EZETIBEN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Ezetiben10 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 10 mg εζετιμίμπης.

Κάθε δισκίο περιέχει 54 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Το Ezetiben περιέχει λιγότερο από 1 mmol (23 mg) νατρίου ανά δισκίο Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο.

Λευκά έως υπόλευκα δισκία σχήματος καψακίου, με διαστάσεις 8 mm x 4,5 mm και χαραγμένη την ένδειξη «1>1» στη μία πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Πρωτοπαθής Υπερχοληστερολαιμία To Ezetiben συγχορηγούμενο με έναν αναστολέα της ΗΜG-CoA αναγωγάσης (στατίνη) ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία στη δίαιτα για χρήση σε ασθενείς με πρωτοπαθή (ετερόζυγη οικογενή και μη οικογενή) υπερχοληστερολαιμία οι οποίοι δεν ελέγχονται κατάλληλα με στατίνη ως μονοθεραπεία.

Η μονοθεραπεία με Ezetiben ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία στη δίαιτα για χρήση σε ασθενείς με πρωτοπαθή (ετερόζυγη οικογενή και μη οικογενή) υπερχοληστερολαιμία στους οποίους η αγωγή με στατίνη θεωρείται ακατάλληλη ή δεν είναι ανεκτή.

Πρόληψη Καρδιαγγειακών Επεισοδίων Το Ezetiben ενδείκνυται για τη μείωση του κινδύνου των καρδιαγγειακών επεισοδίων (βλ.

παράγραφο 5.1) σε ασθενείς με στεφανιαία καρδιακή νόσο (ΣΚΝ) και με ιστορικό οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ) ως προσθήκη σε υφιστάμενη θεραπεία με στατίνη ή ως έναρξη θεραπείας συγχορηγούμενης με στατίνη.

Ομόζυγη Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία (ΗοFH)

To Ezetiben συγχορηγούμενο με στατίνη, ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία στη δίαιτα για χρήση σε ασθενείς με HoFH. Oι ασθενείς μπορεί επίσης να λαμβάνουν συμπληρωματικές θεραπείες (π.χ. αφαίρεση της LDL).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ο ασθενής πρέπει να υποβάλλεται σε κατάλληλη υπολιπιδαιμική δίαιτα και πρέπει να την συνεχίζει κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Ezetiben Η οδός χορήγησης είναι από στόματος. H συνιστώμενη δόση είναι ένα δισκίο Ezetiben10 mg ημερησίως. Το Ezetiben μπορεί να χορηγηθεί οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, με ή χωρίς τροφή.

Όταν το Ezetiben προστίθεται σε αγωγή με στατίνη, πρέπει να συνεχίζεται είτε η ενδεικνυόμενη συνήθης αρχική δόση της συγκεκριμένης στατίνης ή η ήδη προσδιορισθείσα υψηλότερη δόση της στατίνης. Σε αυτό το πλαίσιο, πρέπει να ακολουθούνται οι οδηγίες δοσολογίας γι’αυτή τη συγκεκριμένη στατίνη.

Χρήση σε Ασθενείς με Στεφανιαία Καρδιακή Νόσο και με Ιστορικό Επεισοδίου Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου (ΟΣΣ)

Για επιπρόσθετη μείωση της εμφάνισης καρδιαγγειακού επεισοδίου σε ασθενείς με στεφανιαία καρδιακή νόσο και με ιστορικό επεισοδίου οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ), το Ezetiben10 mg μπορεί να χορηγηθεί μαζί με μία στατίνη με αποδεδειγμένο καρδιαγγειακό όφελος.

Συγχορήγηση με παράγοντες που δεσμεύουν τα χολικά οξέα Η χορήγηση του Ezetibenπρέπει να πραγματοποιείται είτε  2 ώρες πριν ή  4 ώρες μετά τη χορήγηση του παράγοντα που δεσμεύει τα χολικά οξέα.

Άτομα μεγαλύτερης ηλικίας Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).

Η έναρξη της θεραπείας πρέπει να διεξάγεται υπό την επίβλεψη ειδικευμένου γιατρού.

Παιδιά και έφηβοι  6 ετών: Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης σε παιδιά ηλικίας 6 έως 17 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.4, 4.8, 5.1 και 5.2 αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Όταν το Ezetibenχορηγείται με μία στατίνη, πρέπει να ακολουθούνται οι οδηγίες δοσολογίας της στατίνης σε παιδιά.

Παιδιά < 6 ετών: Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης σε παιδιά ηλικίας < 6 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία κατά Child Pugh 5 έως 6). Δεν συνιστάται θεραπεία με Ezetibenσε ασθενείς με μετρίου βαθμού (βαθμολογία κατά Child Pugh 7 έως 9) ή σοβαρή (βαθμολογία κατά Child Pugh > 9) ηπατική δυσλειτουργία (βλ.

παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ασθενείς με Νεφρική Δυσλειτουργία Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Όταν το Ezetiben συγχορηγείται με μία στατίνη, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η Περίληψη των Χαρακτηριστικών του συγκεκριμένου φαρμακευτικού προϊόντος.

Η θεραπεία με Ezetiben συγχορηγούμενη με μία στατίνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας.

Το Ezetiben συγχορηγούμενο με μία στατίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο ή ανεξήγητα επιμένουσες αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Όταν το Ezetiben συγχορηγείται με μία στατίνη, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η Περίληψη των Χαρακτηριστικών του συγκεκριμένου φαρμακευτικού προϊόντος.

Ηπατικά Ένζυμα Σε δοκιμές ελεγχόμενης συγχορήγησης σε ασθενείς που λαμβάνουν Ezetiben με μία στατίνη, έχουν παρατηρηθεί διαδοχικές αυξήσεις των τρανσαμινασών (> 3 Χ φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο [ULN]). Όταν το Ezetibenσυγχορηγείται με μία στατίνη, πρέπει να διεξάγονται έλεγχοι της ηπατικής λειτουργίας κατά την έναρξη της θεραπείας και σύμφωνα με τις συστάσεις για τις στατίνες (βλ.

παράγραφο 4.8).

Στην IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), 18.144 ασθενείς με στεφανιαία καρδιακή νόσο (ΣΚΝ) και με ιστορικό επεισοδίου οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ), τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg ημερησίως (n=9.067) ή σιμβαστατίνη 40 mg ημερησίως (n=9.077). Κατά τη διάρκεια διάμεσης περιόδου παρακολούθησης 6 ετών, η συχνότητα εμφάνισης διαδοχικών αυξήσεων των τρανσαμινασών (> 3 Χ ULN) ήταν 2,5 % για το συνδυασμό εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και 2,3 % για τη σιμβαστατίνη. (Βλ.

παράγραφο 4.8.)

Σε μία ελεγχόμενη κλινική μελέτη στην οποία πάνω από 9.000 ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάβουν Ezetiben10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 20 mg ημερησίως (n=4.650) ή εικονικό φάρμακο (n=4.620), (διάμεση περίοδος παρακολούθησης 4,9 έτη), η συχνότητα εμφάνισης διαδοχικών αυξήσεων των τρανσαμινασών (>3 Χ ULN) ήταν 0,7% για το Ezetiben σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη και 0,6% για το εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.8).

Σκελετικοί Μύες Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία της εζετιμίμπης, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης. Οι περισσότεροι ασθενείς που εμφάνισαν ραβδομυόλυση λάμβαναν θεραπεία με μία στατίνη ταυτόχρονα με εζετιμίμπη. Ωστόσο, ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί πολύ σπάνια με εζετιμίμπη ως μονοθεραπεία και πολύ σπάνια με προσθήκη εζετιμίμπης σε άλλους παράγοντες που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για ραβδομυόλυση. Εάν υπάρχει υποψία για μυοπάθεια βάσει των μυϊκών συμπτωμάτων ή επιβεβαιώνεται μυοπάθεια από επίπεδο κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) > 10 φορές το ULN, το Ezetimibe/Adamed, οποιαδήποτε στατίνη, και οποιοσδήποτε άλλος από αυτούς τους παράγοντες που λαμβάνει ο ασθενής ταυτόχρονα πρέπει να διακοπεί αμέσως. Όλοι οι ασθενείς που αρχίζουν θεραπεία με Ezetibenπρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο μυοπάθειας και να αναφέρουν αμέσως οποιοδήποτε ανεξήγητο μυϊκό πόνο, ευαισθησία ή αδυναμία (βλ. παράγραφο 4.8).

