μιας GTPάσης της οικογένειας ras, η οποία αλληλεπιδρά με το σύμπλοκο mTORC1 ώστε να προκαλέσει την ενεργοποίησή του. Η ενεργοποίηση της mTORC1 οδηγεί σε καθοδική αλληλουχία μεταγωγής σημάτων της κινάσης, συμπεριλαμβανομένης της ενεργοποίησης των κινασών S6. Στο σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης, οι μεταλλάξεις αδρανοποίησης στα γονίδια TSC1 ή TSC2 οδηγούν σε σχηματισμό αμαρτώματος σε ολόκληρο τον οργανισμό.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Νεφρικό αγγειομυολίπωμα που σχετίζεται με TSC Η EXIST-2 (μελέτη CRAD001M2302), μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη φάσης ΙΙΙ διεξήχθηκε για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του εβερόλιμους σε ασθενείς με TSC συν νεφρικό αγγειομυολίπωμα. Η παρουσία τουλάχιστον ενός αγγειομυολιπώματος ≥3 cm στη μεγαλύτερη διάμετρο με τη χρήση CT/MRI (βάση τοπικής ακτινολογικής αξιολόγησης) ήταν απαραίτητη για την είσοδο στη μελέτη.

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό ανταπόκρισης του αγγειομυολιπώματος βάσει ανεξάρτητης κεντρικής ακτινολογικής επανεξέτασης. Η ανάλυση στρωματοποιήθηκε με βάση τη χρήση αντιεπιληπτικών επαγωγής ενζύμων κατά την τυχαιοποίηση (ναι/όχι).

Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν το χρόνο έως την εξέλιξη του αγγειομυολιπώματος και το ποσοστό ανταπόκρισης των δερματικών βλαβών.

Συνολικά 118 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν, 79 σε λήψη εβερόλιμους 10 mg ημερησίως και 39 σε λήψη εικονικού φαρμάκου. Η διάμεση ηλικία ήταν 31 έτη (εύρος: 18 έως 61 έτη, το 46,6% ήταν <30 ετών κατά την εισαγωγή), το 33,9% ήταν άνδρες, και το 89,0% ήταν Καυκάσιοι. Από τους ασθενείς που εντάχθηκαν, το 83,1% είχε αγγειομυολιπώματα ≥ 4 cm (28,8% ≥8 cm), το 78,0% είχε αμφοτερόπλευρα αγγειομυολιπώματα και το 39,0% είχε υποβληθεί σε προηγούμενο νεφρικό εμβολισμό/νεφρεκτομή. Το 96,6% παρουσίαζε δερματικές βλάβες κατά την έναρξη και το 44,1% είχε SEGA-στόχο (τουλάχιστον ένα SEGA ≥1 cm στη μεγαλύτερη διάμετρο).

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι ο καταληκτικός στόχος που σχετίζεται με την καλύτερη συνολική ανταπόκριση του αγγειομυολιπώματος επιτεύχθηκε με τα καλύτερα συνολικά ποσοστά ανταπόκρισης 41,8% (95% CI: 30,8, 53,4) για το σκέλος του εβερόλιμους σε σύγκριση με 0% (95% CI: 0,0, 9,0) για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου (p<0,0001) (Πίνακας 10).

Οι ασθενείς που αρχικά λάμβαναν εικονικό φάρμακο είχαν τη δυνατότητα να μεταβιβαστούν σε εβερόλιμους κατά τη διάρκεια της εξέλιξης του αγγειομυολιπώματος και μετά την αναγνώριση ότι η θεραπεία με εβερόλιμους ήταν ανώτερη από τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Κατά τη τελική

ανάλυση (4 χρόνια μετά από την τελευταία τυχαιοποίηση των ασθενών), η διάμεση διάρκεια της έκθεσης σε εβερόλιμους ήταν 204,1 εβδομάδες (εύρος από 2 έως 278). Το καλύτερο συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης του αγγειομυολιπώματος είχε αυξηθεί στο 58,0% (95% CI: 48,3, 67,3), με ποσοστό σταθερής πορείας της νόσου 30,4% (Πίνακας 10).

Στο σκέλος των ασθενών που έλαβε θεραπεία με εβερόλιμους κατά τη διάρκεια της μελέτης, δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις νεφρεκτομής που σχετίζεται με αγγειομυολίπωμα και μόνο μία περίπτωση νεφρικού εμβολισμού έχει αναφερθεί.

Πίνακας 10 EXIST-2 – Ανταπόκριση αγγειομυολιπώματος Αρχική ανάλυση3 Τελική ανάλυση4 Εβερόλιμους Εικονικό Τιμή p Εβερόλιμους n=79 φάρμακο n=112 n=39 Κύρια ανάλυση Ποσοστό ανταπόκρισης 41,8 0 <0,0001 58,0 αγγειομυολιπώματος 1,2 - % 95% CI 30,8, 53,4 0,0, 9,0 48,3, 67,3 Καλύτερη συνολική ανταπόκριση αγγειομυολιπώματος - % Ανταπόκριση 41,8 0 58,0 Σταθερή νόσος 40,5 79,5 30,4 Εξέλιξη 1,3 5,1 0,9 Μη αξιολογήσιμη 16,5 15,4 10,7

1 Σύμφωνα με ανεξάρτητη κεντρική ακτινολογική επανεξέταση

2 Οι ανταποκρίσεις του αγγειομυολιπώματος επιβεβαιώθηκαν με επαναληπτική ακτινολογική απεικόνιση. Η ανταπόκριση ορίστηκε ως: ≥50% μείωση στο άθροισμα του όγκου του αγγειομυολιπώματος σε σχέση με το αρχικό, συν απουσία νέου αγγειομυολιπώματος με μεγαλύτερη διάμετρο ≥1,0 cm, καθώς και απουσία αύξησης νεφρικού όγκου >20% από το κατώτατο σημείο και απουσία αιμορραγίας βαθμού ≥ 2 που σχετίζεται με αγγειομυολίπωμα.

