EZETIMIBE-ATORVASTATIN-RAFARM — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ TOY ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM 10 mg/ 10 mg δισκία Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM 10 mg/ 20 mg δισκία Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM 10 mg/ 40 mg δισκία Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM 10 mg/ 80 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 10 mg εζετιμίμπης και 10, 20, 40 ή 80 mg ατορβαστατίνης (ως τριυδρικό ασβέστιο ατορβαστατίνης).

Έκδοχα με γνωστή δράση Κάθε δισκίο 10 mg/ 10 mg περιέχει 145 mg λακτόζης.

Κάθε δισκίο 10 mg/ 20 mg περιέχει 170 mg λακτόζης.

Κάθε δισκίο 10 mg/ 40 mg περιέχει 219 mg λακτόζης.

Κάθε δισκίο 10 mg/ 80 mg περιέχει 317 mg λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο.

Δισκίο 10 mg/ 10 mg: Λευκά έως υπόλευκα δισκία σε σχήμα καψακίου (12,7 mm x 5,1mm) με χαραγμένο τον αριθμό «1» στη μία πλευρά Δισκίο 10 mg/ 20 mg: Λευκά έως υπόλευκα δισκία σε σχήμα καψακίου (14,5 mm x 6,8 mm) με χαραγμένο τον αριθμό «2» στη μία πλευρά Δισκίο 10 mg/ 40 mg: Λευκά έως υπόλευκα δισκία σε σχήμα καψακίου (16,4 mm x 6,3 mm) με χαραγμένο τον αριθμό «3» στη μία πλευρά Δισκίο 10 mg/ 80 mg: Λευκά έως υπόλευκα δισκία σε σχήμα καψακίου (17,0 mm x 8,0 mm) με χαραγμένο τον αριθμό «4» στη μία πλευρά

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM ως συμπλήρωμα διατροφής ενδείκνυται ως θεραπεία υποκατάστασης για ασθενείς με πρωτοπαθή (ετερόζυγο και ομόζυγο οικογενή και μη οικογενή)

υπερχοληστερολαιμία ή μικτή υπερλιπιδαιμία ήδη ελεγχόμενη με συγχορήγηση ατορβαστατίνης και εζετιμίμπης στο ίδιο επίπεδο δόσης.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η συνιστώμενη δόση του Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM είναι 1 δισκίο ημερησίως.

Η μέγιστη συνιστώμενη δόση του Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM είναι 10 mg/80 mg ημερησίως.

Ο ασθενής θα πρέπει να ακολουθεί κατάλληλη υπολιπιδαιμική δίαιτα την οποία και θα συνεχίσει κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM.

Το Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM δεν είναι κατάλληλο για αρχική θεραπεία. Η έναρξη της θεραπείας ή η προσαρμογή της δόσης, εάν είναι απαραίτητη, θα πρέπει να γίνεται μόνο με τα μεμονωμένα συστατικά και η μετάβαση στον σταθερό δοσολογικό συνδυασμό της κατάλληλης ισχύος είναι δυνατή μετά τον καθορισμό των κατάλληλων δόσεων.

Ηλικιωμένα άτομα Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM σε παιδιά και εφήβους δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Δεν συνιστάται η χορήγηση του Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh >7, βλ. παράγραφο 4.4. και 5.2). Το Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο (βλ. παράγραφο 4.3).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Συγχορήγηση με συμπλοκοποιητές χολικών οξέων Η δόση του Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM θα πρέπει να λαμβάνεται είτε ≥ 2 ώρες πριν είτε ≥ 4 ώρες μετά τη χορήγηση ενός συμπλοκοποιητή χολικών οξέων.

Συγχορήγηση με άλλα φάρμακα Σε ασθενείς που λαμβάνουν τους αντι-ιικούς παράγοντες ελμπασβίρη/γκραζοπρεβίρη έναντι της ηπατίτιδας C ταυτόχρονα με ατορβαστατίνη, η δόση της ατορβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg/ημέρα (βλ. παράγραφο 4.4. και 4.5.).

Τρόπος χορήγησης Το Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM προορίζεται για χορήγηση από του στόματος. Το δισκίο θα πρέπει να καταπίνεται με επαρκή ποσότητα υγρού (π.χ. ένα ποτήρι νερό).

Το Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM μπορεί να χορηγηθεί ως εφάπαξ δόση οποιαδήποτε (αλλά κατά προτίμηση πάντα την ίδια) ώρα της ημέρας, με ή χωρίς τροφή.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Η θεραπεία με το Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας, καθώς και σε γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης που δεν χρησιμοποιούν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης (βλ. παράγραφο 4.6).

Το Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο ή με σταθερά αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών στον ορό άγνωστης αιτιολογίας που υπερβαίνουν το τριπλάσιο του ανώτερου φυσιολογικού ορίου (ULN) και σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με τους αντι-ιικούς παράγοντες γκλεκαπρεβίρη/πιμπρεντασβίρη κατά της ηπατίτιδας C.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μυοπάθεια/ραβδομυόλυση Μετά την κυκλοφορία της εζετιμίμπης στην αγορά, έχουν αναφερθεί περιστατικά μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης. Οι περισσότεροι ασθενείς που εμφάνισαν ραβδομυόλυση λάμβαναν στατίνη ταυτόχρονα με εζετιμίμπη. Ωστόσο, ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί πολύ σπάνια κατά τη

μονοθεραπεία με εζετιμίμπη και πολύ σπάνια με την προσθήκη εζετιμίμπης σε θεραπεία με άλλους παράγοντες, οι οποίοι είναι γνωστό ότι σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης.

Η ατορβαστατίνη, όπως άλλοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, ενδέχεται σε σπάνιες περιπτώσεις να επηρεάσει τους σκελετικούς μύες και να προκαλέσει μυαλγία, μυοσίτιδα και μυοπάθεια που μπορεί να εξελιχθούν σε ραβδομυόλυση, μια δυνητικά απειλητική για τη ζωή πάθηση, η οποία χαρακτηρίζεται από σημαντικά αυξημένα επίπεδα κρεατινικής φωσφοκινάσης (CPK) (> 10 φορές x ULN), μυοσφαιριναιμία και μυοσφαιρινουρία που ενδέχεται να οδηγήσουν σε νεφρική ανεπάρκεια. Πολύ σπάνια έχει αναφερθεί ανοσοδιαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια (IMNM)

κατά τη διάρκεια ή μετά από θεραπεία με στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της ατορβαστατίνης. Η ανοσοδιαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια χαρακτηρίζεται από αδυναμία των εγγύς μυών και αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατινίνης στον ορό, καταστάσεις που εμμένουν ακόμα και μετά τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες.

Σε λίγες περιπτώσεις έχει αναφερθεί ότι οι στατίνες προκαλούν εκ νέου (de novo) ή επιδεινώνουν προϋπάρχουσα μυασθένεια gravis ή οφθαλμική μυασθένεια (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση επιδείνωσης των συμπτωμάτων, η χορήγηση του Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM πρέπει να διακόπτεται. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υποτροπής κατά την (επανα-)χορήγηση της ίδιας ή διαφορετικής στατίνης.

Πριν από τη θεραπεία Το Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM θα πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες προδιάθεσης για ραβδομυόλυση. Θα πρέπει να γίνεται μέτρηση του επιπέδου της ACPK πριν από την έναρξη της θεραπείας στις ακόλουθες περιπτώσεις:

• νεφρική δυσλειτουργία

• υποθυρεοειδισμός

• ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών

• προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με στατίνη ή φιβράτη

• προηγούμενο ιστορικό ηπατικής νόσου ή/και κατανάλωσης σημαντικών ποσοτήτων αλκοόλ

• σε ηλικιωμένους (ηλικίας >70 ετών), η αναγκαιότητα μιας τέτοιας μέτρησης θα πρέπει να εξετάζεται, ανάλογα με την παρουσία άλλων παραγόντων προδιάθεσης για ραβδομυόλυση

• περιπτώσεις στις οποίες μπορεί να παρουσιαστεί αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα, όπως οι αλληλεπιδράσεις (βλ. παράγραφο 4.5) και οι ειδικοί πληθυσμοί συμπεριλαμβανομένων των γενετικών υποπληθυσμών (βλ. παράγραφο 5.2)

Σε αυτές τις περιπτώσεις, ο κίνδυνος της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζεται σε σχέση με το πιθανό όφελος και συνιστάται κλινική παρακολούθηση.

Εάν τα επίπεδα της CPK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (>5 φορές x ULN), η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινήσει.

