FINGOLIMOD-STADA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

FINGOLIMOD/STADA 0,5 mg σκληρά καψάκια

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε καψάκιο περιέχει 0,5 mg φινγκολιμόδης (ως υδροχλωρική).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Σκληρό καψάκιο Σκληρό καψάκιο ζελατίνης των 13,53 mm με κίτρινο αδιαφανές κάλυμμα και λευκό αδιαφανές σώμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το FINGOLIMOD/STADA ενδείκνυται ως μονοθεραπεία τροποποιητική της νόσου σε υψηλής ενεργότητας υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ) για τις ακόλουθες ομάδες ενηλίκων ασθενών και παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 10 ετών και άνω και με σωματικό βάρος > 40 kg:

• Ασθενείς με υψηλής ενεργότητας νόσο παρά την πλήρη και επαρκή θεραπευτική αγωγή με τουλάχιστον μία τροποποιητική της νόσου θεραπεία (για εξαιρέσεις και πληροφορίες αναφορικά με τις περιόδους έκπλυσης βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

• Ασθενείς με ταχέως εξελισσόμενη σοβαρή υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας, η οποία ορίζεται από 2 ή περισσότερες υποτροπές που προκαλούν αναπηρία μέσα σε ένα έτος, και με 1 ή περισσότερες Gd προσλαμβάνουσες βλάβες στη μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου ή σημαντική αύξηση στο φορτίο βλαβών Τ2 σε σύγκριση με προηγούμενη πρόσφατη μαγνητική τομογραφία.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά και να πραγματοποιείται υπό την επίβλεψη ιατρού έμπειρου στην αντιμετώπιση της σκλήρυνσης κατά πλάκας.

Δοσολογία Σε ενήλικες, η συνιστώμενη δόση φινγκολιμόδης είναι 0,5 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως.

Σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 10 ετών και άνω), η συνιστώμενη δόση εξαρτάται από το σωματικό βάρος:

• Παιδιατρικοί ασθενείς με σωματικό βάρος > 40 kg: η συνιστώμενη δόση είναι 0,5 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως.

• Παιδιατρικοί ασθενείς με σωματικό βάρος ≤40 kg: Το FINGOLIMOD/STADA δεν είναι διαθέσιμο.

Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν φινγκολιμόδη είναι διαθέσιμα σε χαμηλότερη περιεκτικότητα (ως καψάκια των 0,25 mg).

Κατά τη μετάβαση από την ημερήσια δόση των 0,25 mg στη δόση των 0,5 mg, συνιστάται η επανάληψη της ίδιας παρακολούθησης της πρώτης δόσης όπως κατά την έναρξη της θεραπείας.

Η ίδια παρακολούθηση της πρώτης δόσης όπως κατά την έναρξη της θεραπείας συνιστάται σε περίπτωση που η θεραπεία είχε διακοπεί για:

• 1 ή περισσότερες ημέρες στο διάστημα των πρώτων 2 εβδομάδων της θεραπείας.

• περισσότερες από 7 ημέρες κατά τη διάρκεια των εβδομάδων 3 και 4 της θεραπείας.

• περισσότερες από 2 εβδομάδες μετά από ένα μήνα θεραπείας.

Εάν η διακοπή της θεραπείας είναι μικρότερης διάρκειας από τις προαναφερθείσες, η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται με την επόμενη δόση σύμφωνα με το πρόγραμμα (βλ. παράγραφο 4.4).

Ειδικοί πληθυσμοί Πληθυσμός ηλικιωμένων Η φινγκολιμόδη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω λόγω ανεπαρκών δεδομένων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία Η φινγκολιμόδη δεν μελετήθηκε σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία στις πιλοτικές μελέτες στη σκλήρυνση κατά πλάκας. Με βάση τις κλινικές φαρμακολογικές μελέτες, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία Η φινγκολιμόδη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας Child-Pugh C) (βλ. παράγραφο 4.3). Αν και δεν χρειάζονται αναπροσαρμογές της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, εντούτοις απαιτείται προσοχή κατά την έναρξη της θεραπείας σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της φινγκολιμόδης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 10 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Υπάρχουν πολύ περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα σε παιδιά μεταξύ 10-12 ετών (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.1).

Τρόπος χορήγησης Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν προορίζεται για από του στόματος χρήση.

Το FINGOLIMOD/STADA μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.

Τα καψάκια θα πρέπει να καταπίνονται πάντοτε ακέραια, χωρίς να ανοίγονται.

4.3 Αντενδείξεις

• Σύνδρομο ανοσοανεπάρκειας

• Ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ευκαιριακών λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων των ανοσοκατεσταλμένων ασθενών (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικές θεραπείες ή εκείνων που είναι ανοσοκατεσταλμένοι από προηγηθείσες θεραπείες)

• Σοβαρές ενεργές λοιμώξεις, ενεργές χρόνιες λοιμώξεις (ηπατίτιδα, φυματίωση)

• Ενεργές κακοήθειες

• Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Child-Pugh C)

• Ασθενείς που κατά τους προηγούμενους 6 μήνες παρουσίασαν έμφραγμα του μυοκαρδίου, ασταθή στηθάγχη, εγκεφαλικό επεισόδιο/παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (ΤΙΑ), μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια (η οποία χρήζει ενδονοσοκομειακής νοσηλείας), ή καρδιακή ανεπάρκεια τάξης III/IV σύμφωνα με την Καρδιολογική Εταιρεία της Νέας Υόρκης (NYHA) (βλ. παράγραφο 4.4)

• Ασθενείς με σοβαρές καρδιακές αρρυθμίες που απαιτούν αντιαρρυθμική θεραπεία με τάξης Ia ή τάξης ΙΙΙ αντιαρρυθμικά φάρμακα (βλ. παράγραφο 4.4)

• Ασθενείς με κολποκοιλιακό (AV) αποκλεισμό δευτέρου βαθμού, Mobitz τύπου ΙΙ ή κολποκοιλιακό αποκλεισμό τρίτου βαθμού ή με σύνδρομο νοσούντος φλεβόκομβου, εάν δεν έχουν βηματοδότη (βλ.

παράγραφο 4.4)

• Ασθενείς με παράταση του διαστήματος QTc ≥ 500msec κατά την έναρξη της θεραπείας (βλ.

παράγραφο 4.4).

• Κατά τη διάρκεια της κύησης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία οι οποίες δεν χρησιμοποιούν αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6)

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Βραδυαρρυθμία Η έναρξη της θεραπείας οδηγεί σε παροδική μείωση του καρδιακού ρυθμού και μπορεί επίσης να συσχετίζεται με επιβράδυνση της κολποκοιλιακής αγωγιμότητας, συμπεριλαμβανομένων και μεμονωμένων αναφορών παροδικού πλήρους κολποκοιλιακού αποκλεισμού με αυτόματη αποδρομή (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).

Μετά από την πρώτη δόση, η μείωση του καρδιακού ρυθμού ξεκινά μέσα σε μία ώρα και κορυφώνεται εντός 6 ωρών. Η επίδραση αυτή της πρώτης χορήγησης εμμένει κατά τις επόμενες ημέρες, μολονότι συνήθως ηπιότερη, και συνήθως υποχωρεί τις επόμενες εβδομάδες. Με τη συνεχιζόμενη χορήγηση, η καρδιακή συχνότητα επιστρέφει στις αρχικές τιμές σε διάστημα ενός μήνα. Ωστόσο, μεμονωμένοι ασθενείς πιθανόν να μην επιστρέψουν στον αρχικό καρδιακό ρυθμό έως το τέλος του πρώτου μήνα. Οι ανωμαλίες αγωγιμότητας ήταν συνήθως παροδικές και ασυμπτωματικές. Συνήθως δεν έχρηζαν θεραπείας και υποχωρούσαν στο διάστημα των 24 πρώτων ωρών της θεραπείας. Εάν είναι απαραίτητο, η επαγόμενη από τη φινγκολιμόδη μείωση του καρδιακού ρυθμού μπορεί να υποστραφεί με παρεντερικές δόσεις ατροπίνης ή ισοπρεναλίνης.

Όλοι οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε ΗΚΓ και μέτρηση της αρτηριακής πίεσης πριν από την πρώτη δόση της φινγκολιμόδης και 6 ώρες μετά. Όλοι οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για διάστημα 6 ωρών για σημεία και συμπτώματα βραδυκαρδίας με μετρήσεις του καρδιακού ρυθμού και της αρτηριακής πίεσης ανά ώρα. Συνιστάται παρακολούθηση με συνεχές ΗΚΓ (πραγματικού χρόνου)

κατά τη διάρκεια αυτού του 6ώρου.

Οι ίδιες προφυλάξεις της πρώτης δόσης συνιστώνται και στην περίπτωση που οι ασθενείς μεταβαίνουν από την ημερήσια δόση των 0,25 mg στη δόση των 0,5 mg.

Σε περίπτωση που εμφανιστούν συμπτώματα σχετιζόμενα με τη μετα-δοσολογική βραδυαρρυθμία, πρέπει να ξεκινά κατάλληλος κλινικός χειρισμός και η παρακολούθηση πρέπει να συνεχίζεται έως ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα. Σε περίπτωση που κάποιος ασθενής χρειαστεί φαρμακευτική παρέμβαση κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης της πρώτης δόσης, πρέπει να διασφαλίζεται ολονύκτια παρακολούθηση σε ιατρική μονάδα και η παρακολούθηση της πρώτης δόσης να επαναλαμβάνεται και μετά τη δεύτερη δόση φινγκολιμόδης.

Εάν ο καρδιακός ρυθμός στις 6 ώρες είναι ο χαμηλότερος από τη χορήγηση της πρώτης δόσης (ένδειξη ότι πιθανόν να μην έχει ακόμη εκδηλωθεί η μέγιστη φαρμακοδυναμική επίδραση στην καρδιά), η παρακολούθηση πρέπει να παρατείνεται κατά τουλάχιστον 2 ώρες και μέχρι να αυξηθεί ξανά ο καρδιακός ρυθμός. Επιπλέον, εάν μετά από 6 ώρες ο καρδιακός ρυθμός είναι < 45 bpm σε ενήλικες, < 55 bpm σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω ή < 60 bpm σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 10 έως κάτω των 12 ετών, ή εάν ή το ΗΚΓ εμφανίζει νεοεκδηλωθέντα κολποκοιλιακό αποκλεισμό δευτέρου ή υψηλότερου βαθμού ή διάστημα QTc ≥ 500 msec, πρέπει να διενεργείται παρατεταμένη παρακολούθηση (τουλάχιστον ολονύκτια παρακολούθηση), και μέχρι να υποχωρήσουν τα ευρήματα. Η εμφάνιση κολποκοιλιακού αποκλεισμού τρίτου βαθμού οποιαδήποτε στιγμή πρέπει επίσης να οδηγεί σε παρατεταμένη παρακολούθηση (τουλάχιστον ολονύκτια παρακολούθηση).