3 Αρχική ανάλυση της διπλά τυφλής περιόδου.

4 Η τελική ανάλυση συμπεριλαμβάνει ασθενείς που μεταβιβάστηκαν στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Μέση διάρκεια της έκθεσης σε εβερόλιμους 204,1 εβδομάδες.

Σταθερές θεραπευτικές επιδράσεις στα ποσοστά ανταπόκρισης του αγγειομυολιπώματος παρατηρήθηκαν σε όλες τις υποομάδες που αξιολογήθηκαν (δηλαδή χρήση αντιεπιληπτικών επαγωγής ενζύμων έναντι μη χρήσης αντιεπιληπτικών επαγωγής ενζύμων, φύλο, ηλικία και φυλή)

στην αρχική ανάλυση αποτελεσματικότητας.

Κατά την τελική ανάλυση, η μείωση στα ποσοστά αγγειομυολιπώματος βελτιώθηκε με αυξημένη διάρκεια θεραπείας με εβερόλιμους. Κατά τις εβδομάδες 12, 96 και 192, παρατηρήθηκαν μειώσεις ≥30% στο 75,0%, 80,6% και 85,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία, αντίστοιχα. Παρομοίως, στα ίδια χρονικά σημεία, παρατηρήθηκαν μειώσεις ≥50% στο 44,2%, 63,3% και 68,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία, αντίστοιχα.

Ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη του αγγειομυολιπώματος ήταν 11,4 μήνες στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου, ενώ δεν επετεύχθη στο σκέλος θεραπείας με εβερόλιμους (HR 0,08, 95% CI:

0,02, 0,37, p<0,0001). Εξέλιξη παρατηρήθηκε στο 3,8% των ασθενών στο σκέλος που έλαβε εβερόλιμους σε σύγκριση με 20,5% των ασθενών στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Τα εκτιμώμενα ποσοστά χωρίς εξέλιξη στους 6 μήνες ήταν 98,4% για το σκέλος του εβερόλιμους και

83,4% για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Κατά την τελική ανάλυση, ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη του αγγειομυολιπώματος δεν επετεύχθη. Εξέλιξη του αγγειομυολιπώματος παρατηρήθηκε στο 14,3% των ασθενών. Τα εκτιμώμενα ποσοστά χωρίς εξέλιξη αγγειομυολιπώματος στους 24 μήνες και στους 48 μήνες ήταν 91,6% και 83,1%, αντίστοιχα.

Κατά την αρχική ανάλυση, παρατηρήθηκαν ποσοστά της ανταπόκριση των δερματικών βλαβών της τάξης του 26,0% (95% CI: 16,6, 37,2) για το σκέλος του εβερόλιμους και 0% (95% CI: 0,0, 9,5) για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου (p=0,0002). Κατά την τελική ανάλυση, το ποσοστό της ανταπόκρισης των δερματικών βλαβών αυξήθηκε στο 68,2% (95% CI: 58,5, 76,9), με ένα ασθενή να αναφέρει μια επιβεβαιωμένη ολοκληρωμένη κλινική δερματική βλάβη και δεν υπήρχαν ασθενείς που παρουσίασαν προοδευτική εξέλιξη της ασθένειας ως η καλύτερή τους απάντηση.

Η διερευνητική ανάλυση των ασθενών με TSC με αγγειομυολίπωμα που είχαν επίσης SEGA, παρουσίασε ποσοστό ανταπόκρισης του SEGA (ποσοστό των ασθενών με ≥50% μείωση από την αρχική τιμή του στοχευμένου ποσοστού βλαβών σε περίπτωση απουσίας της εξέλιξης) 10,3% για το σκέλος του εβερόλιμους κατά την αρχική ανάλυση (σε σχέση με καμία αναφορά ανταπόκρισης στους 13 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο εικονικό φάρμακο με βλάβη SEGA στην αρχική τιμή)

και αυξήθηκε στο 48,0% κατά την τελική ανάλυση.

Η μετέπειτα ανάλυση των υποομάδων της EXIST-2 (μελέτη CRAD001M2302) κατά την διάρκεια της αρχικής ανάλυσης παρουσίασε ότι το ποσοστό ανταπόκρισης του αγγειομυολιπώματος μειώθηκε πιο κάτω από το όριο των 5 ng/ml (Πίνακας 11).

Πίνακας 11 EXIST-2 - Ποσοστά ανταπόκρισης αγγειομυολιπώματος μέσω κατηγοροποίησης διάμεσου χρόνου C κατά την αρχική ανάλυση min Κατηγοροποίησης διάμεσου Αριθμός ασθενών Ποσοστά Διάστημα εμπιστοσύνης χρόνου C ανταπόκρισης 95% min ≤5 ng/ml 20 0,300 0,099, 0,501 >5 ng/ml 42 0,524 0,373, 0,675 Διαφορά1 -0,224 -0,475, 0,027

1 Η διαφορά είναι «≤5 ng/ml» πλυν «>5 ng/ml»

SEGA που σχετίζεται με TSC Μελέτη φάσης III σε ασθενείς με SEGA Η EXIST-1 (Μελέτη CRAD001M2301), μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική φάσης III μελέτη του εβερόλιμους έναντι εικονικού φαρμάκου, διεξήχθηκε σε ασθενείς με SEGA, ανεξαρτήτως ηλικίας. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λάβουν είτε εβερόλιμους είτε εικονικό φάρμακο. Η παρουσία τουλάχιστον μιας βλάβης SEGA ≥1,0 cm στη μεγαλύτερη διάμετρο με τη χρήση MRI (βάση τοπικής ακτινολογικής αξιολόγησης) ήταν απαραίτητη για την είσοδο στη μελέτη. Επιπλέον σειριακές ραδιολογικές ενδείξεις για αύξηση του SEGA , παρουσία νέων βλαβών SEGA ≥1 cm στην μεγαλύτερη διάμετρο, ή νέο ή επιδεινούμενο υδροκέφαλο ήταν απαραίτητη για την είσοδο στη μελέτη.

