FIBROLIP — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

FIBROLIP 600 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 600 mg γεμφιβροζίλης.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 0,27 mg υδροξυβενζοϊκού μεθυλεστέρα (methyl paraben) και 0,03 mg υδροξυβενζοϊκού προπυλεστέρα (propyl paraben).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Eπικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Περιγραφή Το FIBROLIP 600 mg είναι ένα λευκό ωοειδές επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το FIBROLIP ενδείκνυται ως συμπλήρωμα της δίαιτας και άλλων μη φαρμακολογικώνθεραπειών (π.χ. άσκησης, μείωσης βάρους) για τις ακόλουθες περιπτώσεις:

• Θεραπεία της σοβαρής υπερτριγλυκεριδαιμίας με ή χωρίς χαμηλή HDL χοληστερόλη

• Μικτού τύπου υπερλιπιδαιμία, όταν μια στατίνη αντενδείκνυται ή δεν γίνεται ανεκτή

• Πρωτοπαθής υπερχοληστερολαιμία, όταν μια στατίνη αντενδείκνυται ή δεν γίνεται ανεκτή.

Πρωτοπαθής πρόληψηΜείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας σε άνδρες με αυξημένη τη μη-HDL χοληστερόλη και σε υψηλό κίνδυνο για το πρώτο καρδιαγγειακό επεισόδιο, όταν μια στατίνη αντενδείκνυται ή δεν είναι ανεκτή (βλέπε παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Πριν την έναρξη της γεμφιβροζίλης, άλλα ιατρικά προβλήματα όπως ο υποθυρεοειδισμός και o σακχαρώδης διαβήτης πρέπει να ρυθμίζονται κατά τον καλύτερο δυνατό τρόπο και οι ασθενείς πρέπει να ακολουθούν μια συγκεκριμένη δίαιτα μείωσης των λιπιδίων, η οποία πρέπει να συνεχίζεται κατά τη διάρκεια της αγωγής. Το FIBROLIP πρέπει να λαμβάνεται από του στόματος.

Δοσολογία Ενήλικες Το εύρος της δοσολογίας είναι 900 mg έως 1200 mg ημερησίως.

Η μόνη δόση με τεκμηριωμένη επίδραση στη νοσηρότητα είναι τα 1200 mg ημερησίως.

Βλέπε «Τρόπος χορήγησης».

Ηλικιωμένοι (άνω των 65 ετών)

Όπως και για τους ενήλικες.

Παιδιά και έφηβοι Η θεραπεία με γεμφιβροζίλη δεν έχει μελετηθεί στα παιδιά. Εξαιτίας της έλλειψης δεδομένων

η χρήση του FIBROLIP στα παιδιά δεν συνιστάται.

Νεφρική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (Ρυθμός σπειραματικής διήθησης 50

-80 και 30 - <50 ml/min/1.73 m2, αντίστοιχα), ξεκινά η αγωγή με 900 mg ημερησίως και γίνεται εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας πριν την αύξηση της δόσης. Το FIBROLIP δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο4.3).

Ηπατική δυσλειτουργία Η γεμφιβροζίλη αντενδείκνυται στην ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.3).

Τρόπος χορήγησης Η δόση των 1200 mg λαμβάνεται ως 600 mg δύο φορές ημερησίως, μισή ώρα πριν το πρωινό και μισή ώρα πριν το βραδινό γεύμα.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Ηπατική δυσλειτουργία.

• Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

• Ιστορικό ή προϋπάρχουσα νόσος της χοληδόχου κύστης και των χοληφόρων, συμπεριλαμβανομένων των χολολίθων.

• Συγχορήγηση ρεπαγλινίδης, ντασαμπουβίρης, σελεξιπάγκης (βλέπε παράγραφο 4.5)

ή σιμβαστατίνης (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5)

• Ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό φωτοαλλεργίας ή φωτοτοξικής αντίδρασης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φιβράτες.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μυϊκές διαταραχές (μυοπάθεια/ραβδομυόλυση)

Υπάρχουν αναφορές μυοσίτιδας, μυοπάθειας και σαφώς αυξημένης κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) που σχετίζονται με τη γεμφιβροζίλη. Σπάνια επίσης έχει αναφερθεί ραβδομυόλυση.

Για κάθε ασθενή που παρουσιάζει διάχυτη μυαλγία, ευαισθησία των μυών και/ή σαφώς αυξημένα επίπεδα της CPK στους μύες (>5 x ULN) θα πρέπει να ληφθεί υπόψη το ενδεχόμενο μυϊκής βλάβης. Κάτω από αυτές τις συνθήκες η αγωγή πρέπει να διακόπτεται.