Οι επιδράσεις στον καρδιακό ρυθμό και την κολποκοιλιακή αγωγιμότητα μπορεί να επανεμφανιστούν κατά την επανεισαγωγή της θεραπείας με φινγκολιμόδη ανάλογα με τη διάρκεια της διακοπής και χρονικό διάστημα από την έναρξη της θεραπείας με φινγκολιμόδη. Η ίδια παρακολούθηση της πρώτης δόσης όπως κατά την έναρξη της θεραπείας συνιστάται σε περίπτωση που η θεραπεία είχε διακοπεί για:

• 1 ή περισσότερες ημέρες στο διάστημα των πρώτων 2 εβδομάδων της θεραπείας.

• περισσότερες από 7 ημέρες κατά τη διάρκεια των εβδομάδων 3 και 4 της θεραπείας.

• περισσότερες από 2 εβδομάδες μετά από ένα μήνα θεραπείας.

Εάν η διακοπή της θεραπείας είναι μικρότερης διάρκειας από τις προαναφερθείσες, η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται με την επόμενη δόση σύμφωνα με το πρόγραμμα.

Πολύ σπάνιες περιπτώσεις αναστροφής του επάρματος Τ έχουν αναφερθεί σε ενήλικες ασθενείς υπό θεραπεία με φινγκολιμόδη. Σε περίπτωση αναστροφής του επάρματος Τ, ο συνταγογράφος θα πρέπει να διασφαλίζει ότι δεν υπάρχουν σημεία ή συμπτώματα σχετιζόμενα με ισχαιμία του μυοκαρδίου. Εάν υπάρχει υποψία ισχαιμίας του μυοκαρδίου, συνιστάται να αναζητηθεί η συμβουλή καρδιολόγου.

Λόγω του κινδύνου σοβαρών διαταραχών του ρυθμού ή σημαντικής βραδυκαρδίας, η φινγκολιμόδη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με φλεβοκομβοκολπικό αποκλεισμό, ιστορικό συμπτωματικής βραδυκαρδίας, υποτροπιαζόντων συγκοπτικών επεισοδίων ή καρδιακής ανακοπής, ή σε ασθενείς με σημαντική παράταση του διαστήματος QT (QTc > 470 msec [ενήλικες γυναίκες], QTc > 460 msec [θήλεις παιδιατρικοί ασθενείς] ή > 450 msec [ενήλικες και παιδιατρικοί άρρενες]), μη ελεγχόμενη υπέρταση ή σοβαρή υπνική άπνοια (βλ. επίσης παράγραφο 4.3). Σε αυτούς τους ασθενείς, η θεραπεία με φινγκολιμόδη θα πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν τα αναμενόμενα οφέλη υπερσκελίζουν τους πιθανούς κινδύνους, και θα πρέπει να ζητείται η συμβουλή καρδιολόγου πριν από την έναρξη της αγωγής ώστε να καθορίζεται ο πιο κατάλληλος τρόπος παρακολούθησης. Συνιστάται τουλάχιστον ολονύκτια παρατεταμένη παρακολούθηση κατά την έναρξη της θεραπείας (βλ. επίσης παράγραφο 4.5).

Η φινγκολιμόδη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με αρρυθμίες που απαιτούν θεραπεία με τάξης Ia (π.χ.

κινιδίνη, δισοπυραμίδη) ή τάξης ΙΙΙ (π.χ. αμιοδαρόνη, σοταλόλη) αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα. Τάξης Ia και τάξης ΙΙΙ αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα έχουν συσχετιστεί με περιπτώσεις κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades des pointes) σε ασθενείς με βραδυκαρδία (βλ. παράγραφο 4.3).

Η εμπειρία με τη φινγκολιμόδη είναι περιορισμένη στους ασθενείς υπό παράλληλη θεραπεία με βήτα αποκλειστές, αποκλειστές των διαύλων του ασβεστίου με δυνατότητα μείωσης της καρδιακής συχνότητας (όπως είναι η βεραπαμίλη ή η διλτιαζέμη) ή άλλες δραστικές ουσίες που μπορεί να μειώσουν την καρδιακή συχνότητα (π.χ. ιβαμπραδίνη, διγοξίνη, αντιχολινεστερασικοί παράγοντες ή πιλοκαρπίνη). Δεδομένου ότι η έναρξη της θεραπείας με φινγκολιμόδη σχετίζεται επίσης με επιβράδυνση του καρδιακού ρυθμού (βλ. επίσης παράγραφο 4.8, Βραδυαρρυθμία), η ταυτόχρονη χορήγηση αυτών των δραστικών ουσιών κατά την έναρξη της θεραπείας μπορεί να σχετιστεί με σοβαρή βραδυκαρδία και καρδιακό αποκλεισμό. Εξαιτίας της πιθανής πρόσθετης επίδρασης στην καρδιακή συχνότητα η θεραπεία με φινγκολιμόδη δεν θα πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς που ακολουθούν ταυτόχρονα θεραπεία με αυτές τις δραστικές ουσίες (βλ. παράγραφο 4.5). Σε αυτούς τους ασθενείς, η θεραπεία με φινγκολιμόδη θα πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν τα αναμενόμενα οφέλη υπερτερούν των πιθανών κινδύνων. Εάν εξετάζεται το ενδεχόμενο της θεραπείας με φινγκολιμόδη, θα πρέπει να ζητείται η συμβουλή καρδιολόγου για αλλαγή της αγωγής σε φαρμακευτικό προϊόν που δεν μειώνει τον καρδιακό ρυθμό πριν από την έναρξη της θεραπείας. Εάν η αγωγή που μειώνει τον καρδιακό ρυθμό δεν μπορεί να διακοπεί, θα πρέπει να ζητείται η συμβουλή του καρδιολόγου για τον καθορισμό του κατάλληλου τρόπου παρακολούθησης της πρώτης δόσης, και συνιστάται παρατεταμένη παρακολούθηση τουλάχιστον ολονύκτια (βλ. επίσης παράγραφο 4.5).

Διάστημα QT Σε διεξοδική μελέτη του διαστήματος QT με δόσεις 1,25 ή 2,5 mg φινγκολιμόδης σε σταθερή κατάσταση, όταν ήταν ακόμη παρούσα η αρνητική χρονοτρόπος επίδραση της φινγκολιμόδης, η θεραπεία με φινγκολιμόδη οδήγησε σε παράταση του QTcI, με το ανώτατο όριο του 90% CI ≤ 13,0 ms.

Δεν υπάρχει συσχέτιση δόσης ή έκθεσης-ανταπόκρισης στη φινγκολιμόδη και στην παράταση του QTcI. Δεν υπάρχει σταθερή ένδειξη αυξημένης επίπτωσης σημαντικά παθολογικών τιμών του QTcI, είτε ως απόλυτων τιμών είτε ως μεταβολών από τις αρχικές τιμές, που να συσχετίζονται με τη θεραπεία

με φινγκολιμόδη.

Η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος είναι άγνωστη. Στις μελέτες στη σκλήρυνση κατά πλάκας, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές επιδράσεις στην παράταση του διαστήματος QTc, όμως στις κλινικές μελέτες δεν συμμετείχαν ασθενείς υψηλού κινδύνου για παράταση του διαστήματος QT.

Φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία πιθανόν να επιμηκύνουν το διάστημα QTc είναι προτιμότερο να αποφεύγονται σε ασθενείς με σχετικούς παράγοντες κινδύνου, όπως για παράδειγμα υποκαλιαιμία ή συγγενή παράταση του QT.

Ανοσοκατασταλτικές επιδράσεις Η φινγκολιμόδη ασκεί ανοσοκατασταλτική δράση η οποία προδιαθέτει τους ασθενείς σε λοιμώξεις, μεταξύ των οποίων ευκαιριακές λοιμώξεις που πιθανόν να είναι θανατηφόρες, και αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης λεμφωμάτων και άλλων κακοηθειών, ειδικά του δέρματος. Οι γιατροί πρέπει να παρακολουθούν τους ασθενείς προσεκτικά, ιδιαίτερα εκείνους με συνυπάρχουσες παθήσεις ή με γνωστούς προδιαθεσικούς παράγοντες, όπως προηγούμενη ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Σε περίπτωση υποψίας τέτοιου κινδύνου, ο γιατρός θα πρέπει να εξετάζει το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας κατά περίπτωση (βλ. επίσης παράγραφο 4.4 «Λοιμώξεις» και «Νεοπλάσματα του δέρματος»

και την παράγραφο 4.8 «Λεμφώματα»).

Λοιμώξεις Κύρια φαρμακοδυναμική δράση της φινγκολιμόδης είναι η δοσοεξαρτώμενη μείωση του αριθμού των περιφερικών λεμφοκυττάρων στο 30% των αρχικών τιμών. Αυτό οφείλεται στην αναστρέψιμη συσσώρευση των λεμφοκυττάρων στους λεμφικούς ιστούς (βλ. παράγραφο 5.1).

Πριν από την έναρξη της θεραπείας με φινγκολιμόδη, θα πρέπει να υπάρχει διαθέσιμο πρόσφατο πλήρες αιμοδιάγραμμα (CBC) (δηλ. εντός διαστήματος 6 μηνών ή μετά από τη διακοπή της προηγούμενης θεραπείας). Συνιστάται επίσης να πραγματοποιείται πλήρες αιμοδιάγραμμα περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας, τον μήνα 3 και στη συνέχεια τουλάχιστον ετησίως, και σε περίπτωση εμφάνισης σημείων λοίμωξης. Εάν επιβεβαιωθεί απόλυτος αριθμός λεμφοκυττάρων < 0,2x109/l, πρέπει να διακόπτεται η θεραπεία έως την επαναφορά, διότι στις κλινικές μελέτες, γινόταν διακοπή της θεραπείας με φινγκολιμόδη σε ασθενείς με απόλυτο αριθμό λεμφοκυττάρων < 0,2x109/l.

Η έναρξη της θεραπείας με φινγκολιμόδη πρέπει να καθυστερεί σε ασθενείς με σοβαρή ενεργό λοίμωξη μέχρι την αποδρομή της.

Οι επιδράσεις της φινγκολιμόδης στο ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων των ευκαιριακών λοιμώξεων (βλ. παράγραφο 4.8). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να εφαρμόζονται αποτελεσματικές διαγνωστικές και θεραπευτικές στρατηγικές σε ασθενείς με συμπτώματα λοίμωξης. Κατά την αξιολόγηση ασθενούς με υποψία δυνητικά σοβαρής λοίμωξης, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παραπομπής του σε γιατρό με εμπειρία στη θεραπεία λοιμώξεων. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς να αναφέρουν αμέσως στο γιατρό τους τυχόν συμπτώματα λοίμωξης.

Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της φινγκολιμόδης σε περίπτωση που ο ασθενής εμφανίσει σοβαρή λοίμωξη, ενώ θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η σχέση οφέλους-κινδύνου πριν από την επανέναρξη της θεραπείας.

Η απομάκρυνση της φινγκολιμόδης μετά από τη διακοπή της θεραπείας μπορεί να διαρκέσει έως και δύο μήνες και επομένως πρέπει να συνεχίζεται η επαγρύπνηση για λοίμωξη καθ’ όλη τη διάρκεια αυτής της περιόδου. Στους ασθενείς πρέπει να δίνονται οδηγίες ώστε να αναφέρουν τα συμπτώματα λοίμωξης έως και 2 μήνες μετά τη διακοπή της φινγκολιμόδης.