Στην IMPROVE-IT, 18.144 ασθενείς με στεφανιαία καρδιακή νόσο (ΣΚΝ) και με ιστορικό επεισοδίου οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ) τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg ημερησίως (n=9.067) ή σιμβαστατίνη 40 mg ημερησίως (n=9.077). Κατά τη διάρκεια διάμεσης περιόδου παρακολούθησης 6 ετών, η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν 0,2 % για το συνδυασμό εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και 0,1 % για τη σιμβαστατίνη, όπου η μυοπάθεια ορίστηκε ως ανεξήγητη μυϊκή αδυναμία ή άλγος με τιμές της κινάσης της κρεατίνης στον ορό CK ≥10 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) ή με δύο διαδοχικές μετρήσεις της CK ≥5 και <10 φορές το ULN. Η συχνότητα εμφάνισης ραβδομυόλυσης ήταν 0,1 % για το συνδυασμό εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και 0,2 % για τη σιμβαστατίνη, όπου η ραβδομυόλυση ορίστηκε ως ανεξήγητη μυϊκή αδυναμία ή άλγος με τιμές της κινάσης της κρεατίνης στον ορό CK

≥10 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) με ένδειξη νεφρικής βλάβης, με τιμές CK ≥5 φορές το ULN και <10 φορές το ULN σε δύο διαδοχικές μετρήσεις με ένδειξη νεφρικής βλάβης ή με τιμές CK ≥10.000 IU/l χωρίς ένδειξη νεφρικής βλάβης. (Βλ. παράγραφο 4.8.)

Σε μια κλινική δοκιμή στην οποία πάνω από 9.000 ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 20 mg ημερησίως (n=4.650) ή εικονικό φάρμακο (n=4.620) (διάμεση περίοδος παρακολούθησης 4,9 έτη), η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης ήταν 0,2% για το συνδυασμό εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και 0,1% για το εικονικό φάρμακο (Βλ. παράγραφο 4.8).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Το Ezetiben δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτριου βαθμού ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, διότι δεν είναι γνωστές οι επιδράσεις της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε αυτούς τους ασθενείς (βλ.

παράγραφο 5.2).

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της εζετιμίμπης σε ασθενείς ηλικίας 6 έως 10 ετών με ετερόζυγη οικογενή ή μη οικογενή υπερχοληστερολαιμία έχουν αξιολογηθεί σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή 12 εβδομάδων. Οι επιδράσεις της εζετιμίμπης για περιόδους θεραπείας >12 εβδομάδων δεν έχουν μελετηθεί σ’αυτή την ηλικιακή ομάδα (βλ. παραγράφους 4.2, 4.8, 5.1 και 5.2).

Η εζετιμίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 6 ετών (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της εζετιμίμπης όταν συγχορηγείται με σιμβαστατίνη σε ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία έχουν αξιολογηθεί σε μία ελεγχόμενη κλινική δοκιμή σε έφηβα αγόρια (στάδιο Tanner ΙΙ ή άνω) και σε κορίτσια που ήταν τουλάχιστον ένα έτος μετά την εμμηναρχή.

Σ' αυτή την περιορισμένη ελεγχόμενη μελέτη, δεν υπήρξε γενικά ανιχνεύσιμη επίδραση στην ανάπτυξη ή στη σεξουαλική ωρίμανση σε έφηβα αγόρια ή κορίτσια, ή οποιαδήποτε επίδραση στη διάρκεια του κύκλου της εμμήνου ρύσεως στα κορίτσια. Ωστόσο, δεν έχουν μελετηθεί οι επιδράσεις της εζετιμίμπης στην ανάπτυξη και στη σεξουαλική ωρίμανση για περίοδο θεραπείας 33 εβδομάδες (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης όταν συγχορηγείται με δόσεις σιμβαστατίνης πάνω από 40 mg ημερησίως δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης όταν συγχορηγείται με σιμβαστατίνη δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας <10 ετών (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Δεν έχει μελετηθεί η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της θεραπείας με εζετιμίμπη σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 17 ετών σχετικά με τη μείωση της νοσηρότητας και θνησιμότητας στην ενήλικη ζωή.

Φιβράτες Δεν έχουν τεκμηριωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης όταν συγχορηγείται με φιβράτες.

Εάν υπάρχει υποψία για χολολιθίαση σε ασθενή που λαμβάνει Ezetiben και φαινοφιβράτη, ενδείκνυται έλεγχος της χοληδόχου κύστης και αυτή η θεραπεία πρέπει να διακοπεί (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).

Κυκλοσπορίνη Συνιστάται προσοχή κατά την έναρξη της θεραπείας με Ezetibenστη ρύθμιση της κυκλοσπορίνης. Οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης πρέπει να ελέγχονται σε ασθενείς που λαμβάνουν Ezetibenκαι κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Αντιπηκτικά Εάν το Ezetiben προστεθεί σε θεραπεία με βαρφαρίνη, με άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό, ή με φλουϊνδιόνη, η Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέση (INR) πρέπει να παρακολουθείται κατάλληλα (βλ.

παράγραφο 4.5).

Έκδοχο Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκειας Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφησης της γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακo.

Το Ezetiben περιέχει λιγότερο από 1 mmol (23 mg) νατρίου ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε ελεύθερο νατρίου.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Σε προκλινικές μελέτες έχει δειχθεί ότι η εζετιμίμπη δεν επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που μεταβολίζουν τα φάρμακα. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της εζετιμίμπης και των φαρμάκων που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται από τα κυτοχρώματα P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 και 3Α4, ή την Ν-ακετυλοτρανσφεράση.

Σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης, η εζετιμίμπη δεν είχε επίδραση στη φαρμακοκινητική της δαψόνης, της δεξτρομεθορφάνης, της διγοξίνης, των από του στόματος αντισυλληπτικών (της αιθυνυλοιστραδιόλης και της λεβονοργεστρέλης), της γλιπιζίδης, της τολβουταμίδης, ή της μιδαζολάμης, κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης. Η σιμετιδίνη, όταν συγχορηγήθηκε με εζετιμίμπη, δεν είχε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης.

Aντιόξινα Ταυτόχρονη χορήγηση με αντιόξινα μείωσε το ρυθμό απορρόφησης της εζετιμίμπης αλλά δεν είχε καμία επίδραση στη βιoδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης. O μειωμένος αυτός ρυθμός απορρόφησης δεν θεωρείται κλινικά σημαντικός.

Χολεστυραμίνη Ταυτόχρονη χορήγηση με χολεστυραμίνη μείωσε το μέσο εμβαδόν της περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC) της συνολικής εζετιμίμπης (εζετιμίμπη + γλυκουρονίδιο εζετιμίμπης) περίπου κατά 55%. Η σταδιακή μείωση της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL-C) λόγω της προσθήκης του Ezetibenστη χολεστυραμίνη μπορεί να περιορισθεί από αυτή την αλληλεπίδραση (βλ. παράγραφο 4.2).

Φιβράτες Σε ασθενείς που λαμβάνουν φαινοφιβράτη και Ezetimibe/Adamed, οι γιατροί πρέπει να είναι ενήμεροι για τον πιθανό κίνδυνο χολολιθίασης και νόσου της χοληδόχου κύστης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Εάν υπάρχει υποψία χολολιθίασης σε ασθενή που λαμβάνει Ezetibenκαι φαινοφιβράτη, ενδείκνυται έλεγχος της χοληδόχου κύστης και αυτή η θεραπεία πρέπει να διακοπεί (βλ. παράγραφο 4.8).

Ταυτόχρονη χορήγηση φαινοφιβράτης ή γεμφιβροζίλης αύξησε σε μέτριο βαθμό τις συγκεντρώσεις της συνολικής εζετιμίμπης (περίπου κατά 1,5 και 1,7 φορές αντίστοιχα).

Η συγχορήγηση εζετιμίμπης με άλλες φιβράτες δεν έχει μελετηθεί.

Οι φιβράτες μπορεί να αυξήσουν την απέκκριση της χοληστερόλης στη χολή, με αποτέλεσμα την εμφάνιση χολολιθίασης. Σε μελέτες σε ζώα, η εζετιμίμπη μερικές φορές αύξησε τη χοληστερόλη στη χολή της χοληδόχου κύστης αλλά όχι σε όλα τα είδη ζώων (βλ. παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος

λιθογένεσης που σχετίζεται με τη θεραπευτική χρήση του Ezetibenδεν μπορεί να αποκλειστεί.

Στατίνες Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις όταν η εζετιμίμπη συγχορηγήθηκε με ατορβαστατίνη, σιμβαστατίνη, πραβαστατίνη, λοβαστατίνη, φλουβαστατίνη ή ροσουβαστατίνη.