Συγχορήγηση αναστολέων της αναγωγάσης του HMG-CoA Η συγχορήγηση γεμφιβροζίλης και σιμβαστατίνης αντενδείκνυται. Κατά τη συγχορήγηση γεμφιβροζίλης και αναστολέων της HMG CoA αναγωγάσης έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σοβαρής μυοσίτιδας με σημαντικά αυξημένη κινάση της κρεατίνης και μυοσφαιρινουρία (ραβδομυόλυση) (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5). Επειδή μπορεί να παρουσιαστούν και φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις (βλέπε παράγραφο 4.5) είναι πιθανό να χρειαστούν ρυθμίσεις της δοσολογίας.

Το όφελος των περαιτέρω μεταβολών των επιπέδων των λιπιδίων με το συνδυασμό γεμφιβροζίλης και αναστολέων της αναγωγάσης του HMG-CoA πρέπει να σταθμίζεται προσεκτικά σε σχέση με τους πιθανούς κινδύνους από αυτούς τους συνδυασμούς και συνιστάται κλινική παρακολούθηση.

Τα επίπεδα της κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) πρέπει να μετρώνται πριν την έναρξη τέτοιου είδους συνδυασμού σε ασθενείς με προδιαθεσιακούς παράγοντες για ραβδομυόλυση, όπως

είναι οι ακόλουθοι:

· νεφρική δυσλειτουργία · υποθυρεοειδισμός · κατάχρηση αλκοόλ · ηλικία > 70 ετών · ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών · προϋπάρχον ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με άλλη φιβράτη ή αναστολέα της αναγωγάσης του HMG-CoA Για τους περισσότερους ασθενείς των οποίων τα επίπεδα των λιπιδίων δεν είχαν ικανοποιητική μείωση από τη μονοθεραπεία με οποιοδήποτε από τα δύο φάρμακα, τα πιθανά οφέλη θεραπείας συνδυασμού της γεμφιβροζίλης με ένα αναστολέα της αναγωγάσης του HMG-CoA δεν υπερτερούν του κινδύνου εμφάνισης σοβαρής μυοπάθειας, ραβδομυόλυσης και οξείας νεφρικής ανεπάρκειας.

Χρήση σε ασθενείς με σχηματισμό χολολίθων Η γεμφιβροζίλη μπορεί να αυξήσει την απέκκριση χοληστερόλης στη χολή αυξάνοντας τον δυνητικό σχηματισμό χολολίθων. Περιπτώσεις χολολιθίασης έχουν αναφερθεί κατά τη θεραπεία μεγεμφιβροζίλη. Αν υπάρχει υποψία χολολιθίασης, ενδείκνυνται έλεγχος της χοληδόχου κύστεως. Η θεραπεία με γεμφιβροζίλη πρέπει να διακόπτεται αν βρεθούν χολόλιθοι.

Παρακολούθηση των λιπιδίων του ορού Κατά τη θεραπεία με γεμφιβροζίλη κρίνεται απαραίτητο να γίνεται περιοδικά προσδιορισμός των λιπιδίων του ορού. Μερικές φορές μπορεί να παρουσιαστεί μια παράδοξη αύξηση της (ολικής και LDL) χοληστερόλης σε ασθενείς με υπερτριγλυκεριδαιμία. Εάν η απόκριση είναι ανεπαρκής μετά από 3 μήνες θεραπείας στις συνιστώμενες δόσεις, η αγωγή πρέπει να διακόπτεται και να εξετάζονται εναλλακτικές θεραπευτικές μέθοδοι.

Παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας Έχουν αναφερθεί αυξημένα επίπεδα ALAT, ASAT, αλκαλικής φωσφατάσης, LDH, CK και χολερυθρίνης. Αυτά είναι συνήθως αναστρέψιμα όταν διακόπτεται η γεμφιβροζίλη. Για αυτό το λόγο πρέπει να γίνονται περιοδικοί έλεγχοι της ηπατικής λειτουργίας. Η αγωγή με γεμφιβροζίλη πρέπει να σταματάει εάν εμμένουν οι διαταραχές.

Παρακολούθηση εξετάσεων αίματος Κατά τους 12 πρώτους μήνες της χορήγησης γεμφιβροζίλης συνιστάται διεξαγωγή εξετάσεων αίματος ανά τακτά διαστήματα. Αναιμία, λευκοπενία, θρομβοπενία, ηωσινοφιλία και υποπλασία του μυελού των οστών έχουν σπανίως αναφερθεί (βλέπε παράγραφο4.8).

