FAXIVEN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Faxiven (50+12,5) mg επικαλυμμένo με λεπτό υμένιο δισκίo Faxiven (100+25) mg επικαλυμμένo με λεπτό υμένιο δισκίo

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Faxiven (50+12,5) mg Κάθε δισκίο περιέχει 50 mg καλιούχο λοσαρτάνη και 12,5 mg υδροχλωροθειαζίδη (HCTZ).

Faxiven (100+25) mg Κάθε δισκίο περιέχει 100 mg καλιούχο λοσαρτάνη και 25 mg υδροχλωροθειαζίδη (HCTZ).

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Faxiven (50+12,5) mg Κάθε δισκίο περιέχει 51,2 mg μαννιτόλη και 0,013-0,018 mmol (0,29-0,42 mg) νάτριο.

Faxiven (100+25) mg Κάθε δισκίο περιέχει 102,4 mg μαννιτόλη και 0,025-0,036 mmol (0,58-0,84 mg) νάτριο.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο).

Faxiven (50+12,5) mg Τα δισκία είναι κίτρινα, στρογγυλά και αμφίκυρτα.

Faxiven (100+25) mg Τα δισκία είναι κίτρινα, στρογγυλά και αμφίκυρτα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Faxiven ενδείκνυται για τη θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης σε ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς με λοσαρτάνη ή υδροχλωροθειαζίδη μόνο.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Υπέρταση Η λοσαρτάνη και η υδροχλωροθειαζίδη δε θα πρέπει να χορηγείται ως αρχική θεραπεία, αλλά σε ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς με καλιούχο λοσαρτάνη ή υδροχλωροθειαζίδη μόνο.

Συνιστάται η τιτλοποίηση της δόσης με τα μεμονωμένα συστατικά (λοσαρτάνη και υδροχλωροθειαζίδη).

Εάν απαιτείται κλινικά, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο άμεσης αλλαγής από τη μονοθεραπεία στον καθιερωμένο συνδυασμό, σε ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς.

Η συνήθης δόση συντήρησης του Faxiven είναι ένα δισκίο Faxiven (50+12,5) mg (50 mg λοσαρτάνη + 12,5 mg υδροχλωροθειαζίδη) μία φορά ημερησίως. Για τους ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται επαρκώς στο Faxiven (50+12,5) mg, η δοσολογία μπορεί να αυξηθεί σε ένα δισκίο Faxiven (100+25) mg (100 mg

λοσαρτάνη + 25 mg υδροχλωροθειαζίδη) μία φορά ημερησίως. Η μέγιστη δόση είναι ένα δισκίο Faxiven (100+25) mg μία φορά ημερησίως. Γενικά, το μέγιστο αντιυπερτασικό αποτέλεσμα επιτυγχάνεται μέσα σε τρεις έως τέσσερις εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Λοιπά δισκία που περιέχουν 100 mg λοσαρτάνη + 12,5 mg υδροχλωροθειαζίδη διατίθενται για εκείνους τους ασθενείς που τιτλοποιήθηκαν σε 100 mg λοσαρτάνης, για τους οποίους απαιτείται επιπλέον έλεγχος της αρτηριακής πίεσης.

Χρήση σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση Δεν είναι απαραίτητη η αρχική προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (π.χ. κάθαρση κρεατινίνης 30-50 ml/min). Τα δισκία λοσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης δε συνιστώνται σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Τα δισκία λοσαρτάνης + υδροχλωροθειαζίδης δεν πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (π.χ. κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min) (βλ.

παράγραφο 4.3).

Χρήση σε ασθενείς με μειωμένο ενδοαγγειακό όγκο Η μείωση του όγκου των υγρών και/ή μείωση του νατρίου πρέπει να διορθώνεται πριν από τη χορήγηση των δισκίων λοσαρτάνης+υδροχλωροθειαζίδης.

Χρήση σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Η χορήγηση λοσαρτάνης+υδροχλωροθειαζίδης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Χρήση σε ηλικιωμένους Συνήθως δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δοσολογίας σε ηλικιωμένους.

Παιδιατρικός πληθυσμός Χρήση σε παιδιά κι εφήβους (<18 ετών)

Δεν υπάρχει εμπειρία σε παιδιά κι εφήβους. Γι’ αυτό, η λοσαρτάνη+υδροχλωροθειαζίδη δεν πρέπει να χορηγείται σε παιδιά κι εφήβους.

Tρόπος χορήγησης Το Faxiven μπορεί να χορηγηθεί με άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4, 4.5 και 5.1).

Τα δισκία του Faxiven πρέπει να καταπίνονται με ένα ποτήρι νερό.

Το Faxiven μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

4.3 Αντενδείξεις

- Υπερευαισθησία στη λοσαρτάνη, σε ουσίες που είναι παράγωγα σουλφοναμιδών (όπως η υδροχλωροθειαζίδη)

ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

- Υποκαλιαιμία ανθεκτική στη θεραπεία ή υπερασβεστιαιμία.

- Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολόσταση και αποφρακτικές διαταραχές των χοληφόρων.

- Ανθεκτική υπονατριαιμία.

- Συμπτωματική υπερουριχαιμία/ουρική αρθρίτιδα.

- Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).

- Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (π.χ. κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min).

- Ανουρία.

- Η ταυτόχρονη χρήση του Faxiven με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αγγειοοίδημα

Ασθενείς με ιστορικό αγγειοοιδήματος (οίδημα του προσώπου, των χειλιών, του λαιμού και/ή της γλώσσας)

πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (βλ. παράγραφο 4.8).

Υπόταση και μείωση του ενδοαγγειακού όγκου Σε ασθενείς με μειωμένο ενδοαγγειακό όγκο και/ή μειωμένο νάτριο λόγω εντατικοποιημένης διουρητικής θεραπείας, που είναι σε δίαιτα με περιορισμό άλατος, που έχουν διάρροια ή έμετο, είναι δυνατό να εμφανιστεί συμπτωματική υπόταση, ειδικά μετά την έναρξη της πρώτης δόσης. Τέτοιες καταστάσεις θα πρέπει να διορθώνονται πριν από τη χορήγηση δισκίων Faxiven (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.3).

Διαταραχές του ισοζυγίου ηλεκτρολυτών Διαταραχές του ισοζυγίου των ηλεκτρολυτών είναι συνήθεις σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, με ή χωρίς διαβήτη, και θα πρέπει να αντιμετωπίζονται. Για το λόγο αυτό, οι συγκεντρώσεις του καλίου και οι τιμές κάθαρσης κρεατινίνης θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Ιδιαίτερα οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 30-50 ml/min θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Η ταυτόχρονη χορήγηση καλιοσυντηρητικών διουρητικών, συμπληρωμάτων καλίου, υποκατάστατων άλατος που περιέχουν κάλιο ή άλλων φαρμάκων που μπορεί να αυξήσουν το κάλιο του ορού (π.χ. προϊόντα που περιέχουν τριμεθοπρίμη) μαζί με λοσαρτάνη+υδροχλωροθειαζίδη δε συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).

Ηπατική δυσλειτουργία Βάσει στοιχείων φαρμακοκινητικής, τα οποία υποδεικνύουν σημαντική αύξηση των συγκεντρώσεων της λοσαρτάνης στο πλάσμα σε ασθενείς με κίρρωση ήπατος, η λοσαρτάνη+υδροχλωροθειαζίδη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό ήπιας έως μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας. Δεν υπάρχει θεραπευτική εμπειρία με λοσαρτάνη σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Γι’ αυτό, το Faxiven αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία Ως συνέπεια της αναστολής του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, έχουν παρατηρηθεί αλλαγές στη νεφρική λειτουργία, συμπεριλαμβανομένης και της νεφρικής ανεπάρκειας (ιδιαιτέρως σε ασθενείς στους οποίους η νεφρική λειτουργία εξαρτάται από το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, όπως σ’ αυτούς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια ή προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία).