Ερπητική λοίμωξη Σοβαρές, απειλητικές για τη ζωή, και κάποιες φορές θανατηφόρες περιπτώσεις εγκεφαλίτιδας, μηνιγγίτιδας ή μηνιγγοεγκεφαλίτιδας, που προκαλούνται από τον ιό του απλού έρπητα και τον ιό ανεμευλογιάς ζωστήρα, έχουν αναφερθεί με τη φινγκολιμόδη ανά πάσα στιγμή κατά τη διάρκεια της

θεραπείας. Εάν εμφανιστεί ερπητική εγκεφαλίτιδα, μηνιγγίτιδα ή μηνιγγοεγκεφαλίτιδα, η φινγκολιμόδη θα πρέπει να διακόπτεται και θα πρέπει να χορηγείται η κατάλληλη θεραπεία για τη σχετική λοίμωξη.

Οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται ως προς την ανοσία τους έναντι της ανεμευλογιάς πριν από τη θεραπεία με φινγκολιμόδη. Συνιστάται οι ασθενείς χωρίς ιστορικό ανεμευλογιάς επιβεβαιωμένο από επαγγελματία υγείας ή χωρίς τεκμηρίωση πλήρους σχήματος εμβολιασμού με εμβόλιο ανεμευλογιάς να υπόκεινται σε έλεγχο αντισωμάτων έναντι του ιού ανεμευλογιάς-ζωστήρα (VZV) πριν από την έναρξη της θεραπείας με φινγκολιμόδη. Για τους αρνητικούς σε αντισώματα VZV ασθενείς συνιστάται πλήρες σχήμα εμβολιασμού με εμβόλιο ανεμευλογιάς πριν από την έναρξη της θεραπείας με φινγκολιμόδη (βλ.

παράγραφο 4.8). Η έναρξη της θεραπείας με φινγκολιμόδη πρέπει να αναβάλλεται για 1 μήνα ώστε να εξασφαλίζεται η πλήρης επίδραση του εμβολιασμού.

Κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα Περιστατικά κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας (μιας μυκητιασικής λοίμωξης), ενίοτε θανατηφόρου, έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά μετά από περίπου 2-3 έτη θεραπείας, αν και η ακριβής σχέση με τη διάρκεια της θεραπείας παραμένει άγνωστη (βλ. παράγραφο 4.8). Ασθενείς με σημεία και συμπτώματα συμβατά με κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα (π.χ. κεφαλαλγία συνοδευόμενη από νοητικές μεταβολές όπως σύγχυση, ψευδαισθήσεις και/ή μεταβολές της προσωπικότητας) θα πρέπει να υποβάλλονται σε άμεση διαγνωστική αξιολόγηση. Εάν διαγνωσθεί κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα, θα πρέπει να ανασταλεί η αγωγή με φινγκολιμόδη και να ξεκινήσει κατάλληλη θεραπεία.

Θα πρέπει να συγκαλείται διεπιστημονικό συμβούλιο (π.χ. με ειδικό λοιμωξιολόγο) σε περίπτωση που απαιτείται επανέναρξη της φινγκολιμόδης.

Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (ΠΠΛ) έχει αναφερθεί σε ασθενείς υπό θεραπεία με φινγκολιμόδη μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά (βλ. παράγραφο 4.8). Η ΠΠΛ είναι μια ευκαιριακή λοίμωξη οφειλόμενη στον ιό John Cunningham (JCV), η οποία μπορεί να είναι θανατηφόρος ή να οδηγήσει σε σοβαρή αναπηρία. Περιπτώσεις ΠΠΛ έχουν αναφερθεί μετά από περίπου 2-3 έτη μονοθεραπείας χωρίς προηγούμενη έκθεση σε ναταλιζουμάμπη. Παρόλο που ο εκτιμώμενος κίνδυνος φαίνεται να αυξάνεται με τη σωρευτική έκθεση με το πέρασμα του χρόνου, η ακριβής σχέση με τη διάρκεια της θεραπείας παραμένει άγνωστη. Πρόσθετες περιπτώσεις ΠΠΛ έχουν αναφερθεί σε ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με ναταλιζουμάμπη, η οποία έχει γνωστή συσχέτιση με την ΠΠΛ. Η ΠΠΛ μπορεί να εμφανιστεί μόνο παρουσία JCV λοίμωξης. Εάν γίνει έλεγχος για JCV, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι η επίδραση της λεμφοπενίας στην ακρίβεια της εξέτασης αντι-JCV αντισωμάτων δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς υπό θεραπεία με φινγκολιμόδη. Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι ένας αρνητικός έλεγχος αντι-JCV αντισωμάτων δεν αποκλείει την πιθανότητα μεταγενέστερης JCV λοίμωξης. Πριν από την έναρξη της θεραπείας με φινγκολιμόδη, θα πρέπει να υπάρχει διαθέσιμη μια αρχική MRI (συνήθως εντός 3 μηνών) ως αναφορά.

Τα ευρήματα της MRI μπορεί να είναι εμφανή πριν από την εκδήλωση κλινικών σημείων ή συμπτωμάτων. Κατά τη διάρκεια των τακτικών MRI (σύμφωνα με τις εθνικές και τοπικές οδηγίες), οι γιατροί θα πρέπει να επαγρυπνούν για βλάβες που υποδηλώνουν ΠΠΛ. Η MRI μπορεί να θεωρηθεί μέρος της αυξημένης επαγρύπνησης σε ασθενείς που θεωρούνται αυξημένου κινδύνου για ΠΠΛ. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φινγκολιμόδη, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ασυμπτωματικής ΠΠΛ με βάση ευρήματα μαγνητικής τομογραφίας και θετικό DNA του ιού John Cunningham (JCV) στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Εάν υπάρχει υποψία ΠΠΛ, θα πρέπει να πραγματοποιείται αμέσως μαγνητική τομογραφία για διαγνωστικούς λόγους και η θεραπεία με φινγκολιμόδη θα πρέπει να αναστέλλεται μέχρι να αποκλειστεί το ενδεχόμενο ΠΠΛ.

Λοίμωξη από τον ιό των ανθρωπίνων θηλωμάτων Λοίμωξη από τον ιό των ανθρωπίνων θηλωμάτων (HPV), συμπεριλαμβανομένου του θηλώματος, δυσπλασία, κονδυλώματα και καρκίνος σχετιζόμενος με τον HPV έχουν αναφερθεί κατά τη θεραπεία με φινγκολιμόδη σε μετεγκριτικές συνθήκες. Λόγω των ανοσοκατασταλτικών ιδιοτήτων της φινγκολιμόδης, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο του εμβολιασμού έναντι του HPV πριν από την έναρξη της θεραπείας με φινγκολιμόδη λαμβάνοντας υπόψη τις συστάσεις εμβολιασμού. Συνιστάται έλεγχος για ανίχνευση καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του Pap test, σύμφωνα με την καθιερωμένη ιατρική πρακτική.

Οίδημα ωχράς κηλίδας Οίδημα της ωχράς κηλίδας με ή χωρίς διαταραχές της όρασης έχει αναφερθεί στο 0,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με φινγκολιμόδη 0,5 mg και παρουσιάστηκε κυρίως στους πρώτους 3-4 μήνες θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8). Επομένως, συνιστάται η οφθαλμολογική αξιολόγηση στους 3-4 μήνες μετά από την έναρξη της θεραπείας. Αν ο ασθενής αναφέρει οπτικές διαταραχές οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να αξιολογηθεί ο βυθός, συμπεριλαμβανομένης της ωχράς κηλίδας.

Ασθενείς με ιστορικό ραγοειδίτιδας και ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης οιδήματος της ωχράς κηλίδας (βλ. παράγραφο 4.8). Η φινγκολιμόδη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας και συνυπάρχοντα σακχαρώδη διαβήτη. Συνιστάται οι ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας και σακχαρώδη διαβήτη ή ιστορικό ραγοειδίτιδας να υποβάλλονται σε οφθαλμολογική αξιολόγηση πριν από την έναρξη της θεραπείας, καθώς και σε αξιολογήσεις παρακολούθησης κατά τη διάρκεια της λήψης της θεραπείας.

Η συνέχιση της θεραπείας στους ασθενείς με οίδημα ωχράς κηλίδας δεν έχει αξιολογηθεί. Συνιστάται η διακοπή της φινγκολιμόδης εάν ο ασθενής εμφανίσει οίδημα ωχράς κηλίδας. Η απόφαση σχετικά με το αν θα πρέπει να ξαναξεκινήσει η θεραπεία μετά από την αποδρομή του οιδήματος ωχράς κηλίδας πρέπει να λαμβάνει υπόψη τα πιθανά οφέλη και τους κινδύνους για τον κάθε ασθενή ξεχωριστά.

Ηπατική βλάβη Αυξημένα ηπατικά ένζυμα, κυρίως τρανσαμινάση της αλανίνης (ALT) αλλά και γ-γλουταμυλική τρανσφεράση (GGT) και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας υπό θεραπεία με φινγκολιμόδη. Έχουν αναφερθεί, επίσης, ορισμένα περιστατικά οξείας ηπατικής ανεπάρκειας τα οποία χρήζουν μεταμόσχευσης ήπατος, καθώς και περιστατικά κλινικά σημαντικής ηπατικής βλάβης. Σημεία ηπατικής βλάβης, συμπεριλαμβανομένων των σημαντικά αυξημένων επιπέδων ηπατικών ενζύμων ορού και της αυξημένης ολικής χολερυθρίνης, έχουν παρατηρηθεί ακόμα και μέσα στις πρώτες δέκα ημέρες μετά από τη χορήγηση της πρώτης δόσης και έχουν αναφερθεί, επίσης, μετά από παρατεταμένη χρήση. Σε κλινικές μελέτες, σημειώθηκαν αυξήσεις 3 φορές επί το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) ή μεγαλύτερες στα επίπεδα της ALT στο 8,0% των ενηλίκων ασθενών υπό θεραπεία με φινγκολιμόδη 0,5 mg συγκριτικά με το 1,9% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Αυξήσεις 5πλάσιες του ULN παρατηρήθηκαν στο 1,8% των ασθενών που έλαβαν φινγκολιμόδη και στο 0,9% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σε κλινικές δοκιμές, γινόταν διακοπή της φινγκολιμόδης εάν η αύξηση ήταν μεγαλύτερη από 5πλάσια του ULN. Κατά την επανέναρξη της θεραπείας σε κάποιους ασθενείς παρατηρήθηκε επανεμφάνιση των αυξήσεων των ηπατικών τρανσαμινασών, γεγονός που υποδηλώνει αιτιολογική συσχέτιση με τη φινγκολιμόδη. Σε κλινικές μελέτες, αυξήσεις των τρανσαμινασών εμφανίστηκαν ανά πάσα στιγμή στη διάρκεια της θεραπείας, αν και η πλειοψηφία τους εμφανίστηκε μέσα στους πρώτους 12 μήνες. Τα επίπεδα τρανσαμινασών ορού επανήλθαν στις φυσιολογικές τιμές εντός περίπου 2 μηνών μετά τη διακοπή της φινγκολιμόδης.