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (βλέπε επίσης παραγράφους 4.3 και 4.5)

Συγχορήγηση με υποστρώματα των CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1, UGTA3 και OATP1B1.

Το προφίλ των αλληλεπιδράσεων της γεμφιβροζίλης είναι σύνθετο, με αποτέλεσμα την αυξημένη έκθεση πολλών φαρμακευτικών προϊόντων όταν αυτά συγχορηγηθούν με γεμφιβροζίλη.

Η γεμφιβροζίλη αναστέλλει ισχυρά τα ένζυμα CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 και UDP γλυκουρονυλτρανσφεράση (UGTA1 και UGTA3) και επίσης αναστέλλει το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1) (βλέπε παράγραφο 4.5).

Επιπλέον, η γεμφιβροζίλη μεταβολίζεται σε 1-O-β-γλυκουρονίδιο της γεμφιβροζίλης που επίσης αναστέλλει τα CYP2C8 και OATP1B1.

Συγχορήγηση με υπογλυκαιμικούς παράγοντες

Υπάρχουν αναφορές υπογλυκαιμικών αντιδράσεων μετά από συγχορήγηση γεμφιβροζίλης και υπογλυκαιμικών παραγόντων (από του στόματος παράγοντες και ινσουλίνη). Συνιστάται παρακολούθηση των επιπέδων της γλυκόζης.

Συγχορήγηση με αντιπηκτικά Η γεμφιβροζίλη μπορεί να ενισχύσει τις δράσεις ανταγωνιστών βιταμίνης Κ αντιπηκτικών τύπου κουμαρίνης, όπως βαρφαρίνη, ασενοκουμαρόλη ή φαινπροκουμόνη. Η ταυτόχρονη χορήγηση γεμφιβροζίλης με αυτά τα αντιπηκτικά καθιστά αναγκαία την προσεκτική παρακολούθηση του χρόνου προθρομβίνης (INR - διεθνές ομαλοποιημένο κλάσμα).

Συνιστάται προσοχή όταν τα αντιπηκτικά τύπου κουμαρίνης, ανταγωνιστών βιταμίνης Κ χορηγούνται σε συνδυασμό με γεμφιβροζίλη. Μπορεί να χρειαστεί μείωση της δόσης του αντιπηκτικού για τη διατήρηση των επιθυμητών επιπέδων της προθρομβίνης (βλέπε παράγραφο 4.5).

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Το προφίλ αλληλεπίδρασης της γεμφιβροζίλης είναι σύνθετο. In vivo μελέτες δείχνουν ότι η γεμφιβροζίλη και ο μεταβολίτης της, το 1-O-β-γλυκουρονίδιο της γεμφιβροζίλης, είναι ισχυροίαναστολείς του CYP2C8 (ένα ένζυμο σημαντικό για το μεταβολισμό π.χ. της δαμπραφενίμπης, της ενζαλουταμίδης, της λοπεραμίδης, της μοντελουκάστης, της ρεπαγλινίδης, της ροσιγλιταζόνης, της πιογλιταζόνης, της ντασαμπουβίρης, της σελεξιπάγκης και της πακλιταξέλης). Η συγχορήγηση γεμφιβροζίλης με ρεπαγλινίδη, ντασαμπουβίρη ή σελεξιπάγκη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Επιπλέον, ενδέχεται να απαιτείται μείωση της δόσης των φαρμάκων που μεταβολίζονται κυρίως από το ένζυμο CYP2C8 όταν ταυτόχρονα χρησιμοποιείται γεμφιβροζίλη. In vitro μελέτες έδειξαν ότι η γεμφιβροζίλη είναι ισχυρός αναστολέας του CYP2C9 (ένα ένζυμο που εμπλέκεται στο μεταβολισμό π.χ.

βαρφαρίνης και γλιμεπιρίδης), αλλά επίσης και των CYP2C19, CYP1A2, OATP1B1 και UGTA1 και UGTA3 (βλέπε παράγραφο 4.4). Το 1-O-β-γλυκουρονίδιο της γεμφιβροζίλης αναστέλλει επίσης το OATP1B1.