Όπως και με άλλα φάρμακα που επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, έχουν αναφερθεί επίσης αυξήσεις της ουρίας του αίματος και της κρεατινίνης του ορού σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας επί μονήρους νεφρού. Αυτές οι αλλαγές της νεφρικής λειτουργίας μπορεί να είναι αναστρέψιμες με τη διακοπή της θεραπείας. Η λοσαρτάνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας επί μονήρους νεφρού.

Μεταμόσχευση νεφρού Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με πρόσφατη μεταμόσχευση νεφρού.

Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός Οι ασθενείς με πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό γενικά δε θα ανταποκριθούν σε αντιυπερτασικά φάρμακα που δρουν μέσω αναστολής του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης. Για το λόγο αυτό, η χορήγηση των δισκίων Faxiven δε συνιστάται.

Στεφανιαία καρδιακή νόσος και αγγειοεγκεφαλική νόσος Όπως με οποιουσδήποτε αντιυπερτασικούς παράγοντες, υπερβολική μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιαγγειακή και αγγειοεγκεφαλική νόσο μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα έμφραγμα μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο.

Καρδιακή ανεπάρκεια Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, με ή χωρίς νεφρική δυσλειτουργία, υπάρχει - όπως με άλλα φάρμακα που δρουν στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης - κίνδυνος εμφάνισης σοβαρής αρτηριακής υπότασης και (συχνά οξείας) νεφρικής δυσλειτουργίας.

Στένωση αορτικής και μιτροειδούς βαλβίδας, αποφρακτική υπερτροφική καρδιομυοπάθεια

Όπως με άλλα αγγειοδιασταλτικά, ιδιαίτερη προσοχή ενδείκνυται σε ασθενείς που πάσχουν από στένωση της αορτικής ή της μιτροειδούς βαλβίδας ή από αποφρακτική υπερτροφική καρδιομυοπάθεια.

Φυλετικές διαφορές Όπως έχει παρατηρηθεί και για τους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, η λοσαρτάνη και άλλοι ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης φαίνεται να είναι λιγότερο αποτελεσματικοί στη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε μαύρους ανθρώπους σε σχέση με μη μαύρους, πιθανόν λόγω της υψηλότερης επίπτωσης χαμηλών επιπέδων ρενίνης σε υπερτασικό μαύρο πληθυσμό.

Κύηση Δεν πρέπει να γίνεται έναρξη χορήγησης των AIIRA κατά τη διάρκεια της κύησης. Οι ασθενείς που προγραμματίζουν κύηση θα πρέπει να περνούν σε εναλλακτικές θεραπείες που έχουν αποδεδειγμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την κύηση, εκτός και αν η συνέχιση της θεραπείας με AIIRA θεωρείται σημαντική.

Όταν διαγνωστεί η κύηση, η θεραπεία με AIIRA πρέπει να σταματήσει άμεσα και, αν κριθεί κατάλληλο, να ξεκινήσει εναλλακτική θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης (RAAS)

Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων του ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων του ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δε συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).

Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό θα πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.

Οι αναστολείς του ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Υπόταση και διαταραχή του ισοζυγίου ηλεκτρολυτών/υγρών Όπως και με άλλες αντιυπερτασικές θεραπείες, σε ορισμένους ασθενείς μπορεί να εμφανιστεί συμπτωματική υπόταση. Οι ασθενείς πρέπει να παρατηρούνται για κλινικά σημεία διαταραχής υγρών ή ηλεκτρολυτών, π.χ.

μείωση του όγκου υγρών, υπονατριαιμία, υποχλωραιμική αλκάλωση, υπομαγνησιαιμία ή υποκαλιαιμία, που μπορεί να παρουσιαστεί κατά τη διάρκεια διαλείπουσας διάρροιας ή εμέτου. Σε τέτοιους ασθενείς πρέπει να γίνεται περιοδικός προσδιορισμός των ηλεκτρολυτών του ορού σε κατάλληλα διαστήματα. Αραιωτική υπονατριαιμία μπορεί να εμφανιστεί σε οιδηματώδεις ασθενείς σε πολύ ζεστό καιρό.

Μεταβολικές και ενδοκρινικές επιδράσεις Η θεραπεία με θειαζίδες μπορεί να επηρεάσει την ανοχή στη γλυκόζη. Είναι πιθανό να απαιτηθεί αναπροσαρμογή της δοσολογίας των αντιδιαβητικών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης (βλ. παράγραφο 4.5).

Κατά τη διάρκεια θεραπείας με θειαζίδες, μπορεί να εκδηλωθεί λανθάνων σακχαρώδης διαβήτης.

Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν την απέκκριση του ασβεστίου από τα ούρα και να προκαλέσουν διαλείπουσα και μικρή αύξηση του ασβεστίου του ορού. Σημαντική υπερασβεστιαιμία μπορεί να είναι απόδειξη λανθάνοντος υπερπαραθυρεοειδισμού. Οι θειαζίδες πρέπει να διακόπτονται πριν τη διεξαγωγή ελέγχων της λειτουργίας του παραθυρεοειδή.

Αυξήσεις στα επίπεδα χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων μπορεί να σχετίζονται με τη θεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά.

Η θεραπεία με θειαζίδες μπορεί να επισπεύσει την εμφάνιση υπερουριχαιμίας ή/και ουρικής αρθρίτιδας σε ορισμένους ασθενείς. Επειδή η λοσαρτάνη μειώνει το ουρικό οξύ, η λοσαρτάνη σε συνδυασμό με υδροχλωροθειαζίδη μετριάζει την επαγόμενη από διουρητικά υπερουριχαιμία.

Διαταραχές οφθαλμού Αποκόλληση του χοριοειδούς, οξεία εμφάνιση μυωπίας και δευτερογενούς γλαυκώματος κλειστής γωνίας: Η σουλφοναμίδη ή τα παράγωγα της σουλφοναμίδης μπορεί να προκαλέσουν μία ιδιοσυγκρασιακού τύπου αντίδραση, η οποία οδηγεί σε αποκόλληση του χοριοειδούς με βλάβη του οπτικού πεδίου, παροδική μυωπία και οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν οξεία έναρξη μειωμένης οπτικής οξύτητας ή οφθαλμικό άλγος και τυπικά εμφανίζεται εντός ωρών έως εβδομάδων από την έναρξη του φαρμάκου. Το οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας χωρίς θεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμη απώλεια όρασης.

Η πρωταρχική θεραπεία είναι η διακοπή λήψης του φαρμάκου όσο το δυνατόν γρηγορότερα. Μπορεί να απαιτείται το ενδεχόμενο άμεσων ιατρικών ή χειρουργικών θεραπειών εάν η ενδοφθάλμια πίεση παραμένει ανεξέλεγκτη. Παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση οξέος γλαυκώματος κλειστής γωνίας μπορεί να περιλαμβάνουν ιστορικό αλλεργίας σε σουλφοναμίδη ή πενικιλλίνη.

Ηπατική δυσλειτουργία Οι θειαζίδες πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία ή με προχωρημένη ηπατική νόσο, δεδομένου ότι μπορεί να προκαλέσουν ενδοηπατική χολόσταση και επειδή μικρές μεταβολές του ισοζυγίου ηλεκτρολυτών και υγρών μπορεί να επισπεύσουν το ηπατικό κώμα.

Το Faxiven αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.2).

Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος Σε δύο επιδημιολογικές μελέτες οι οποίες διενεργήθηκαν βάσει του Δανικού Εθνικού Μητρώου για τον Καρκίνο παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος (NMSC)

[βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (BCC) και καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου (SCC)] σε περίπτωση έκθεσης σε αυξανόμενη αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης. Η φωτοευαισθητοποιός δράση της υδροχλωροθειαζίδης θα μπορούσε να δρα ως πιθανός μηχανισμός για την εμφάνιση μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν υδροχλωροθειαζίδη πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος και να λαμβάνουν συστάσεις ώστε να ελέγχουν το δέρμα τους για τυχόν νέες βλάβες και να αναφέρουν άμεσα οποιεσδήποτε ύποπτες δερματικές βλάβες. Στους ασθενείς πρέπει να συνιστάται η λήψη πιθανών προληπτικών μέτρων, όπως περιορισμένη έκθεση στην ηλιακή και στην υπεριώδη ακτινοβολία και, σε περίπτωση έκθεσης, η χρήση κατάλληλης προστασίας για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του δέρματος. Οι ύποπτες δερματικές βλάβες πρέπει να υποβάλλονται άμεσα σε εξέταση, συμπεριλαμβανομένης της ιστολογικής εξέτασης βιοψίας. Σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει μη μελανωματικό καρκίνο του δέρματος στο παρελθόν θα πρέπει ενδεχομένως να επανεξεταστεί η χρήση της υδροχλωροθειαζίδης (βλ. παράγραφο 4.8).