Μέτρηση της κρεατινικής φωσφοκινάσης Η μέτρηση της κρεατινικής φωσφοκινάσης (CPK) δεν θα πρέπει να γίνεται μετά από κοπιαστική άσκηση ή παρουσία οποιασδήποτε άλλης αιτίας αύξησης της CPK, καθώς αυτό καθιστά δύσκολη την ερμηνεία της τιμής της. Εάν τα επίπεδα της CPK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (>5 φορές x ULN), θα πρέπει να γίνει ξανά μέτρηση των επιπέδων εντός 5 έως 7 ημερών για την επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων.

Παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας

• Θα πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν άμεσα μυϊκό πόνο, κράμπες ή αδυναμία, ιδίως εάν συνοδεύονται από αίσθημα κακουχίας ή πυρετό, ή εάν τα μυϊκά σημεία και συμπτώματα επιμένουν μετά τη διακοπή του Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM.

• Εάν αυτά τα συμπτώματα εμφανίζονται κατά το διάστημα που ο ασθενής λαμβάνει θεραπεία με Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM, θα πρέπει να γίνεται μέτρηση των επιπέδων της CPK.

Εάν διαπιστωθεί ότι αυτά τα επίπεδα είναι σημαντικά αυξημένα (>5 φορές x ULN), η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί.

• Εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινή δυσφορία, ακόμη και αν τα επίπεδα της CPK είναι αυξημένα έως 5 φορές το ULN, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας.

• Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα της CPK επιστρέψουν στο φυσιολογικό, τότε μπορεί να εξεταστεί η επανέναρξη της θεραπείας με Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM ή η έναρξη της αγωγής με ένα σκεύασμα που περιέχει άλλη στατίνη στη χαμηλότερη δυνατή δόση και υπό στενή παρακολούθηση.

• Το Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM θα πρέπει να διακοπεί εάν εμφανιστεί κλινικά σημαντική αύξηση των επιπέδων της CPK (>10 φορές x ULN), ή εάν υπάρχει διάγνωση ή υποψία ραβδομυόλυσης.

Ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα προϊόντα Λόγω του συστατικού ατορβαστατίνη του Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM, ο κίνδυνος ραβδομυόλυσης αυξάνεται όταν η ατορβαστατίνη χορηγείται ταυτόχρονα με ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα που ενδέχεται να αυξήσουν τη συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσμα όπως οι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 ή οι πρωτεΐνες μεταφοράς (π.χ. κυκλοσπορίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, δελαβιρδίνη, στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη, καθώς και ορισμένοι αναστολείς πρωτεασών HIV συμπεριλαμβανομένης της ριτοναβίρης, της λοπιναβίρης, της αταζαναβίρης, της ινδιναβίρης, της δαρουναβίρης, του συνδυασμού τιπραναβίρης/ριτοναβίρης κ.λπ). Ο κίνδυνος μυοπάθειας ενδέχεται επίσης να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση γεμφιβροζίλης και άλλων παραγώγων ινικού οξέος, αντι-ιικών παραγόντων κατά της ηπατίτιδας C (HCV) (μποσεπρεβίρης, τελαπρεβίρης, συνδυασμού ελμπασβίρης/γκραζοπρεβίρης), ερυθρομυκίνης ή εζετιμίμπης. Εάν είναι δυνατόν, αντί αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων θα πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικές (χωρίς αλληλεπίδραση) θεραπείες.

Σε περιπτώσεις στις οποίες η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με το Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM είναι απαραίτητη, το όφελος και ο κίνδυνος από την ταυτόχρονη θεραπεία θα πρέπει να εξετάζεται με προσοχή. Όταν οι ασθενείς λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία αυξάνουν τη συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσμα, συνιστάται χαμηλότερη μέγιστη δόση του Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM. Επιπρόσθετα, στην περίπτωση των ισχυρών αναστολέων του CYP3A4, θα πρέπει να εξετάζεται χαμηλότερη δόση έναρξης του Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM και συνιστάται η κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών (βλ. παράγραφο 4.5).

Ο κίνδυνος μυοπάθειας ή/και ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί από την ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης (π.χ. ατορβαστατίνη) και δαπτομυκίνης (βλ.

παράγραφο 4.5). Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής αναστολής της χορήγησης του Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM σε ασθενείς που λαμβάνουν δαπτομυκίνη, εκτός εάν τα οφέλη της ταυτόχρονης χορήγησης υπερτερούν του κινδύνου. Εάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, τα επίπεδα της κινάσης κρεατίνης θα πρέπει να μετρώνται 2-3 φορές την εβδομάδα και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τυχόν σημεία ή συμπτώματα που θα μπορούσαν να σχετίζονται με μυοπάθεια.

Το Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM δεν πρέπει να συγχορηγείται με συστημικά σκευάσματα φουσιδικού οξέος ή εντός 7 ημερών από τη διακοπή της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Σε ασθενείς στους οποίους η συστημική χορήγηση φουσιδικού οξέος θεωρείται απαραίτητη, η θεραπεία με στατίνη θα πρέπει να διακοπεί καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Υπήρξαν αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων μοιραίων συμβαμάτων) σε ασθενείς που λάμβαναν φουσιδικό οξύ σε συνδυασμό με στατίνες (βλ. παράγραφο 4.5). Θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να αναζητήσουν ιατρική συμβουλή αμέσως εάν εμφανίσουν οποιαδήποτε συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, άλγους ή ευαισθησίας.

Η θεραπεία με στατίνη μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση του φουσιδικού οξέος.

Σε εξαιρετικές περιστάσεις, στις οποίες απαιτείται παρατεταμένη συστημική χορήγηση φουσιδικού οξέος, π.χ. για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων, η ανάγκη για συγχορήγηση του Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM και του φουσιδικού οξέος θα πρέπει να εξετάζεται μόνο για κάθε περίπτωση χωριστά και υπό στενή ιατρική επίβλεψη.

Ηπατικά ένζυμα Σε ελεγχόμενες δοκιμές συγχορήγησης σε ασθενείς που λάμβαναν εζετιμίμπη και στατίνη, παρατηρήθηκαν διαδοχικές αυξήσεις (3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο [ULN] των τρανσαμινασών (βλ. παράγραφο 4.8).

Δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να εκτελούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια περιοδικά. Θα πρέπει να ελέγχεται η ηπατική λειτουργία των ασθενών που εμφανίζουν οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα που υποδηλώνουν ηπατική βλάβη. Ασθενείς που εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών θα πρέπει να παρακολουθούνται έως ότου υποχωρήσουν οι μη φυσιολογικές τιμές. Σε περίπτωση εμμένουσας αύξησης των τρανσαμινασών μεγαλύτερης από 3 φορές το ULN, συνιστάται μείωση της δόσης ή απόσυρση του Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM.

Το Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες αλκοόλ ή/και έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου.

Ηπατική ανεπάρκεια Δεν συνιστάται η χορήγηση του Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARMσε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, λόγω των άγνωστων επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη (βλ.

παράγραφο 5.2).

Φιβράτες:

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης χορηγούμενης με φιβράτες δεν έχουν τεκμηριωθεί. Επομένως, δεν συνιστάται η ταυτόχρονη θεραπεία με Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM (βλ. παράγραφο 4.5).

Κυκλοσπορίνη Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη της χορήγησης του Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM ενώ ο ασθενής λαμβάνει ήδη κυκλοσπορίνη. Οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να παρακολουθούνται σε ασθενείς που λαμβάνουν Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM και κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Αντιπηκτικά Εάν το Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM προστεθεί σε θεραπεία με βαρφαρίνη, με άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό ή με φλουινδιόνη, η διεθνής ομαλοποιημένη σχέση (INR) θα πρέπει να παρακολουθείται κατάλληλα (βλ. παράγραφο 4.5).

Πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου με επιθετική μείωση των επιπέδων χοληστερόλης (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)

Σε μια εκ των υστέρων ανάλυση των υποκατηγοριών αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς χωρίς στεφανιαία νόσο (CHD) που είχαν υποστεί πρόσφατα αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (TIA), υπήρξε μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς οι οποίοι ξεκίνησαν θεραπεία με ατορβαστατίνη 80 mg συγκριτικά με εικονικό φάρμακο. Ο αυξημένος κίνδυνος ήταν ιδιαίτερα εμφανής σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή βοθριωτού εμφράκτου κατά την ένταξη στη μελέτη. Στους ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή βοθριωτού εμφράκτου, η αναλογία μεταξύ κινδύνου και οφέλους της ατορβαστατίνης 80 mg είναι αβέβαιη και ο δυνητικός κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου θα πρέπει να λαμβάνεται προσεκτικά υπόψη πριν από την έναρξη της θεραπείας (βλ.

παράγραφο 5.1).