Ρεπαγλινίδη Σε υγιείς εθελοντές, η συγχορήγηση με γεμφιβροζίλη αύξησε την AUC και τη C της max ρεπαγλινίδης κατά 8,1 και 2,4 φορές, αντίστοιχα. Στην ίδια μελέτη, η συγχορήγηση με γεμφιβροζίλη και ιτρακοναζόλη αύξησε την AUC και τη C της ρεπαγλινίδης κατά 19,4 και max 2,8 φορές, αντίστοιχα. Επιπλέον, η συγχορήγηση με γεμφιβροζίλη ή με γεμφιβροζίλη και ιτρακοναζόλη παρέτεινε τις υπογλυκαιμικές της επιδράσεις. Συνεπώς, η συγχορήγηση γεμφιβροζίλης και ρεπαγλινίδης αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης υπογλυκαιμίας βαριάς μορφής και αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

Ντασαμπουβίρη Η συγχορήγηση γεμφιβροζίλης με ντασαμπουβίρη αύξησε την AUC και τη C της max ντασαμπουβίρης (αναλογίες: 11,3 και 2,01, αντίστοιχα) λόγω αναστολής του CYP2C8.

Αυξημένη έκθεση σε ντασαμπουβίρη ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο παράτασης του QT, συνεπώς, η συγχορήγηση γεμφιβροζίλης με ντασαμπουβίρη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

Σελεξιπάγκη Η συγχορήγηση γεμφιβροζίλης με σελεξιπάγκη, ένα υπόστρωμα του CYP2C8, διπλασίασε την έκθεση (AUC) στη σελεξιπάγκη και αύξησε την έκθεση (AUC) στον δραστικό μεταβολίτη, ACT-333679, κατά 11 φορές περίπου. Η συγχορήγηση γεμφιβροζίλης με σελεξιπάγκη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Ενζαλουταμίδη Σε υγιείς εθελοντές στους οποίους χορηγήθηκε μία μεμονωμένη δόση 160 mg ενζαλουταμίδης μετά από γεμφιβροζίλη 600 mg δύο φορές ημερησίως, η AUC της ενζαλουταμίδης συν του δραστικού μεταβολίτη της (N-απομεθυλο ενζαλουταμίδη) αυξήθηκε κατά 2,2 φορές και η αντίστοιχη C μειώθηκε κατά 16%. Η αυξημένη έκθεση στην max

ενζαλουταμίδη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο σπασμών. Η ταυτόχρονη χορήγηση θεραπείας με γεμφιβροζίλη και ενζαλουταμίδη θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν η συγχορήγηση θεωρείται απαραίτητη, η δόση της ενζαλουταμίδης θα πρέπει να μειωθεί (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ροσιγλιταζόνη Ο συνδυασμός της γεμφιβροζίλης με τη ροσιγλιταζόνη πρέπει να γίνεται με προσοχή.

Συγχορήγηση με ροσιγλιταζόνη είχε ως αποτέλεσμα αύξηση κατά 2,3 φορές της συστηματικής έκθεσης σε ροσιγλιταζόνη, πιθανά λόγω αναστολής του ισοενζύμου του CYP2C8 (βλέπε παράγραφο 4.4).

Αναστολείς της HMG- CoA αναγωγάσης Η συγχορήγηση γεμφιβροζίλης και σιμβαστατίνης αντενδείκνυται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

Η συνδυασμένη χρήση γεμφιβροζίλης και μιας στατίνης πρέπει γενικά να αποφεύγεται (βλέπε παράγραφο 4.4). Η χρήση των φιβράτων μόνων τους έχει συσχετισθεί περιστασιακά με μυοπάθεια. Έχει αναφερθεί αυξημένος κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών, συσχετιζόμενων με το μυϊκό σύστημα, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, όταν οι φιβράτες συγχορηγούνται με στατίνες.

Έχει επίσης αναφερθεί ότι η γεμφιβροζίλη επιδρά στην φαρμακοκινητική της σιμβαστατίνης, λοβαστατίνης, πραβαστατίνης και ροσουβαστατίνης. Η γεμφιβροζίλη προκάλεσε περίπου τριπλάσια αύξηση της AUC του οξέος της σιμβαστατίνης, πιθανά οφειλόμενη σε αναστολή της γλυκουρονιδίωσης μέσω των UGTA1 και UGTA3 και τριπλάσια αύξηση της AUC της πραβαστατίνης, που μπορεί να οφείλεται στην παρεμπόδιση των πρωτεϊνών-μεταφορέων.

Μια μελέτη έδειξε ότι η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης ροσουβαστατίνης 80 mg σε υγιείς εθελοντές που ελάμβαναν γεμφιβροζίλη (600 mg δύο φορές ημερησίως) είχε ως αποτέλεσμα μια αύξηση της μέσης Cmax κατά 2,2 φορές και της μέσης AUC της ροσουβαστατίνης κατά 1,9 φορές.