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό ανταπόκρισης του SEGA βάσει ανεξάρτητης κεντρικής ακτινολογικής επανεξέτασης. Η ανάλυση στρωματοποιήθηκε με βάση τη χρήση αντιεπιληπτικών επαγωγής ενζύμων κατά την τυχαιοποίηση (ναι/όχι).

Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ανά ιεραρχική σειρά εξέτασης περιελάμβαναν την απόλυτη αλλαγή σε συχνότητα των συνολικών επιληπτικών κρίσεων ανά 24-ωρο EEG από την έναρξη έως την εβδομάδα 24, το χρόνο έως την εξέλιξη του SEGA και το ποσοστό ανταπόκρισης των δερματικών βλαβών.

Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 117 ασθενείς, 78 σε λήψη εβερόλιμους και 39 σε λήψη εικονικού φαρμάκου. Τα δύο θεραπευτικά σκέλη ήταν γενικά καλά ισοζυγισμένα σε σχέση με τα δημογραφικά και αρχικά χαρακτηριστικά της νόσου και το ιστορικό πριν τις αντι-SEGA θεραπείες.

Στον συνολικό πληθυσμό, 57,3% των ασθενών ήταν άνδρες και 93,2% ήταν Καυκάσιοι. Η διάμεση ηλικία για τον συνολικό πληθυσμό ήταν 9,5 έτη (ηλικιακό εύρος για το σκέλος του εβερόλιμους:

1,0 έως 23,9; ηλικιακό εύρος για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου: 0,8 έως 26,6), το 69,2% των ασθενών ήταν ηλικίας 3 έως <18 ετών και 17,1% ήταν <3 ετών κατά την εισαγωγή.

Από τους ασθενείς που εντάχθηκαν, το 79,5% είχε αμφοτερόπλευρα SEGAs, το 42,7% είχε ≥2 βλάβες SEGA στόχους, το 25,6% είχε κατώτερη ανάπτυξη, το 9,4% είχε σημεία εν τω βάθους παρεγχυματικής διήθησης, το 6,8% είχε ακτινογραφικές ενδείξεις υδροκέφαλου, και το 6,8% είχε υποβληθεί προηγουμένως σε επέμβαση σχετική με SEGΑ. Το 94,0% παρουσίαζε δερματικές βλάβες κατά την έναρξη και το 37,6% είχε στοχευμένες νεφρικές αγγειομυολιπωματικές βλάβες (τουλάχιστον ένα αγγειομυολίπωμα ≥1 cm στη μεγαλύτερη διάμετρο).

Η διάμεση διάρκεια της τυφλοποιημένης θεραπείας της μελέτης ήταν 9,6 μήνες (εύρος: 5,5 έως 18,1) για τους ασθενείς που έλαβαν εβερόλιμους και 8,3 μήνες (εύρος: 3,2 έως 18,3) για αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το εβερόλιμους υπερτερούσε σε σχέση με το εικονικό φάρμακο για το κύριο καταληκτικό σημείο της καλύτερης συνολικής ανταπόκρισης του SEGA (p<0.0001). Τα ποσοστά ανταπόκρισης ήταν 34,6% (95% CI: 24,2, 46,2) για το σκέλος του εβερόλιμους σε σύγκριση με 0% (95% CI: 0,0, 9,0) για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου (Πίνακας 12).

Επιπλέον, και οι 8 ασθενείς στο σκέλος του εβερόλιμους οι οποίοι είχαν ακτινογραφικές ενδείξεις υδροκέφαλου κατά την έναρξη, είχαν μείωση του κοιλιακού όγκου.

Οι ασθενείς στους οποίους αρχικά είχε χορηγηθεί εικονικό φάρμακο είχαν την δυνατότητα να περάσουν στο εβερόλιμους κατά την διάρκεια της εξέλιξης του SEGA και μετά την αναγνώριση ότι η θεραπεία με το εβερόλιμους είναι ανώτερη από την θεραπεία με το εικονικό φάρμακο. Σε όσους ασθενείς χορηγήθηκε τουλάχιστον μία δόση εβερόλιμους η θεραπεία ακολουθήθηκε μέχρι τη διακοπή του φαρμάκου ή την ολοκλήρωση της μελέτης. Κατά τη διάρκεια της τελικής ανάλυσης, η διάμεση διάρκεια της έκθεσης σε αυτούς τους ασθενείς ήταν 204,9 εβδομάδες (εύρος:

8,1 έως 253,7). Η καλύτερη συνολική ποσοστιαία ανταπόκρισης του SEGA είχε αυξηθεί στο 57,7% (95% CI: 47,9, 67,0) στην τελική ανάλυση.

Κανένας ασθενής δεν χρειάστηκε χειρουργική επέμβαση για το SEGA κατά την ολική διάρκεια της μελέτης.

Πίνακας 12 EXIST-1 – Ανταπόκριση SEGA Αρχική ανάλυση3 Τελική ανάλυση4 Εβερόλιμους Εικονικό Τιμή p Εβερόλιμους φάρμακο N=78 N=39 N=111 Ποσοστό ανταπόκρισης SEGA 1,2 - 34,6 0 <0,0001 57,7 (%)

95% CI 24,2, 46,2 0,0, 9,0 47,9, 67,0 Καλύτερη συνολική ανταπόκριση SEGA (%)

Ανταπόκριση 34,6 0 57,7 Σταθερή νόσος 62,8 92,3 39,6 Εξέλιξη 0 7,7 0

Μη αξιολογήσιμη 2,6 0 2,7 1 σύμφωνα με ανεξάρτητη κεντρική ακτινολογική επανεξέταση 2 οι ανταποκρίσεις του SEGA επιβεβαιώθηκαν με επαναληπτική ακτινολογική απεικόνιση. Η ανταπόκριση ορίστηκε ως: ≥50% μείωση στο άθροισμα του όγκου του SEGA σε σχέση με το αρχικό, συν απουσία αδιαμφισβήτητης επιδείνωσης των SEGA βλαβών μη στόχων, συν απουσία νέου SEGA με μεγαλύτερη διάμετρο ≥1 cm, συν απουσία νέου ή επιδεινούμενου υδροκέφαλου.