Οξεία αναπνευστική τοξικότητα Πολύ σπάνια σοβαρά περιστατικά οξείας αναπνευστικής τοξικότητας, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS), έχουν αναφερθεί μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης. Το πνευμονικό οίδημα τυπικά εμφανίζεται εντός λεπτών έως ωρών μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης. Κατά την έναρξη των συμπτωμάτων περιλαμβάνονται δύσπνοια, πυρετός, πνευμονική αλλοίωση και υπόταση. Εάν πιθανολογείται διάγνωση ARDS, το Faxiven θα πρέπει να διακόπτεται και να χορηγείται η κατάλληλη θεραπεία. Η υδροχλωροθειαζίδη δε θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγουμένως παρουσιάσει ARDS μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης.

Άλλη πληροφορία Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με θειαζίδες, μπορεί να εμφανιστούν αντιδράσεις υπερευαισθησίας με ή χωρίς ιστορικό αλλεργίας ή βρογχικού άσθματος. Έχει αναφερθεί επιδείνωση ή ενεργοποίηση συστηματικού ερυθηματώδη λύκου με τη χρήση θειαζιδών.

Μαννιτόλη Μπορεί να έχει ήπια υπακτική ενέργεια.

Νάτριο Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η ριφαμπικίνη και η φλουκοναζόλη έχει αναφερθεί ότι μειώνουν τα επίπεδα του ενεργού μεταβολίτη. Οι κλινικές επιπτώσεις αυτών των αλληλεπιδράσεων δεν έχουν αξιολογηθεί.

Όπως και με άλλα φάρμακα τα οποία αναστέλλουν την αγγειοτενσίνη ΙΙ ή τις επιδράσεις της, η συγχορήγηση καλιοσυντηρητικών διουρητικών (π.χ. σπιρονολακτόνη, τριαμτερένη, αμιλορίδη), συμπληρωμάτων καλίου ή υποκατάστατων αλάτων που περιέχουν κάλιο ή άλλων φαρμάκων που μπορεί να αυξήσουν το κάλιο του ορού (π.χ. προϊόντα που περιέχουν τριμεθοπρίμη) μπορεί να οδηγήσει σε αυξήσεις του καλίου στο πλάσμα. Η συγχορήγηση αυτών δεν ενδείκνυται.

Όπως με άλλα φάρμακα που επηρεάζουν την απέκκριση νατρίου, η απέκκριση λιθίου μπορεί να μειωθεί. Για το λόγο αυτό, τα επίπεδα λιθίου στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά σε περίπτωση που άλατα λιθίου πρέπει να συγχορηγηθούν με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ.

Όταν χορηγούνται ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης ΙΙ ταυτόχρονα με ΜΣΑΦ (π.χ. εκλεκτικούς αναστολείς COX- 2, ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε αντιφλεγμονώδεις δόσεις) και μη εκλεκτικά μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, μπορεί να παρατηρηθεί εξασθένιση του αντιυπερτασικού αποτελέσματος. Η συγχορήγηση ανταγωνιστών αγγειοτενσίνης ΙΙ ή διουρητικών και ΜΣΑΦ μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης πιθανής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, και σε αύξηση του καλίου του ορού, ειδικά σε ασθενείς με βεβαρημένη προϋπάρχουσα νεφρική λειτουργία. Ο συνδυασμός θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή, ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενυδατώνονται επαρκώς και να εξετάζεται το ενδεχόμενο παρακολούθησης της νεφρικής λειτουργίας μετά την έναρξη ταυτόχρονης θεραπείας και περιοδικά στη συνέχεια.

Σε μερικούς ασθενείς με επιβαρυμένη νεφρική λειτουργία, οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των εκλεκτικών αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης-2, η συγχορήγηση ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα περαιτέρω επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας. Αυτές οι επιδράσεις είναι συνήθως αναστρέψιμες.

Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης- αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων του ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων συμβάντων όπως η υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η μειωμένη νεφρική λειτουργία (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο σύστημα ρενίνης- αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).

Άλλες ουσίες που προκαλούν υπόταση, όπως τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, αντιψυχωσικά, βακλοφαίνη, αμιφοστίνη: ταυτόχρονη χορήγηση με αυτά τα φάρμακα, που μειώνουν την αρτηριακή πίεση ως κύρια ή ανεπιθύμητη ενέργεια, μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης υπότασης.

Ο χυμός γκρέιπφρουτ περιέχει συστατικά τα οποία αναστέλλουν τα ένζυμα CYP 450 και μπορεί να μειώσει την συγκέντρωση του ενεργού μεταβολίτη της λοσαρτάνης, το οποίο μπορεί να μειώσει το θεραπευτικό αποτέλεσμα. Η κατανάλωση χυμού γκρέιπφρουτ πρέπει να αποφεύγεται ενόσω λαμβάνεται το Faxiven.

Τα ακόλουθα φάρμακα μπορεί να αλληλεπιδράσουν με τα θειαζιδικά διουρητικά, όταν χορηγηθούν ταυτόχρονα:

Αλκοόλ, βαρβιτουρικά, ναρκωτικά ή αντικαταθλιπτικά Μπορεί να παρουσιαστεί επίταση της ορθοστατικής υπότασης.

Αντιδιαβητικά φάρμακα (παράγοντες χορηγούμενοι από το στόμα και ινσουλίνη)

Η θεραπεία με θειαζίδη μπορεί να επηρεάζει την ανοχή στη γλυκόζη. Μπορεί να απαιτηθεί αναπροσαρμογή της δοσολογίας των αντιδιαβητικών φαρμάκων. Η μετφορμίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή λόγω του κινδύνου γαλακτικής οξέωσης που προέρχεται από πιθανή λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια συνδεόμενη με την υδροχλωροθειαζίδη.

Άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα Αθροιστική δράση.

Χολεστυραμίνη και ρητίνες κολεστιπόλης Η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης παρεμποδίζεται με την παρουσία ρητινών ανταλλαγής ανιονικών. Οι εφάπαξ δόσεις χολεστυραμίνης ή κολεστιπόλης δεσμεύουν την υδροχλωροθειαζίδη και μειώνουν την απορρόφησή της από το γαστρεντερικό σωλήνα μέχρι 85 % και 43 % αντίστοιχα.

Κορτικοστεροειδή, ACTH Επιτεινόμενη μείωση ηλεκτρολυτών, ιδιαίτερα υποκαλιαιμία.

Αγγειοσυσπαστικές αμίνες (π.χ. αδρεναλίνη)

Πιθανή μειωμένη ανταπόκριση στις αγγειοσυσπαστικές αμίνες, αλλά όχι επαρκής για να αποκλείσει τη χρήση τους.

Χαλαρωτικά του μυοσκελετικού, μη αποπολωτικά μυοχαλαρωτικά (π.χ. τουβοκουραρίνη)

Πιθανή αυξημένη ανταπόκριση στα μυοχαλαρωτικά.

Λίθιο Οι διουρητικοί παράγοντες μειώνουν τη νεφρική κάθαρση του λιθίου και προσθέτουν υψηλό κίνδυνο τοξικότητας από λίθιο. Δε συνιστάται η ταυτόχρονη χορήγηση.

Φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της ουρικής αρθρίτιδας (προβενεσίδη, σουλφινπυραζόνη και αλλοπουρινόλη)

Μπορεί να είναι απαραίτητη αναπροσαρμογή της δοσολογίας των ουρικοζουρητικών φαρμακευτικών προϊόντων, δεδομένου ότι η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να αυξήσει το επίπεδο του ουρικού οξέος του ορού.

Μπορεί να είναι απαραίτητη αύξηση της δόσης της προβενεσίδης και της σουλφινοπυραζόνης. Η συγχορήγηση μιας θειαζίδης μπορεί να αυξήσει τη συχνότητα των αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη.

Αντιχολινεργικοί παράγοντες (π.χ. ατροπίνη, μπεπεριδένη)

Αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας σε θειαζιδικού τύπου διουρητικά μέσω μείωσης της κινητικότητας του γαστρεντερικού και του ρυθμού κένωσης του στομάχου.

Κυτταροτοξικοί παράγοντες (π.χ. κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη)

Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν τη νεφρική απέκκριση κυτταροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων και να ενισχύσουν τις μυελοκατασταλτικές τους επιδράσεις.

Σαλικυλικά Στην περίπτωση υψηλών δόσεων σαλικυλικών, η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να αυξήσει την τοξική επίδραση των σαλικυλικών στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Μεθυλντόπα Έχουν υπάρξει μεμονωμένες αναφορές αιμολυτικής αναιμίας με την ταυτόχρονη χορήγηση υδροχλωροθειαζίδης και μεθυλντόπας.

Κυκλοσπορίνη Ταυτόχρονη θεραπεία με κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης υπερουριχαιμίας και επιπλοκών τύπου ουρικής αρθρίτιδας.

Γλυκοσίδες δακτυλίτιδας Προκαλούμενες από θειαζίδη υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία μπορεί να ευνοούν την έναρξη καρδιακών αρρυθμιών προκαλούμενων από δακτυλίτιδα (digitalis).

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από διαταραχές του καλίου του ορού Συνιστάται να γίνεται περιοδικός έλεγχος του καλίου του ορού και ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) όταν η λοσαρτάνη+υδροχλωροθειαζίδη χορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από διαταραχές του καλίου του ορού (π.χ. γλυκοσίδες δακτυλίτιδας και αντιαρρυθμικά) και με τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων αντιαρρυθμικών) που προκαλούν torsades de pointes (κοιλιακή ταχυκαρδία), με την υποκαλιαιμία να είναι προδιαθεσικός παράγοντας για torsades de pointes:

- Αντιαρρυθμικά κατηγορίας Iα (π.χ. κινιδίνη, υδροκινιδίνη, δισοπυραμίδη).

- Αντιαρρυθμικά κατηγορίας III (π.χ. αμιωδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιμπουτιλίδη).

- Ορισμένα αντιψυχωσικά (π.χ. θειοριδαζίνη, χλωροπρομαζίνη, λεβομεπρομαζίνη, τριφλουοπεραζίνη, κυαμεμαζίνη, σουλπιρίδη, σουλτοπρίδη, αμισουλπρίδη, τιαπρίδη, πιμοζίδη, αλλοπεριδόλη, δροπεριδόλη).

- Άλλες ενώσεις (π.χ. μπεπριδίλη, σιζαπρίδη, διφαιμανίλη, ερυθρομυκίνη IV, αλοφαντρίνη, μιζολαστίνη, πενταμιδίνη, τερφεναδίνη, βινκαμυκίνη IV).

Άλατα ασβεστίου Τα θειαζιδικά διουρητικά μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα ασβεστίου του ορού λόγω μειωμένης απέκκρισης. Αν πρέπει να συνταγογραφηθούν συμπληρώματα ασβεστίου, τα επίπεδα ασβεστίου του ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται και η δοσολογία του ασβεστίου θα πρέπει να προσαρμόζεται αντιστοίχως.

Αλληλεπιδράσεις με εργαστηριακούς ελέγχους Οι θειαζίδες μπορεί να αλληλεπιδράσουν με τους ελέγχους της λειτουργίας του παραθυρεοειδή, λόγω της επίδρασής τους στο μεταβολισμό του ασβεστίου (βλ. παράγραφο 4.4).

Καρβαμαζεπίνη Κίνδυνος εμφάνισης συμπτωματικής υπονατριαιμίας. Απαιτείται κλινική και εργαστηριακή παρακολούθηση.

Ιωδιούχα σκιαγραφικά Σε περίπτωση αφυδάτωσης προκαλούμενης από διουρητικό, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, ιδιαίτερα με υψηλές δόσεις ιωδιούχων προϊόντων.

Οι ασθενείς πρέπει να ενυδατώνονται πριν από τη χορήγηση.

Αμφοτερικίνη Β (παρεντερική), κορτικοστεροειδή, ACTH, υπακτικά ή γλυκυριζίνη (βρίσκεται στη γλυκόριζα)

Η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να επιτείνει ηλεκτρολυτική διαταραχή, ιδιαίτερα την υποκαλιαιμία.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Αναστολείς των Υποδοχέων της Αγγειοτενσίνης ΙΙ (AIIRAs):

Η χρήση των AIIRA δε συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης (βλ. παράγραφο 4.4).

Η χρήση των AIIRA αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της κύησης (βλ.

παραγράφους 4.3 και 4.4).

Επιδημιολογικά στοιχεία σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά από έκθεση σε αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης δεν έχουν ολοκληρωθεί. Ωστόσο, μια μικρή αύξηση του κινδύνου δε μπορεί να αποκλειστεί. Αν και δεν υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά δεδομένα σχετικά με τον κίνδυνο από τους AIIRAs, μπορεί να υπάρχουν παρόμοιοι κίνδυνοι με αυτή την κατηγορία φαρμάκων. Ασθενείς που προγραμματίζουν κύηση θα πρέπει να λάβουν εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες, που έχουν αποδεδειγμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την κύηση, εκτός και αν η θεραπεία με AIIRA θεωρείται απαραίτητη. Όταν διαγνωστεί κύηση, η θεραπεία με AIIRA πρέπει να διακοπεί αμέσως και, αν είναι κατάλληλο, να ξεκινήσει εναλλακτική θεραπεία.

Η έκθεση σε θεραπεία με AIIRA κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου είναι γνωστό ότι προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστερημένη οστεοποίηση κρανίου) και νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία) (βλ.

παράγραφο 5.3).

Σε περίπτωση που η έκθεση στους AIIRA γίνει μετά το δεύτερο τρίμηνο της κύησης, συνιστάται υπερηχογραφικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου.

Βρέφη των οποίων οι μητέρες έχουν πάρει AIIRA πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλ.

παραγράφους 4.3 και 4.4).

Υδροχλωροθειαζίδη:

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από τη χρήση υδροχλωροθειαζίδης κατά την εγκυμοσύνη, ιδιαίτερα κατά το πρώτο τρίμηνο. Μελέτες σε ζώα δεν είναι επαρκείς.

Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακουντιακό φραγμό. Βάσει του φαρμακολογικού μηχανισμού δράσης της υδροχλωροθειαζίδης, η χρήση της κατά το δεύτερο και το τρίτο τρίμηνο μπορεί να επηρεάσει τη διήθηση πλακούντα-εμβρύου και να προκαλέσει εμβρυϊκές και νεογνικές επιδράσεις, όπως ίκτερο, διαταραχές ηλεκτρολυτών και θρομβοκυτταροπενία.

Η υδροχλωροθειαζίδη δεν πρέπει να χορηγείται επί οιδήματος λόγω εγκυμοσύνης, υπέρτασης επαγόμενης από την εγκυμοσύνη ή προεκλαμψίας, λόγω του κινδύνου μείωσης του όγκου του πλάσματος και πλακουντιακής υποδιήθησης, χωρίς τα ευεργετικά αποτελέσματα όσον αφορά την πορεία της νόσου.

Η υδροχλωροθειαζίδη δεν πρέπει να χορηγείται για την ιδιοπαθή υπέρταση σε έγκυες γυναίκες, εκτός από σπάνιες καταστάσεις, στις οποίες δε μπορεί να χρησιμοποιηθεί καμία άλλη θεραπεία.