Αντιπηκτικά Η γεμφιβροζίλη μπορεί να ενισχύσει την επίδραση των ανταγωνιστών βιταμίνης Κ αντιπηκτικών τύπου κουμαρίνης, όπως βαρφαρίνη, ασενοκουμαρόλη, ή φαινπροκουμόνη. Η ταυτόχρονη χορήγηση γεμφιβροζίλης με αυτά τα αντιπηκτικά καθιστά αναγκαία την προσεκτική παρακολούθηση του χρόνου προθρομβίνης (INR) (βλέπε παράγραφο 4.4).

Βεξαροτένη Συγχορήγηση της γεμφιβροζίλης με βεξαροτένη δεν συνιστάται. Μια πληθυσμιακή ανάλυση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα της βεξαροτένης σε ασθενείς με δερματικό Τ-λέμφωμα (CTCL) έδειξε ότι η συγχορήγηση με γεμφιβροζίλη οδήγησε σε ουσιαστικές αυξήσεις των συγκεντρώσεων της βεξαροτένης στο πλάσμα.

Χολικά οξέα –Ρητίνες δέσμευσης Μπορεί να προκληθεί μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα της γεμφιβροζίλης όταν χορηγείται ταυτόχρονα μεφάρμακα του τύπου κοκκίων ρητίνης όπως η κολεστιπόλη. Συνιστάται η χορήγηση των φαρμάκων με διαφορά δύο ώρες ή περισσότερο.

Κολχικίνη Ο κίνδυνος εμφάνισης μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης ενδέχεται να αυξηθεί με τη συγχορήγηση κολχικίνης και γεμφιβροζίλης. Ο κίνδυνος αυτός ενδέχεται να είναι αυξημένος στους ηλικιωμένους και σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται κλινική και βιολογική παρακολούθηση, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας συνδυασμού.

Η γεμφιβροζίλη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και μπορεί να υπάρξει ενδεχόμενη αλληλεπίδραση εκτόπισης με άλλα φάρμακα.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη χρήση της γεμφιβροζίλης σε έγκυες γυναίκες.

Μελέτες που έγιναν σε πειραματόζωα δεν είναι επαρκώς σαφείς ώστε να επιτρέπουν την εξαγωγή συμπερασμάτων για την κύηση και την εμβρυϊκή ανάπτυξη (βλέπε παράγραφο 5.3).

Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Το FIBROLIP δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν είναι απολύτως αναγκαίο.

Θηλασμός Δεν υπάρχουν δεδομένα για την απέκκριση της γεμφιβροζίλης στο γάλα. To FIBROLIP δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά το θηλασμό.

Γονιμότητα Μελέτες τοξικότητας επί της αναπαραγωγικής ικανότητας σε επίμυες κατέδειξαν αναστρέψιμες μειώσεις της γονιμότητας των αρσενικών επιμύων (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με την επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Σε μεμονωμένες περιπτώσεις μπορεί να παρουσιαστούν ζάλη και οπτικές διαταραχές, οι οποίες μπορεί να επηρεάσουν αρνητικά την οδήγηση.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι από το γαστρεντερικό και εμφανίζονται στο 7% περίπου των ασθενών. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν οδηγούν συνήθως σε διακοπή της θεραπείας.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται ανάλογα με τη συχνότητα σύμφωνα με τα ακόλουθα: Πολύ συχνές (≥1/10), Συχνές (≥1/100 έως <1/10), Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), Πολύ σπάνιες (<1/10.000), συμπεριλαμβανομένων μεμονωμένων αναφορών:

Ό Δι χ α ι τ σ α υ ρ χ α ν χ ές έ ς του αναπνευστικού Κ ολπική μαρμαρυγή συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου

Σπάνιες Οίδημα λάρυγγα

αυξημένη Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείαςνα αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Υπερδοσολογία έχει αναφερθεί. Συμπτώματα που αναφέρθηκαν μετά από υπερδοσολογία ήταν κοιλιακές κράμπες, μη φυσιολογικές ηπατικές εξετάσεις διάρροια, αυξημένη CPK, μυϊκός πόνος και πόνος στις αρθρώσεις, ναυτία και έμετος. Οι ασθενείς ανάρρωσαν πλήρως.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας πρέπει να λαμβάνονται συμπτωματικά υποστηρικτικά μέτρα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Παράγοντας που ελαττώνει τα λιπίδια του ορού Χημική υποομάδα : Φιβράτες Κωδικός ATC: C10A B04 Η γεμφιβροζίλη είναι ένα μη-αλογονωμένο φαινοξυπεντανοϊκό οξύ. Η γεμφιβροζίλη είναι ένας ρυθμιστικός παράγοντας των λιπιδίων που ρυθμίζει τα λιπιδιακά κλάσματα.