Διάμεση πνευμονοπάθεια

Εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες, ιδίως με μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Τα συμπτώματα που εμφανίζονται μπορεί να περιλαμβάνουν δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικής κατάστασης της υγείας (κόπωση, απώλεια βάρους και πυρετό). Εάν υπάρχει υποψία ότι κάποιος ασθενής έχει αναπτύξει διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με στατίνες θα πρέπει να διακοπεί.

Σακχαρώδης διαβήτης Ορισμένα στοιχεία υποδεικνύουν ότι οι στατίνες ως κατηγορία αυξάνουν τη γλυκόζη στο αίμα και σε ορισμένους ασθενείς, που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για εμφάνιση διαβήτη στο μέλλον, ενδέχεται να οδηγήσουν στην ανάπτυξη υπεργλυκαιμίας σε επίπεδο για το οποίο η τυπική φροντίδα για τον διαβήτη είναι κατάλληλη. Ωστόσο, αυτός ο κίνδυνος αντισταθμίζεται από τη μείωση του αγγειακού κινδύνου με στατίνες και επομένως δεν θα πρέπει να αποτελεί αιτία για τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες. Οι ασθενείς σε κίνδυνο (γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L, ΔΜΣ > 30 kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) θα πρέπει να παρακολουθούνται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Έκδοχα Το Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM περιέχει λακτόζη.

Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να παίρνουν αυτό το φάρμακο.

Το Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM περιέχει νάτριο.

Το Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARMπεριέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλαδή είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Πολλαπλοί μηχανισμοί ενδέχεται να συμβάλουν σε δυνητικές αλληλεπιδράσεις με τους αναστολείς της HMG Co-A αναγωγάσης. Φαρμακευτικά ή φυτικά προϊόντα που αναστέλλουν ορισμένα ένζυμα (π.χ.CYP3A4) ή/και μονοπάτια μεταφορέων (π.χ. OATP1B) ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα και να οδηγήσουν σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης.

Συμβουλευτείτε τις πληροφορίες συνταγογράφησης όλων των συγχορηγούμενων φαρμάκων ώστε να λάβετε περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με τις πιθανές αλληλεπιδράσεις τους με την ατορβαστατίνη ή/και το ενδεχόμενο μεταβολών των ενζύμων ή των μεταφορέων καθώς και για πιθανές προσαρμογές της δόσης και των δοσολογικών σχημάτων.

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις κατά τη συγχορήγηση εζετιμίμπης με ατορβαστατίνη.

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM Αντιόξινα: Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιόξινων μείωσε τον ρυθμό απορρόφησης της εζετιμίμπης, αλλά δεν είχε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης. Αυτός ο μειωμένος ρυθμός απορρόφησης δεν θεωρείται κλινικά σημαντικός.

Χολεστυραμίνη: Η ταυτόχρονη χορήγηση χολεστυραμίνης μείωσε τη μέση περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) της συνολικής εζετιμίμπης (εζετιμίμπη + γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης) περίπου κατά 55%. Η σταδιακά αυξανόμενη μείωση της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας χοληστερόλης (LDL-C), λόγω της προσθήκης εζετιμίμπης σε θεραπεία με χολεστυραμίνη μπορεί να περιοριστεί από αυτή την αλληλεπίδραση (βλ. παράγραφο 4.2).

Κυκλοσπορίνη: Σε μια μελέτη οκτώ ασθενών μετά από μεταμόσχευση νεφρού με κάθαρση κρεατινίνης >50 mL/min σε σταθερή δόση κυκλοσπορίνης, η εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση της μέσης AUC της συνολικής εζετιμίμπης κατά 3,4 φορές (εύρος 2,3 έως 7,9 φορές) συγκριτικά με έναν υγιή πληθυσμό ελέγχου, από μια άλλη μελέτη (n=17), ο οποίος έλαβε μόνο εζετιμίμπη. Σε μια άλλη μελέτη, ένας ασθενής με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια μετά από μεταμόσχευση νεφρού που λάμβανε κυκλοσπορίνη και πολλά άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, παρουσίασε μεγαλύτερη έκθεση κατά 12 φορές στη συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με τους ασθενείς ελέγχου που λάμβαναν ταυτόχρονα μόνο εζετιμίμπη. Σε μια διασταυρούμενη μελέτη δύο περιόδων σε δώδεκα υγιή άτομα, η ημερήσια χορήγηση 20 mg εζετιμίμπης για 8 ημέρες με εφάπαξ δόση 100 mg κυκλοσπορίνης την Ημέρα 7 είχε ως αποτέλεσμα μέση αύξηση κατά 15% της τιμής AUC της κυκλοσπορίνης (εύρος 10% μείωση έως 51% αύξηση) συγκριτικά με τη χορήγηση μόνο εφάπαξ δόσης 100 mg κυκλοσπορίνης. Δεν έχει πραγματοποιηθεί ελεγχόμενη μελέτη σχετικά με την επίδραση της συγχορηγούμενης εζετιμίμπης κατά την έκθεση σε κυκλοσπορίνη σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη της χορήγησης του Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM ενώ ο ασθενής λαμβάνει ήδη κυκλοσπορίνη. Οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να παρακολουθούνται σε ασθενείς που λαμβάνουν Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM και κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.4.).

Φιβράτες: Η ταυτόχρονη χορήγηση φαινοφιβράτης και γεμφιβροζίλης προκάλεσε μέτρια αύξηση στις συνολικές συγκεντρώσεις της εζετιμίμπης περίπου κατά 1,5 και 1,7 φορές, αντίστοιχα. Παρόλο που οι αυξήσεις αυτές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές, δεν συνιστάται η συγχορήγηση του Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM με φιβράτες.

Επιδράσεις συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στην ατορβαστατίνη Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 3A4 (CYP3A4) και αποτελεί υπόστρωμα για τους ηπατικούς μεταφορείς, το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1) και τον μεταφορέα 1B3 (OATP1B3). Οι μεταβολίτες της ατορβαστατίνης αποτελούν υποστρώματα του OATP1B1. Η ατορβαστατίνη αναγνωρίζεται επίσης ως υπόστρωμα της πολυανθεκτικής πρωτεΐνης 1 (multi-drug resistance protein 1, MDR1) και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (breast cancer resistance protein, BCRP), που ενδέχεται να περιορίσουν την εντερική απορρόφηση και την κάθαρση της ατορβαστατίνης μέσω της χολής (βλ. παράγραφο 5.2). Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς του CYP3A4 ή πρωτεϊνών μεταφοράς ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Ο κίνδυνος ενδέχεται επίσης να είναι αυξημένος κατά την ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν τη δυνατότητα επαγωγής μυοπάθειας, όπως τα παράγωγα του ινικού οξέος και η εζετιμίμπη (βλ. παράγραφο 4.3 και 4.4.).

Αναστολείς του CYP3A4:

Οι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 έχει καταδειχθεί ότι οδηγούν σε σημαντικά αυξημένες συγκεντρώσεις ατορβαστατίνης (βλ. Πίνακα 1 και ειδικές πληροφορίες παρακάτω). Η συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (π.χ. κυκλοσπορίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, δελαβιρδίνη, στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη, ορισμένα αντι-ιικά που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του HCV (π.χ. ελμπασβίρη/γκραζοπρεβίρη) και αναστολείς πρωτεασών HIV, συμπεριλαμβανομένης της ριτοναβίρης, της λοπιναβίρης, της αταζαναβίρης, της ινδιναβίρης, της δαρουναβίρης κ.λπ.) θα πρέπει να αποφεύγεται, εάν είναι δυνατόν. Σε περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με την ατορβαστατίνη δεν μπορεί να αποφευχθεί, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης χαμηλότερης δόσης έναρξης και χαμηλότερης μέγιστης δόσης ατορβαστατίνης, ενώ συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενούς (βλ. Πίνακα 1).

Οι μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ερυθρομυκίνη, διλτιαζέμη, βεραπαμίλη και φλουκοναζόλη)

ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα (βλ. Πίνακα 1).

Αυξημένος κίνδυνος μυοπάθειας έχει παρατηρηθεί με τη χρήση ερυθρομυκίνης σε συνδυασμό με στατίνες. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης που να αξιολογούν τις επιδράσεις της

αμιωδαρόνης ή της βεραπαμίλης στην ατορβαστατίνη. Είναι γνωστό ότι η αμιωδαρόνη και η βεραπαμίλη αναστέλλουν τη δράση του CYP3A4 και η συγχορήγηση με το Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη έκθεση στην ατορβαστατίνη. Επομένως, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χαμηλότερης μέγιστης δόσης του Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM και συνιστάται η κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενούς όταν συγχορηγείται με μέτριους αναστολείς του CYP3A4. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενούς μετά την έναρξη ή κατόπιν προσαρμογών της δόσης του αναστολέα.