Θηλασμός Αναστολείς των Υποδοχέων της Αγγειοτενσίνης ΙΙ (AIIRAs):

Επειδή δεν υπάρχει καμία διαθέσιμη πληροφορία σχετικά με τη χρήση του Faxiven κατά το θηλασμό, το Faxiven δε συνιστάται και προτιμώνται εναλλακτικές θεραπείες με καλύτερα τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας κατά το θηλασμό, ιδιαίτερα κατά το θηλασμό νεογέννητου ή πρόωρου βρέφους.

Υδροχλωροθειαζίδη:

Η υδροχλωροθειαζίδη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα, σε μικρές ποσότητες. Οι θειαζίδες σε μεγάλες δόσεις, που προκαλούν έντονη διούρηση, μπορεί να εμποδίσουν την παραγωγή γάλακτος. Η χρήση του Faxiven κατά τη διάρκεια του θηλασμού δε συνιστάται. Εάν το Faxiven χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια του θηλασμού, οι δόσεις πρέπει να παραμείνουν όσο το δυνατόν χαμηλές.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι κατά την οδήγηση και το χειρισμό μηχανημάτων μπορεί να εμφανιστεί περιστασιακά ζάλη και υπνηλία, όταν λαμβάνεται αντιυπερτασική θεραπεία, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας ή όταν αυξάνεται η δόση.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις έχουν κατηγοριοποιηθεί, όπου ήταν κατάλληλο, ανά σύστημα και συχνότητα εμφάνισης, σύμφωνα με την ακόλουθη οδηγία: Πολύ συχνές (≥1/10), Συχνές (≥1/100, <1/10), Όχι συχνές (≥1/1.000, <1/100), Σπάνιες (≥1/10.000, <1/1.000), Πολύ σπάνιες (<1/10.000), Μη γνωστής συχνότητας (η συχνότητα δε μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Σε κλινικές μελέτες με καλιούχο λοσαρτάνη και υδροχλωροθειαζίδη, δεν παρατηρήθηκαν ασυνήθιστες ανεπιθύμητες αντιδράσεις με αυτόν το συνδυασμό. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις περιορίστηκαν σ’ αυτές που είχαν αναφερθεί προηγουμένως με καλιούχο λοσαρτάνη και/ή υδροχλωροθειαζίδη.

Σε ελεγχόμενες μελέτες στην ιδιοπαθή υπέρταση, η ζάλη ήταν η μόνη ανεπιθύμητη αντίδραση που αναφέρθηκε ως σχετιζόμενη με την ουσία και η οποία παρατηρήθηκε με συχνότητα μεγαλύτερη του εικονικού φαρμάκου, σε 1% ή περισσότερο των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λοσαρτάνη και υδροχλωροθειαζίδη.

Μαζί με αυτές τις επιδράσεις, υπάρχουν και άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, ως ακολούθως:

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που έχουν παρατηρηθεί με καθένα από τα συστατικά ξεχωριστά και μπορεί να αποτελούν πιθανές αντιδράσεις με τη λοσαρτάνη+υδροχλωροθειαζίδη είναι οι ακόλουθες:

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με τη λοσαρτάνη σε κλινικές μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία:

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος: βάσει των διαθέσιμων δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες, έχει παρατηρηθεί συσχέτιση μεταξύ υδροχλωροθειαζίδης και μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος, εξαρτώμενη από αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Περιπτώσεις αποκόλλησης του χοριοειδούς με βλάβη του οπτικού πεδίου αναφέρθηκαν μετά τη χρήση θειαζιδίου και θειαζιδικών διουρητικών.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (Μεσογείων 284, GR-15562, Χολαργός, Αθήνα, Τηλ.: + 30 213-2040380/337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr).

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχουν συγκεκριμένα δεδομένα για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με Faxiven. Η θεραπεία είναι συμπτωματική και υποστηρικτική. Η θεραπεία με Faxiven θα πρέπει να διακοπεί και ο ασθενής να παρακολουθείται συχνά. Τα προτεινόμενα μέτρα περιλαμβάνουν πρόκληση εμέτου, εάν η κατάποση είναι πρόσφατη, και διόρθωση της αφυδάτωσης, του ισοζυγίου των ηλεκτρολυτών και της υπότασης, με τις καθιερωμένες διαδικασίες.

Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία σχετικά με την υπερδοσολογία στον άνθρωπο. Οι πιο συχνές εκδηλώσεις υπερδοσολογίας αναμένεται να είναι υπόταση και ταχυκαρδία. Βραδυκαρδία μπορεί να προκύψει από ερεθισμό του παρασυμπαθητικού (βαγοτονία). Σε περίπτωση που παρουσιαστεί συμπτωματική υπόταση, θα πρέπει να εφαρμοστεί υποστηρικτική θεραπεία.

Ούτε η λοσαρτάνη ούτε ο δραστικός μεταβολίτης μπορούν να απομακρυνθούν μέσω αιμοδιύλισης.

Τα πιο συχνά συμπτώματα και σημεία που παρατηρήθηκαν είναι αυτά που προκλήθηκαν από απώλεια ηλεκτρολυτών (υποκαλιαιμία, υποχλωριαιμία, υπονατριαιμία) και αφυδάτωση ως αποτέλεσμα εκσεσημασμένης διούρησης. Αν έχει επίσης χορηγηθεί δακτυλίτιδα, η υποκαλιαιμία μπορεί να επιτείνει καρδιακές αρρυθμίες.

Ο βαθμός στον οποίο η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να απομακρυνθεί μέσω αιμοδιύλισης δεν έχει τεκμηριωθεί.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης ΙΙ και διουρητικά, κωδικός ATC:

C09DA01 Λοσαρτάνη-Υδροχλωροθειαζίδη Έχει δειχτεί ότι οι δραστικές ουσίες του Faxiven έχουν αθροιστική επίδραση στη μείωση της αρτηριακής πίεσης, μειώνοντας την αρτηριακή πίεση σε μεγαλύτερο βαθμό από καθένα από τα συστατικά μόνο του. Η επίδραση αυτή είναι αποτέλεσμα της συμπληρωματικής δράσης και των δύο συστατικών. Επιπλέον, ως αποτέλεσμα της διουρητικής επίδρασής της, η υδροχλωροθειαζίδη αυξάνει τη δραστηριότητα της ρενίνης του πλάσματος, αυξάνει την έκκριση αλδοστερόνης, μειώνει το κάλιο στον ορό και αυξάνει τα επίπεδα της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Η χορήγηση της λοσαρτάνης σταματά όλες τις σχετικές φυσιολογικές ενέργειες της αγγειοτενσίνης ΙΙ και, μέσω της αναστολής της αλδοστερόνης, μπορεί να αμβλύνει την απώλεια καλίου που συνδέεται με τα διουρητικά.

Η λοσαρτάνη έχει δείξει ότι έχει ήπια και παροδική ουρικοζουρική δράση. Η υδροχλωροθειαζίδη έχει δείξει ότι προκαλεί μέτριες αυξήσεις στο ουρικό οξύ. Ο συνδυασμός λοσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης τείνει να αμβλύνει την επαγόμενη από το διουρητικό υπερουριχαιμία.

Το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα του συνδυασμού λοσαρτάνης+υδροχλωροθειαζίδης διατηρείται για ένα 24ωρο. Σε κλινικές μελέτες που διήρκησαν ένα έτος τουλάχιστον, το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα παρέμεινε σταθερό κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Παρόλο που υπάρχει σημαντική μείωση της αρτηριακής πίεσης, η χορήγηση λοσαρτάνης+υδροχλωροθειαζίδης δεν είχε κανένα κλινικά σημαντικό αποτέλεσμα στον καρδιακό ρυθμό. Σε κλινικές μελέτες, μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με λοσαρτάνη 50 mg + υδροχλωροθειαζίδη 12,5 mg, η κατώτερη διαστολική αρτηριακή πίεση σε καθιστή θέση μειώθηκε κατά ένα μέσο όρο έως τα 13,2mmHg.