Ο μηχανισμός δράσης της γεμφιβροζίλης δεν έχει σαφώς καθοριστεί. Στον άνθρωπο, η γεμφιβροζίλη διεγείρει την περιφερική λιπόλυση των λιποπρωτεϊνών που είναι πλούσιες σε τριγλυκερίδια όπως η VLDL και τα χυλομικρά (με διέγερση της LPL). Η γεμφιβροζίλη αναστέλλει επίσης τη σύνθεση της VLDL στο ήπαρ. Η γεμφιβροζίλη αυξάνει τα HDL2 και ΗDL3 υποκλάσματα καθώς επίσης και τις απολιποπρωτεΐνες Α-Ι και Α-ΙΙ.

Μελέτες σε πειραματόζωα υποδεικνύουν ότι η ανακύκλωση και απομάκρυνση της χοληστερόλης από το ήπαρ αυξάνεται με τη γεμφιβροζίλη.

Υπάρχουν ενδείξεις ότι η θεραπεία με φιβράτες μπορεί να μειώσει τα συμβάματα στεφανιαίας νόσου αλλά δεν έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες στην πρωτοπαθή ή δευτεροπαθή πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου.

Στην μελέτη «Helsinki Heart Study», η οποία ήταν μια μεγάλη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (placebo), μελέτη με 4081 άνδρες, 40 έως 55 ετών, με πρωτοπαθή δυσλιπιδαιμία (με κυρίως αυξημένη μη-HDL χοληστερόλη +/-υπερτριγλυκεριδαιμία), αλλά χωρίς προηγούμενο ιστορικό στεφανιαίας νόσου, η γεμφιβροζίλη 600 mg δύο φορές ημερησίως, προκάλεσε μια σημαντική μείωση των ολικών τριγλυκεριδίων του πλάσματος, της ολικής και χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνικής χοληστερόλης και σημαντική αύξηση της υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνικής χοληστερόλης. Η αθροιστική αναλογία των καρδιακών τελικών σημείων (θάνατος καρδιακής αιτιολογίας και μη-θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου)

κατά τη διάρκεια 5ετούς παρακολούθησης ήταν 27,3/1000 στην ομάδα της γεμφιβροζίλης (56 άτομα) και 41,4/1000 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (84 άτομα) δείχνοντας μια σχετική μείωση κινδύνου της τάξεως του 34% (95% διάστημα εμπιστοσύνης, με εύρος 8,2 έως 52,6, p<0,02) και μια απόλυτη μείωση κινδύνου της τάξεως του 1,4% στην ομάδα της γεμφιβροζίλης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.Υπήρξε μια μείωση κατά 37% του μη- θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου και μια μείωση κατά 26% των θανάτων καρδιακής αιτιολογίας. Ο αριθμός των θανάτων κάθε αιτιολογίας δεν διέφερε (44 στην ομάδα της γεμφιβροζίλης και 43 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου). Διαβητικοί ασθενείς και ασθενείς με σοβαρές αποκλίσεις των λιπιδιακών κλασμάτων έδειξαν μια μείωση των τελικών σημείων της στεφανιαίας νόσου κατά 68% και 71% αντίστοιχα.

Η μελέτη VA-HIT ήταν μια διπλά τυφλή μελέτη σύγκρισης γεμφιβροζίλης (1200 mg ημερησίως) με εικονικό φάρμακο σε 2531 άνδρες με ιστορικό στεφανιαίας νόσου, επίπεδα HDL-C < 40 mg/dL (1,0 mmol/L), και φυσιολογικά επίπεδα LDL-C. Μετά από ένα χρόνο, το μέσο επίπεδο HDL-C ήταν 6% υψηλότερο και το μέσο επίπεδο τριγλυκεριδίων ήταν 31% χαμηλότερο στην ομάδα υπό θεραπεία με γεμφιβροζίλη συγκριτικά με την ομάδα υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Το πρωτεύον σημείο μη-θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου ή θανάτου καρδιακής αιτιολογίας εκδηλώθηκε στο 17,3% των ασθενών υπό θεραπεία με γεμφιβροζίλη και στο 21,7% των ασθενών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο (μείωση στο σχετικό κίνδυνο 22%, 95% CI, 7 έως 35%, p=0,006). Μεταξύ των δευτερευόντων καταληκτικών σημείων, οι ασθενείς υπό θεραπεία με γεμφιβροζίλη παρουσίασαν μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 25% (95% CI–6-47%, p=0,10) για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, 24% (95% CI 11-36%, p< 0,001) για το συνδυασμένο