Κυκλοσπορίνη Σε μία μελέτη οκτώ ασθενών μετά από μεταμόσχευση νεφρού, με κάθαρση κρεατινίνης 50 ml/min σε σταθερή δόση κυκλοσπορίνης, εφάπαξ δόση εζετιμίμπης 10 mg οδήγησε σε αύξηση κατά 3,4 φορές (εύρος από 2,3 έως 7,9 φορές) της μέσης τιμής AUC για τη συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με ένα υγιή πληθυσμό ελέγχου, που έλαβε εζετιμίμπη ως μονοθεραπεία, από μία άλλη μελέτη (n=17).

Σε μία διαφορετική μελέτη, ασθενής με μεταμόσχευση νεφρού με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που λάμβανε κυκλοσπορίνη και πολλαπλές άλλες θεραπείες, παρουσίασε έκθεση στη συνολική εζετιμίμπη κατά 12 φορές μεγαλύτερη σε σύγκριση με τους παράλληλους μάρτυρες που λάμβαναν εζετιμίμπη ως μονοθεραπεία. Σε μία διασταυρούμενη μελέτη δύο περιόδων σε δώδεκα υγιή άτομα, ημερήσια χορήγηση 20 mg εζετιμίμπης για 8 ημέρες με εφάπαξ δόση 100 mg κυκλοσπορίνης την Ημέρα 7 οδήγησε σε μέση αύξηση 15% στην AUC της κυκλοσπορίνης (εύρος 10% μείωση έως 51% αύξηση)

σε σύγκριση με εφάπαξ δόση 100 mg κυκλοσπορίνης χορηγούμενη ως μονοθεραπεία. Δεν έχει διεξαχθεί ελεγχόμενη μελέτη σχετικά με την επίδραση της συγχορήγησης της εζετιμίμπης στην έκθεση σε κυκλοσπορίνη σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού. Συνιστάται προσοχή κατά την έναρξη της θεραπείας με Ezetiben στη ρύθμιση της κυκλοσπορίνης. Οι συγκεντρώσεις κυκλοσπορίνης πρέπει να ελέγχονται σε ασθενείς που λαμβάνουν Ezetibenκαι κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.4).

Αντιπηκτικά Η ταυτόχρονη χορήγηση εζετιμίμπης (10 mg μία φορά ημερησίως) δεν είχε σημαντική επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της βαρφαρίνης και στο χρόνο προθρομβίνης σε μία μελέτη δώδεκα υγιών ενηλίκων ανδρών. Ωστόσο, έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου για αυξημένη Διεθνή Ομαλοποιημένη Σχέση (INR) σε ασθενείς στους οποίους η εζετιμίμπη προστέθηκε σε θεραπεία με βαρφαρίνη ή φλουϊνδιόνη. Εάν το Ezetiben προστεθεί σε θεραπεία με βαρφαρίνη, με άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό ή με φλουϊνδιόνη, η Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέση (INR) πρέπει να παρακολουθείται κατάλληλα (βλ. παράγραφο 4.4).

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Η συγχορήγηση του Ezetiben με μία στατίνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3). Να λαμβάνεται υπόψη η Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος της συγκεκριμένης στατίνης.

Κύηση Το Ezetiben δεν πρέπει να χορηγείται σε εγκύους παρά μόνο εάν είναι σαφώς απαραίτητο. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για τη χρήση της εζετιμίμπης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Μελέτες σε ζώα για τη χρήση της εζετιμίμπης ως μονοθεραπεία δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις στην εγκυμοσύνη, στην εμβρυϊκή/εμβρυονική ανάπτυξη, στον τοκετό και στη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3).

Θηλασμός Το Ezetiben δεν πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Μελέτες σε αρουραίους έχουν δείξει ότι η εζετιμίμπη απεκκρίνεται στο γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν η εζετιμίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από κλινικές δοκιμές σχετικά με τις επιδράσεις της εζετιμίμπης στη γονιμότητα του ανθρώπου. Η εζετιμίμπη δεν έχει καμία επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, κατά την οδήγηση οχημάτων ή το χειρισμό μηχανημάτων, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι έχει αναφερθεί ζάλη.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα (κλινικές μελέτες και εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου)

Σε κλινικές μελέτες διάρκειας έως 112 εβδομάδες, χορηγήθηκαν 10 mg εζετιμίμπης ημερησίως ως μονοθεραπεία σε 2.396 ασθενείς, ή μαζί με μία στατίνη σε 11.308 ασθενείς ή με φαινοφιβράτη σε 185 ασθενείς. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν συνήθως ήπιες και παροδικές. H συνολική συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοια μεταξύ της εζετιμίμπης και του εικονικού φαρμάκου. Παρομοίως, το ποσοστό διακοπής θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν συγκρίσιμο μεταξύ της εζετιμίμπης και του εικονικού φαρμάκου.

Η εζετιμίμπη χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία ή ταυτόχρονα με μία στατίνη:

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη (N=2.396) και με μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης από ότι με το εικονικό φάρμακο (N=1.159) ή σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη ταυτόχρονα με μία στατίνη (N=11.308)

και με μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης από ότι με μία στατίνη χορηγούμενη ως μονοθεραπεία (N=9.361). Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου προήλθαν από αναφορές που περιείχαν την εζετιμίμπη χορηγούμενη είτε ως μονοθεραπεία ή μαζί με μία στατίνη. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες της εζετιμίμπης (ως μονοθεραπεία ή συγχορηγούμενης με μία στατίνη) ή αναφέρθηκαν κατά τη χρήση της εζετιμίμπης μετά την κυκλοφορία είτε χορηγούμενο μόνης της είτε με μία στατίνη, παρατίθενται στον Πίνακα 1. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικό σύστημα και ανά συχνότητα.

Οι συχνότητες εμφάνισης ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000, έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000, έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Συγχορήγηση εζετιμίμπης με φαινοφιβράτη Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος: κοιλιακό άλγος (συχνές).

Σε μία πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, κλινική μελέτη σε ασθενείς με μικτή υπερλιπιδαιμία, 625 ασθενείς έλαβαν θεραπεία για χρονικό διάστημα έως 12 εβδομάδες και 576 ασθενείς έως 1 έτος. Σ’ αυτή τη μελέτη, 172 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη και φαινοφιβράτη ολοκλήρωσαν θεραπεία 12 εβδομάδων και 230 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη και φαινοφιβράτη (συμπεριλαμβανομένων 109 που έλαβαν εζετιμίμπη ως μονοθεραπεία κατά τις πρώτες 12 εβδομάδες) ολοκλήρωσαν θεραπεία ενός έτους. Η μελέτη αυτή δεν σχεδιάσθηκε για να συγκρίνει ομάδες θεραπείας για σπάνια συμβάματα. Τα ποσοστά επίπτωσης (95% CΙ) για κλινικά σημαντικές αυξήσεις (3 X ULN, διαδοχικά) των τρανσαμινασών του ορού ήταν 4,5% (1,9, 8,8) και 2,7% (1,2, 5,4) για τη φαινοφιβράτη ως μονοθεραπεία και τη συγχορήγηση εζετιμίμπης με φαινοφιβράτη, αντιστοίχως, σταθμισμένα για έκθεση στη θεραπεία. Τα αντίστοιχα ποσοστά επίπτωσης για χολοκυστεκτομή ήταν 0,6% (0,0, 3,1) και 1,7% (0,6, 4,0) για τη φαινοφιβράτη ως μονοθεραπεία και τη συγχορήγηση Ezetibenμε φαινοφιβράτη, αντίστοιχα (βλ. παραγράφους 4.4.και 4.5).

Παιδιατρικοί Ασθενείς (ηλικίας 6 έως 17 ετών)

Σε μια μελέτη όπου συμμετείχαν παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 6 έως 10 ετών) με ετερόζυγη οικογενή ή μη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n=138), παρατηρήθηκαν αυξήσεις στην ALT και/ή στην AST ( 3 X ULN, διαδοχικά) στο 1,1% (1 ασθενής) των ασθενών που έλαβαν εζετιμίμπη συγκριτικά με το 0% στην ομάδα με το εικονικό φάρμακο. Δεν υπήρξαν αυξήσεις της CPK ( 10 X ULN). Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις μυοπάθειας.

Σε μια ξεχωριστή μελέτη όπου συμμετείχαν έφηβοι ασθενείς (ηλικίας 10 έως 17 ετών) με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n=248), παρατηρήθηκαν αυξήσεις στην ALT και/ή στην AST ( 3 X ULN, διαδοχικά) στο 3% (4 ασθενείς) των ασθενών που έλαβαν εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη συγκριτικά με το 2% (2 ασθενείς) στην ομάδα σιμβαστατίνης ως μονοθεραπεία. Αντιστοίχως αυτά τα ποσοστά ήταν 2% (2 ασθενείς) και 0% για αύξηση της CPK ( 10 X ULN). Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις μυοπάθειας.