Αναστολείς της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP)

Η ταυτόχρονη χορήγηση προϊόντων που είναι αναστολείς της BCRP (π.χ. ελμπασβίρης και γκραζοπρεβίρης) ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μυοπάθειας. Επομένως, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης της ατορβαστατίνης με βάση τη συνταγογραφούμενη δόση. Η ταυτόχρονη χορήγηση ελμπασβίρης και γκραζοπρεβίρης με ατορβαστίνη αυξάνει τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα κατά 1,9 φορές (βλ. Πίνακα 1). Συνεπώς, η δόση του Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10/20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικές αγωγές με προϊόντα που περιέχουν ελμπασβίρη ή γκραζοπρεβίρη (βλ. παράγραφο 4.2 και 4.4.).

Επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A4: Η ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης με επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A4 (π.χ. εφαβιρένζη, ριφαμπικίνη, υπερικό (St. John’s Wort)) μπορεί να οδηγήσει σε διάφορες μειώσεις των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Λόγω του διπλού μηχανισμού αλληλεπίδρασης της ριφαμπικίνης (επαγωγή του κυτοχρώματος P450 3A4 και αναστολή του μεταφορέα ηπατικής πρόσληψης ΟΑΤΡ1Β1), συνιστάται η συγχορήγηση της ατορβαστατίνης με ριφαμπικίνη, καθώς η καθυστέρηση της χορήγησης ατορβαστατίνης μετά από χορήγηση ριφαμπικίνης έχει συσχετισθεί με σημαντική μείωση των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Ωστόσο, η επίδραση της ριφαμπικίνης στις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στα ηπατοκύτταρα δεν είναι γνωστή και εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η ταυτόχρονη χορήγηση, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά ως προς την αποτελεσματικότητα.

Αναστολείς μεταφοράς:

Οι αναστολείς των πρωτεϊνών μεταφοράς (π.χ. κυκλοσπορίνη) μπορούν να αυξήσουν τη συστηματική έκθεση της ατορβαστατίνης (βλ. Πίνακα 1). Η επίδραση της αναστολής των μεταφορέων ηπατικής πρόσληψης στις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στα ηπατοκύτταρα δεν είναι γνωστή. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η ταυτόχρονη χορήγηση, συνιστάται μείωση της δόσης του Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM και κλινική παρακολούθηση ως προς την αποτελεσματικότητα (βλ. πίνακα 1).

Γεμφιβροζίλη/ παράγωγα ινικού οξέος: Η χρήση φιβρατών ως μονοθεραπεία συνδέεται περιστασιακά με συμβάντα σχετιζόμενα με τους μύες, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Ο κίνδυνος εμφάνισης αυτών των συμβάντων ενδέχεται να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση παραγώγων ινικού οξέος και ατορβαστατίνης.

Εζετιμίμπη: Η χρήση εζετιμίμπης ως μονοθεραπεία συνδέεται με συμβάντα σχετιζόμενα με τους μύες, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Ο κίνδυνος εμφάνισης αυτών των συμβάντων ενδέχεται, επομένως, να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών.

Κολεστιπόλη: Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα ήταν χαμηλότερες όταν η κολεστιπόλη συγχορηγήθηκε με ατορβαστατίνη (σχετική συγκέντρωση ατορβαστατίνης: 0,74). Ωστόσο, κατά τη συγχορήγηση ατορβαστατίνης και κολεστιπόλης, η επίδρασή τους στη μείωση των λιπιδίων ήταν μεγαλύτερη απ’ ό,τι κατά τη χορήγηση κάθε φαρμακευτικού προϊόντος ξεχωριστά.

Φουσιδικό οξύ: Ο κίνδυνος μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, ενδέχεται να αυξηθεί με τη συστημική συγχορήγηση φουσιδικού οξέος με στατίνες. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης (είτε είναι φαρμακοδυναμικός είτε φαρμακοκινητικός, ή και τα δύο) είναι ακόμη άγνωστος. Υπήρξαν αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων μοιραίων

συμβαμάτων) σε ασθενείς που λάμβαναν αυτόν τον συνδυασμό. Εάν η θεραπεία με συστημική χορήγηση φουσιδικού οξέος είναι απαραίτητη, θα πρέπει να διακοπεί η αγωγή με ατορβαστατίνη καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ (βλ. παράγραφο 4.4).

Κολχικίνη: Αν και δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με ατορβαστατίνη και κολχικίνη, έχουν αναφερθεί περιστατικά μυοπάθειας κατά τη συγχορήγηση ατορβαστατίνης με κολχικίνη και θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση της ατορβαστατίνης με κολχικίνη.

Δαπτομυκίνη: Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας ή/και ραβδομυόλυσης με τη συγχορήγηση αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης (π.χ. ατορβαστατίνη) και δαπτομυκίνης.

Εάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 4.4).

Μποσεπρεβίρη: Η έκθεση στην ατορβαστατίνη αυξήθηκε όταν χορηγήθηκε με μποσεπρεβίρη. Όταν απαιτείται συγχορήγηση με το Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM, θα πρέπει να εξετάζεται η έναρξη με τη χαμηλότερη δυνατή δόση του Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM, με τιτλοδότηση έως την επιθυμητή κλινική επίδραση με παράλληλη παρακολούθηση ως προς την ασφάλεια, χωρίς υπέρβαση της ημερήσιας δόσης των 10/20 mg. Για τους ασθενείς που επί του παρόντος λαμβάνουν Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM, η δόση του Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM δεν θα πρέπει να υπερβαίνει την ημερήσια δόση των 10/20 mg κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης με μποσεπρεβίρη.

Επιδράσεις του Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων Σε προκλινικές μελέτες έχει καταδειχθεί ότι η εζετιμίμπη δεν επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450 που μεταβολίζουν τα φάρμακα. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της εζετιμίμπης και φαρμάκων που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται από τα κυτοχρώματα P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 και 3A4, ή τη Ν-ακετυλοτρανσφεράση.

Σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της δαψόνης, της δεξτρομεθορφάνης, της διγοξίνης, των από του στόματος χορηγούμενων αντισυλληπτικών (αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη), της γλιπιζίδης, της τολβουταμίδης ή της μιδαζολάμης κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης. Η σιμετιδίνη συγχορηγούμενη με εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης.

Αντιπηκτικά: Η ταυτόχρονη χορήγηση εζετιμίμπης (10 mg άπαξ ημερησίως) δεν είχε σημαντική επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της βαρφαρίνης και στον χρόνο προθρομβίνης σε μια μελέτη που συμμετείχαν δώδεκα υγιείς ενήλικες άνδρες. Ωστόσο, μετά την κυκλοφορία στην αγορά έχουν υπάρξει αναφορές για αυξημένη διεθνή ομαλοποιημένη σχέση (INR) σε ασθενείς που έλαβαν εζετιμίμπη προστιθέμενη σε θεραπεία με βαρφαρίνη ή φλουινδιόνη. Εάν το Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM προστεθεί σε θεραπεία με βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό ή φλουινδιόνη, η INR θα πρέπει να παρακολουθείται κατάλληλα (βλ. παράγραφο 4.4).

Διγοξίνη: Κατά τη συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων διγοξίνης με 10 mg ατορβαστατίνης, οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης στη σταθερή κατάσταση αυξήθηκαν ελαφρώς. Οι ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα.

Από του στόματος αντισυλληπτικά: Η συγχορήγηση της ατορβαστατίνης με ένα από του στόματος χορηγούμενο αντισυλληπτικό προκαλεί αύξηση των συγκεντρώσεων της νορεθιστερόνης και της αιθινυλοιστραδιόλης στο πλάσμα.

Βαρφαρίνη: Σε μια κλινική μελέτη σε ασθενείς που λάμβαναν χρόνια θεραπεία με βαρφαρίνη, η συγχορήγηση 80 mg ατορβαστατίνης ημερησίως με βαρφαρίνη προκάλεσε μια μικρή μείωση κατά 1,7

δευτερόλεπτα στον χρόνο προθρομβίνης κατά τη διάρκεια των πρώτων 4 ημερών χορήγησης της δόσης, η οποία επέστρεψε σε φυσιολογικά επίπεδα εντός των πρώτων 15 ημερών θεραπείας με ατορβαστατίνη.