Η φινγκολιμόδη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή προϋπάρχουσα ηπατοπάθεια (Child-Pugh κατηγορίας C) και δεν πρέπει να χορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.3).

Εξαιτίας των ανοσοκατασταλτικών ιδιοτήτων της φινγκολιμόδης, η έναρξη της θεραπείας πρέπει να αναβάλλεται σε ασθενείς με ενεργό ιογενή ηπατίτιδα μέχρι την υποχώρησή της.

Πρόσφατες (δηλ. εντός των τελευταίων 6 μηνών) μετρήσεις επιπέδων τρανσαμινασών και χολερυθρίνης πρέπει να είναι διαθέσιμες πριν από την έναρξη της θεραπείας Ελλείψει κλινικών συμπτωμάτων, οι ηπατικές τρανσαμινάσες και η χολερυθρίνη ορού πρέπει να ελέγχονται κατά τους μήνες 1, 3, 6, 9 και 12 της θεραπείας και κατόπιν σε τακτά χρονικά διαστήματα μετά από τη διακοπή της φινγκολιμόδης.

Ελλείψει κλινικών συμπτωμάτων, εάν οι ηπατικές τρανσαμινάσες είναι αυξημένες κατά περισσότερο από 3 φορές αλλά λιγότερο από 5 φορές επί το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) χωρίς αύξηση στη χολερυθρίνη ορού, θα πρέπει να θεμελιωθεί συχνότερη παρακολούθηση, συμπεριλαμβανομένης της μέτρησης της χολερυθρίνης ορού και της αλκαλικής φωσφατάσης (ALP), προκειμένου να προσδιοριστεί εάν σημειώνονται περαιτέρω αυξήσεις και προκειμένου να διευκρινιστεί εάν υπάρχει εναλλακτική αιτιολογία για την ηπατική δυσλειτουργία. Εάν οι ηπατικές τρανσαμινάσες είναι

αυξημένες κατά τουλάχιστον 5 φορές επί το ULN ή τουλάχιστον 3 φορές επί το ULN σε σχέση με οποιαδήποτε αύξηση στη χολερυθρίνη ορού, η φινγκολιμόδη θα πρέπει να διακόπτεται. Η ηπατική παρακολούθηση θα πρέπει να συνεχιστεί. Εάν τα επίπεδα ορού επιστρέψουν στα φυσιολογικά επίπεδα (συμπεριλαμβανομένης της περίπτωσης εμφάνισης εναλλακτικής αιτίας της ηπατικής δυσλειτουργίας), η χορήγηση φινγκολιμόδης μπορεί να ξαναξεκινήσει βάσει της προσεκτικής αξιολόγησης της σχέσης οφέλους-κινδύνου του ασθενούς.

Σε ασθενείς που αναπτύσσουν συμπτώματα ενδεικτικά ηπατικής δυσλειτουργίας, όπως ανεξήγητη ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλγος, κόπωση, ανορεξία, ή ίκτερος και/ή σκουρόχρωμα ούρα, πρέπει να ελέγχονται αμέσως τα ηπατικά ένζυμα και η χολερυθρίνη και πρέπει να διακόπτεται η θεραπεία εάν επιβεβαιωθεί σημαντική ηπατική βλάβη. Η θεραπεία δεν θα πρέπει να συνεχιστεί εκτός εάν μπορεί να τεκμηριωθεί μια εύλογη εναλλακτική αιτιολογία για τα σημεία και τα συμπτώματα της ηπατικής βλάβης.

Αν και δεν υπάρχουν δεδομένα που να τεκμηριώνουν ότι οι ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική νόσο αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αυξημένων τιμών στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας όταν λαμβάνουν φινγκολιμόδη, η χορήγηση φινγκολιμόδης πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό σοβαρής ηπατικής νόσου.

Επιδράσεις στην αρτηριακή πίεση Στις προεγκριτικές κλινικές μελέτες αποκλείστηκε η συμμετοχή ασθενών με μη ελεγχόμενη με φαρμακευτική αγωγή υπέρταση και συνιστάται ειδική φροντίδα εάν χορηγείται φινγκολιμόδη σε ασθενείς με μη ελεγχόμενη υπέρταση.

Σε κλινικές μελέτες στη σκλήρυνση κατά πλάκας, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φινγκολιμόδη 0,5 mg παρουσίασαν μέση αύξηση της συστολικής πίεσης κατά περίπου 3 mmHg, και της διαστολικής πίεσης κατά περίπου 1 mmHg, η οποία παρατηρήθηκε πρώτη φορά 1 μήνα μετά από την έναρξη της θεραπείας, και επέμεινε με τη συνέχιση της θεραπείας. Στη διετή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, η υπέρταση αναφέρθηκε ως ανεπιθύμητο συμβάν στο 6,5% των ασθενών υπό θεραπεία με φινγκολιμόδη 0,5 mg και στο 3,3% των ασθενών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Επομένως, η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Αναπνευστικές επιδράσεις Ελάσσονες δοσοεξαρτώμενες μειώσεις των τιμών του μέγιστου εκπνεόμενου όγκου (FEV1) και της ικανότητας διάχυσης του μονοξειδίου του άνθρακα (DLCO) παρατηρήθηκαν με τη θεραπεία με φινγκολιμόδη ξεκινώντας τον μήνα 1 και παραμένοντας σταθερές κατόπιν. Η φινγκολιμόδη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή πνευμονοπάθεια, πνευμονική ίνωση και χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (βλ. επίσης παράγραφο 4.8).

Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας Σπάνιες περιπτώσεις συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES) έχουν αναφερθεί στη δόση των 0,5 mg σε κλινικές μελέτες και μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά (βλ.

παράγραφο 4.8). Τα συμπτώματα που αναφέρθηκαν περιλάμβαναν αιφνίδια έναρξη σοβαρής κεφαλαλγίας, ναυτία, έμετο, μεταβολή της νοητικής κατάστασης, διαταραχές της όρασης και σπασμούς.

Τα συμπτώματα του PRES είναι συνήθως αναστρέψιμα αλλά μπορεί να εξελιχθούν σε ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή εγκεφαλική αιμορραγία. Η καθυστέρηση στη διάγνωση και τη θεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμα νευρολογικά επακόλουθα. Σε πιθανολογούμενο PRES, η φινγκολιμόδη θα πρέπει να διακόπτεται.

Προηγούμενη θεραπεία με ανοσοκατασταλτικές ή ανοσοτροποποιητικές θεραπείες Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της φινγκολιμόδης κατά τη μετάβαση ασθενών από θεραπεία με τεριφλουνομίδη, φουμαρικό διμεθυλεστέρα ή αλεμτουζουμάμπη σε φινγκολιμόδη. Κατά την μετάβαση των ασθενών από άλλη τροποποιητική της νόσου θεραπεία σε φινγκολιμόδη, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη ο χρόνος ημίσειας ζωής και ο μηχανισμός δράσης της άλλης θεραπείας προκειμένου να αποφεύγονται πρόσθετες ανοσολογικές επιδράσεις, ενώ ταυτόχρονα πρέπει να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος επανενεργοποίησης της νόσου. Συνιστάται γενική εξέταση αίματος (CBC) πριν από την έναρξη της θεραπείας με

φινγκολιμόδη ώστε να διασφαλίζεται ότι δεν υφίστανται πλέον οι ανοσολογικές επιδράσεις της προηγούμενης θεραπείας (π.χ. κυτταροπενία).

Η φινγκολιμόδη μπορεί γενικά να ξεκινάει αμέσως μετά την διακοπή της ιντερφερόνης ή της οξικής γλατιραμέρης.

Για τον φουμαρικό διμεθυλεστέρα, η περίοδος έκπλυσης θα πρέπει να είναι ικανή για την επαναφορά του αιμοδιαγράμματος σε φυσιολογικά επίπεδα πριν από την έναρξη της θεραπείας με φινγκολιμόδη.

Εξαιτίας του μεγάλου χρόνου ημίσειας ζωής της ναταλιζουμάμπης, η αποβολή της συνήθως διαρκεί έως και 2-3 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Η τεριφλουνομίδη αποβάλλεται επίσης βραδέως από το πλάσμα. Χωρίς κάποια διαδικασία επιτάχυνσης της αποβολής, η κάθαρση της τεριφλουνομίδης από το πλάσμα μπορεί να διαρκέσει από αρκετούς μήνες έως και 2 έτη. Συνιστάται μια διαδικασία επιτάχυνσης της αποβολής όπως αυτή ορίζεται στην περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος της τεριφλουνομίδης ή εναλλακτικά η περίοδος έκπλυσης δεν θα πρέπει να είναι μικρότερη από 3,5 μήνες.

Απαιτείται προσοχή ως προς τις πιθανές ταυτόχρονες ανοσολογικές επιδράσεις κατά τη μετάβαση των ασθενών από ναταλιζουμάμπη ή τεριφλουνομίδη σε φινγκολιμόδη.

Η αλεμτουζουμάμπη ασκεί ισχυρές και παρατεταμένες ανοσοκατασταλτικές δράσεις. Επειδή η πραγματική διάρκεια των δράσεων αυτών είναι άγνωστη, δεν συνιστάται η έναρξη της θεραπείας με φινγκολιμόδη μετά την αλεμτουζουμάμπη εκτός εάν τα οφέλη μιας τέτοιας θεραπείας υπερέχουν σαφώς των κινδύνων για τον κάθε ασθενή.

Η απόφαση να χορηγηθεί παρατεταμένη ταυτόχρονη θεραπεία με κορτικοστεροειδή θα πρέπει να λαμβάνεται μετά από προσεκτική εκτίμηση.

Συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP450 Ο συνδυασμός της φινγκολιμόδης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP450 θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Η ταυτόχρονη χορήγηση με υπερικό δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).

Κακοήθειες Δερματικές κακοήθειες Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (BCC) και άλλα νεοπλάσματα του δέρματος, τα οποία περιλαμβάνουν κακόηθες μελάνωμα, καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο, σάρκωμα Kaposi και καρκίνωμα Merkel, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς υπό θεραπεία με φινγκολιμόδη (βλ. παράγραφο 4.8). Απαιτείται επαγρύπνηση για δερματικές βλάβες και συνιστάται ιατρική αξιολόγηση του δέρματος κατά την έναρξη της θεραπείας και ακολούθως ανά 6 έως 12 μήνες λαμβάνοντας υπόψη την κλινική εκτίμηση. Ο ασθενής θα πρέπει να παραπέμπεται σε δερματολόγο σε περίπτωση που εντοπίζονται ύποπτες βλάβες.

Εξαιτίας του πιθανού κινδύνου κακοηθειών του δέρματος, στους ασθενείς υπό θεραπεία με φινγκολιμόδη θα πρέπει να γίνεται σύσταση να μην εκτίθενται στην ηλιακή ακτινοβολία χωρίς προστασία. Αυτοί οι ασθενείς δεν θα πρέπει να λαμβάνουν ταυτόχρονη φωτοθεραπεία με ακτινοβολία UV-B ή φωτοχημειοθεραπεία-PUVA.