καταληκτικό σημείο θανάτου από στεφανιαία νόσο, μη-θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή επιβεβαιωμένο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, 59% (95% CI 33-75%, p<0,001) για παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο και 65% (95% CI 37-80%, p< 0,001) για καρωτιδική ενδαρτηρεκτομή.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η γεμφιβροζίλη απορροφάται καλά από το γαστρεντερικό σωλήνα μετά από του στόματος χορήγησηπαρουσιάζοντας βιοδιαθεσιμότητα που προσεγγίζει το 100%. Καθώς η παρουσία τροφής αλλάζει ελάχιστα τη βιοδιαθεσιμότητα η γεμφιβροζίλη πρέπει να λαμβάνεται 30 min πριν από ένα γεύμα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα εμφανίζονται σε 1 έως 2 ώρες.

Μετά από χορήγηση 600 mg δύο φορές ημερησίως επιτυγχάνεται Cmax με εύρος 15 έως 25 mg/L.

Κατανομή Ο όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 9 -13 L. Η σύνδεση της γεμφιβροζίλης και του κύριου μεταβολίτη της με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι τουλάχιστον 97%.

Βιομετασχηματισμός Η γεμφιβροζίλη υφίσταται οξείδωση μιας μεθυλικής ομάδας του δακτυλίου της για να σχηματίσει διαδοχικά έναν υδροξυμεθυλο- και καρβοξυλο- μεταβολίτη (ο κύριος μεταβολίτης). Αυτός ο μεταβολίτης έχει χαμηλή δραστικότητα συγκρινόμενος με τη μητρική ουσία, τη γεμφιβροζίλη και χρόνο ημίσειας ζωής απομάκρυνσης περίπου 20 ωρών. Η γλυκουρονιδίωση σε 1-O-β-γλυκουρονίδιο της γεμφιβροζίλης αποτελεί άλλη μια σημαντική οδό αποβολής της γεμφιβροζίλης για τον άνθρωπο.

Τα ένζυμα που εμπλέκονται στο μεταβολισμό της γεμφιβροζίλης δεν είναι γνωστά. Το προφίλ των αλληλεπιδράσεων της γεμφιβροζίλης και των μεταβολιτών της είναι σύνθετο (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.5). In vitro και in vivo μελέτες έδειξαν ότι η γεμφιβροζίλη αναστέλλει τα CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1, UGTA3 και OATP1B1. Το 1-O-β-γλυκουρονίδιο της γεμφιβροζίλης αναστέλλει επίσης τα CYP2C8 και OATP1B1.

Αποβολή Η γεμφιβροζίλη απομακρύνεται κυρίως μέσω του μεταβολισμού. Περίπου το 70% της χορηγούμενηςδόσης σε ανθρώπους εκκρίνεται στα ούρα, κυρίως ως συνδυασμός της γεμφιβροζίλης και των μεταβολιτών της. Λιγότερο από 6% της δόσης εκκρίνεται αναλλοίωτη στα ούρα. Το 6% της δόσης ανιχνεύεται στα κόπρανα. Η ολική κάθαρση της γεμφιβροζίλης έχει εύρος από 100 έως 160 ml/min και ο χρόνος ημίσειας ζωής απομάκρυνσης έχει εύρος από 1,3 έως 1,5 ώρες.

Ακολουθεί γραμμική φαρμακοκινητική εντός του εύρους των θεραπευτικών δόσεων.

Ειδικές ομάδες ασθενών Δεν έχουν πραγματοποιηθεί φαρμακοκινητικές μελέτες σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή χωρίς -αιμοδιύλιση νεφρική δυσλειτουργία. Τα περιορισμένα δεδομένα υποστηρίζουν τη χρήση δόσεων έως 1200 mg ημερησίως σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία που δεν λαμβάνουν κάποιο άλλο υπολιπιδαιμικό φάρμακο.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μια 2-ετή μελέτη της γεμφιβροζίλης, εμφανίστηκε υποκαψικός αμφοτερόπλευρος καταρράκτης στο 10% και ετερόπλευρος καταρράκτης στο 6,3% των αρσενικών επιμύων που ελάμβαναν δόση 10πλάσια της ανθρώπινης .