3 Αρχική ανάλυση της διπλά τυφλοποιημένης περιόδου

4 Η τελική ανάλυση συμπεριλαμβάνει ασθενείς που μεταφέρθηκαν από την ομάδα του

εικονικού φαρμάκου. Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης στο εβερόλιμους ήταν 204,9 εβδομάδων.

Σταθερές θεραπευτικές επιδράσεις παρατηρήθηκαν σε όλες τις υποομάδες που αξιολογήθηκαν (δηλαδή χρήση αντιεπιληπτικών επαγωγής ενζύμων έναντι μη χρήσης αντιεπιληπτικών επαγωγής ενζύμων, φύλο και ηλικία) στην αρχική ανάλυση.

Κατά την διάρκεια της διπλά τυφλοποιημένης περιόδου, παρατηρήθηκε μείωση του SEGA εντός των αρχικών 12 εβδομάδων της θεραπείας με εβερόλιμους: το 29,7% (22/74) των ασθενών παρουσίασε ≥50% μείωση και το 73,0% (54/74) παρουσίασε ≥30% μείωση του SEGA.

Διατηρούμενες ανταποκρίσεις παρατηρήθηκαν κατά την εβδομάδα 24, 41,9% (31/74) των ασθενών παρουσίασε ≥50% μείωση και το 78,4% (58/74) των ασθενών παρουσίασε ≥30% μείωση του SEGA.

Στο σκέλος θεραπείας με εβερόλιμους (Ν=111), συμπεριλαμβανομένου τους ασθενείς που είχαν μεταφερθεί από την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, η αντίδραση στον όγκο παρουσιάστηκε αρχικά στις 12 εβδομάδες θεραπείας με εβερόλιμους και διατηρήθηκε σε μεταγενέστερα χρονικά σημεία. Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν τουλάχιστον 50% μείωση του SEGA ήταν 45,9% (45/98) και 62,1% (41/66) κατά των εβδομάδων 96 και 192 μετά από την έναρξη της θεραπείας με εβερόλιμους. Παρομοίως, το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν τουλάχιστον 30% μείωση του SEGA ήταν 71,4% (70/98) και 77,3% (51/66) κατά των εβδομάδων 96 και 192 μετά από την έναρξη της θεραπείας με εβερόλιμους.

Η ανάλυση του πρώτου δευτερεύοντος καταληκτικού σημείου, της αλλαγής στη συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων, δεν οδήγησε σε ασφαλή συμπεράσματα, επομένως, παρά το γεγονός ότι παρατηρήθηκαν θετικά αποτελέσματα για τα δύο επόμενα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (χρόνος έως την εξέλιξη του SEGA και ποσοστό ανταπόκρισης των δερματικών βλαβών), δεν θα μπορούσαν να θεωρηθούν σαν επίσημα στατιστικά σημαντικά.

Ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη του SEGA βάσει της κεντρικής ακτινολογικής επανεξέτασης δεν επετεύχθη σε κανένα σκέλος θεραπείας. Εξελίξεις παρατηρήθηκαν μόνο στο σκέλος που έλαβε εικονικό φάρμακο (15,4%; p=0,0002). Τα εκτιμώμενα ποσοστά χωρίς εξέλιξη στους 6 μήνες ήταν 100% για το σκέλος του εβερόλιμους και 85,7% για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Η μακροχρόνια παρακολούθηση των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε εβερόλιμους και των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο οι οποίοι στην συνέχεια μεταφέρθηκαν στο εβερόλιμους επέδειξαν διαρκείς ανταποκρίσεις.

Κατά τη διάρκεια της πρωτογενούς ανάλυσης το εβερόλιμους κατέδειξε κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στην ανταπόκριση των δερματικών βλαβών (p=0,0004), με βαθμό ανταπόκρισης 41,7% (95% CI: 30,2, 53,9) για το σκέλος του εβερόλιμους και 10,5% (95% CI: 2,9, 24,8) για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Κατά τη διάρκεια της τελικής ανάλυσης, η ανταπόκριση των δερματικών βλαβών αυξήθηκε στο 58,1% (95% CI: 48,1, 67,7).

Μελέτη φάσης ΙΙ σε ασθενείς με SEGA

Μια προοπτική, ανοικτή μελέτη ενός σκέλους, φάσης ΙΙ (Μελέτη CRAD001C2485)

πραγματοποιήθηκε για να αξιολογηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του εβερόλιμους σε ασθενείς με SEGA. Για την ένταξη απαιτούνταν ακτινολογικές ενδείξεις σειριακής ανάπτυξης SEGA.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή του όγκου του SEGA κατά την βασική φάση θεραπείας διάρκειας 6 μηνών, όπως αξιολογήθηκε μέσω ανεξάρτητης κεντρικής ακτινολογικής επανεξέτασης Μετά από την κύρια φάση θεραπείας, οι ασθενείς μπορούσαν να ενταχθούν σε φάση παράτασης, στην οποία ο όγκος του SEGA αξιολογούνταν ανά 6 μήνες.

Συνολικά, 28 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με εβερόλιμους. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 11 έτη (εύρος 3 έως 34), 61% άνδρες, 86% Καυκάσιοι. Δεκατρείς ασθενείς (46%) παρουσίαζαν δευτεροπαθές μικρότερο SEGA, συμπεριλαμβανομένων 12 στην αντίπλευρη κοιλία.

Ο όγκος του πρωτοπαθούς SEGA μειώθηκε στον μήνα 6 σε σχέση με την έναρξη της μελέτης (p<0,001 [βλ. Πίνακα 13]). Κανένας ασθενής δεν ανέπτυξε νέες βλάβες, επιδεινούμενο υδροκέφαλο ή αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση και κανένας δεν χρειάστηκε χειρουργική εκτομή ή άλλη θεραπεία για SEGA.