Λεμφώματα Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις λεμφωμάτων στις κλινικές μελέτες και μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά (βλ. παράγραφο 4.8). Οι αναφερθείσες περιπτώσεις ήταν ετερογενούς φύσεως, κυρίως λέμφωμα non-Hodgkin, συμπεριλαμβανομένων λεμφωμάτων Β-κυττάρων και Τ-κυττάρων.

Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις δερματικού λεμφώματος Τ-κυττάρων (σπογγοειδής μυκητίαση). Έχει, επίσης, παρατηρηθεί μία περίπτωση Epstein-Barr (EBV) θετικού λεμφώματος από Β-κύτταρα με μοιραία έκβαση. Εάν υπάρχει υποψία για λέμφωμα, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Λόγω του κινδύνου που διατρέχει το έμβρυο, η φινγκολιμόδη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης που δεν χρησιμοποιούν αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης. Πριν από την έναρξη της θεραπείας, οι γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης

πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με αυτόν τον κίνδυνο για το έμβρυο, να έχουν αρνητικό τεστ εγκυμοσύνης και να χρησιμοποιούν αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 2 μήνες μετά από τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6 και τις πληροφορίες που περιλαμβάνονται στο εκπαιδευτικό υλικό).

Ογκόμορφες βλάβες Σπάνιες περιπτώσεις ογκόμορφων βλαβών που σχετίζονται με την υποτροπή της ΣΚΠ αναφέρθηκαν μετά από την κυκλοφορία του φαρμάκου. Σε περίπτωση σοβαρών υποτροπών, θα πρέπει να γίνεται μαγνητική τομογραφία για να αποκλείονται οι ογκόμορφες βλάβες. Ο γιατρός θα πρέπει να εξετάζει το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας κατά περίπτωση, λαμβάνοντας υπόψη τα οφέλη και τους κινδύνους για κάθε ασθενή ξεχωριστά.

Επανεμφάνιση της ενεργότητας της νόσου (rebound) μετά από τη διακοπή της φινγκολιμόδης Σε μετεγκριτικό πλαίσιο, σοβαρή παρόξυνση της νόσου έχει παρατηρηθεί σπάνια σε ορισμένους ασθενείς που σταματούν την φινγκολιμόδη. Αυτό έχει παρατηρηθεί γενικά εντός 12 εβδομάδων μετά από τη διακοπή της φινγκολιμόδης, αλλά έχει επίσης αναφερθεί σε διάστημα που φθάνει έως και τις 24 εβδομάδες μετά από τη διακοπή της φινγκολιμόδης. Ως εκ τούτου, συνιστάται προσοχή κατά τη διακοπή της θεραπείας με φινγκολιμόδη. Εάν η διακοπή της φινγκολιμόδης θεωρηθεί απαραίτητη, θα πρέπει να εξεταστεί η πιθανότητα επανεμφάνισης εξαιρετικά υψηλής ενεργότητας της νόσου και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σχετικά σημεία και συμπτώματα και να ξεκινά η κατάλληλη θεραπεία όπως απαιτείται (βλ. «Διακοπή της θεραπείας» παρακάτω).

Διακοπή της θεραπείας Εάν ληφθεί απόφαση διακοπής της θεραπείας με φινγκολιμόδη, χρειάζεται διάστημα έκπλυσης 6 εβδομάδων χωρίς θεραπεία, με βάση τον χρόνο ημίσειας ζωής, για την κάθαρση της φινγκολιμόδης από την κυκλοφορία (βλ. παράγραφο 5.2). Ο αριθμός των λεμφοκυττάρων, κατά κανόνα, επανέρχεται σταδιακά στο φυσιολογικό εύρος μέσα σε 1-2 μήνες από τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 5.1), αν και για ορισμένους ασθενείς μπορεί να απαιτηθεί πολύ μεγαλύτερο χρονικό διάστημα για την πλήρη επαναφορά. Η έναρξη άλλων θεραπειών κατά τη διάρκεια αυτού του διαστήματος θα έχει ως αποτέλεσμα την ταυτόχρονη έκθεση στη φινγκολιμόδη. Η χρήση ανοσοκατασταλτικών σε σύντομο χρονικό διάστημα μετά τη διακοπή της φινγκολιμόδης μπορεί να οδηγήσει σε συνεργιστική επίδραση στο ανοσοποιητικό σύστημα και ως εκ τούτου συνιστάται προσοχή.

Συνιστάται επίσης προσοχή κατά τη διακοπή της θεραπείας με φινγκολιμόδη λόγω κινδύνου επανεμφάνισης (βλ. «Επανεμφάνιση της ενεργότητας της νόσου (rebound) μετά από τη διακοπή της φινγκολιμόδης» παραπάνω). Εάν η διακοπή της φινγκολιμόδης θεωρηθεί απαραίτητη, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια αυτού του διαστήματος για σχετικά σημεία πιθανής επανεμφάνισης.

Παρεμβολή στους ορολογικούς ελέγχους Δεδομένου ότι η φινγκολιμόδη μειώνει τον αριθμό των λεμφοκυττάρων στο αίμα με την ανακατανομή τους στα δευτερεύοντα όργανα του λεμφικού συστήματος, ο αριθμός των λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί στην αξιολόγηση της κατάστασης υποσυνόλων των λεμφοκυττάρων ενός ασθενούς που λαμβάνει φινγκολιμόδη. Εργαστηριακοί έλεγχοι που περιλαμβάνουν τον προσδιορισμό κυκλοφορούντων μονοπύρηνων κυττάρων απαιτούν μεγαλύτερους όγκους αίματος λόγω της μείωσης του αριθμού των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων.

Το προφίλ ασφάλειας στους παιδιατρικούς ασθενείς είναι παρόμοιο με αυτό στους ενήλικες και συνεπώς οι προειδοποιήσεις και οι προφυλάξεις των ενηλίκων εφαρμόζονται επίσης και στους παιδιατρικούς ασθενείς.

Ειδικότερα, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα ακόλουθα κατά τη συνταγογράφηση φινγκολιμόδης σε παιδιατρικούς ασθενείς:

• Θα πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις κατά τη χορήγηση της πρώτης δόσης (βλ.

«Βραδυαρρυθμία» παραπάνω). Οι ίδιες προφυλάξεις της πρώτης δόσης συνιστώνται και στην περίπτωση που οι ασθενείς μεταβαίνουν από την ημερήσια δόση των 0,25 mg στη δόση των 0,5 mg.

• Στην ελεγχόμενη παιδιατρική μελέτη D2311, αναφέρθηκαν περιπτώσεις επιληπτικών κρίσεων,

άγχους, καταθλιπτικής διάθεσης και κατάθλιψης με υψηλότερη επίπτωση στους ασθενείς υπό θεραπεία με φινγκολιμόδη συγκριτικά με τους ασθενείς υπό θεραπεία με ιντερφερόνη βήτα-1α.

Απαιτείται προσοχή σε αυτή την πληθυσμιακή υποομάδα (βλ. «Παιδιατρικός πληθυσμός» στην παράγραφο 4.8).

• Ήπιες μεμονωμένες αυξήσεις της χολερυθρίνης έχουν αναφερθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς υπό θεραπεία με φινγκολιμόδη.

• Συνιστάται οι παιδιατρικοί ασθενείς να ολοκληρώνουν όλους τους εμβολιασμούς σύμφωνα με τις ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες εμβολιασμού πριν από την έναρξη της θεραπείας με φινγκολιμόδη (βλ. «Λοιμώξεις» παραπάνω).

• Υπάρχουν πολύ περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα σε παιδιά μεταξύ 10-12 ετών, κάτω των 40 kg ή σε στάδιο Tanner < 2 (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1). Απαιτείται προσοχή σε αυτές τις υποομάδες λόγω των πολύ περιορισμένων διαθέσιμων πληροφοριών από την κλινική μελέτη.

• Μακροχρόνια δεδομένα ασφάλειας στον παιδιατρικό πληθυσμό δεν είναι ακόμη διαθέσιμα.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αντινεοπλασματικές, ανοσοτροποποιητικές ή ανοσοκατασταλτικές θεραπείες Αντινεοπλασματικές, ανοσοτροποποιητικές ή ανοσοκατασταλτικές θεραπείες δεν πρέπει να συγχορηγούνται λόγω του κινδύνου συνεργιστικών επιδράσεων στο ανοσοποιητικό σύστημα (βλ.

παραγράφους 4.3 και 4.4).

Χρειάζεται επίσης προσοχή κατά την μετάβαση ασθενών από θεραπείες μακράς δράσεως με επιδράσεις στο ανοσοποιητικό, όπως η ναταλιζουμάμπη, η τεριφλουνομίδη ή η μιτοξανδρόνη (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε κλινικές μελέτες στη σκλήρυνση κατά πλάκας η ταυτόχρονη θεραπεία των υποτροπών με βραχεία χορήγηση κορτικοστεροειδών δεν συσχετίστηκε με αυξημένη συχνότητα λοιμώξεων.

Εμβολιασμός Κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για διάστημα έως και δύο μηνών μετά τη θεραπεία με φινγκολιμόδη, ο εμβολιασμός μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικός. Η χρήση εμβολίων με ζώντες εξασθενημένους μικροοργανισμούς ενδέχεται να ενέχει κίνδυνο λοιμώξεων και πρέπει συνεπώς να αποφεύγεται (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Δραστικές ουσίες που προκαλούν βραδυκαρδία Η φινγκολιμόδη έχει μελετηθεί σε συνδυασμό με ατενολόλη και διλτιαζέμη. Όταν η φινγκολιμόδη συγχορηγήθηκε με ατενολόλη σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης σε υγιείς εθελοντές, υπήρξε πρόσθετη μείωση του καρδιακού ρυθμού κατά 15 % στην έναρξη της θεραπείας με φινγκολιμόδη, μια επίδραση που δεν παρατηρείται με τη διλτιαζέμη. Η θεραπεία με φινγκολιμόδη δεν θα πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς που λαμβάνουν β-αναστολείς, ή άλλες δραστικές ουσίες οι οποίες δυνατόν να μειώσουν τον καρδιακό ρυθμό, όπως αντιαρρυθμικά τάξεως Ια και ΙΙΙ, αναστολείς διαύλων ασβεστίου (όπως βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη), ιβαμπραδίνη, διγοξίνη, αντιχολινεστερασικούς παράγοντες ή πιλοκαρπίνη, λόγω των πιθανών συνεργικών επιδράσεων στον καρδιακό ρυθμό (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Εάν εξετάζεται το ενδεχόμενο της θεραπείας αυτών των ασθενών με φινγκολιμόδη, θα πρέπει να ζητείται η συμβουλή καρδιολόγου για αλλαγή της αγωγής σε φαρμακευτικά προϊόντα που δεν μειώνουν τον καρδιακό ρυθμό ή για την κατάλληλη παρακολούθηση κατά την έναρξη της θεραπείας, και συνιστάται τουλάχιστον ολονύκτια παρακολούθηση σε περίπτωση που δεν μπορεί να διακοπεί η αγωγή που μειώνει τον καρδιακό ρυθμό.