Ο συνδυασμός λοσαρτάνης+υδροχλωροθειαζίδης είναι αποτελεσματικός στη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε άνδρες και γυναίκες, μαύρους και μη μαύρους, νεότερους (<65 ετών) και ηλικιωμένους (≥65 ετών)

ασθενείς και είναι αποτελεσματικό σε όλους τους βαθμούς υπέρτασης.

Η λοσαρτάνη είναι ένας από του στόματος χορηγούμενος συνθετικά παραγόμενος ανταγωνιστής των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (AT ). Η αγγειοτενσίνη ΙΙ, ένας ισχυρός αγγειοσυσπαστικός παράγοντας, είναι η πρωταρχική ενεργός ορμόνη του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης και ένας σημαντικός καθοριστικός παράγοντας στην παθοφυσιολογία της υπέρτασης. Η αγγειοτενσίνη II συνδέεται με τον AT υποδοχέα που βρίσκεται σε πολλούς ιστούς (π.χ. λείες μυϊκές ίνες των αγγείων, επινεφρίδια, νεφροί και καρδιά) και ενεργοποιεί πολλές σημαντικές βιολογικές δράσεις, συμπεριλαμβανομένης της αγγειοσύσπασης και της έκκρισης αλδοστερόνης. Η αγγειοτενσίνη ΙΙ επίσης διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων.

Η λοσαρτάνη αναστέλλει εκλεκτικά τον AT υποδοχέα. In vitro αλλά και in vivo, τόσο η λοσαρτάνη όσο και ο φαρμακολογικά ενεργός καρβοξυλικού οξέος μεταβολίτης της E-3174, αναστέλλουν όλες τις φυσιολογικές δράσεις που σχετίζονται με την αγγειοτενσίνη ΙΙ, ανεξάρτητα από την πηγή ή τον τρόπο σύνθεσής της.

Η λοσαρτάνη δεν έχει αγωνιστική επίδραση ούτε αναστέλλει άλλους ορμονικούς υποδοχείς ή διαύλους ιόντων σημαντικούς στην καρδιαγγειακή ρύθμιση. Επιπλέον, η λοσαρτάνη δεν αναστέλλει το ΜΕΑ (κινινάση II), το ένζυμο που διασπά τη βραδυκινίνη. Επομένως, δεν υπάρχει αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίζονται με τη μεσολάβηση της βραδυκινίνης.

Κατά τη διάρκεια της χορήγησης της λοσαρτάνης, η απώλεια της αρνητικής παλίνδρομης ρύθμισης της αγγειοτενσίνης ΙΙ στην έκκριση ρενίνης, οδηγεί σε αυξημένη ενεργότητα της ρενίνης στο πλάσμα (PRA).

Αυξήσεις της PRA οδηγούν σε αυξήσεις της αγγειοτενσίνης ΙΙ στο πλάσμα. Παρά τις αυξήσεις αυτές, η αντιυπερτασική δραστικότητα και η καταστολή των συγκεντρώσεων της αλδοστερόνης πλάσματος διατηρούνται, υποδεικνύοντας αποτελεσματικό αποκλεισμό των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Με τη διακοπή της λοσαρτάνης, οι τιμές της PRA και της αγγειοτενσίνης ΙΙ επανέρχονται, εντός 3 ημερών, στις αρχικές τιμές.

Τόσο η λοσαρτάνη όσο και ο βασικός της μεταβολίτης έχουν πολύ μεγαλύτερη συγγένεια προς τον υποδοχέα AT παρά προς τον υποδοχέα AT . Ο ενεργός μεταβολίτης είναι 10 έως 40 φορές περισσότερο ενεργός από 1 2 τη λοσαρτάνη, βάσει βάρους προς βάρος.

Σε μια μελέτη ειδικά σχεδιασμένη για την εκτίμηση της συχνότητας του βήχα σε ασθενείς που θεραπεύονται με λοσαρτάνη σε σύγκριση με τους ασθενείς που θεραπεύονται με αναστολείς του ΜΕΑ, η συχνότητα του βήχα που αναφέρθηκε από τους ασθενείς που ελάμβαναν λοσαρτάνη ή υδροχλωροθειαζίδη ήταν παρόμοια και σημαντικά μικρότερη από αυτή των ασθενών που ελάμβαναν αναστολέα του ΜΕΑ. Επιπλέον, σε μια συνολική ανάλυση 16 διπλά τυφλών κλινικών μελετών σε 4.131 ασθενείς, η συχνότητα των αυθόρμητων αναφορών βήχα σε ασθενείς που θεραπεύονταν με λοσαρτάνη ήταν παρόμοια (3,1%) με αυτή των ασθενών που έπαιρναν εικονικό φάρμακο (2,6%) ή υδροχλωροθειαζίδη (4,1%), ενώ η συχνότητα με αναστολείς του ΜΕΑ ήταν 8,8%.

Σε μη διαβητικούς υπερτασικούς ασθενείς με πρωτεϊνουρία, η χορήγηση καλιούχου λοσαρτάνης μειώνει σημαντικά την πρωτεϊνουρία, την κλασματική απέκκριση λευκωματίνης και IgG. Η λοσαρτάνη διατηρεί το ρυθμό της σπειραματικής διήθησης και μειώνει το κλάσμα διήθησης. Γενικώς, η λοσαρτάνη προκαλεί μείωση του ουρικού οξέος του ορού (συνήθως <0,4 mg/dl), που ήταν σταθερή σε χρόνια θεραπεία.

Η λοσαρτάνη δεν έχει καμία επίδραση στα αυτόνομα αντανακλαστικά και κανένα παρατεινόμενο αποτέλεσμα στη νορεπινεφρίνη του πλάσματος.

Σε ασθενείς με ανεπάρκεια αριστερής κοιλίας, οι δόσεις των 25 mg και των 50 mg λοσαρτάνης προκάλεσαν θετικές αιμοδυναμικές και νευροορμονικές επιδράσεις, που χαρακτηρίζονταν από αύξηση του καρδιακού δείκτη και μειώσεις της πίεσης ενσφηνώσεως των πνευμονικών τριχοειδών, της συστηματικής αντίστασης των αγγείων, της μέσης συστηματικής αρτηριακής πίεσης και της καρδιακής συχνότητας, καθώς και μείωση των κυκλοφορούντων επιπέδων της αλδοστερόνης και της νορεπινεφρίνης, αντίστοιχα. Η εμφάνιση υπότασης σ’ αυτούς τους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια ήταν δοσοεξαρτώμενη.

Μελέτες υπέρτασης Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, η χορήγηση της λοσαρτάνης από το στόμα μία φορά ημερησίως σε ασθενείς με ήπια έως μέτριου βαθμού ιδιοπαθή υπέρταση προκάλεσε στατιστικώς σημαντικές μειώσεις στη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση. Οι μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης 24 ώρες μετά τη χορήγηση, σε σύγκριση με εκείνη κατά τη διάρκεια 5–6 ωρών μετά τη χορήγηση, απέδειξαν μείωση της αρτηριακής πίεσης καθ’ όλο το 24ωρο. Ο φυσιολογικός ημερήσιος ρυθμός διατηρήθηκε. Η μείωση της αρτηριακής πίεσης στο τέλος του 24ώρου ήταν το 70-80% του αποτελέσματος που παρατηρήθηκε 5-6 ώρες μετά τη χορήγηση.

Η διακοπή της λοσαρτάνης σε υπερτασικούς ασθενείς δεν επιφέρει απότομη αύξηση (φαινόμενο rebound) της αρτηριακής πίεσης με την απότομη έγερση. Παρά τη σημαντική μείωση της αρτηριακής πίεσης, η λοσαρτάνη δεν είχε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στην καρδιακή συχνότητα.

Η λοσαρτάνη είναι εξίσου αποτελεσματική τόσο σε άνδρες όσο και σε γυναίκες, τόσο σε νεότερους (ηλικίας κάτω των 65 ετών) όσο και σε ηλικιωμένους υπερτασικούς ασθενείς.