Πίνακας 13 Αλλαγή του όγκου του πρωτοπαθούς SEGA με τον χρόνο Όγκος Ανεξάρτητη κεντρική επανεξέταση SEGA (cm3)

Έναρξη Μήνας 6 Μήνας 12 Μήνας 24 Μήνας 36 Μήνας 48 Μήνας 60 μελέτης n=27 n=26 n=24 n=23 n=24 n=23 n=28 Αρχικός όγκος όγκου Μέση τιμή 2,45 1,33 1,26 1,19 1,26 1,16 1,24 (σταθερή (2,813) (1,497) (1,526) (1,042) (1,298) (0,961) (0,959)

απόκλιση)

Διάμεσος 1,74 0,93 0,84 0,94 1,12 1,02 1,17 Εύρος 0,49 – 14,23 0,31 – 7,98 0,29 – 8,18 0,20 – 4,63 0,22 – 6,52 0,18 – 4,19 0,21 – 4,39 Μείωση από την αρχική τιμή Μέση τιμή 1,19 1,07 1,25 1,41 1,43 1,44 (σταθερή (1,433) (1,276) (1,994) (1,814) (2,267) (2,230)

απόκλιση)

Διάμεσος 0,83 0,85 0,71 0,71 0,83 0,50 Εύρος 0,06 – 6,25 0,02 – 6,05 -0,55 – 9,60 0,15 – 7,71 0,00 – 10,96 -0,74 – 9,84 Ποσοστιαία μείωση από την αρχική τιμή, n (%)

≥50% 9 (33,3) 9 (34,6) 12 (50,0) 10 (43,5) 14 (58,3) 12 (52,2)

≥30% 21 (77,8) 20 (76,9) 19 (79,2) 18 (78,3) 19 (79,2) 14 (60,9)

>0% 27 26 23 23 23 21 (100,0) (100,0) (95,8) (100,0) (95,8) (91,3)

Καμία 0 0 0 0 1 (4,2) 0 μεταβολή Αύξηση 0 0 1 (4,2) 0 0 2 (8,7)

Η αξιοπιστία και η συνέπεια της κύριας ανάλυσης υποστηρίχθηκαν με:

• μεταβολή του όγκου του πρωτοπαθούς SEGA σύμφωνα με την τοπική αξιολόγηση του ερευνητή (p<0,001), με το 75,0% και το 39,3% των ασθενών να παρουσιάζει μειώσεις ≥30% και ≥50% αντίστοιχα

• μεταβολή του συνολικού όγκου του SEGA σύμφωνα με την ανεξάρτητη κεντρική επανεξέταση (p<0,001) ή την τοπική αξιολόγηση του ερευνητή (p<0,001).

Ένας ασθενής πληρούσε τα προκαθορισμένα κριτήρια για επιτυχία της θεραπείας (μείωση >75% του όγκου του SEGA) και αποσύρθηκε προσωρινά από τη θεραπεία της μελέτης. Ωστόσο, η εκ νέου ανάπτυξη του SEGA ήταν εμφανής κατά την επόμενη αξιολόγηση στους 4,5 μήνες και η θεραπεία ξεκίνησε και πάλι.

Μακροχρόνια παρακολούθηση διάμεσου διάρκειας 67,8 μηνών (εύρος: 4,7 έως 83,2) κατέδειξε διατήρηση της αποτελεσματικότητας.

Άλλες μελέτες Η στοματίτιδα αποτελεί την πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια σε ασθενείς που κάνουν θεραπεία με εβερόλιμους (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8). Σε μια μετεγκριτική μελέτη ενός σκέλους, σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με προχωρημένο καρκίνο του μαστού (Ν=92), κατά την έναρξη της θεραπείας με εβερόλιμους (10 mg/ημέρα) και εξεμεστάνη (25 mg/ημέρα) χορηγήθηκε τοπική θεραπεία με ελεύθερο οινοπνεύματος πόσιμο διάλυμα δεξαμεθαζόνης 0,5 mg/5 ml χορηγούμενο σαν στοματικό διάλυμα 4 φορές ημερησίως για τις πρώτες 8 εβδομάδες της θεραπείας, για τη μείωση της εμφάνισης και σοβαρότητας της στοματίτιδας. Η συχνότητα της στοματίτιδας Βαθμού ≥2 στις 8 εβδομάδες ήταν 2,4% (n=2/85 αξιολογήσιμοι ασθενείς) η οποία ήταν χαμηλότερη από τις έως τότε αναφορές. Η συχνότητα της στοματίτιδας Βαθμού 1 ήταν 18,8% (n=16/85) και δεν υπήρχαν αναφορές για περιστατικά στοματίτιδας Βαθμού 3 ή 4. Το συνολικό προφίλ ασφαλείας στη μελέτη αυτή ήταν σύμφωνο με αυτό που είχε τεκμηριωθεί για το εβερόλιμους σε ογκολογικό πλαίσιο και σε περιπτώσεις TSC, με εξαίρεση μια ελαφρώς αυξημένη συχνότητα καντιντίασης του στόματος που αναφέρθηκε σε 2,2% (n=2/92) των ασθενών.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς (RefMP) σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στους παγκρεατικούς νευροενδοκρινικούς όγκους, στους νευροενδοκρινικούς όγκους του θώρακα και στο καρκίνωμα των νεφρών (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς (RefMP) σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στο αγγειομυλίπωμα (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, οι μέγιστες συγκεντρώσεις εβερόλιμους (C )

max επιτυγχάνονται σε διάμεσο χρόνο 1 ώρας μετά από ημερήσια χορήγηση 5 και 10 mg εβερόλιμους σε συνθήκες νηστείας ή με ελαφρύ χωρίς λιπαρά σνακ. Η C είναι ανάλογη της δόσης από τα 5 έως τα 10 max mg. Το εβερόλιμους αποτελεί υπόστρωμα και μέτριο αναστολέα της PgP.