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις άλλων δραστικών ουσιών στη φινγκολιμόδη Η φινγκολιμόδη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP4F2. Άλλα ένζυμα όπως το CYP3A4 μπορεί επίσης να συμβάλλουν στον μεταβολισμό της, ιδιαίτερα σε περίπτωση ισχυρής επαγωγής του CYP3A4.

Ισχυροί αναστολείς των πρωτεϊνών μεταφοράς δεν αναμένεται να επηρεάσουν τη διάθεση της φινγκολιμόδης. Η συγχορήγηση φινγκολιμόδης με κετοκοναζόλη οδήγησε σε αύξηση κατά 1,7 φορές της έκθεσης στη φινγκολιμόδη και στη φωσφορική φινγκολιμόδη (AUC) με αναστολή του CYP4F2.

Συνιστάται προσοχή με τις δραστικές ουσίες που είναι δυνατόν να αναστέλλουν το CYP3A4 (αναστολείς πρωτεάσης, αζόλες αντιμυκητιασικά, κάποιες μακρολίδες όπως η κλαριθρομυκίνη ή ή τελιθρομυκίνη).

Η συγχορήγηση καρβαμαζεπίνης 600 mg δύο φορές ημερησίως σε σταθεροποιημένη κατάσταση και

μιας εφάπαξ δόσης φινγκολιμόδης 2 mg μείωσε την AUC της φινγκολιμόδης και του μεταβολίτη της κατά 40% περίπου. Άλλοι ισχυροί επαγωγείς του ενζύμου CYP3A4, π.χ. η ριφαμπικίνη, η φαινοβαρβιτάλη, η φαινυτοΐνη, η εφαβιρένζη και το υπερικό, μπορεί να μειώσουν την AUC της φινγκολιμόδης και του μεταβολίτη της τουλάχιστον στον ίδιο βαθμό. Επειδή αυτό θα μπορούσε δυνητικά να επηρεάσει αρνητικά την αποτελεσματικότητα, η συγχορήγησή τους θα πρέπει να γίνεται με προσοχή. Ωστόσο, η ταυτόχρονη χορήγηση με υπερικό δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4).

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις της φινγκολιμόδης σε άλλες δραστικές ουσίες Η φινγκολιμόδη είναι απίθανο να αλληλεπιδρά με δραστικές ουσίες οι οποίες μεταβολίζονται κυρίως από τα ένζυμα του CYP450 ή από υποστρώματα των κύριων πρωτεϊνών μεταφοράς.

Η συγχορήγηση φινγκολιμόδης με κυκλοσπορίνη δεν επέφερε οποιαδήποτε μεταβολή στην έκθεση στην κυκλοσπορίνη ή στην έκθεση στη φινγκολιμόδη. Επομένως, η φινγκολιμόδη δεν αναμένεται να μεταβάλει τη φαρμακοκινητική φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα του CYP3A4.

Η συγχορήγηση φινγκολιμόδης με από του στόματος αντισυλληπτικά (αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη) δεν επέφερε καμία μεταβολή στην έκθεση στα από του στόματος αντισυλληπτικά.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με από του στόματος αντισυλληπτικά που περιέχουν άλλα προγεσταγόνα, ωστόσο δεν αναμένεται επίδραση της φινγκολιμόδης στην έκθεση σε αυτά.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / Αντισύλληψη σε γυναίκες Η φινγκολιμόδη αντενδείκνυται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία οι οποίες δεν χρησιμοποιούν αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης (βλ. παράγραφο 4.3). Για τον λόγο αυτό, πριν την έναρξη της θεραπείας σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να είναι διαθέσιμο αρνητικό αποτέλεσμα του τεστ εγκυμοσύνης και να παρέχεται συμβουλευτική ενημέρωση σχετικά με τους σοβαρούς κινδύνους για το έμβρυο. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 2 μήνες μετά από τη διακοπή της φινγκολιμόδης, δεδομένου ότι χρειάζονται περίπου 2 μήνες για να αποβληθεί η φινγκολιμόδη από τον οργανισμό μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Συγκεκριμένα μέτρα περιλαμβάνονται, επίσης, στο εκπαιδευτικό υλικό. Τα μέτρα αυτά πρέπει να εφαρμόζονται προτού η φινγκολιμόδη συνταγογραφηθεί σε θήλεις ασθενείς και κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Όταν η φινγκολιμόδη διακόπτεται για τον προγραμματισμό μιας εγκυμοσύνης, η πιθανή επιστροφή της ενεργότητας της νόσου θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη (βλ. παράγραφο 4.4).

Κύηση Με βάση την εμπειρία σε ανθρώπους, τα μετεγκριτικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η χρήση της φινγκολιμόδης σχετίζεται με δύο φορές αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μειζόνων συγγενών δυσπλασιών όταν χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης σε σχέση με το ποσοστό που παρατηρείται στον γενικό πληθυσμό (2-3 %, EUROCAT).

Οι ακόλουθες μείζονες δυσπλασίες αναφέρονταν συχνότερα:

• Συγγενής καρδιοπάθεια όπως είναι τα ελλείμματα μεσοκοιλιακού και κολπικού διαφράγματος, τετραλογία του Fallot

• Νεφρικές ανωμαλίες

• Μυοσκελετικές διαταραχές Δεν υπάρχουν δεδομένα για τις επιδράσεις της φινγκολιμόδης στον τοκετό.

Μελέτες σε πειραματόζωα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα συμπεριλαμβανομένης της απώλειας του εμβρύου και ανωμαλιών οργάνων, κυρίως μονήρη αρτηριακό κορμό και έλλειμμα μεσοκοιλιακού διαφράγματος (βλ. παράγραφο 5.3). Επιπλέον, ο υποδοχέας που επηρεάζεται από τη φινγκολιμόδη (υποδοχέας της 1-φωσφορικής σφιγγοσίνης) είναι γνωστό ότι

συμμετέχει στον αγγειακό σχηματισμό κατά την εμβρυογένεση.

Συνεπώς, η φινγκολιμόδη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3). Η φινγκολιμόδη θα πρέπει να διακόπτεται 2 μήνες πριν από τον προγραμματισμό εγκυμοσύνης (βλ.

παράγραφο 4.4). Εάν μια γυναίκα μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η φινγκολιμόδη θα πρέπει να διακόπτεται. Θα πρέπει να δίνονται συμβουλές σχετικά με τον κίνδυνο δυσμενών επιδράσεων για το έμβρυο που σχετίζονται με τη θεραπεία και θα πρέπει να πραγματοποιούνται υπερηχογραφικές εξετάσεις.

Θηλασμός Η φινγκολιμόδη απεκκρίνεται κατά τον θηλασμό στο γάλα των υπό θεραπεία ζώων (βλ. παράγραφο 5.3). Λόγω του πιθανού κινδύνου σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών της φινγκολιμόδης στα θηλάζοντα βρέφη, οι γυναίκες που λαμβάνουν φινγκολιμόδη δεν πρέπει να θηλάζουν.

Γονιμότητα Δεδομένα από προκλινικές μελέτες δεν δείχνουν ότι η φινγκολιμόδη συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο μειωμένης γονιμότητας (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η φινγκολιμόδη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Εντούτοις, κατά την έναρξη της θεραπείας ενδέχεται να εμφανιστούν περιστασιακά ζάλη ή υπνηλία.

Κατά την έναρξη της θεραπείας με φινγκολιμόδη συνιστάται παρακολούθηση των ασθενών για διάστημα 6 ωρών (βλ. παράγραφο 4.4, Βραδυαρρυθμία).

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (συχνότητα ≥10%) με δόση 0,5 mg ήταν οι εξής: κεφαλαλγία (24,5 %), αυξημένα ηπατικά ένζυμα (15,2 %), διάρροια (12,6 %), βήχας (12,3 %), γρίπη (11.4 %), κολπίτιδα (10,9 %) και οσφυαλγία (10,0 %).

Κατάλογος ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες και προέκυψαν από την εμπειρία μετά από την κυκλοφορία του φαρμάκου μέσω αυθόρμητων αναφορών περιπτώσεων ή περιπτώσεων βιβλιογραφίας παρουσιάζονται παρακάτω. Οι συχνότητες ορίστηκαν με χρήση της παρακάτω συνθήκης: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε κατηγορία συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά μειούμενης βαρύτητας.

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Πολύ συχνές: Γρίπη Ρινοκολπίτιδα Συχνές: Ερπητικές λοιμώξεις Βρογχίτιδα Ποικιλόχρους πιτυρίαση Όχι συχνές: Πνευμονία Μη γνωστές: Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (ΠΠΛ)** Κρυπτοκοκκικές λοιμώξεις** Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθοριζόμενα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)

Συχνές: Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα

Όχι συχνές: Κακόηθες μελάνωμα**** Σπάνιες: Λέμφωμα*** Καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο**** Πολύ σπάνιες: Σάρκωμα Kaposi**** Μη γνωστές: Καρκίνωμα κυττάρων Merkel*** Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Συχνές: Λεμφοπενία Λευκοπενία Όχι συχνές: Θρομβοπενία Μη γνωστές: Αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία*** Περιφερικό οίδημα*** Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Μη γνωστές: Αντιδράσεις υπερευαισθησίας, μεταξύ των οποίων εξάνθημα, κνίδωση και αγγειοοίδημα, με την έναρξη της θεραπείας*** Ψυχιατρικές διαταραχές Συχνές: Κατάθλιψη Όχι συχνές: Καταθλιπτική διάθεση Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ συχνές: Κεφαλαλγία Συχνές: Ζάλη Ημικρανία Όχι συχνές: Επιληπτικές κρίσεις Σπάνιες: Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES)* Μη γνωστές: Σοβαρή παρόξυνση της νόσου μετά από τη διακοπή της φινγκολιμόδης*** Οφθαλμικές διαταραχές Συχνές: Θαμπή όραση Όχι συχνές: Οίδημα ωχράς κηλίδας Καρδιακές διαταραχές Συχνές: Βραδυκαρδία Κολποκοιλιακός αποκλεισμός Πολύ σπάνιες: Αναστροφή του επάρματος Τ*** Αγγειακές διαταραχές Συχνές: Υπέρταση Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Πολύ συχνές: Βήχας Συχνές: Δύσπνοια Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος Πολύ συχνές: Διάρροια Όχι συχνές: Ναυτία*** Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Μη γνωστές: Οξεία ηπατική ανεπάρκεια*** Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Συχνές: Έκζεμα Αλωπεκία Κνησμός

Διαταραχές του μυoσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Πολύ συχνές: Οσφυαλγία Συχνές: Μυαλγία Αρθραλγία Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Συχνές: Εξασθένιση Παρακλινικές εξετάσεις Πολύ συχνές: Αυξημένο ηπατικό ένζυμο (αυξημένη τρανσαμινάση της αλανίνης, γ- γλουταμυλική τρανσφεράση, ασπαρτική τρανσαμινάση)

Συχνές: Μειωμένο βάρος*** Αυξημένα τριγλυκερίδια αίματος Όχι συχνές: Μειωμένος αριθμός ουδετεροφίλων * Η κατηγορία συχνότητας βασίστηκε σε εικαζόμενη έκθεση στην φινγκολιμόδη περίπου 10.000 ασθενών σε όλες τις κλινικές μελέτες.