Αν και έχουν αναφερθεί σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με αντιπηκτικά, ο χρόνος προθρομβίνης θα πρέπει να προσδιορίζεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με ατορβαστατίνη σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά και αρκετά συχνά κατά τα αρχικά στάδια της θεραπείας για να διασφαλιστεί ότι δεν λαμβάνουν χώρα σημαντικές μεταβολές του χρόνου προθρομβίνης. Μετά την τεκμηρίωση της σταθεροποίησης του χρόνου προθρομβίνης, ο χρόνος προθρομβίνης μπορεί να παρακολουθείται στα χρονικά διαστήματα που συνιστώνται συνήθως για ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά. Εάν η δόση της ατορβαστατίνης μεταβληθεί ή διακοπεί, θα πρέπει να επαναληφθεί η ίδια διαδικασία. Η θεραπεία με ατορβαστατίνη δεν έχει συσχετισθεί με αιμορραγία ή μεταβολές του χρόνου προθρομβίνης σε ασθενείς οι οποίοι δεν λαμβάνουν αντιπηκτικά.

Πίνακας 1: Επιδράσεις συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της ατορβαστατίνης

& Απεικόνιση λόγου των θεραπειών (συγχορηγούμενο φάρμακο συν ατορβαστατίνη έναντι μονοθεραπείας με ατορβαστατίνη).

# Βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5 για κλινική σημαντικότητα.

* Περιέχει ένα ή περισσότερα συστατικά τα οποία αναστέλλουν το CYP3A4 και μπορούν να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP3A4. Η λήψη ενός ποτηριού των 240 ml χυμού γκρέιπφρουτ είχε επίσης ως αποτέλεσμα τη μείωση της AUC του δραστικού ορθοϋδροξυ-μεταβολίτη κατά 20,4%. Μεγάλες ποσότητες χυμού γκρέιπφρουτ (περισσότερο από 1,2 l ημερησίως για 5 ημέρες) είχαν ως αποτέλεσμα την αύξηση της AUC της ατορβαστατίνης κατά 2,5 φορές και της AUC των δραστικών (ατορβαστατίνη και μεταβολίτες) αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης κατά 1,3 φορές.

** Λόγος βάσει ενός δείγματος που ελήφθη 8-16 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης.

OD = άπαξ ημερησίως, SD = εφάπαξ δόση, BID = δις ημερησίως, TID = τρις ημερησίως, QID = τετράκις ημερησίως.

Πίνακας 2: Επίδραση της ατορβαστατίνης στη φαρμακοκινητική συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων

& Απεικόνιση λόγου των θεραπειών (συγχορηγούμενο φάρμακο συν ατορβαστατίνη έναντι μονοθεραπείας με ατορβαστατίνη).

* Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ατορβαστατίνης και φαιναζόνης έδειξε λίγη ή μη ανιχνεύσιμη επίδραση στην κάθαρση της φαιναζόνης.

OD = άπαξ ημερησίως, SD = εφάπαξ δόση, BID = δις ημερησίως.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Οι γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.3).

Κύηση Το Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για τη χρήση του Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARMκατά τη διάρκεια της κύησης.

Η ασφάλεια σε εγκύους δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές με ατορβαστατίνη σε εγκύους. Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές για συγγενείς ανωμαλίες κατόπιν ενδομητρικής έκθεσης σε αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο 5.3).

Η θεραπεία της μητέρας με ατορβαστατίνη ενδέχεται να μειώσει τα επίπεδα του μεβαλονικού στο έμβρυο, το οποίο αποτελεί πρόδρομη ουσία της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης. Η αθηροσκλήρωση είναι μια χρόνια διαδικασία και συνήθως η διακοπή της θεραπείας με φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν τα επίπεδα των λιπιδίων κατά τη διάρκεια της κύησης θα πρέπει να έχει μικρή επίδραση στον μακροπρόθεσμο κίνδυνο που σχετίζεται με την πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για τη χρήση της εζετιμίμπης κατά τη διάρκεια της κύησης.

Η συγχορήγηση εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης σε αρουραίους κατά τη διάρκεια κύησης έδειξε ότι σε έλεγχο σχετικό με τις αρθρώσεις υπήρξε μια αύξηση στις σκελετική μεταβολή «μειωμένη οστεοποίηση στερνιδίων» στην ομάδα υψηλής δόσης εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης. Αυτό ενδέχεται να σχετίζεται με τη μείωση που παρατηρήθηκε στο σωματικό βάρος των εμβρύων. Σε κουνέλια σε κατάσταση κύησης παρατηρήθηκε χαμηλή συχνότητα εμφάνισης σκελετικών δυσμορφιών (συνενωμένων στερνιδίων, συνενωμένων ουραίων σπονδύλων και ασύμμετρων μεταβολών στερνιδίων).

Θηλασμός Το Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Δεν είναι γνωστό εάν η ατορβαστατίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα.

Στους αρουραίους, οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι παρόμοιες με αυτές στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Λόγω της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, οι γυναίκες που λαμβάνουν Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARMδεν θα πρέπει να θηλάζουν τα βρέφη τους (βλ. παράγραφο 4.3). Η ατορβαστατίνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3).

Η εζετιμίμπη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας. Μελέτες σε αρουραίους έχουν δείξει ότι η εζετιμίμπη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν η εζετιμίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα.

Γονιμότητα Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας με το Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM.

Σε μελέτες που διεξήχθησαν σε ζώα η ατορβαστατίνη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών ή των θηλυκών.

Η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, κατά την οδήγηση οχημάτων ή τον χειρισμό μηχανημάτων, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι έχει αναφερθεί ζάλη.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (1/10), συχνές (1/100, < 1/10), όχι συχνές (1/1000, < 1/100), σπάνιες (1/10.000, < 1/1000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

* Εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά (με ή χωρίς στατίνη)

Έχουν αναφερθεί οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες με ορισμένες στατίνες:

• σεξουαλική δυσλειτουργία

• κατάθλιψη

• εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας, ιδίως με μακροχρόνια θεραπεία (βλ.

παράγραφο 4.4).

• σακχαρώδης διαβήτης: η συχνότητα θα εξαρτηθεί από την παρουσία ή απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη αίματος σε κατάσταση νηστείας  5,6 mmol/L, ΔΜΣ30 kg/m, αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό υπέρτασης)

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας στο φαρμακευτικό προϊόν είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς όπως αναγράφεται ακολούθως Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να ληφθούν συμπτωματικά και υποστηρικτικά μέτρα. Θα πρέπει να διεξάγονται δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας και να παρακολουθούνται τα επίπεδα της CPK στον ορό.

Σε κλινικές μελέτες, η χορήγηση εζετιμίμπης 50 mg/ημέρα σε 15 υγιή άτομα για έως 14 ημέρες ή 40 mg/ημέρα σε 18 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία για έως 56 ημέρες ήταν γενικά καλά

ανεκτή. Έχουν αναφερθεί λίγα περιστατικά υπερδοσολογίας, τα περισσότερα από τα οποία δεν έχουν συσχετιστεί με ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν δεν ήταν σοβαρές. Στα ζώα, δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα μετά από χορήγηση από του στόματος εφάπαξ δόσης εζετιμίμπης 5000 mg/kg σε αρουραίους και ποντικούς και 3000 mg/kg σε σκύλους.

Λόγω της εκτεταμένης δέσμευσης της ατορβαστατίνης στις πρωτεΐνες του πλάσματος, η αιμοκάθαρση δεν αναμένεται να ενισχύσει σημαντικά την κάθαρση της ατορβαστατίνης.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Τροποποιητικοί παράγοντες των λιπιδίων, αναστολείς της HMG Co-A αναγωγάσης σε συνδυασμό με άλλους τροποποιητικούς παράγοντες των λιπιδίων, κωδικός ATC: C10BA05 Μηχανισμός δράσης Τα υψηλά επίπεδα χοληστερόλης στο αίμα προέρχονται από την εντερική απορρόφηση και την ενδογενή βιοσύνθεση της χοληστερόλης. Το Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARMπεριέχει εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη, δύο ενώσεις με αλληλοσυμπληρούμενους μηχανισμούς δράσης που μειώνουν τα επίπεδα των λιπιδίων.

Ο μοριακός στόχος της εζετιμίμπης είναι ο μεταφορέας στερολών, Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1), ο οποίος είναι υπεύθυνος για την εντερική πρόσληψη της χοληστερόλης και των φυτοστερολών. Η εζετιμίμπη αναστέλλει την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης στην ψηκτροειδή παρυφή του λεπτού εντέρου και μειώνει την προσαγόμενη εντερική χοληστερόλη στο ήπαρ.

Η εζετιμίμπη έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει >50-55% της απορρόφησης της χοληστερόλης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια υπερχοληστερολαιμία.