Αυτές οι δοκιμές δεν ήταν κατάλληλες για σύγκριση των σπάνιων ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου.

Ασθενείς με Στεφανιαία Καρδιακή Νόσο και με Ιστορικό Επεισοδίου Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου (ΟΣΣ)

Στη μελέτη IMPROVE-IT (βλ. παράγραφο 5.1), όπου συμμετείχαν 18.144 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία είτε με εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg (n=9.067, από τους οποίους στο 6 % έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/80 mg) ή με σιμβαστατίνη 40 mg (n=9.077, από τους οποίους στο 27 % έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε σιμβαστατίνη 80 mg), τα προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοια κατά τη διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 6,0 ετών. Τα ποσοστά διακοπής θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 10,6 % σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 10,1 % σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη. Η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν 0,2 % για το συνδυασμό εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και 0,1 % για τη σιμβαστατίνη, όπου η μυοπάθεια ορίστηκε ως ανεξήγητη μυϊκή αδυναμία ή άλγος με τιμή CK στον ορό ≥10 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) ή με δύο διαδοχικές μετρήσεις της CK≥5 και <10 φορές το ULN. Η συχνότητα εμφάνισης ραβδομυόλυσης ήταν 0,1 % για το συνδυασμό εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και 0,2 % για τη σιμβαστατίνη, όπου η ραβδομυόλυση ορίστηκε ως ανεξήγητη μυϊκή αδυναμία ή άλγος με τιμή CK στον ορό ≥10 φορές το ULN με ένδειξη νεφρικής βλάβης, με τιμή CK ≥5 φορές το ULN και <10 φορές το ULN σε δύο διαδοχικές μετρήσεις με ένδειξη νεφρικής βλάβης ή με τιμή CK ≥10.000 IU/l χωρίς ένδειξη νεφρικής βλάβης. Η συχνότητα εμφάνισης διαδοχικών αυξήσεων των τρανσαμινασών (≥3 Χ ULN) ήταν 2,5 % για το συνδυασμό εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και 2,3 % για τη σιμβαστατίνη. (βλ. παράγραφο 4.4.) Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη χοληδόχο κύστη αναφέρθηκαν στο 3,1 % έναντι του 3,5 % των ασθενών που κατανεμήθηκαν στην ομάδα του συνδυασμού εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και στην ομάδα της σιμβαστατίνης, αντίστοιχα. Η συχνότητα εισαγωγής σε νοσοκομείο λόγω χολοκυστεκτομής ήταν

1,5 % και στις δύο ομάδες θεραπείας. Καρκίνος (ορίστηκε ως οποιαδήποτε νέα κακοήθεια)

διαγνώστηκε κατά τη διάρκεια της δοκιμής στο 9,4 % έναντι του 9,5 %, αντίστοιχα.

Ασθενείς με Χρόνια Νεφρική Νόσο Στη Μελέτη της Καρδιακής και Νεφρικής Προστασίας (Study of Heart and Renal Protection, SHARP)

(βλ. παράγραφο 5.1), όπου συμμετείχαν πάνω από 9.000 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν σταθερή δόση συνδυασμού 10 mg εζετιμίμπης με 20 mg σιμβαστατίνης ημερησίως (n=4.650) ή εικονικό φάρμακο (n=4.620), τα προφίλ ασφάλειας ήταν συγκρίσιμα κατά τη διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 4,9 ετών. Σ' αυτή τη δοκιμή καταγράφηκαν μόνο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και διακοπή θεραπείας λόγω οποιασδήποτε ανεπιθύμητης ενέργειας. Τα ποσοστά διακοπής θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν συγκρίσιμα (10,4% στους ασθενείς που έλαβαν εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη, 9,8% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο). Η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης ήταν 0,2% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη και 0,1% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Διαδοχικές αυξήσεις των τρανσαμινασών (> 3 Χ ULN) εμφανίστηκαν στο 0,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη σε σύγκριση με το 0,6% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σε αυτή τη δοκιμή, δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές αυξήσεις στη συχνότητα εμφάνισης των προκαθορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένων του καρκίνου (9,4% για την εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη, 9,5% για το εικονικό φάρμακο), της ηπατίτιδας, της χολοκυστεκτομής ή των επιπλοκών χολολίθων ή της παγκρεατίτιδας.

Εργαστηριακές τιμές Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές μονοθεραπείας, η συχνότητα εμφάνισης κλινικά σημαντικών αυξήσεων των τρανσαμινασών του ορού (ALT και/ή AST  3 X ULN, διαδοχικά) ήταν παρόμοια μεταξύ της εζετιμίμπης (0,5%) και του εικονικού φαρμάκου (0,3%). Σε δοκιμές συγχορήγησης, η συχνότητα εμφάνισης ήταν 1,3% για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη σε συνδυασμό με στατίνη και 0,4% για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με στατίνη ως μονοθεραπεία. Αυτές οι αυξήσεις ήταν γενικά ασυμπτωματικές, δεν συσχετίστηκαν με χολόσταση, και επανήλθαν στα αρχικά επίπεδα μετά τη διακοπή της θεραπείας ή με τη συνέχιση της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε κλινικές δοκιμές, η τιμή CPK  10 X το ULN αναφέρθηκε για 4 από τους 1.674 ασθενείς (0,2%)

στους οποίους χορηγήθηκε εζετιμίμπη ως μονοθεραπεία έναντι 1 από τους 786 ασθενείς (0,1%) στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο, και για 1 από τους 917 ασθενείς (0,1%) στους οποίους συγχορηγήθηκε εζετιμίμπη και στατίνη έναντι 4 από τους 929 ασθενείς (0,4%) στους οποίους χορηγήθηκε στατίνη ως μονοθεραπεία. Δεν παρουσιάσθηκε επιπλέον μυοπάθεια ή ραβδομυόλυση που να σχετίζεται με την εζετιμίμπη σε σύγκριση με την αντίστοιχη ομάδα ελέγχου (εικονικού φαρμάκου ή στατίνης ως μονοθεραπεία) (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Σε κλινικές μελέτες, η χορήγηση εζετιμίμπης 50 mg/ημέρα σε 15 υγιή άτομα έως 14 ημέρες, ή 40 mg/ημέρα σε 18 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία έως και 56 ημέρες, ήταν γενικά καλά ανεκτή. Στα ζώα, δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα μετά από χορήγηση εφάπαξ από στόματος δόσεων 5.000 mg/kg εζετιμίμπης σε αρουραίους και ποντικούς και 3.000mg/kg σε σκύλους.

Έχουν αναφερθεί μερικές περιπτώσεις υπερδοσολογίας με Ezetiben. Οι περισσότερες δεν έχουν συσχετισθεί με ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν δεν ήταν σοβαρές. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να ληφθούν συμπτωματικά και υποστηρικτικά μέτρα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλοι παράγοντες που τροποποιούν τα λιπίδια, κωδικός ATC:

C10AX09 Μηχανισμός δράσης To Ezetiben ανήκει σε μία νέα κατηγορία υπολιπιδαιμικών σκευασμάτων που αναστέλλουν επιλεκτικά την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης και των συναφών φυτικών στερολών. Το Ezetiben είναι δραστικό χορηγούμενο από στόματος, και έχει μηχανισμό δράσης που διαφέρει από άλλες κατηγορίες ουσιών που μειώνουν τη χοληστερόλη (π.χ. στατίνες, παράγοντες που δεσμεύουν τα χολικά οξέα [ρητίνες], παράγωγα ινικού οξέος, και φυτικές στανόλες). Ο μοριακός στόχος της εζετιμίμπης είναι ο μεταφορέας στερολών, Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPCILI), που είναι υπεύθυνος για την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης και των φυτοστερολών.

Η εζετιμίμπη εντοπίζεται στις ψηκτροειδείς παρυφές του λεπτού εντέρου και αναστέλλει την απορρόφηση της χοληστερόλης, οδηγώντας σε μείωση της προσαγόμενης εντερικής χοληστερόλης στο ήπαρ. Οι στατίνες μειώνουν τη σύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ και από κοινού, οι δύο αυτοί ξεχωριστοί μηχανισμοί παρέχουν συμπληρωματική μείωση της χοληστερόλης. Σε μία κλινική μελέτη διάρκειας 2 εβδομάδων σε 18 υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, η εζετιμίμπη ανέστειλε την απορρόφηση της εντερικής χοληστερόλης κατά 54%, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Διεξήχθη μία σειρά προκλινικών μελετών για να προσδιορισθεί η εκλεκτικότητα της εζετιμίμπης στην αναστολή της απορρόφησης της χοληστερόλης. Η εζετιμίμπη ανέστειλε την απορρόφηση της [14C] χοληστερόλης χωρίς καμία επίδραση στην απορρόφηση των τριγλυκεριδίων, των λιπαρών οξέων, των χολικών οξέων, της προγεστερόνης, της αιθινυλοιστραδιόλης, ή των λιποδιαλυτών βιταμινών Α και D.