** ΠΠΛ και κρυπτοκοκκικές λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας) έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά (βλ. παράγραφο 4.4).

*** Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου από αυθόρμητες αναφορές και βιβλιογραφία **** Η κατηγορία συχνότητας και η αξιολόγηση του κινδύνου βασίστηκαν σε εκτιμώμενη έκθεση στη φινγκολιμόδη 0,5 mg περισσοτέρων από 24.000 ασθενών σε όλες τις κλινικές μελέτες.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Λοιμώξεις Σε κλινικές μελέτες στη σκλήρυνση κατά πλάκας, η συνολική συχνότητα λοιμώξεων (65,1%) στη δόση των 0,5 mg ήταν παρόμοια με του εικονικού φαρμάκου. Ωστόσο,οι λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού, κυρίως η βρογχίτιδα, και σε μικρότερο βαθμό η ερπητική λοίμωξη και η πνευμονία, ήταν συχνότερες σε ασθενείς που λάμβαναν φινγκολιμόδη.

Ορισμένες περιπτώσεις διάχυτης ερπητικής λοίμωξης, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων, έχουν αναφερθεί ακόμη και στη δόση των 0,5 mg.

Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις λοιμώξεων από ευκαιριακά παθογόνα, όπως ιογενείς (π.χ. από ιό ανεμευλογιάς ζωστήρα [VZV]), ιό John Cunningham [JCV] που προκαλεί Προϊούσα Πολυεστιακή Λευκοεγκεφαλοπάθεια, ιό του απλού έρπητα [HSV]), μυκητιασικές (π.χ. κρυπτοκοκκικές συμπεριλαμβανομένης της κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας) ή βακτηριακές (π.χ. άτυπο μυκοβακτηρίδιο), ορισμένες εκ των οποίων ήταν θανατηφόρες (βλ. παράγραφο 4.4).

Λοίμωξη από τον ιό των ανθρωπίνων θηλωμάτων (HPV), συμπεριλαμβανομένου του θηλώματος, δυσπλασία, κονδυλώματα και καρκίνος σχετιζόμενος με τον HPV έχουν αναφερθεί κατά τη θεραπεία με φινγκολιμόδη σε μετεγκριτικές συνθήκες. Λόγω των ανοσοκατασταλτικών ιδιοτήτων της φινγκολιμόδης, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο του εμβολιασμού έναντι του HPV πριν από την έναρξη της θεραπείας με φινγκολιμόδη λαμβάνοντας υπόψη τις συστάσεις εμβολιασμού. Συνιστάται έλεγχος για ανίχνευση καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του Pap test, σύμφωνα με την καθιερωμένη ιατρική πρακτική.

Οίδημα ωχράς κηλίδας Σε κλινικές μελέτες στη σκλήρυνση κατά πλάκας παρουσιάστηκε οίδημα της ωχράς κηλίδας στο 0,5% των ασθενών που έλαβαν τη συνιστώμενη δόση των 0,5 mg και στο 1,1% των ασθενών που έλαβαν την υψηλότερη δόση των 1,25 mg. Η πλειονότητα των περιστατικών παρουσιάστηκε μέσα στους πρώτους 3-4 μήνες της θεραπείας. Ορισμένοι ασθενείς εμφάνισαν θαμπή όραση ή μειωμένη οπτική οξύτητα, αλλά άλλοι ήταν ασυμπτωματικοί και διαγνώστηκαν κατά την οφθαλμολογική εξέταση ρουτίνας. Το οίδημα της ωχράς κηλίδας γενικώς βελτιώθηκε ή υποχώρησε αυτόματα μετά από τη διακοπή της

θεραπείας. Ο κίνδυνος επανεμφάνισης μετά από επανέκθεση δεν έχει αξιολογηθεί.

Η συχνότητα του οιδήματος της ωχράς κηλίδας αυξάνεται σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας και ιστορικό ραγοειδίτιδας (17% με ιστορικό ραγοειδίτιδας έναντι 0,6% χωρίς ιστορικό ραγοειδίτιδας). Η φινγκολιμόδη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας και σακχαρώδη διαβήτη, μία νόσο που σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο οιδήματος της ωχράς κηλίδας (βλ. παράγραφο 4.4). Σε κλινικές μελέτες μεταμόσχευσης νεφρού στις οποίες συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, η θεραπεία με φινγκολιμόδη 2,5 mg και 5 mg οδήγησε σε διπλάσια αύξηση της συχνότητας του οιδήματος της ωχράς κηλίδας.

Βραδυαρρυθμία Η έναρξη της θεραπείας οδηγεί σε παροδική μείωση του καρδιακού ρυθμού και μπορεί επίσης να συσχετίζεται με καθυστερήσεις της κολποκοιλιακής αγωγιμότητας. Σε κλινικές μελέτες στη σκλήρυνση κατά πλάκας η μέγιστη μείωση του καρδιακού ρυθμού διαπιστώθηκε εντός 6 ωρών μετά την έναρξη της θεραπείας, με μειώσεις του μέσου καρδιακού ρυθμού κατά 12-13 παλμούς το λεπτό για τη φινγκολιμόδη 0,5 mg. Καρδιακός ρυθμός κάτω των 40 παλμών το λεπτό σε ενήλικες, και κάτω των 50 παλμών το λεπτό σε παιδιατρικούς ασθενείς, παρατηρήθηκε σπάνια σε ασθενείς υπό θεραπεία με φινγκολιμόδη 0,5 mg. Ο μέσος καρδιακός ρυθμός επανήλθε στα αρχικά επίπεδα μέσα σε 1 μήνα συνεχιζόμενης θεραπείας. Η βραδυκαρδία ήταν γενικώς ασυμπτωματική αλλά ορισμένοι ασθενείς παρουσίασαν ήπια έως μέτρια συμπτώματα, συμπεριλαμβανομένης της υπότασης, ζάλης, κόπωσης ή/και αισθήματος παλμών, τα οποία απέδραμαν μέσα στις πρώτες 24 ώρες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. επίσης παραγράφους 4.4 και 5.1).

Σε κλινικές μελέτες στη σκλήρυνση κατά πλάκας, διαπιστώθηκε πρώτου βαθμού κολποκοιλιακός αποκλεισμός (παράταση του μεσοδιαστήματος PR όπως απεικονίζεται στο ΗΚΓ) μετά την έναρξη της θεραπείας σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς. Στις κλινικές μελέτες των ενηλίκων αναφέρθηκε στο 4,7% των ασθενών σε φινγκολιμόδη 0,5 mg, στο 2,8% των ασθενών σε ενδομυϊκή ιντερφερόνη β- 1α και στο 1,6% των ασθενών σε εικονικό φάρμακο. Δεύτερου βαθμού κολποκοιλιακός αποκλεισμός διαπιστώθηκε σε ποσοστό μικρότερο του 0,2% των ενηλίκων ασθενών υπό θεραπεία με φινγκολιμόδη 0,5 mg. Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, έχουν γίνει μεμονωμένες αναφορές παροδικού, πλήρους κολποκοιλιακού αποκλεισμού με αυτόματη αποδρομή κατά τη διάρκεια της εξάωρης περιόδου παρακολούθησης μετά την πρώτη δόση της φινγκολιμόδης. Οι ασθενείς ανένηψαν αυθόρμητα. Οι διαταραχές της αγωγιμότητας που παρατηρήθηκαν τόσο στο πλαίσιο κλινικών μελετών όσο και μετά την κυκλοφορία ήταν κατά κανόνα παροδικές, ασυμπτωματικές και απέδραμαν μέσα στις πρώτες 24 ώρες από την έναρξη της θεραπείας. Αν και οι περισσότεροι ασθενείς δεν έχρηζαν ιατρικής παρέμβασης, ένας ασθενής υπό θεραπεία με φινγκολιμόδη 0,5 mg έλαβε ισοπρεναλίνη για ασυμπτωματικό δεύτερου βαθμού Mobitz I κολποκοιλιακό αποκλεισμό.

Σε μετεγκριτικές συνθήκες, έχουν παρατηρηθεί μεμονωμένα συμβάντα καθυστερημένης έναρξης, συμπεριλαμβανομένου του παροδικού, ασυστολικού και ανεξήγητου θανάτου εντός 24 ωρών από τη χορήγηση της πρώτης δόσης. Οι περιπτώσεις αυτές συγχέονται από άλλα παράλληλα φαρμακευτικά προϊόντα ή/και προϋπάρχουσες νόσους. Η σχέση των εν λόγω συμβάντων με τη φινγκολιμόδη δεν είναι βέβαιη.

Αρτηριακή πίεση Σε κλινικές μελέτες στη σκλήρυνση κατά πλάκας η φινγκολιμόδη 0,5 mg συσχετίστηκε με μια μέση αύξηση περίπου 3 mmHg της συστολικής πίεσης και περίπου 1 mmHg της διαστολικής πίεσης η οποία εκδηλώθηκε περίπου 1 μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας. Αυτή η αύξηση επέμεινε με τη συνέχιση της θεραπείας. Υπέρταση αναφέρθηκε στο 6,5% των ασθενών σε φινγκολιμόδη 0,5 mg και στο 3,3% των ασθενών σε εικονικό φάρμακο. Σε συνθήκες μετά την κυκλοφορία, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπέρτασης μέσα στον πρώτο μήνα από την έναρξη της θεραπείας και την πρώτη ημέρα της θεραπείας οι οποίες πιθανόν να απαιτούσαν θεραπεία με αντιυπερτασικούς παράγοντες ή διακοπή της φινγκολιμόδης (βλ. επίσης παράγραφο 4.4, Επιδράσεις στην αρτηριακή πίεση).

Ηπατική λειτουργία Αυξημένα ηπατικά ένζυμα έχουν αναφερθεί σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας υπό θεραπεία με φινγκολιμόδη. Σε κλινικές μελέτες το 8,0% και το 1,8% των ενηλίκων

ασθενών που έλαβαν φινγκολιμόδη 0,5 mg παρουσίασαν ασυμπτωματική αύξηση των επιπέδων της ALT στον ορό ≥ 3x ULN (ανώτατο φυσιολογικό όριο) και ≥ 5x ULN, αντίστοιχα. Υποτροπή των αυξήσεων των ηπατικών τρανσαμινασών παρουσιάστηκε κατά την επανέναρξη της αγωγής σε ορισμένους ασθενείς, γεγονός που υποστηρίζει τη συσχέτιση με το φαρμακευτικό προϊόν. Σε κλινικές μελέτες, αυξήσεις των τρανσαμινασών εμφανίστηκαν ανά πάσα στιγμή στη διάρκεια της θεραπείας, αν και η πλειοψηφία τους εμφανίστηκε μέσα στους πρώτους 12 μήνες. Τα επίπεδα της ALT επανήλθαν στο φυσιολογικό μέσα σε περίπου 2 μήνες από τη διακοπή της θεραπείας. Σε μικρό αριθμό ασθενών (N=10 με 1,25 mg, N=2 με 0,5 mg) που παρουσίασαν αυξήσεις της ALT ≥ 5 x ULN και που συνέχισαν τη θεραπεία με φινγκολιμόδη, τα επίπεδα της ALT επανήλθαν στο φυσιολογικό μέσα σε περίπου 5 μήνες (βλ. επίσης παράγραφο 4.4, Ηπατική λειτουργία).