Διεξήχθη μια σειρά προκλινικών μελετών για τον καθορισμό της εκλεκτικότητας της εζετιμίμπης στην αναστολή της απορρόφησης της χοληστερόλης. Η εζετιμίμπη ανέστειλε την απορρόφηση της [14C]- χοληστερόλης χωρίς επίδραση στην απορρόφηση των τριγλυκεριδίων, των λιπαρών οξέων, των χολικών οξέων, της προγεστερόνης, της αιθινυλοιστραδιόλης ή των λιποδιαλυτών βιταμινών A και D.

Αντίθετα, η ατορβαστατίνη είναι ένας εκλεκτικός, ανταγωνιστικός αναστολέας της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης στο ήπαρ. Αναστέλλει τη HMG-CoA αναγωγάση, το περιοριστικό της ταχύτητας ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τη μετατροπή του 3-υδροξυ-3-μεθυλ-γλουταρυλ-συνενζύμου Α σε μεβαλονικό, μια πρόδρομη ουσία των στερολών, συμπεριλαμβανομένης της χοληστερόλης. Τα τριγλυκερίδια και η χοληστερόλη στο ήπαρ ενσωματώνονται σε λιποπρωτεΐνες πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL), που ονομάζονται πρωτεΐνες μεταφοράς. Αυτές οι πρωτεΐνες μεταφοράς απελευθερώνονται στο πλάσμα ώστε να μεταφέρουν τη χοληστερόλη στους περιφερικούς ιστούς. Οι λιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας (LDL) σχηματίζονται από τη VLDL και καταβολίζονται κυρίως μέσω υποδοχέων υψηλής χημικής συγγένειας προς τη LDL.

Η ατορβαστατίνη μειώνει τη χοληστερόλη στο πλάσμα και τις συγκεντρώσεις των λιποπρωτεΐνών στον ορό αναστέλλοντας τη βιοσύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ και αυξάνει τον αριθμό των LDL υποδοχέων στην επιφάνεια των κυττάρων για την ενίσχυση της πρόσληψης και του καταβολισμού της LDL:

Η ατορβαστατίνη ελαττώνει την παραγωγή LDL και τον αριθμό των σωματιδίων LDL. Η ατορβαστατίνη προκαλεί έκδηλη και παρατεταμένη αύξηση της δραστικότητας των LDL υποδοχέων σε συνδυασμό με μια ωφέλιμη μεταβολή της ποιότητας των κυκλοφορούντων σωματιδίων LDL. Η ατορβαστατίνη ελαττώνει αποτελεσματικά τη LDL-C σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή

υπερχοληστερολαιμία, έναν πληθυσμό ασθενών που συνήθως δεν ανταποκρίνεται στα φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων.

Η ατορβαστατίνη σε μια μελέτη ανταπόκρισης στη δόση αποδείχτηκε ότι ελαττώνει τις συγκεντρώσεις της ολικής C (30% - 46%), της LDL-C (41% - 61%), της απολιποπρωτεΐνης Β (34% - 50%) και των τριγλυκεριδίων (14% - 33%), ενώ παράλληλα προκαλεί ποικίλες αυξήσεις της HDL-C και της απολιποπρωτεΐνης Α1. Διαπιστώνεται συνέπεια μεταξύ αυτών των αποτελεσμάτων και των αποτελεσμάτων σε ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, σε μη οικογενείς μορφές υπερχοληστερολαιμίας και σε μικτή υπερλιπιδαιμία, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με μη ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη.

Το προϊόν συνδυασμού, συνεπώς, μειώνει την αυξημένη ολική χοληστερόλη (ολική C), τη LDL-C, την απολιποπρωτεΐνη Β (Apo B), τα τριγλυκερίδια (TG) και τη λιποπρωτεΐνη μη υψηλής πυκνότητας χοληστερόλη (HDL-C) μέσω της διπλής αναστολής της απορρόφησης και βιοσύνθεσης της χοληστερόλης.

Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, 628 ασθενείς με υπερλιπιδαιμία τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εικονικό φάρμακο, εζετιμίμπη (10 mg), ατορβαστατίνη (10 mg, 20 mg, 40 mg ή 80 mg) ή συγχορηγούμενη εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη ισοδύναμη με τον συνδυασμό ατορβαστατίνης/εζετιμίμπης (10/10, 10/20, 10/40 και 10/80) για έως και 12 εβδομάδες.

Οι ασθενείς που λάμβαναν όλες τις δόσεις του συνδυασμού ατορβαστατίνης/εζετιμίμπης συγκρίθηκαν με αυτούς που λάμβαναν όλες τις δόσεις της ατορβαστατίνης. Ο συνδυασμός ατορβαστατίνης/εζετιμίμπης μείωσε την ολική C, τη LDL-C, την Apo B και τη μη HDL-C, και αύξησε τη HDL-C σημαντικά περισσότερο απ’ ό,τι η μονοθεραπεία με ατορβαστατίνη.

Σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη, 621 ενήλικες ασθενείς με HeFH, στεφανιαία καρδιακή νόσο ή πολλαπλούς (≥2) παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου και επίπεδο LDL-C ≥ 130 mg/dL έλαβαν, μετά από 6 έως 10 εβδομάδες διαιτητικής σταθεροποίησης και ατορβαστατίνης (10 mg/ημέρα), ατορβαστατίνη 10 mg + εζετιμίμπη 10 mg ή ατορβαστατίνη 20 mg στη διάρκεια της αρχικής περιόδου ανοικτής επισήμανσης. Η δόση της ατορβαστατίνης και στις δύο ομάδες διπλασιάστηκε μετά από 4 εβδομάδες, 9 εβδομάδες ή και τα δύο όταν το επίπεδο της LDL-C δεν ήταν στον στόχο (≤100 mg/dL) σε μέγιστη δόση 40 mg στην ομάδα συνδυασμού και 80 mg στην ομάδα μονοθεραπείας. Η αναλογία των ασθενών που πέτυχαν τον στόχο του επιθυμητού επιπέδου LDL-C ≤100 mg/dL ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα συνδυασμού σε σύγκριση με την ομάδα μονοθεραπείας με ατορβαστατίνη (22% έναντι 7%, P<0,01). Στις 4 εβδομάδες, τα επίπεδα της LDL-C, των τριγλυκεριδίων και της χοληστερόλης μη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης μειώθηκαν σημαντικά περισσότερο με τη θεραπεία συνδυασμού συγκριτικά με τον διπλασιασμό της δόσης της ατορβαστατίνης (LDL-C -22,8% έναντι -8,6%, Ρ<0,01).

Σε μια άλλη τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, 450 ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία και στεφανιαία καρδιακή νόσο που δεν πέτυχαν τον στόχο της LDL-C ≤2,60 mmol/L με σταθερή δόση ατορβαστατίνης 10 ή 20 mg/ημέρα για ≥6 εβδομάδες έλαβαν ατορβαστατίνη + εζετιμίμπη ή ατορβαστατίνη + εικονικό φάρμακο. Σημαντικά περισσότεροι ασθενείς πέτυχαν στόχο ≤2,6 mmol/L με εζετιμίμπη σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (81,3 έναντι 21,8%, p < ή = 0,001). Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η συγχορήγηση εζετιμίμπης με τη συνεχιζόμενη ατορβαστατίνη οδήγησε σε σημαντικά (P≤0,001) μεγαλύτερη μείωση των LDL-C, TC, TG, μη HDL- C, καθώς και της απολιποπρωτεΐνης Β, ενώ η HDL-C αυξήθηκε σημαντικά (P≤0,05).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Το προϊόν συνδυασμού έχει αποδειχτεί ότι είναι βιοϊσοδύναμο με τη συγχορήγηση αντίστοιχων δόσεων δισκίων εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης.

Απορρόφηση

Μετά τη χορήγηση από του στόματος, η εζετιμίμπη απορροφάται ταχέως και συζεύγνυται εκτενώς σε ένα φαρμακολογικά ενεργό φαινολικό γλυκουρονίδιο (γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης). Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) επιτυγχάνονται μέσα σε 1 έως 2 ώρες για το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης και 4 έως 12 ώρες για την εζετιμίμπη. H απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης δεν μπορεί να προσδιορισθεί, επειδή το συστατικό είναι ουσιαστικά αδιάλυτο σε υδατικά διαλύματα, τα οποία είναι κατάλληλα για ένεση.

Η ταυτόχρονη χορήγηση τροφής (γεύματα πλούσια σε λιπαρά ή χωρίς λιπαρά) δεν έχει επίδραση στην βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος χορηγούμενης εζετιμίμπης, όταν χορηγήθηκε σε δισκία των 10 mg.