Επίδραση της τροφής Σε υγιή άτομα, γεύματα με υψηλά λιπαρά μείωσαν τη συστηματική έκθεση σε εβερόλιμους 10 mg (σύμφωνα με μετρήσεις με βάση την AUC) κατά 22% και τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα C κατά 54%. Τα ελαφρά σε λιπαρά γεύματα μείωσαν την AUC κατά 32% και τη C κατά 42%.

max max Το φαγητό, ωστόσο, δεν είχε εμφανή επίδραση στο προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου στη φάση μετά την απορρόφηση.

Σε υγιή άτομα, τα γεύματα με υψηλά λιπαρά μείωσαν τη συστηματική έκθεση σε εβερόλιμους 10 mg δισκία (σύμφωνα με μετρήσεις με βάση την AUC) κατά 22% και τη μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα C κατά 54%. Τα ελαφρά σε λιπαρά γεύματα μείωσαν την AUC κατά max 32% και τη C κατά 42%.

max Σε υγιή άτομα που λάμβαναν μια εφάπαξ δόση 9 mg (3 x 3 mg) εβερόλιμους διασπειρόμενα δισκία σε εναιώρημα, τα γεύματα με υψηλά λιπαρά μείωσαν την AUC κατά 11,7% και τη μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα C κατά 59,8%. Τα ελαφρά σε λιπαρά γεύματα μείωσαν την max AUC κατά 29,5% και τη C κατά 50,2%.

max Η τροφή, ωστόσο, δεν είχε εμφανή επίδραση στο προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου στη φάση μετά την απορρόφηση 24 ώρες μετά τη χορήγηση και στις δύο δοσολογικές μορφές.

Κατανομή Ο λόγος αίμα προς πλάσμα του εβερόλιμους, ο οποίος εξαρτάται από τη συγκέντρωση στο εύρος 5 έως 5.000 ng/ml, είναι 17% έως 73%. Περίπου το 20% της συγκέντρωσης εβερόλιμους στο συνολικό αίμα περιορίστηκε στο πλάσμα σε ασθενείς με καρκίνο που λάμβαναν εβερόλιμους 10 mg/μέρα. Η σύνδεση με την πρωτεΐνη στο πλάσμα είναι περίπου 74% σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, ο V ήταν 191 l για το εμφανές d κεντρικό συστατικό και 157 l για το εμφανές περιφερικό συστατικό.

Μη κλινικές μελέτες σε αρουραίους υποδεικνύουν τα εξής:

• Ταχεία πρόσληψη του εβερόλιμους στον εγκέφαλο ακολουθούμενη από βραδεία εκροή.

• Οι ραδιενεργοί μεταβολίτες του [3H] εβερόλιμους δεν διαπερνούν σε σημαντικό βαθμό τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

• Δοσοεξαρτώμενη εγκεφαλική διείσδυση του εβερόλιμους, η οποία είναι σε συμφωνία με την υπόθεση του κορεσμού μίας αντλίας εκροής που βρίσκεται στα τριχοειδικά ενδοθηλιακά κύτταρα του εγκεφάλου.

• Η συγχορήγηση του αναστολέα PgP κυκλοσπορίνη, αυξάνει την έκθεση του εβερόλιμους στον εγκεφαλικό φλοιό, κάτι που συνάδει με την αναστολή του PgP στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Δεν υπάρχουν κλινικά στοιχεία για την κατανομή του εβερόλιμους στον ανθρώπινο εγκέφαλο. Μη κλινικές μελέτες σε αρουραίους κατέδειξαν κατανομή στον εγκέφαλο μετά από χορήγηση τόσο ενδοφλεβίως όσο και από του στόματος.

Βιομετασχηματισμός Το εβερόλιμους είναι υπόστρωμα του CYP3A4 και της PgP. Μετά από χορήγηση από το στόμα, το εβερόλιμους είναι το κύριο κυκλοφορούν συστατικό στο ανθρώπινο αίμα. Έξι κύριοι μεταβολίτες του εβερόλιμους έχουν ανιχνευθεί στο ανθρώπινο αίμα, στους οποίους συμπεριλαμβάνονται τρεις μονοϋδροξυλιωμένοι μεταβολίτες, δύο παράγωγα ανοιγμένου υδρολυτικού δακτυλίου και ένα φωσφατιδυλχολινικό σύζευγμα του εβερόλιμους. Αυτοί οι μεταβολίτες αναγνωρίστηκαν και σε ζωικά είδη που χρησιμοποιήθηκαν σε μελέτες τοξικότητας και παρουσίασαν 100 φορές λιγότερη δράση από το ίδιο το εβερόλιμους. Επομένως, το εβερόλιμους θεωρείται ότι συμβάλλει στην πλειονότητα της συνολικής φαρμακολογικής δράσης.

Αποβολή Η μέση από του στόματος κάθαρση (CL/F) του εβερόλιμους μετά από ημερήσια δόση 10 mg σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους ήταν 24,5 l/h. Η μέση ημιζωή αποβολής του εβερόλιμους είναι περίπου 30 ώρες.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί συγκεκριμένες μελέτες απέκκρισης σε καρκινοπαθείς, ωστόσο, διατίθενται στοιχεία από τις μελέτες σε μεταμοσχευμένους ασθενείς. Μετά από τη χορήγηση εφάπαξ δόσης ραδιοσημασμένου εβερόλιμους σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη, το 80% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε από τα κόπρανα, ενώ το 5% αποβλήθηκε στα ούρα. Η μητρική ουσία δεν ανιχνεύθηκε στα ούρα ή τα κόπρανα.

Φαρμακοκινητική σε σταθερή κατάσταση

Μετά από τη χορήγηση εβερόλιμους σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, η AUC σε 0-τ σταθερή κατάσταση ήταν ανάλογη της δόσης στο εύρος ημερήσιας δόσης από 5 έως 10 mg. Η σταθερή κατάσταση επιτυγχανόταν μέσα σε δύο εβδομάδες. Η C είναι ανάλογη της δόσης από τα 5 έως τα 10 max mg. Ο t παρουσιάζεται 1 έως 2 ώρες μετά τη δόση. Υπήρχε σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στην max AUC και την κατώτατη συγκέντρωση πριν από τη δόση σε σταθερή κατάσταση.