Σύμφωνα με επιδημιολογικές μελέτες, έχει τεκμηριωθεί ότι η καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα διαφέρουν ανάλογα με το επίπεδο της ολικής χοληστερόλης (total -C) και της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης της χοληστερόλης (LDL –C) και αντιστρόφως ανάλογα με το επίπεδο της υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης της χοληστερόλης (HDL-C).

Η χορήγηση του Ezetiben μαζί με στατίνη είναι αποτελεσματική στη μείωση του κινδύνου καρδιαγγειακών επεισοδίων σε ασθενείς με στεφανιαία καρδιακή νόσο και ιστορικό επεισοδίου Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου (ΟΣΣ).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, η εζετιμίμπη είτε ως μονοθεραπεία είτε συγχορηγούμενη με στατίνη μείωσε σημαντικά την ολική χοληστερόλη (total – C), τη χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη της χοληστερόλης (LDL-C), την απολιποπρωτεΐνη Β (Αpo B), και τα τριγλυκερίδια (TG) και αύξησε την υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη της χοληστερόλης (HDL-C) σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία.

Πρωτοπαθής Yπερχοληστερολαιμία Σε μία διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, διάρκειας 8 εβδομάδων, 769 ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία που ήδη λάμβαναν μονοθεραπεία με στατίνη και δεν είχαν επιτύχει το στόχο στη μείωση της LDL (2,6 εως 4,1 mmol/l 100 ως 160 mg/dl, ανάλογα με τα αρχικά χαρακτηριστικά)

σύμφωνα με το Εθνικό Πρόγραμμα Εκπαίδευσης για τη Χοληστερόλη [Νational Cholesterol Education Program (NCEP)] τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν είτε εζετιμίμπη 10 mg ή εικονικό φάρμακο επιπρόσθετα της υφιστάμενης θεραπείας με στατίνη.

Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με στατίνη και που δεν βρίσκονται στο στόχο LDL-C στην έναρξη της μελέτης (~82%), σημαντικά περισσότεροι ασθενείς οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν εζετιμίμπη πέτυχαν το στόχο LDL-C στο καταληκτικό σημείο της μελέτης σε σύγκριση με τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν εικονικό φάρμακο, 72% και 19% αντιστοίχως. Οι αντίστοιχες μειώσεις της LDL-C ήταν σημαντικά διαφορετικές (25% και 4% για την εζετιμίμπη

έναντι του εικονικού φαρμάκου, αντιστοίχως). Επιπρόσθετα, η εζετιμίμπη όταν προστέθηκε στην υφιστάμενη θεραπεία με στατίνη, μείωσε σημαντικά την ολική χοληστερόλη (total– C), την Apo B, τα τριγλυκερίδια (ΤG) και αύξησε την HDL-C, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. H εζετιμίμπη ή το εικονικό φάρμακο όταν προστέθηκαν στη θεραπεία με στατίνες μείωσαν κατά μέσο όρο την C- αντιδρώσα πρωτεΐνη κατά 10% ή κατά 0% από την αρχική τιμή, αντιστοίχως.

Σε δύο, διπλά τυφλές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, διάρκειας 12 εβδομάδων σε 1.719 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία, η εζετιμίμπη 10 mg μείωσε σημαντικά την ολική χοληστερόλη (total-C (13%), την LDL-C (19%), την Apo B (14%), και τα TG (8%) και αύξησε την HDL-C (3%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Eπιπρόσθετα, η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στις συγκεντρώσεις των λιποδιαλυτών βιταμινών Α, D και E στο πλάσμα, καμία επίδραση στο χρόνο προθρομβίνης, και, όπως και άλλοι υπολιπιδαιμικοί παράγοντες, δεν επηρέασε την παραγωγή των στεροειδών ορμονών του φλοιού των επινεφριδίων.

Σε μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη κλινική μελέτη (ENHANCE), 720 ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg (n=357) ή σιμβαστατίνη 80 mg (n=363) για 2 χρόνια. Ο πρωταρχικός σκοπός της μελέτης ήταν να διερευνήσει την επίδραση της θεραπείας συνδυασμού εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης στο πάχος της έσω-μέσω καρωτίδας (IMT) σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη. Η επίδραση αυτού του υποκατάστατου δείκτη στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα δεν έχει ακόμα αποδειχθεί.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, η αλλαγή στο μέσο ΙΜΤ και των έξι τμημάτων της καρωτίδας, δεν διέφερε σημαντικά (p=0,29) μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας όπως μετρήθηκε με υπέρηχο B-mode.

Με εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg ή με σιμβαστατίνη 80 mg ως μονοθεραπεία, το πάχος της έσω-μέσω καρωτίδας αυξήθηκε κατά 0,0111 mm και κατά 0,0058 mm, αντιστοίχως, καθ' όλη τη 2ετή διάρκεια της μελέτης (αρχική μέση τιμή καρωτίδας ΙΜΤ 0,68 mm και 0,69 mm αντιστοίχως.

Η εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg μείωσε σημαντικά περισσότερο τις LDL- C, total-C, Apo B, και TG, από ότι η σιμβαστατίνη 80 mg. Η επί τοις εκατό αύξηση της HDL-C ήταν παρόμοια και στις δύο ομάδες θεραπείας. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν για την εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg ήταν συναφείς με το γνωστό προφίλ ασφάλειάς της.

Παιδιατρικός Πληθυσμός Σε μια πολυκεντρική, διπλά–τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη, 138 ασθενείς (59 αγόρια και 79 κορίτσια) ηλικίας 6 έως 10 ετών (μέση ηλικία 8,3 έτη) με ετερόζυγη οικογενή ή μη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HeFH)

με αρχικά επίπεδα LDL-C μεταξύ 3,74 και 9,92 mmol/l τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν είτε εζετιμίμπη 10 mg ή εικονικό φάρμακο για 12 εβδομάδες.

Την Εβδομάδα 12, η εζετιμίμπη μείωσε σημαντικά την total-C (-21% έναντι 0%), την LDL-C (-28% έναντι -1%), την Apo B (-22% έναντι -1%), και τη μη HDL-C (-26% έναντι 0%), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα για τις δύο ομάδες θεραπείας ήταν παρόμοια για τα TG και την HDL-C (-6% έναντι +8%, και +2% έναντι +1%, αντιστοίχως ).

Σε μια πολυκεντρική, διπλά–τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη, 142 αγόρια (στάδιο Tanner ΙΙ και άνω) και 106 κορίτσια μετά την εμμηναρχή, ηλικίας 10 έως 17 ετών (μέση ηλικία 14,2 έτη) με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (ΗeFH) με αρχικά επίπεδα LDL-C μεταξύ 4,1 και 10,4 mmol/l τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν είτε εζετιμίμπη 10 mg συγχορηγούμενη με σιμβαστατίνη (10, 20 ή 40 mg) ή σιμβαστατίνη (10, 20 ή 40 mg) ως μονοθεραπεία για 6 εβδομάδες, εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με 40 mg σιμβαστατίνης ή 40 mg σιμβαστατίνης ως μονοθεραπεία για τις επόμενες 27 εβδομάδες, και στη συνέχεια ανοιχτής επισήμανσης συγχορηγούμενη εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη (10, 20 ή 40 mg) για 20 εβδομάδες.