Σε μια μελέτη καρκινογόνου δράσης σε μύες με δοσολογίες που αντιστοιχούσαν στο 0,1 και

0,7 της κλινικής έκθεσης (με βάση την AUC), δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές από την ομάδα ελέγχου στην συχνότητα εμφάνισης των όγκων. Σε μια μελέτη καρκινογόνου δράσης σε επίμυες με δοσολογίες που αντιστοιχούσαν στο 0,2 και 1,3 της κλινικής έκθεσης (με βάση την AUC), η συχνότητα εμφάνισης των καλοηθών ηπατικών οζιδίων και των ηπατικών καρκινωμάτων ήταν σημαντικά αυξημένη στα αρσενικά που ελάμβαναν υψηλή δοσολογία, και η συχνότητα εμφάνισης των ηπατικών καρκινωμάτων ήταν επίσης αυξημένη στα αρσενικά που ελάμβαναν χαμηλή δοσολογία, αλλά αυτή η αύξηση δεν ήταν στατιστικά σημαντική.

Ηπατικοί όγκοι, οφειλόμενοι σε γεμφιβροζίλη και άλλες φιβράτες, στα μικρά τρωκτικά θεωρείται γενικά ότι σχετίζονται με τον εκτεταμένο πολλαπλασιασμό των υπεροξειδιοσωμάτων σε αυτά τα είδη και συνεπώς, είναι περιορισμένης κλινικής σημασίας.

Στους αρσενικούς επίμυες, η γεμφιβροζίλη προκάλεσε καλοήθεις όγκους των κύτταρων του Leydig. Η κλινική συσχέτιση αυτών των ευρημάτων είναι ελάχιστη.

Σε μελέτες τοξικότητας επί της αναπαραγωγικής ικανότητας, η χορήγηση γεμφιβροζίλης σε δόση περίπου διπλάσια της ανθρώπινης (με βάση το εμβαδόν της επιφάνειας σώματος) σε αρσενικούς επίμυες για 10 εβδομάδες είχε ως αποτέλεσμα την μείωση της γονιμότητας. Η γονιμότητα ανακτήθηκε μετά από μια περίοδο ελεύθερη φαρμάκου 8 εβδομάδων. H γεμφιβροζίλη δεν ήταν τερατογόνος ούτε σε επίμυες ούτε σε κουνέλια. Η χορήγηση γεμφιβροζίλης σε δόσεις 1 και 3 φορές μεγαλύτερες της ανθρώπινης (με βάση το εμβαδόν της επιφάνειας σώματος) σε θηλυκά κουνέλια κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης προκάλεσε μια δοσοεξαρτώμενη μείωση στο μέγεθος του νεογνού. Η χορήγηση γεμφιβροζίλης σε δόση 0,6 και 2 φορές μεγαλύτερη της ανθρώπινης (με βάση το εμβαδόν της επιφάνειας σώματος) σε θηλυκούς επίμυες από την 15η ημέρα της κύησης έως τον απογαλακτισμό προκάλεσε δοσοεξαρτώμενες μειώσεις στο βάρος κατά τη γέννηση καθώς και καταστολή της ανάπτυξης του νεογνού κατά τη διάρκεια της γαλουχίας. Τοξικότητα στη μητέρα παρατηρήθηκε καιστα δύο είδη και η κλινική συσχέτιση των μειώσεων στο μέγεθος των νεογνών των κουνελιών και των επιμύων είναι αμφίβολη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

FIBROLIP 600 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

Πυρήνας δισκίου: μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, προζελατινοποιημένο άμυλο αραβοσίτου, κολλοειδές διοξείδιο του πυριτίου , πολυσορβικό 80, στεατικό ασβέστιο, υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Επικάλυψη: υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη, πολυαιθυλενογλυκόλη 3350, υδροξυβενζοϊκός μεθυλεστέρας E218, υδροξυβενζοϊκός προπυλεστέρας E216, διοξείδιο του τιτανίου E171 CI 77891, υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, καρναουβικός κηρός

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

36 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

FIBROLIP 600 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25°C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

FIBROLIP 600 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

Κουτί με κυψέλες (blisters) από PVC/PVDC-Αλουμινίου των 30 δισκίων.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΑΝΦΑΡΜ ΕΛΛΑΣ Α.Ε.

Περικλέους 53-57, 153 44 Γέρακας - Αθήνα Τηλ.: 210.68.31.632

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

FIBROLIP f.c. tabs 600 mg : 17338/10-06-2010

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ

ΑΔΕΙΑΣ Πρώτη έγκριση: 3-3-1993

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

04/2016