Μελέτη LIFE Η μελέτη παρέμβασης της λοσαρτάνης με τελικό στόχο τη μείωση της υπέρτασης (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension - LIFE) ήταν μια τυχαιοποιημένη, τριπλά τυφλή, ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα μελέτη, που διεξήχθη σε 9.193 υπερτασικούς ασθενείς, ηλικίας 55 έως 80 ετών με υπερτροφία της αριστερής κοιλίας τεκμηριωμένη μέσω ηλεκτροκαρδιογραφήματος (ΗΚΓ). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν λοσαρτάνη 50 mg μία φορά ημερησίως ή ατενολόλη 50 mg μία φορά ημερησίως. Εάν ο στόχος της μείωσης της αρτηριακής πίεσης (<140/90 mmHg) δεν επιτυγχάνετο, προστίθετο αρχικά υδροχλωροθειαζίδη (12,5 mg) και έπειτα, εάν χρειαζόταν, η δόση της λοσαρτάνης ή της ατενολόλης αυξανόταν σε 100 mg μία φορά ημερησίως. Άλλα αντιυπερτασικά, με εξαίρεση τους αναστολείς του ΜΕΑ, τους ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης ΙΙ ή τους β-αποκλειστές, προστίθεντο, εάν ήταν απαραίτητο, με σκοπό να επιτευχθεί ο στόχος της αρτηριακής πίεσης.

Η μέση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 4,8 χρόνια.

Το κύριο τελικό σημείο ήταν ο συνδυασμός καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας, όπως μετρήθηκε με τη μείωση της συνδυασμένης συχνότητας καρδιαγγειακού θανάτου, εγκεφαλικού επεισοδίου και εμφράγματος του μυοκαρδίου. Η αρτηριακή πίεση μειώθηκε σημαντικά σε παρόμοια επίπεδα και στις δύο ομάδες. Η θεραπεία με λοσαρτάνη οδήγησε σε μείωση του κινδύνου κατά 13,0% (p=0,021, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,77-0,98) σε σύγκριση με την ατενολόλη για ασθενείς που πέτυχαν το κύριο συνδυασμένο τελικό σημείο. Αυτό αποδόθηκε κυρίως στη μείωση της συχνότητας εγκεφαλικού επεισοδίου. Η θεραπεία με λοσαρτάνη μείωσε τον κίνδυνο εμφάνισης εγκεφαλικού επεισοδίου κατά 25% σε σύγκριση με την ατενολόλη (p=0,001, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,63-0,89). Οι συχνότητες καρδιαγγειακού θανάτου και εμφράγματος του μυοκαρδίου δεν ήταν σημαντικά διαφορετικές μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας.

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS)

Δύο μεγάλες, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες, η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα του ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II.

Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου. Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.

Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης, σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς του ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ. Ως εκ τούτου, οι αναστολείς του ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα του ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης παρά στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα που είχαν ενδιαφέρον (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης παρά στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Η υδροχλωροθειαζίδη είναι ένα θειαζιδικό διουρητικό. Ο μηχανισμός της αντιυπερτασικής δράσης των θειαζιδικών διουρητικών είναι άγνωστος. Οι θειαζίδες επηρεάζουν τους μηχανισμούς επαναπορρόφησης ηλεκτρολυτών στα νεφρικά σωληνάρια, μέσω άμεσης αύξησης της απέκκρισης νατρίου και χλωρίου σε περίπου ίσες ποσότητες. Η διουρητική δράση της υδροχλωροθειαζίδης μειώνει τον όγκο του πλάσματος, αυξάνει τη δραστικότητα της ρενίνης του πλάσματος και την έκκριση αλδοστερόνης, με επακόλουθες αυξήσεις της απώλειας του καλίου και των διττανθρακικών από τα ούρα και μειώσεις του καλίου του ορού.

Ο άξονας ρενίνης-αλδοστερόνης επιτυγχάνεται μέσω της αγγειοτενσίνης ΙΙ και για το λόγο αυτό η συγχορήγηση ενός ανταγωνιστή του υποδοχέα αγγειοτενσίνης ΙΙ τείνει να αναστρέψει την απώλεια καλίου που σχετίζεται με τα θειαζιδικά διουρητικά.

Μετά την από του στόματος χορήγηση, η διούρηση αρχίζει εντός 2 ωρών, κορυφώνεται μετά από περίπου 4 ώρες και διαρκεί περίπου 6 έως 12 ώρες, με το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα παραμένει έως 24 ώρες.

Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες, παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ της υδροχλωροθειαζίδης και του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος, εξαρτώμενη από αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης. Διενεργήθηκε μελέτη σε πληθυσμό που περιελάμβανε 71.533 ασθενείς με βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και 8.629 ασθενείς με καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου, έναντι πληθυσμού μαρτύρων που περιελάμβανε 1.430.833 και 172.462 υποκείμενα, αντίστοιχα. Η χρήση υψηλής δόσης υδροχλωροθειαζίδης (≥50.000 mg αθροιστικά) συσχετίστηκε με προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων 1,29 (95% ΔΕ: 1,23-1,35) για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και 3,98 (95% ΔΕ: 3,68-4,31) για το καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου. Τόσο για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα όσο και για το καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου παρατηρήθηκε σαφής σχέση αθροιστικής δόσης-απόκρισης. Στο πλαίσιο άλλης μελέτης καταδείχτηκε πιθανή συσχέτιση μεταξύ του καρκίνου των χειλιών (καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου) και της έκθεσης στην υδροχλωροθειαζίδη: 633 περιστατικά καρκίνου των χειλιών συγκρίθηκαν με 63.067 μάρτυρες, με τη χρήση στρατηγικής δειγματοληψίας στην ομάδα ατόμων σε κίνδυνο. Καταδείχτηκε σχέση αθροιστικής δόσης-απόκρισης, με προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων 2,1 (95% ΔΕ: 1,7-2,6) που αυξανόταν σε 3,9 (3,0-4,9) στην περίπτωση υψηλής δόσης (~25.000 mg) και με αναλογία πιθανοτήτων 7,7 (5,7-10,5) για την ακόμα υψηλότερη αθροιστική δόση (~100.000 mg) (βλ. παράγραφο 4.4).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση, η λοσαρτάνη απορροφάται καλώς και υφίσταται μεταβολισμό πρώτης διόδου, δημιουργώντας έναν ενεργό μεταβολίτη καρβοξυλικού οξέος και άλλους ανενεργούς μεταβολίτες. Η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα των δισκίων λοσαρτάνης είναι περίπου 33%. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση της λοσαρτάνης και του ενεργού μεταβολίτη επιτυγχάνονται σε 1 ώρα και σε 3-4 ώρες, αντιστοίχως. Δεν υπήρξε κλινικά σημαντική επίδραση στο προφίλ της συγκέντρωσης της λοσαρτάνης στο πλάσμα, όταν το φάρμακο χορηγήθηκε με το καθιερωμένο γεύμα.

Κατανομή Τόσο η λοσαρτάνη όσο και ο ενεργός μεταβολίτης της συνδέονται κατά >99% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, πρωταρχικά με την αλβουμίνη. Ο όγκος κατανομής της λοσαρτάνης είναι 34 λίτρα. Μελέτες σε αρουραίους έδειξαν ότι η λοσαρτάνη διαπερνά ελάχιστα, αν όχι καθόλου, τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα αλλά όχι τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.

Βιομετασχηματισμός Περίπου το 14% της ενδοφλέβιας ή της από του στόματος χορηγούμενης δόσης λοσαρτάνης μετατρέπεται στον ενεργό μεταβολίτη της. Κατόπιν από του στόματος και ενδοφλέβιας χορήγησης του σεσημασμένου με 14C άλατος καλίου λοσαρτάνης, η κυκλοφορούσα ραδιενέργεια στο πλάσμα αποδόθηκε κυρίως στη λοσαρτάνη και στον ενεργό της μεταβολίτη. Ελάχιστη μετατροπή λοσαρτάνης στον ενεργό της μεταβολίτη παρατηρήθηκε περίπου σε ποσοστό 1% των ατόμων που μελετήθηκαν. Επιπλέον, πέραν του ενεργού μεταβολίτη, σχηματίζονται και ανενεργοί μεταβολίτες, συμπεριλαμβανομένων δύο κύριων μεταβολιτών που σχηματίζονται μέσω της υδροξυλίωσης της πλευρικής βουτυλικής αλυσίδας και ενός ήσσονος σημασίας μεταβολίτη, ένα Ν-2 τετραζολικό γλυκουρονίδιο.