Η ατορβαστατίνη απορροφάται ταχέως μετά την από του στόματος χορήγηση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της στο πλάσμα (Cmax) εμφανίζονται εντός 1 έως 2 ωρών. Ο βαθμός απορρόφησης αυξάνεται ανάλογα με τη δόση της ατορβαστατίνης. Μετά την από του στόματος χορήγηση, τα δισκία της ατορβαστατίνης έχουν βιοδιαθεσιμότητα ίση με το 95% έως 99% του πόσιμου διαλύματος.

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ατορβαστατίνης είναι περίπου 12% και στη συστηματική κυκλοφορία η διαθεσιμότητα της ανασταλτικής δράσης της στη HMG-CoA αναγωγάση είναι περίπου 30%. Η χαμηλή διαθεσιμότητά της στην κυκλοφορία αποδίδεται στην κάθαρσή της στο γαστρεντερικό βλεννογόνο προτού εισέλθει σε αυτή ή/και στον ηπατικό μεταβολισμό πρώτης διόδου.

Κατανομή Η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης δεσμεύονται από τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος κατά 99,7% και κατά 88 έως 92%, αντίστοιχα.

Ο μέσος όγκος κατανομής της ατορβαστατίνης είναι περίπου 381 l. Η ατορβαστατίνη συνδέεται σε ποσοστό  98% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός Η εζετιμίμπη μεταβολίζεται πρωταρχικά στο λεπτό έντερο και στο ήπαρ μέσω σύνδεσης σε γλυκουρονίδιο (αντίδραση φάσης ΙΙ) με επακόλουθη χολική απέκκριση. Παρατηρήθηκε ελάχιστος οξειδωτικός μεταβολισμός (μια αντίδραση φάσης Ι), σε όλα τα είδη που αξιολογήθηκαν. Η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης είναι τα κύρια παράγωγα του φαρμάκου που ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα, αποτελώντας περίπου 10 έως 20% και 80 έως 90% του συνολικού φαρμάκου στο πλάσμα, αντίστοιχα. Τόσο η εζετιμίμπη όσο και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης αποβάλλονται αργά από το πλάσμα με στοιχεία σημαντικής εντεροηπατικής ανακύκλωσης. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της εζετιμίμπης και του γλυκουρονιδίου της εζετιμίμπης είναι περίπου 22 ώρες.

Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 3A4 σε ορθο- και παραϋδροξυλιωμένα παράγωγα και διάφορα προϊόντα β-οξείδωσης. Εκτός των άλλων μεταβολικών οδών, τα προϊόντα αυτά μεταβολίζονται περαιτέρω μέσω της γλυκουρονιδίωσης. In vitro, η αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης από τους ορθο- και παραϋδροξυλιωμένους μεταβολίτες είναι ισοδύναμη με εκείνη της ατορβαστατίνης.

Περίπου το 70% της ανασταλτικής επίδρασης στη HMG-CoA αναγωγάση στην κυκλοφορία αποδίδεται στους ενεργούς μεταβολίτες της ατορβαστατίνης.

Αποβολή Μετά τη χορήγηση από του στόματος 14C εζετιμίμπης (20 mg) σε ανθρώπους, η συνολική εζετιμίμπη ανήλθε περίπου στο 93% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα. Περίπου 78% και 11% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και στα ούρα αντίστοιχα, κατά τη διάρκεια

περιόδου συλλογής 10 ημερών. Μετά από 48 ώρες, δεν υπήρχαν ανιχνεύσιμα επίπεδα ραδιενέργειας στο πλάσμα.

Η ατορβαστατίνη αποτελεί υπόστρωμα για τους ηπατικούς μεταφορείς, το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1) και τον μεταφορέα 1B3 (OATP1B3). Οι μεταβολίτες της ατορβαστατίνης αποτελούν υποστρώματα του OATP1B1. Η ατορβαστατίνη αναγνωρίζεται επίσης ως υπόστρωμα των μεταφορέων εκροής της πολυανθεκτικής πρωτεΐνης 1 (multi-drug resistance protein 1, MDR1) και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (breast cancer resistance protein, BCRP), που ενδέχεται να περιορίσουν την εντερική απορρόφηση και την κάθαρση της ατορβαστατίνης μέσω της χολής της ατορβαστατίνης. Η ατορβαστατίνη, μετά τον ηπατικό ή/και τον εξωηπατικό μεταβολισμό της, αποβάλλεται κυρίως στη χολή. Ωστόσο, το φαρμακευτικό προϊόν δεν φαίνεται να υφίσταται σημαντική εντεροηπατική επανακυκλοφορία. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής της ατορβαστατίνης από το πλάσμα στον άνθρωπο είναι περίπου 14 ώρες. Λόγω των δραστικών μεταβολιτών της, ο χρόνος ημίσειας ζωής της ανασταλτικής δράσης της HMG-CoA αναγωγάσης είναι περίπου 20- 30 ώρες.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει παραιτηθεί από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη σε όλες τις υποομάδες του παιδιατρικού πληθυσμού.

Η απορρόφηση και ο μεταβολισμός της εζετιμίμπης ήταν παρόμοιοι μεταξύ παιδιών και εφήβων (10 έως 18 ετών) και ενηλίκων. Με βάση τη συνολική εζετιμίμπη, δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ εφήβων και ενηλίκων. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα για τον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας < 10 ετών. Η κλινική εμπειρία σε παιδιατρικούς και έφηβους ασθενείς (ηλικίας 9 έως 17 ετών) περιορίζεται σε ασθενείς με HoFH ή σιτοστερολαιμία.

Σε μια μελέτη ανοικτής επισήμανσης, διάρκειας 8 εβδομάδων, παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 6-17 ετών) Σταδίου 1 Tanner (N=15) και Σταδίου 2 Tanner (N=24) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία και με αρχική τιμή της LDL-C ≥ 4 mmol/L έλαβαν θεραπεία με μασώμενα δισκία ατορβαστατίνης των 5 ή 10 mg, ή των 10 ή 20 mg άπαξ ημερησίως, αντίστοιχα. Το σωματικό βάρος ήταν η μοναδική σημαντική συμμεταβλητή στο μοντέλο φαρμακοκινητικής της πληθυσμιακής ομάδας της ατορβαστατίνης. Η φαινομενική κάθαρση της από του στόματος ατορβαστατίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς φάνηκε να είναι παρόμοια με αυτή των ενηλίκων κατά την αλλομετρική αναγωγή ανά σωματικό βάρος. Οι μειώσεις που παρατηρήθηκαν στα επίπεδα της LDL-C και των TG ήταν σταθερές σε όλο το εύρος εκθέσεων στην ατορβαστατίνη και στην ορθο-υδροξυατορβαστατίνη.

Ηλικιωμένα άτομα Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ολικής εζετιμίμπης ήταν περίπου 2 φορές υψηλότερες στα ηλικιωμένα άτομα (ηλικίας 65 ετών) συγκριτικά με τα νεαρά άτομα (ηλικίας 18 έως 45 ετών). Η μείωση της LDL-C και η εικόνα ασφάλειας είναι συγκρίσιμες μεταξύ των ηλικιωμένων και των νεαρότερων ασθενών που έλαβαν εζετιμίμπη.

Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι υψηλότερες σε υγιή ηλικιωμένους ασθενείς συγκριτικά με τους νεαρούς ενήλικες, ενώ οι επιδράσεις της στα λιπίδια ήταν συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε πληθυσμούς νεαρότερων ασθενών.

Ηπατική δυσλειτουργία

Μετά από εφάπαξ δόση εζετιμίμπης 10 mg, η μέση AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,7 φορές στους ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία Child-Pugh 5 ή 6)

συγκριτικά με τα υγιή άτομα. Σε μια μελέτη πολλαπλών δόσεων, διάρκειας 14 ημερών (10 mg ημερησίως), σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία Child-Pugh 7 έως 9), η μέση ΑUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 4 φορές την ημέρα 1 και την ημέρα 14 συγκριτικά με τα υγιή άτομα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια. Δεν συνιστάται η χορήγηση εζετιμίμπης σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία Child-Pugh >9) λόγω των άγνωστων επιδράσεων από την αυξημένη έκθεση στην εζετιμίμπη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι σημαντικά αυξημένες (περίπου 16-φορές η C και περίπου 11 φορές η AUC) σε ασθενείς με χρόνια max αλκοολική ηπατοπάθεια (Childs-Pugh B).

Νεφρική δυσλειτουργία Μετά από εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική νόσο (n=8ꞏ μέση κάθαρση κρεατινίνης CrCl 30 ml/min/9,73 m1.73), η μέση UC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 2 φορές συγκριτικά με τα υγιή άτομα (n=1.5).