Την Εβδομάδα 6, η εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με σιμβαστατίνη (σε όλες τις δόσεις) μείωσε σημαντικά την total-C (38% έναντι 26%), την LDL-C (49% έναντι 34%), την Apo B (39% έναντι 27%), και τη μη HDL-C (47% έναντι 33%) σε σύγκριση με τη σιμβαστατίνη ως μονοθεραπεία (σε όλες τις δόσεις). Τα αποτελέσματα για τις δύο ομάδες θεραπείας ήταν παρόμοια για τα TG και την HDL-C (-17% έναντι -

12% και +7% έναντι +6%, αντιστοίχως ). Την Εβδομάδα 33, τα αποτελέσματα ήταν σύμφωνα με αυτά της Εβδομάδας 6 και σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που λάμβαναν εζετιμίμπη και 40 mg σιμβαστατίνης (62%) πέτυχαν τον ιδανικό στόχο σύμφωνα με το Εθνικό Πρόγραμμα Εκπαίδευσης για τη Χοληστερόλη (NCEP) AAP (2,8 mmol/l 110 mg/dl) για την LDL-C σε σύγκριση με εκείνους που λάμβαναν 40 mg σιμβαστατίνης (25%). Την Εβδομάδα 53, στο τέλος της παράτασης της ανοιχτής επισήμανσης, οι επιδράσεις στις παραμέτρους λιπιδίων διατηρήθηκαν.Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης συγχορηγούμενη με δόσεις σιμβαστατίνης πάνω από 40 mg ημερησίως δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης συγχορηγούμενη με σιμβαστατίνη δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας < 10 ετών. Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της θεραπείας με εζετιμίμπη σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 17 ετών για τη μείωση της νοσηρότητας και της θνησιμότητας κατά την ενηλικίωση δεν έχει μελετηθεί.

Πρόληψη Καρδιαγγειακών Επεισοδίων Η IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), ήταν μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα μελέτη με 18.144 ασθενείς, οι οποίοι εντάχθηκαν εντός 10 ημερών από την εισαγωγή τους σε νοσοκομείο για οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ΟΣΣ, είτε οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου [ΟΕΜ] ή ασταθής στηθάγχη [ΑΣ]). Οι ασθενείς είχαν LDL-C≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/l) κατά την εκδήλωση του Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου (ΟΣΣ) εάν δεν είχαν λάβει υπολιπιδαιμική θεραπεία, ή ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l) εάν είχαν λάβει υπολιπιδαιμική θεραπεία. Όλοι οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μια αναλογία 1:1 να λαμβάνουν είτε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg (n=9.067) ή σιμβαστατίνη 40 mg (n=9.077) και με διάμεση περίοδο παρακολούθησης 6,0 ετών.

Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 63,6 έτη, το 76 % ήταν άνδρες, το 84 % ήταν Καυκάσιοι και το 27 % ήταν διαβητικοί. Η μέση τιμή της LDL-C κατά τη χρονική στιγμή του συμβάντος ένταξης στη μελέτη ήταν 80 mg/dl (2,1 mmol/l) για εκείνους που λάμβαναν υπολιπιδαιμική θεραπεία (n=6.390) και 101 mg/dl (2,6 mmol/l) για εκείνους που δεν είχαν λάβει προηγούμενη υπολιπιδαιμική θεραπεία (n=11.594). Πριν την εισαγωγή στο νοσοκομείο λόγω επεισοδίου οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ), το 34 % των ασθενών λάμβαναν θεραπεία με στατίνη. Στον ένα χρόνο, η μέση LDL-C σε ασθενείς που συνέχισαν τη θεραπεία ήταν 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) για την ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) για την ομάδα που έλαβε σιμβαστατίνη ως μονοθεραπεία. Τιμές λιπιδίων ελήφθησαν γενικά σε ασθενείς που παρέμειναν στη θεραπεία της μελέτης.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ένα σύνθετο καταληκτικό σημείο καρδιαγγειακού θανάτου, μειζόνων στεφανιαίων συμβαμάτων (ΜΣΣ, που ορίζονται ως μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, τεκμηριωμένη ασταθής στηθάγχη που έχρηζε εισαγωγής σε νοσοκομείο, ή ως οποιαδήποτε επέμβαση στεφανιαίας επαναγγείωσης που πραγματοποιήθηκε τουλάχιστον 30 ημέρες μετά την τυχαιοποιημένη κατανομή θεραπείας) και μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Η μελέτη κατέδειξε ότι η θεραπεία με εζετιμίμπη όταν προστέθηκε σε σιμβαστατίνη παρείχε επιπρόσθετο όφελος στη μείωση του πρωτεύοντος σύνθετου καταληκτικού σημείου του καρδιαγγειακού θανάτου, των μειζόνων στεφανιαίων συμβαμάτων (ΜΣΣ), και του μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη (μείωση σχετικού κινδύνου κατά 6,4 %, p=0,016). To πρωτεύον καταληκτικό σημείο συνέβη στους 2.572 από τους 9.067 ασθενείς (ποσοστό κατά Kaplan-Meier [KM] στα 7 έτη 32,72 %) στην ομάδα συνδυασμού εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και στους 2.742 από τους 9.077 ασθενείς (ποσοστό κατά ΚΜ στα 7 έτη 34,67 %) στην ομάδα της μονοθεραπείας με σιμβαστατίνη. (Βλ. Σχήμα 1 και Πίνακα 1.) Αυτό το επιπρόσθετο όφελος αναμένεται να είναι παρόμοιο με αυτό της συγχορήγησης με άλλες στατίνες που φαίνεται να είναι αποτελεσματικές στη μείωση του κινδύνου καρδιαγγειακών επεισοδίων. Η συνολική θνησιμότητα ήταν αμετάβλητη σε αυτή την ομάδα υψηλού κινδύνου (Βλ. Πίνακα 1).

Υπήρξε ένα συνολικό όφελος σε όλα τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια. Ωστόσο, υπήρξε μια μικρή μη σημαντική αύξηση στο αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο στην ομάδα της εζετιμίμπης- σιμβαστατίνης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη (βλ. Πίνακα 1). Ο κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου από τη συγχορήγηση εζετιμίμπης με ισχυρότερες στατίνες σεμελέτες μακροχρόνιας έκβασης δεν έχει αξιολογηθεί.

Τα αποτελέσματα της αγωγής με εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη σε πολλές υποομάδες ασθενών συμπεριλαμβανομένων φύλου, ηλικίας, φυλής, ιατρικού ιστορικού σακχαρώδους διαβήτη, επιπέδων λιπιδίων κατά ένταξη στη μελέτη, προηγούμενης θεραπείας με στατίνη, προηγούμενου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, και υπέρτασης, ήταν γενικά σε συμφωνία με τα συνολικά αποτελέσματα της μελέτης.

Σχήμα 1: Επίδραση του συνδυασμού Εζετιμίμπης/Σιμβαστατίνης στο Πρωτεύον Σύνθετο Καταληκτικό Σημείο Καρδιαγγειακού Θανάτου, Μείζονος Στεφανιαίου Συμβάματος, ή Μη θανατηφόρου Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου Πίνακας 1: Μείζονα Καρδιαγγειακά Συμβάματα ανά Ομάδα Θεραπείας σε Όλους τους Ασθενείς που Τυχαιοποιήθηκαν στην IMPROVE-IT

Θάνατος από 1.322 17,52% 1.448 18,88% 0,912 0,016 Στεφανιαία (0,847, Καρδιακή Νόσο, 0,983)

Έμφραγμα του Μυοκαρδίου, επείγουσα στεφανιαία επαναγγείωση μετά από 30 ημέρες

α Στο 6% έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/80 mg.

β Στο 27% έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε σιμβαστατίνη 80 mg.

γ Εκτίμηση κατά Kaplan-Meier στα 7 έτη.

δ περιλαμβάνει ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο μη προσδιορισμένου τύπου.

Πρόληψη Μειζόνων Αγγειακών Συμβαμάτων στη Χρόνια Νεφρική Νόσο (ΧΝΝ)

Η μελέτη Καρδιακής και Νεφρικής Προστασίας (SHARP) ήταν μία πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά-τυφλή μελέτη που διεξήχθη σε 9.438 ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, το ένα τρίτο των οποίων υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση κατά την έναρξη. Συνολικά 4.650 ασθενείς κατανεμήθηκαν σε σταθερή δόση συνδυασμού 10 mg εζετιμίμπης με 20 mg σιμβαστατίνης και 4.620 ασθενείς σε εικονικό φάρμακο, με διάμεση περίοδο παρακολούθησης 4,9 ετών. Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 62 έτη και το 63% ήταν άνδρες, το 72% Καυκάσιοι, το 23% διαβητικοί και, για όσους δεν υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση, ο μέσος εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) ήταν 26,5 ml/min/1,73 m2. Δεν υπήρξαν κριτήρια ένταξης στη μελέτη όσον αφορά τα λιπίδια. Η μέση LDL-C κατά την έναρξη ήταν 108 mg/dl. Μετά από έναν χρόνο, η LDL-C μειώθηκε κατά 26% σε σχέση με το εικονικό φάρμακο με μονοθεραπεία σιμβαστατίνης 20 mg και κατά 38% με εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 20 mg συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που δεν λάμβαναν πλέον τη φαρμακευτική αγωγή της μελέτης.