Αποβολή Η κάθαρση του πλάσματος της λοσαρτάνης και του ενεργού της μεταβολίτη είναι περίπου 600 ml/min και 50 ml/min, αντιστοίχως. Η νεφρική κάθαρση της λοσαρτάνης και του ενεργού μεταβολίτη της είναι περίπου 74 ml/min και 26 ml/min αντιστοίχως. Όταν η λοσαρτάνη χορηγείται από το στόμα, περίπου το 4% της δόσης αποβάλλεται αμετάβλητο με τα ούρα και το 6% αποβάλλεται με τα ούρα ως ενεργός μεταβολίτης. Η φαρμακοκινητική της λοσαρτάνης και του ενεργού μεταβολίτη είναι γραμμική με δόσεις χορηγούμενες από το στόμα έως 200 mg.

Μετά την από του στόματος χορήγηση, οι συγκεντρώσεις της λοσαρτάνης και του ενεργού μεταβολίτη στο πλάσμα μειώνονται πολυεκθετικά, με τελικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 2 ώρες και 6-9 ώρες αντίστοιχα.

Κατά τη διάρκεια της δοσολογίας μία φορά ημερησίως με 100 mg, ούτε η λοσαρτάνη ούτε ο ενεργός της μεταβολίτης συσσωρεύονται σημαντικά στο πλάσμα.

Η αποβολή, τόσο μέσω της χολής όσο και μέσω των ούρων, συμβάλλει στην αποβολή της λοσαρτάνης και των μεταβολιτών. Κατόπιν από του στόματος/ενδοφλέβιας χορήγησης της σεσημασμένης με 14C λοσαρτάνης στον άνθρωπο, περίπου 35% της ραδιενέργειας ανευρίσκεται στα ούρα και 58% στα κόπρανα.

Η υδροχλωροθειαζίδη δε μεταβολίζεται, αλλά απομακρύνεται ταχέως από τα νεφρά. Όταν τα επίπεδα του πλάσματος παρακολουθήθηκαν για τουλάχιστον 24 ώρες, ο χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα παρατηρήθηκε ότι κυμαίνεται μεταξύ 5,6 και 14,8 ωρών. Τουλάχιστον 61% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης απομακρύνεται αμετάβλητο σε 24 ώρες.

Χαρακτηριστικά σε ασθενείς Λοσαρτάνη+Υδροχλωροθειαζίδη Οι συγκεντρώσεις της λοσαρτάνης και του ενεργού μεταβολίτη στο πλάσμα και η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης, που παρατηρήθηκαν σε ηλικιωμένους υπερτασικούς άνδρες, δεν είναι σημαντικά διαφορετικές από αυτές που παρατηρήθηκαν σε νέους υπερτασικούς άνδρες.

Έπειτα από χορήγηση από το στόμα σε ασθενείς με ήπια έως μέτριου βαθμού αλκοολικής αιτιολογίας κίρρωση του ήπατος, οι συγκεντρώσεις πλάσματος της λοσαρτάνης και του ενεργού της μεταβολίτη ήταν αντίστοιχα 5 φορές και 1,7 φορές μεγαλύτερες από εκείνες που εμφανίζονται σε νέους άνδρες εθελοντές.

Μελέτες φαρμακοκινητικής έδειξαν ότι η AUC της λοσαρτάνης σε Ιάπωνες και μη Ιάπωνες υγιείς άρρενες δεν είναι διαφορετική. Ωστόσο, η AUC του μεταβολίτη του καρβοξυλικού οξέος (Ε-3174) φαίνεται να είναι διαφορετική μεταξύ των δύο ομάδων, με έκθεση περίπου κατά 1,5 φορές μεγαλύτερη σε Ιάπωνες παρά σε μη Ιάπωνες. Η κλινική σημασία αυτών των αποτελεσμάτων δεν είναι γνωστή.

Ούτε η λοσαρτάνη ούτε ο ενεργός της μεταβολίτης μπορούν να απομακρυνθούν με αιμοδιύλιση.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Προκλινικά δεδομένα δεν έδειξαν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο, βάσει συμβατικών μελετών γενικής φαρμακολογίας, γενοτοξικότητας και πιθανότητας καρκινογένεσης. Η πιθανότητα τοξικότητας του συνδυασμού λοσαρτάνης+υδροχλωροθειαζίδης έχει αξιολογηθεί σε μελέτες χρόνιας τοξικότητας, διάρκειας έως έξι μηνών, σε αρουραίους και σκύλους, κατόπιν χορήγησης από του στόματος, και οι αλλαγές που παρατηρήθηκαν σε αυτές τις μελέτες με το συνδυασμό είχαν προκληθεί κυρίως με το συστατικό λοσαρτάνη.

Η χορήγηση του συνδυασμού λοσαρτάνης+υδροχλωροθειαζίδης επήγαγε μείωση των παραμέτρων των ερυθρών αιμοσφαιρίων στο αίμα (ερυθροκύτταρα, αιμοσφαιρίνη, αιματοκρίτης), αύξηση της ουρίας-Ν στο πλάσμα, μείωση του βάρους της καρδιάς (χωρίς ιστολογική συσχέτιση) και γαστρεντερικές αλλαγές (βλάβες του βλεννογόνου υμένα, έλκη, διαβρώσεις, αιμορραγίες). Δεν υπήρξε απόδειξη για τερατογένεση σε αρουραίους ή κουνέλια που έλαβαν θεραπεία με το συνδυασμό λοσαρτάνης+υδροχλωροθειαζίδης. Έχει παρατηρηθεί εμβρυϊκή τοξικότητα σε αρουραίους, όπως απεδείχθη με μικρή αύξηση των υπεράριθμων πλευρών στη γενιά F , όταν τα θηλυκά έλαβαν θεραπεία πριν και κατά τη διάρκεια της κύησης. Όπως παρατηρήθηκε σε μελέτες μόνο με λοσαρτάνη, ανεπιθύμητες εμβρυϊκές και νεογνικές επιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων νεφρικής τοξικότητας και εμβρυϊκού θανάτου, παρατηρήθηκαν όταν η εγκυμονούσα αρουραίος έλαβε θεραπεία με το συνδυασμό λοσαρτάνης+υδροχλωροθειαζίδης κατά το τελευταίο διάστημα της κύησης ή/και κατά το θηλασμό.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου:

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνηΜαννιτόλη Προζελατινοποιημένο άμυλο αραβοσίτου Πολυβιδόνη Γλυκολικό νατριούχο άμυλο (Type A)

Στεατικό μαγνήσιο Επικάλυψη δισκίου:

Υπρομελλόζη 5cP (E464)

Διοξείδιο τιτανίου(E171)

Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (E463)

Προπυλενική γλυκόλη Μονοελαϊκή σορβιτάνη (E494)

Σορβικό οξύ (E200)

Βανιλλίνη Κίτρινο της κινολίνης (E104)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται

6.3 Διάρκεια ζωής

24 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25°C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασία blister που περιέχει 10, 20 ή 28 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

INNOVIS PHARMA A.E.B.E.

Λεωφ. Μαραθώνος 144 15351 Παλλήνη, Αττική Τηλ. +30 216 200 5600 E-mail: info@innovispharma.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Faxiven (50+12,5) mg: 24857/13 / 12-05-2014 Faxiven (100+25) mg: 24860/13 / 12-05-2014

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Faxiven (50+12,5) mg:

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 15 Απριλίου 2008 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 12 Μαΐου 2014 Faxiven (100+25) mg:

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 15 Απριλίου 2008 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 12 Μαΐου 2014

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