Ένας επιπλέον ασθενής σε αυτή τη μελέτη (ο οποίος είχε υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και λάμβανε πολλαπλά φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένης της κυκλοσπορίνης) εμφάνισε κατά 12 φορές μεγαλύτερη έκθεση στην ολική εζετιμίμπη.

Η ύπαρξη νεφροπάθειας δεν επηρεάζει τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα ή τις επιδράσεις τους στα λιπίδια.

Φύλο Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ολικής εζετιμίμπης ήταν ελαφρά υψηλότερες (περίπου 20%) στις γυναίκες συγκριτικά με τους άνδρες. Η μείωση της LDL-C και η εικόνα ασφάλειας είναι συγκρίσιμες μεταξύ των ανδρών και των γυναικών που έλαβαν εζετιμίμπη.

Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της διαφέρουν στις γυναίκες συγκριτικά με τους άνδρες (γυναίκες: περίπου 20% υψηλότερη η C και περίπου 10% χαμηλότερη η max AUC). Οι διαφορές αυτές δεν είχαν κλινική σημασία και, κατά συνέπεια, δεν είναι κλινικά σημαντικές οι διαφορές μεταξύ ανδρών και γυναικών όσον αφορά την επίδραση της ατορβαστατίνης στα λιπίδια.

Πολυμορφισμός SLCO1B1 Ο μεταφορέας OATP1B1 λαμβάνει μέρος στην ηπατική πρόσληψη όλων των αναστολέων της HMGCoA αναγωγάσης, συμπεριλαμβανομένης της ατορβαστατίνης. Σε ασθενείς με πολυμορφισμό SLCO1B1 υπάρχει κίνδυνος αυξημένης έκθεσης στην ατορβαστατίνη, η οποία ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης (βλ. παράγραφο 4.4). Πολυμορφισμός στο γονίδιο το οποίο κωδικοποιεί τον μεταφορέα OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) συνδέεται με 2,4 φορές υψηλότερη έκθεση στην ατορβαστατίνη (AUC) σε σύγκριση με άτομα χωρίς αυτή την παραλλαγή γονότυπου (c.521TT). Μια γενετικά διαταραγμένη ηπατική πρόσληψη της ατορβαστατίνης σε αυτούς τους ασθενείς είναι επίσης πιθανή. Οι πιθανές συνέπειες για την αποτελεσματικότητα είναι άγνωστες.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μελέτες σε ζώα για τη χρόνια τοξικότητα της εζετιμίμπης δεν προσδιόρισαν κάποια όργανα-στόχους για τοξική επίδραση. Σε σκύλους που έλαβαν για τέσσερις εβδομάδες εζετιμίμπη (0,03 mg/kg/ημέρα), η συγκέντρωση χοληστερόλης στη χοληδόχο κύστη αυξήθηκε κατά 2,5 έως 3,5 φορές.

Ωστόσο, σε μια μελέτη διάρκειας ενός έτους σε σκύλους που έλαβαν δόσεις έως 300 mg/kg/ημέρα, δεν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης χολολιθίασης ή άλλες επιδράσεις στο ήπαρ και τις χοληφόρους. Η σημασία αυτών των δεδομένων για τους ανθρώπους δεν είναι γνωστή. Ο κίνδυνος λιθογένεσης με τη θεραπευτική χρήση της εζετιμίμπης δεν μπορεί να αποκλειστεί. Οι μακροχρόνιοι έλεγχοι ικανότητας καρκινογένεσης με εζετιμίμπη ήταν αρνητικοί. Η εζετιμίμπη δεν είχε επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών ή των θηλυκών αρουραίων, δεν βρέθηκε τερατογόνος σε αρουραίους ή κουνέλια και δεν είχε επίδραση στην εμβρυϊκή ή τη μεταγεννητική ανάπτυξη. Η εζετιμίμπη διαπέρασε τον πλακούντιο φραγμό σε αρουραίους και κουνέλια σε κατάσταση κύησης, όταν χορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις των 1000 mg/kg/ημέρα.

Η ατορβαστατίνη δεν παρουσίασε μεταλλαξιογόνο και κλαστογόνο δυναμικό σε μια συστοιχία 4 in vitro δοκιμών και σε 1 in vivo δοκιμασία προσδιορισμού. Η ατορβαστατίνη δεν βρέθηκε να είναι καρκινογόνος σε αρουραίους, αλλά σε υψηλές δόσεις σε ποντικούς (έχοντας ως αποτέλεσμα την αύξηση 6-11 φορές της AUC0 24 ωρών που επιτυγχάνεται στον άνθρωπο στις υψηλότερες συνιστώμενες δόσεις) παρουσιάστηκαν ηπατοκυτταρικά αδενώματα στα αρσενικά και ηπατοκυτταρικά καρκινώματα στα θηλυκά. Υπάρχουν στοιχεία από πειραματικές μελέτες σε ζώα που καταδεικνύουν ότι οι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης ενδέχεται να επηρεάσουν την ανάπτυξη των εμβρύων. Η ατορβαστατίνη δεν ήταν τερατογόνος και δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα αρουραίων, κουνελιών και σκύλων, ωστόσο παρατηρήθηκε εμβρυϊκή τοξικότητα σε αρουραίους και κουνέλια όταν η δόση που χορηγήθηκε στη μητέρα ήταν τοξική. Σε αρουραίους παρατηρήθηκε καθυστέρηση της ανάπτυξης των νεογνών, ενώ μετά από έκθεση των μητέρων των ζώων σε υψηλές δόσεις ατορβαστατίνης η επιβίωση μετά τον τοκετό ελαττώθηκε. Στους αρουραίους υπάρχουν στοιχεία που καταδεικνύουν τη μεταφορά μέσω του πλακούντα. Στους αρουραίους, οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα είναι παρόμοιες με αυτές στο γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν η ατορβαστατίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα.

Συγχορήγηση εζετιμίμπης και στατινών Σε μελέτες συγχορήγησης της εζετιμίμπης με στατίνες (συμπεριλαμβανομένης της ατορβαστατίνης), οι τοξικές επιδράσεις που παρατηρήθηκαν ήταν ουσιαστικά οι τυπικές αντιδράσεις που σχετίζονται με τις στατίνες. Μερικές από τις τοξικές επιδράσεις ήταν πιο έντονες από αυτές που είχαν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας μόνο με στατίνες. Αυτό αποδίδεται σε φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις της θεραπείας συγχορήγησης. Τέτοιες αλληλεπιδράσεις δεν σημειώθηκαν στις κλινικές μελέτες. Μυοπάθειες εμφανίσθηκαν σε αρουραίους μόνον μετά από έκθεση σε δόσεις, οι οποίες ήταν αρκετές φορές υψηλότερες από τη θεραπευτική δόση στον άνθρωπο (περίπου 20 φορές το επίπεδο AUC για τις στατίνες και 500 ως 2000 φορές το επίπεδο AUC για τους ενεργούς μεταβολίτες). Σε μια σειρά in vivo και in vitro δοκιμασιών, η εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με στατίνες δεν παρουσίασε γονοτοξικό δυναμικό. Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης και των στατινών δεν ήταν τερατογόνος σε αρουραίους. Σε κουνέλια σε κατάσταση κύησης παρατηρήθηκε ένας μικρός αριθμός σκελετικών δυσμορφιών (συγκόλληση θωρακικών και κοκκυγικών σπονδύλων, μειωμένος αριθμός κοκκυγικών σπονδύλων). Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης με λοβαστατίνη είχε θανατηφόρο επίδραση στα έμβρυα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Μονοϋδρική λακτόζη Ανθρακικό ασβέστιο Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Λαυρυλοθειικό νάτριο [E487] Διασταυρούμενη νατριούχος καρμελόζη

Ποβιδόνη K30 Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Στεατικό μαγνήσιο [Ph.Eur.] Πολυσορβικό 80

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 έτη.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για προστασία από το φως.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τα δισκία Ezetimibe + Atorvastatin/ RAFARM 10 mg/ 10, 20, 40 & 80 mg διατίθενται σε συσκευασίες των 14, 28, 30 και 90 δισκίων σε κυψέλες OPA/αλουμινίου/PVC σε κουτί.

Είναι πιθανό να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική απαίτηση.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα θα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

RAFARM AEBE Κορίνθου 12, τκ 15451 Ν. Ψυχικό Αθήνα, Ελλάδα Τηλ 2106776550-1

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

(10+10) mg: 153007/09-12-2019 (10+20) mg: 153008/09-12-2019 (10+40) mg: 153009/09-12-2019 (10+80) mg: 153010/09-12-2019

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

9-12-2019

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