Η καθορισμένη από το πρωτόκολλο της μελέτης SHARP κύρια σύγκριση ήταν μια ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία των «μειζόνων αγγειακών συμβαμάτων» (ΜΑΣ, ορίζεται ως μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή καρδιακός θάνατος, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή οποιαδήποτε επέμβαση επαναγγείωσης) μόνον σε εκείνους τους ασθενείς που αρχικά τυχαιοποιήθηκαν στις ομάδες εζετιμίμπης σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη (n=4.193) ή εικονικού φαρμάκου (n=4.191).

Δευτερεύουσες αναλύσεις συμπεριέλαβαν το ίδιο σύνθετο σημείο που αναλύθηκε για την πλήρη κοόρτη που τυχαιοποιήθηκε (κατά την έναρξη της μελέτης ή κατά το έτος 1) σε εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη (n=4.650) ή σε εικονικό φάρμακο (n=4.620) όπως επίσης και τα στοιχεία αυτού του σύνθετου σημείου.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της ανάλυσης έδειξε ότι η εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο μειζόνων αγγειακών συμβαμάτων (749 ασθενείς με συμβάματα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου έναντι 639 στην ομάδα του συνδυασμού εζετιμίμπης με σιμβαστατίνη) με μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 16% (p=0,001).

Ωστόσο, ο σχεδιασμός αυτής της μελέτης δεν επέτρεψε μια ευδιάκριτη συνεισφορά της εζετιμίμπης ως μεμονωμένη δραστική ουσία στην αποτελεσματικότητα για τη σημαντική μείωση του κινδύνου των μειζόνων αγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ).

Τα επιμέρους στοιχεία των Μειζόνων Αγγειακών Συμβαμάτων (ΜΑΣ) σε όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν παρουσιάζονται στον Πίνακα 2. Η εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και οποιασδήποτε επαναγγείωσης με μη σημαντικές αριθμητικές διαφορές υπέρ του συνδυασμού εζετιμίμπης με σιμβαστατίνη όσον αφορά το μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου και τον καρδιακό θάνατο.

Πίνακας 2: Μείζονα Αγγειακά Συμβάματα ανά Ομάδα Θεραπείας στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη SHARPα

αΑνάλυση πρόθεσης για θεραπεία σε όλους τους ασθενείς της μελέτης SHARP που τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη ή εικονικό φάρμακο είτε κατά την έναρξη ή κατά τον χρόνο 1.

β MAΣ; ορίζεται ως σύνθετο σημείο μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, στεφανιαίου θανάτου, μη αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, ή οποιασδήποτε επαναγγείωσης.

Η απόλυτη μείωση της LDL χοληστερόλης που επιτεύχθηκε με το συνδυασμό εζετιμίμπης με σιμβαστατίνη ήταν χαμηλότερη μεταξύ ασθενών με χαμηλότερη LDL-C κατά την έναρξη της αγωγής (<2,5 mmol/l) και ασθενών που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση κατά την έναρξη από ότι σε άλλους ασθενείς, και οι αντίστοιχες μειώσεις κινδύνου σε αυτές τις δύο ομάδες ήταν ασθενείς.

Ομόζυγη Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία (ΗoFH)

Μία διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη, διάρκειας 12 εβδομάδων διεξήχθη σε 50 ασθενείς με κλινική και/ή γονοτυπική διάγνωση ομόζυγης οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας, οι οποίοι λάμβαναν ατορβαστατίνη ή σιμβαστατίνη (40 mg) με ή χωρίς ταυτόχρονη LDL αφαίρεση. Η εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με ατορβαστατίνη (40 mg ή 80 mg) ή σιμβαστατίνη (40 mg ή 80 mg), μείωσε σημαντικά την LDL-C κατά 15% σε σύγκριση με την αύξηση της δόσης της μονοθεραπείας με σιμβαστατίνη ή ατορβαστατίνη από 40 σε 80 mg.

Στένωση Αορτής Η μελέτη Σιμβαστατίνης και Εζετιμίμπης για τη Θεραπεία της Στένωσης της Αορτής (SEAS) ήταν μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, με διάμεση διάρκεια 4,4 έτη η οποία διεξήχθη σε 1.873 ασθενείς με ασυμπτωματική στένωση αορτής (ΑS), τεκμηριωμένη με Doppler μέτρησης μέγιστης ταχύτητας ροής στην αορτική βαλβίδα εντός του εύρους 2,5 έως 4,0 m/s.

Εντάχθηκαν μόνο οι ασθενείς για τους οποίους θεωρήθηκε ότι δεν χρειάζονται θεραπεία με στατίνη για τη μείωση του κινδύνου αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λαμβάνουν εικονικό φάρμακο ή συγχορήγηση εζετιμίμπης 10 mg και σιμβαστατίνης 40 mg ημερησίως.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ένα σύνθετο σημείο μείζονων καρδιαγγειακών συμβαμάτων (MCE), όπως καρδιαγγειακού θανάτου, χειρουργικής επέμβασης για αντικατάσταση της αορτικής βαλβίδας (AVR), συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (CHF) ως αποτέλεσμα της εξέλιξης της στένωσης της αορτής, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, παράκαμψης με μόσχευμα της στεφανιαίας αρτηρίας (CABG), διαδερμικής στεφανιαίας παρέμβασης (PCI), νοσηλείας λόγω ασταθούς στηθάγχης και μη αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Τα σημαντικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν σύνθετα σημεία των υποσυνόλων των κατηγοριών συμβαμάτων των πρωταρχικών καταληκτικών σημείων.

Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg δεν μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο για MCE. Το πρωταρχικό αποτέλεσμα παρουσιάσθηκε σε 333 ασθενείς (35,3%) στην ομάδα εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και σε 355 ασθενείς (38,2%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (λόγος κινδύνου στην ομάδα εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης 0,96, διάστημα εμπιστοσύνης 95%, 0,83 έως 1,12, p=0,59). Αντικατάσταση της αορτικής βαλβίδας πραγματοποιήθηκε σε 267 ασθενείς (28,3%) στην ομάδα εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και σε 278 ασθενείς (29.9%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (λόγος κινδύνου 1,00, CI 95%, 0,84 έως 1,18, p=0,97). Λιγότεροι ασθενείς είχαν ισχαιμικά καρδιαγγειακά επεισόδια στην ομάδα εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης (n=148) από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (n=187) (λόγος κινδύνου 0,78, CI 95%, 0,63 έως 0,97, p=0.02), κυρίως λόγω του μικρότερου αριθμού ασθενών που είχαν υποβληθεί σε επέμβαση αορτοστεφανιαίας παράκαμψης.

Καρκίνος εμφανίστηκε περισσότερο συχνά στην ομάδα εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης (105 έναντι 70, p=0,01). Η κλινική σημασία αυτής της παρατήρησης δεν είναι βέβαιη καθώς στη μεγαλύτερη δοκιμή SHARP, ο συνολικός αριθμός ασθενών με οποιοδήποτε περιστατικό καρκίνου (438 στην ομάδα εζετιμίμπης/συμβαστατίνης έναντι 439 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου) δεν διέφερε.

Επιπρόσθετα, στην κλινική δοκιμή IMPROVE-IT ο συνολικός αριθμός ασθενών με οποιαδήποτε νέα κακοήθεια (853 στην ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης έναντι 863 στην ομάδα της σιμβαστατίνης) δεν διέφερε σημαντικά και επομένως το αποτέλεσμα της δοκιμής SEAS δεν μπορούσε να επιβεβαιωθεί από τη SHARP ή την IMPROVE-IT.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά την από στόματος χορήγηση, η εζετιμίμπη απορροφάται ταχέως και συζεύγνυται σε μεγάλο βαθμό σε ένα φαρμακολογικά ενεργό φαινολικό γλυκουρονίδιο (γλυκουρονίδιο εζετιμίμπης). Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C ) επιτυγχάνονται μέσα σε 1 έως 2 ώρες για το max γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης και 4 έως 12 ώρες για την εζετιμίμπη. H απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης δεν μπορεί να προσδιορισθεί επειδή η ουσία είναι ουσιαστικά αδιάλυτη σε υδατικά διαλύματα κατάλληλα για ένεση.

Η ταυτόχρονη χορήγηση τροφής (γεύματα πλούσια σε λιπαρά ή χωρίς λιπαρά) δεν είχε επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της από στόματος χορηγούμενης εζετιμίμπης, όταν χορηγήθηκε ως Ezetiben 10 mg δισκία. Το Ezetiben μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή Η εζετιμίμπη και το γλυκορουνίδιο της εζετιμίμπης δεσμεύονται κατά 99,7% και 88 έως 92% με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, αντιστοίχως.