0-τ Η ασφάλεια, η ανεκτικότητα και η φαρμακοκινητική του εβερόλιμους αξιολογήθηκαν σε δύο κλινικές μελέτες από του στόματος χορήγησης δισκίων εβερόλιμους σε 8 και 34 ενήλικα άτομα με ανεπαρκή ηπατική λειτουργία σε σχέση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Κατά την πρώτη μελέτη, η μέση AUC του εβερόλιμους σε 8 άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Β) ήταν η διπλάσια από αυτή που παρατηρήθηκε σε 8 άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Κατά τη δεύτερη μελέτη, στα 34 άτομα με διαφορετική διαταραγμένη ηπατική λειτουργία σε σχέση με τα φυσιολογικά άτομα, υπήρξε αύξηση κατά 1,6, 3,3 και 3,6 στην έκθεση (AUC ) για τα άτομα με ήπια 0-inf (Child-Pugh Α), μέτρια (Child-Pugh Β) και σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα.

Εξομοιώσεις φαρμακοκινητικής πολλαπλών δόσεων υποστηρίζουν τη δοσολογική σύσταση σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία με βάση την κατάσταση Child-Pugh.

Με βάση τα αποτελέσματα των δύο μελετών, σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία συνιστάται προσαρμογή της δόσης (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Σε μια ανάλυση φαρμακοκινητικής σε πληθυσμό 170 ασθενών με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, δεν ανιχνεύθηκε σημαντική επιρροή της κάθαρσης κρεατινίνης (25-178 ml/min) στη CL/F του εβερόλιμους.

Η νεφρική δυσλειτουργία μετά από μεταμόσχευση (εύρος κάθαρσης κρεατινίνης 11-107 ml/min) δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική του εβερόλιμους σε μεταμοσχευμένους ασθενείς.

Σε ασθενείς με SEGA, η C του εβερόλιμους ήταν περίπου ανάλογη της δόσης, εντός του min δοσολογικού εύρους από 1.35 mg/m2 σε 14.4 mg/m2.

Σε ασθενείς με SEGA, οι γεωμετρικές μέσες τιμές C σε mg/m2 δόσης σε ασθενείς ηλικίας <10 min ετών και 10-18 ετών ήταν χαμηλότερες κατά 54% και 40% αντίστοιχα σε σχέση με αυτές που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες (ηλικίας >18 ετών), υποδηλώνοντας υψηλότερη κάθαρση του εβερόλιμους στους νεαρότερους ασθενείς. Περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας <3 ετών (n=13) καταδεικνύουν ότι η BSA-ομαλοποιημένη κάθαρση είναι περίπου δύο-φορές υψηλότερη στους ασθενείς με χαμηλή BSA (τιμή BSA 0,556 m2) από ότι στους ενήλικες. Επομένως θεωρείται ότι η σταθερή κατάσταση μπορεί να επιτευχθεί συντομότερα σε ασθενείς ηλικίας <3 ετών (βλ.

παράγραφο 4.2 για δοσολογικές συστάσεις).

Η φαρμακοκινητική του εβερόλιμους δεν αξιολογήθηκε σε ασθενείς ηλικίας κάτω του 1 έτους. Έχει αναφερθεί, όμως, μείωση στην δράση του CYP3A4 κατά την εγκυμοσύνη και αύξηση κατά την διάρκεια του πρώτου έτους ζωής, το οποίο μπορεί να επηρεάζει την κάθαρση σε αυτούς τους ασθενείς.

Σε μια ανάλυση φαρμακοκινητικής σε πληθυσμό 111 ασθενών με SEGA ηλικίας από 1,0 έως 27,4 ετών (περιλαμβανομένου 18 ασθενών ηλικίας από 1 έως λιγότερο από 3 ετών με τιμή BSA 0,42 m2 έως 0,74 m2) καταδεικνύει ότι η BSA-ομαλοποιημένη κάθαρση είναι γενικά υψηλότερη στους νεαρότερους ασθενείς. Τα μοντέλα προσομοίωσης φαρμακοκινητικής πληθυσμού έδειξαν ότι η αρχική δόση των 7 mg/m2 χρειάζεται για να διατηρηθεί η τιμή C σε επίπεδα από 5 έως 15 ng/ml min σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 3 ετών. Επομένως μια υψηλότερη αρχική δόση των 7 mg/m2 συνιστάται στους ασθενείς ηλικίας 1 έως λιγότερο από 3 ετών με SEGA (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Σε μια αξιολόγηση φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε καρκινοπαθείς, δεν ανιχνεύθηκε σημαντική επιρροή της ηλικίας (27-85 έτη) στην από του στόματος κάθαρση του εβερόλιμους.

Εθνικότητα Η από του στόματος κάθαρση (CL/F) είναι παρόμοια σε Ιάπωνες και Καυκάσιους καρκινοπαθείς με παρόμοιες ηπατικές λειτουργίες. Με βάση μία ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, η CL/F είναι κατά μέσο όρο 20% υψηλότερη σε μαύρους ασθενείς με μεταμόσχευση.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Το προκλινικό προφίλ ασφάλειας του εβερόλιμους αξιολογήθηκε σε ποντικούς, αρουραίους, μικρούς χοίρους, πιθήκους και κουνέλια. Τα μείζονα όργανα-στόχοι ήταν το ανδρικό και το γυναικείο αναπαραγωγικό σύστημα (εκφυλισμός των ορχικών σωληναρίων, μειωμένη περιεκτικότητα σε σπέρμα στις επιδιδυμίδες και ατροφία της μήτρας) σε αρκετά είδη, οι πνεύμονες (αυξημένα κυψελιδικά μακροφάγα) στους ποντικούς και αρουραίους, το πάγκρεας (αποκοκκίωση και κενοτοπιώδης κατάσταση των εξωκρινικών κυττάρων στους πιθήκους και τα χοιρίδια, αντίστοιχα, και εκφύλιση των νησίδιων κυττάρων στους πιθήκους), και τα μάτια (θολερότητες στην πρόσθια γραμμή ραφής του φακού) στους αρουραίους μόνο. Μικρές μεταβολές των νεφρών διαπιστώθηκαν στον αρουραίο (παρόξυνση της σχετιζόμενης με την ηλικία λιποφουσκίνης στο σωληναριακό επιθήλιο, αυξήσεις υδρονέφρωσης) και στον ποντικό (παρόξυνση γενικών βλαβών). Δεν υπήρξε κάποια ένδειξη νεφρικής τοξικότητας στους πιθήκους ή τους μικρούς χοίρους.