Βιομετασχηματισμός Η εζετιμίμπη μεταβολίζεται κυρίως στο λεπτό έντερο και στο ήπαρ μέσω σύζευξης σε γλυκουρονίδιο (αντίδραση φάσης ΙΙ) με επακόλουθη χολική απέκκριση. Έχει παρατηρηθεί ελάχιστος οξειδωτικός μεταβολισμός (αντίδραση φάσης Ι) σε όλα τα είδη που αξιολογήθηκαν. Η εζετιμίμπη και το γλυκορουνίδιο της εζετιμίμπης είναι τα κύρια παράγωγα του φαρμάκου που ανιχνεύονται στο πλάσμα, αποτελώντας περίπου 10 έως 20% και 80 έως 90% του συνολικού φαρμάκου στο πλάσμα, αντιστοίχως. Αμφότερα, η εζετιμίμπη και το γλυκορουνίδιο της εζετιμίμπης αποβάλλονται αργά από το πλάσμα με ένδειξη σημαντικής εντεροηπατικής ανακύκλωσης. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της εζετιμίμπης και του γλυκορουνιδίου της εζετιμίμπης είναι περίπου 22 ώρες.

Αποβολή Μετά την από στόματος χορήγηση 14C- εζετιμίμπης (20 mg) σε ανθρώπους, η συνολική εζετιμίμπη, ανήρχετο περίπου σε 93% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα. Περίπου 78% και 11% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και στα ούρα, αντιστοίχως, κατά τη διάρκεια συλλογής 10 ημερών. Μετά από 48 ώρες, δεν υπήρξαν ανιχνεύσιμα επίπεδα ραδιενέργειας στο πλάσμα.

Ειδικοί πληθυσμοί Η φαρμακοκινητική της εζετιμίμπης είναι παρόμοια μεταξύ παιδιών ηλικίας ≥ 6 ετών και ενηλίκων.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα φαρμακοκινητικής στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας < 6 ετών.

Η κλινική εμπειρία σε παιδιατρικούς και έφηβους ασθενείς περιλαμβάνει ασθενείς με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (ΗοFH), ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HeFH), ή σιτοστερολαιμία.

Άτομα μεγαλύτερης ηλικίας

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα για την ολική εζετιμίμπη είναι περίπου 2 φορές υψηλότερες στους ηλικιωμένους (>65 ετών) από ότι στους νέους (18 έως 45 ετών). Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφάλειας είναι συγκρίσιμα μεταξύ ηλικιωμένων και νέων ατόμων που έλαβαν θεραπεία με Ezetimibe/Adamed. Επομένως δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας στους ηλικιωμένους.

Ηπατική δυσλειτουργία Μετά από εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης, η μέση τιμή AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,7 φορές σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία κατά Child Pugh 5 ή 6) σε σύγκριση με υγιή άτομα. Σε μία πολλαπλών δόσεων μελέτη (10 mg ημερησίως) διάρκειας 14 ημερών σε ασθενείς με μετρίου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία κατά Child Pugh 7 έως 9), η μέση τιμή ΑUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 4 φορές την Ημέρα 1 και την Ημέρα 14 σε σύγκριση με υγιή άτομα. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Λόγω των μη γνωστών επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης σε εζετιμίμπη σε ασθενείς με μετρίου βαθμού ή σοβαρή (βαθμολογία κατά Child Pugh ˃ 9) ηπατική δυσλειτουργία, το Ezetibenδεν συνιστάται σ’ αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία Μετά από εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική νόσο (n=8, μέση CrCl < 30ml/min/1,73 m2) η μέση τιμή AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,5 φορές σε σύγκριση με υγιή άτομα (n=9). Αυτό το αποτέλεσμα δεν θεωρείται κλινικά σημαντικό. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας για τους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Ένας επιπλέον ασθενής σ’αυτή τη μελέτη (μετά από μεταμόσχευση νεφρού και ο οποίος λάμβανε πολλαπλές δόσεις φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένης της κυκλοσπορίνης) είχε 12 φορές μεγαλύτερη έκθεση στην ολική εζετιμίμπη.

Φύλο Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα για την ολική εζετιμίμπης ήταν ελαφρώς μεγαλύτερες (περίπου 20%)

σε γυναίκες από ότι σε άνδρες. Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφάλειας είναι συγκρίσιμα μεταξύ των ανδρών και των γυναικών που λαμβάνουν θεραπεία με Ezetiben. Επομένως δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας βάσει του φύλου.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μελέτες σε ζώα για τη χρόνια τοξικότητα της εζετιμίμπης δεν προσδιόρισαν κάποια όργανα-στόχους για τοξικές επιδράσεις. Σε σκύλους που έλαβαν για 4 εβδομάδες εζετιμίμπη (0,03 mg/kg/ημέρα) η συγκέντρωση χοληστερόλης στη χοληδόχο κύστη αυξήθηκε κατά 2,5 έως 3,5 φορές. Ωστόσο, σε μία μελέτη διάρκειας ενός έτους σε σκύλους που έλαβαν δόσεις έως 300 mg/kg/ημέρα δεν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης χολολιθίασης ή άλλων ηπατοχολικών επιδράσεων. Η σημασία αυτών των δεδομένων για τους ανθρώπους δεν είναι γνωστή. Δεν μπορεί να αποκλεισθεί ο κίνδυνος λιθογένεσης που σχετίζεται με τη θεραπευτική χορήγηση του Ezetiben.

Σε μελέτες συγχορήγησης της εζετιμίμπης με στατίνες οι τοξικές επιδράσεις που παρατηρήθηκαν ήταν ουσιαστικά αυτές που τυπικά σχετίζονται με στατίνες. Μερικές από τις τοξικές επιδράσεις ήταν περισσότερο έντονες από όταν παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με στατίνες ως μονοθεραπεία. Αυτό αποδίδεται σε φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις της θεραπείας συγχορήγησης. Τέτοιες αλληλεπιδράσεις δεν εμφανίσθηκαν στις κλινικές μελέτες.

Μυοπάθειες εμφανίσθηκαν σε αρουραίους μόνο μετά από έκθεση σε δόσεις οι οποίες ήταν αρκετές φορές υψηλότερες από τη θεραπευτική δόση στον άνθρωπο (περίπου 20 φορές το επίπεδο AUC για στατίνες και 500 ως 2.000 φορές το επίπεδο AUC για τους ενεργούς μεταβολίτες).

Σε μία σειρά δοκιμασιών in vivo και in vitro με εζετιμίμπη, που χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με στατίνες, δεν παρουσιάστηκε ενδεχόμενη γονοτοξική δράση. Δοκιμασίες μακροχρόνιας καρκινογένεσης με την εζετιμίμπη ήταν αρνητικές. Η εζετιμίμπη δεν είχε επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων, ούτε βρέθηκε να έχει τερατογόνο επίδραση σε αρουραίους ή

κουνέλια, ούτε ότι είχε επίδραση στην προγεννητική ή μεταγεννητική ανάπτυξη. Η εζετιμίμπη διαπέρασε τον πλακουντιακό φραγμό σε εγκύους αρουραίους και σε έγκυα κουνέλια που έλαβαν πολλαπλές δόσεις των 1.000 mg/kg/ημέρα. Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης και στατινών δεν είχε τερατογόνο επίδραση σε αρουραίους. Σε έγκυα κουνέλια παρατηρήθηκε ένας μικρός αριθμός σκελετικών δυσμορφιών (συνένωση θωρακικών και ουραίων σπονδύλων, μειωμένος αριθμός ουραίων σπονδύλων). Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης με λοβαστατίνη οδήγησε σε εμβρυϊκή θνησιμότητα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Λακτόζη μονοϋδρική Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική, τύπου 101, Ε 460(i)

Νάτριο λαουρυλοθειικό Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη, E 468 Ποβιδόνη Κ-30, E 1201 Άμυλο αραβοσίτου, προζελατινοποιημένο Πυριτίου οξείδιο κολλοειδές άνυδρο, Ε 551 Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική, τύπου 102, Ε 460(i)

Στεατικό οξύ, E 570

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

48 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες με φύλλο PA/Αλουμινίου/PVC//Αλουμινίου σε χάρτινο κουτί.

Συσκευασίες: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 ή 100 δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Bennett Φαρμακευτική Α.Ε.

Αγίας Κυριακής 20, 145 61, Κηφισιά Ελλάδα

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: ΗΗ μήνας ΕΕΕΕ

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

MM/ΕΕΕΕ