Το εβερόλιμους φάνηκε ότι επιδεινώνει αυτόματα τις προϋπάρχουσες νόσους (χρόνια μυοκαρδίτιδα στους αρουραίους, λοίμωξη από ιό coxsackie του πλάσματος και της καρδιάς σε πιθήκους, παρασίτωση από coccidia του γαστρεντερικού σωλήνα στους μικρούς χοίρους, δερματικές βλάβες στους ποντικούς και τους πιθήκους). Αυτά τα ευρήματα παρατηρήθηκαν γενικά σε επίπεδα συστηματικής έκθεσης μέσα στο εύρος της θεραπευτικής έκθεσης ή ανώτερα, με εξαίρεση τα ευρήματα στους αρουραίους, τα οποία παρουσιάστηκαν κάτω από τη θεραπευτική έκθεση λόγω υψηλής ιστικής κατανομής.

Σε μία μελέτη ανδρικής γονιμότητας στους αρουραίους, η μορφολογία των όρχεων επηρεάστηκε από τα 0,5 mg/ kg και άνω και η κινητικότητα του σπέρματος, ο αριθμός των σπερματοζωαρίων και τα επίπεδα της τεστοστερόνης στο πλάσμα μειώθηκαν στα 5 mg/kg και προκάλεσαν μείωση στην ανδρική γονιμότητα. Υπήρχαν ενδείξεις αναστρεψιμότητας.

Σε μία μελέτη ανδρικής γονιμότητας στους αρουραίους, η μορφολογία των όρχεων επηρεάστηκε από τα 0,5 mg/ kg και άνω και η κινητικότητα του σπέρματος, ο αριθμός των σπερματοζωαρίων και τα επίπεδα της τεστοστερόνης στο πλάσμα μειώθηκαν στα 5 mg/kg, τα οποία βρίσκονται μέσα στο εύρος της θεραπευτικής έκθεσης και που προκάλεσαν μείωση στην ανδρική γονιμότητα.

Υπήρχαν ενδείξεις αναστρεψιμότητας.

Σε μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα η γυναικεία γονιμότητα δεν επηρεάστηκε. Ωστόσο, σε θηλυκούς αρουραίους οι από του στόματος δόσεις εβερόλιμους ≥0,1 mg/kg (περίπου 4% της AUC σε ασθενείς 0-24h που λαμβάνουν δόση 10 mg ημερησίως) είχαν ως αποτέλεσμα τις αυξήσεις στην απώλεια κατά το στάδιο της προεμφύτευσης.

Το εβερόλιμους διαπέρασε τον πλακούντα κι ήταν τοξικό για το έμβρυο. Στους αρουραίους, το εβερόλιμους προκάλεσε εμβρυοτοξικότητα σε συστηματική έκθεση κάτω από το θεραπευτικό επίπεδο.

Αυτό εκδηλώθηκε ως θνησιμότητα και μειωμένο εμβρυϊκό βάρος. Η επίπτωση σκελετικών αποκλίσεων και δυσπλασιών (π.χ. στερνική σχισμή) αυξήθηκε στα 0,3 και 0,9 mg/kg. Στα κουνέλια, η εμβρυοτοξικότητα ήταν εμφανής στην αύξηση των όψιμων απορροφήσεων.

Σε μελέτες τοξικότητας σε εφήβους αρουραίους, η συστηματική τοξικότητα συμπεριελάμβανε μειωμένη αύξηση του σωματικού βάρους και της κατανάλωσης τροφής, καθώς και καθυστερημένη επίτευξη ορισμένων ορόσημων ανάπτυξης, με μερική ή πλήρη ανάρρωση μετά από τη διακοπή της χορήγησης της δόσης. Με την πιθανή εξαίρεση του ειδικού για τον αρουραίο ευρήματος φακού (όπου νεαρά ζώα φάνηκε να είναι πιο δεκτικά), φαίνεται ότι δεν υπάρχει σημαντική διαφορά στην ευαισθησία εφήβων ζώων στις ανεπιθύμητες αντιδράσεις του εβερόλιμους σε σχέση με ενήλικα ζώα. Μελέτη τοξικότητας με εφήβους πιθήκους δεν έδειξε σχετική τοξικότητα.

Μελέτες γονιδιοτοξικότητας που καλύπτουν τα σχετικά καταληκτικά σημεία γονιδιοτοξικότητας δεν παρουσίασαν ενδείξεις κλαστογόνου ή μεταλλαξιογόνου δράσης. Η χορήγηση εβερόλιμους για έως και 2 χρόνια δεν έδειξε κάποια ογκογόνο δράση στους ποντικούς και τους αρουραίους ως και στις υψηλότερες δόσεις που αντιστοιχούν σε 3,9 και 0,2 φορές την εκτιμώμενη κλινική έκθεση.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Βουτυλιωμένο υδροξυτολουόλιο (E321)

Υπρομελλόζη Λακτόζη μονοϋδρική Λακτόζη Κροσποβιδόνη Μαγνήσιο στεατικό

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

30 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Να φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

5 mg/10 mg Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες από OPA/Alu/PVC-Αλουμίνιο που περιέχουν 10, 30, 30x1, 50x1, 60 ή 90 δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Teva B.V.

Swensweg 5 2031GA Haarlem Ολλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Everolimus/Teva 5 mg δισκία: 10450/03-02-2023 Everolimus/Teva 10 mg δισκία: 10451/03-02-2023

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 17 Οκτωβρίου 2017 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 03 Φεβρουαρίου 2023

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