Διαταραχές του νευρικού συστήματος Σε κλινικές μελέτες, σπάνια συμβάματα από το νευρικό σύστημα παρουσιάστηκαν σε ασθενείς υπό θεραπεία με φινγκολιμόδη στις υψηλότερες δόσεις (1,25 mg ή 5,0 mg), τα οποία περιλάμβαναν ισχαιμικά και αιμορραγικά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια και άτυπες νευρολογικές διαταραχές, όπως εκδηλώσεις προσομοιάζουσες σε οξεία διάχυτη εγκεφαλομυελίτιδα (ADEM).

Περιπτώσεις επιληπτικών κρίσεων, συμπεριλαμβανομένης της επιληπτικής κατάστασης (status epilepticus), έχουν αναφερθεί με τη χρήση της φινγκολιμόδης σε κλινικές μελέτες και σε μετεγκριτικές συνθήκες.

Αγγειακές διαταραχές Σπάνιες περιπτώσεις περιφερικής αρτηριακής αποφρακτικής νόσου εμφανίστηκαν σε ασθενείς υπό θεραπεία με φινγκολιμόδη στις υψηλότερες δόσεις (1,25 mg).

Αναπνευστικό σύστημα Ελάσσονες δοσοεξαρτώμενες μειώσεις των τιμών του μέγιστου εκπνεόμενου όγκου (FEV1) και της ικανότητας διάχυσης του μονοξειδίου του άνθρακα (DLCO) παρατηρήθηκαν με τη θεραπεία με φινγκολιμόδη ξεκινώντας τον μήνα 1 και παραμένοντας σταθερές κατόπιν. Τον μήνα 24, η μείωση του ποσοστού του προβλεπόμενου FEV1 από την αρχική τιμή ήταν 2,7% για τη φινγκολιμόδη 0,5 mg και 1,2% για το εικονικό φάρμακο, μια διαφορά που εξαλείφθηκε μετά τη διακοπή της θεραπείας. Όσον αφορά τη διαχυτική ικανότητα των πνευμόνων για το μονοξείδιο του άνθρακα (DLCO), οι μειώσεις τον μήνα 24 ήταν 3,3% για τη φινγκολιμόδη 0,5 mg και 2,7% για το εικονικό φάρμακο (βλ. επίσης παράγραφο 4.4, Αναπνευστικές επιδράσεις).

Λεμφώματα Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις λεμφωμάτων διαφόρων τύπων, τόσο στις κλινικές μελέτες όσο και μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά, συμπεριλαμβανομένης και μίας περίπτωσης Epstein-Barr (EBV) θετικού λεμφώματος από Β-κύτταρα με μοιραία έκβαση. Η επίπτωση των περιστατικών λεμφώματος Non-Hodgkin (από Β-κύτταρα και από Τ-κύτταρα) ήταν υψηλότερη στις κλινικές μελέτες από αυτήν που αναμένεται στο γενικό πληθυσμό. Κάποιες περιπτώσεις Τ-λεμφώματος έχουν επίσης αναφερθεί σε συνθήκες μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων δερματικού λεμφώματος Τ-κυττάρων (σπογγοειδής μυκητίαση) (βλ. Επίσης παράγραφο 4.4, Κακοήθειες).

Αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο Πολύ σπάνιες περιπτώσεις αιμοφαγοκυτταρικού συνδρόμου (HPS) με μοιραία έκβαση έχουν αναφερθεί σε ασθενείς υπό θεραπεία με φινγκολιμόδη παρουσία λοίμωξης. Το HPS αποτελεί μια σπάνια πάθηση η οποία έχει περιγραφεί επί εδάφους λοιμώξεων, ανοσοκαταστολής και ποικίλων αυτοάνοσων νοσημάτων.

Στην ελεγχόμενη παιδιατρική μελέτη D2311 (βλ. παράγραφο 5.1), το προφίλ ασφάλειας στους παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 10 ετών έως κάτω των 18) που λάμβαναν φινγκολιμόδη 0,25 mg ή 0,5 mg ημερησίως ήταν γενικά παρόμοιο με αυτό που παρατηρείται στους ενήλικες ασθενείς. Ωστόσο, παρατηρήθηκαν περισσότερες νευρολογικές και ψυχιατρικές διαταραχές στη μελέτη. Απαιτείται προσοχή σε αυτή την υποομάδα λόγω των πολύ περιορισμένων διαθέσιμων πληροφοριών από την

κλινική μελέτη.

Στην παιδιατρική μελέτη, αναφέρθηκαν περιπτώσεις επιληπτικών κρίσεων σε ποσοστό 5,6% των ασθενών υπό θεραπεία με φινγκολιμόδη και 0,9% των ασθενών υπό θεραπεία με ιντερφερόνη βήτα-1α.

Κατάθλιψη και άγχος είναι γνωστό ότι παρατηρούνται με αυξημένη συχνότητα στον πληθυσμό της σκλήρυνσης κατά πλάκας. Κατάθλιψη και άγχος αναφέρθηκαν επίσης σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φινγκολιμόδη.

Ήπιες μεμονωμένες αυξήσεις της χολερυθρίνης έχουν παρατηρηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς υπό θεραπεία με φινγκολιμόδη.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων αντιδράσεων Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων αντιδράσεων μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Ελλάδα:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr Κύπρος:

Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Τηλ: +357 22608607 Φαξ: + 357 22608669 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Εφάπαξ δόσεις έως και 80πλάσιες της συνιστώμενης δόσης (0,5 mg) ήταν καλά ανεκτές σε υγιείς ενήλικες εθελοντές. Στα 40 mg, 5 από τα 6 άτομα ανέφεραν ήπιο αίσθημα σύσφιγξης του θώρακα ή δυσφορία που ήταν κλινικά συμβατό με μικρή αντιδραστικότητα των αεραγωγών.

Η φινγκολιμόδη μπορεί να προκαλέσει βραδυκαρδία κατά την έναρξη της θεραπείας. Η μείωση του καρδιακού ρυθμού συνήθως αρχίζει μέσα σε μια ώρα από την πρώτη δόση, και είναι πιο έντονη τις πρώτες 6 ώρες. Η αρνητική χρονοτρόπος δράση της φινγκολιμόδης εμμένει πέραν των 6 ωρών και υποχωρεί σταδιακά τις επόμενες ημέρες της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4 για λεπτομέρειες). Έχουν υπάρξει αναφορές βραδείας κολποκοιλιακής αγωγιμότητας, με μεμονωμένες αναφορές παροδικού πλήρους κολποκοιλιακού αποκλεισμού με αυτόματη αποδρομή (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Εάν η υπερδοσολογία αφορά την πρώτη έκθεση στη φινγκολιμόδη, είναι σημαντικό να παρακολουθηθούν οι ασθενείς με συνεχές (πραγματικού χρόνου) ΗΚΓ και μετρήσεις του καρδιακού ρυθμού και της αρτηριακής πίεσης ανά ώρα, τουλάχιστον κατά τις πρώτες 6 ώρες (βλ. παράγραφο 4.4).

Επιπλέον, εάν μετά από 6 ώρες ο καρδιακός ρυθμός είναι < 45 bpm σε ενήλικες, < 55 bpm σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω, ή < 60 bpm σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 ετών έως κάτω των 12 ετών, ή εάν το ΗΚΓ στις 6 ώρες μετά την πρώτη δόση εμφανίζει κολποκοιλιακό αποκλεισμό δευτέρου ή υψηλότερου βαθμού ή εμφανίζει διάστημα QTc ≥ 500 msec, η παρακολούθηση πρέπει να παρατείνεται τουλάχιστον κατά τη διάρκεια της νύκτας και μέχρις ότου υποχωρήσουν τα

ευρήματα. Η εμφάνιση κολποκοιλιακού αποκλεισμού τρίτου βαθμού οποιαδήποτε στιγμή πρέπει επίσης να οδηγεί σε παρατεταμένη παρακολούθηση συμπεριλαμβανομένης και της ολονύκτιας παρακολούθησης.

Ούτε η αιμοδιύλιση ούτε η πλασμαφαίρεση οδηγούν σε απομάκρυνση της φινγκολιμόδης από τον οργανισμό.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Εκλεκτικά ανοσοκατασταλτικά, κωδικός ATC: L04AA27 Μηχανισμός δράσης Η φινγκολιμόδη είναι τροποποιητής των υποδοχέων της 1-φωσφορικής σφιγγοσίνης. Η φινγκολιμόδη μεταβολίζεται από την κινάση της σφιγγοσίνης στον δραστικό μεταβολίτη φωσφορική φινγκολιμόδη.

Η φωσφορική φινγκολιμόδη προσδένεται σε μικρές νανογραμμομοριακές συγκεντρώσεις στον υποδοχέα 1 της 1-φωσφορικής σφιγγοσίνης (S1P) που βρίσκεται στα λεμφοκύτταρα και διαπερνά εύκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό για να συνδεθεί στον S1P υποδοχέα 1 που βρίσκεται στα νευρικά κύτταρα στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ). Δρώντας ως λειτουργικός ανταγωνιστής των υποδοχέων S1P στα λεμφοκύτταρα, η φωσφορική φινγκολιμόδη αναστέλλει την ικανότητα των λεμφοκυττάρων να εξέρχονται από τους λεμφαδένες, προκαλώντας ανακατανομή μάλλον, παρά μείωση, των λεμφοκυττάρων. Οι μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει ότι αυτή η ανακατανομή μειώνει τη διήθηση των παθογόνων λεμφοκυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των προ-φλεγμονωδών Th17 κυττάρων, στο ΚΝΣ, όπου θα συμμετείχαν στη φλεγμονή και στη βλάβη του νευρικού ιστού.

Μελέτες σε πειραματόζωα και in vitro πειράματα δείχνουν ότι η φινγκολιμόδη μπορεί ακόμη να δρα μέσω αλληλεπίδρασης με τους υποδοχείς S1P στα νευρικά κύτταρα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Μέσα σε 4-6 ώρες από την πρώτη δόση της φινγκολιμόδης 0,5 mg, ο αριθμός των λεμφοκυττάρων μειώνεται σε περίπου 75% της αρχικής τους τιμής στο περιφερικό αίμα. Με συνεχή καθημερινή χορήγηση, ο αριθμός των λεμφοκυττάρων συνεχίζει να μειώνεται για διάστημα δύο εβδομάδων, προσεγγίζοντας έναν ελάχιστο αριθμό περίπου 500 κυττάρων/μικρόλιτρο ή περίπου το 30% της αρχικής τους τιμής. Το δεκαοκτώ τοις εκατό των ασθενών εμφάνισε ελάχιστο αριθμό κάτω από 200 κύτταρα/μικρόλιτρο τουλάχιστον μία φορά. Χαμηλός αριθμός λεμφοκυττάρων διατηρείται με τη χρόνια ημερήσια χορήγηση. Η πλειονότητα των Τ και Β λεμφοκυττάρων κυκλοφορούν φυσιολογικά μέσω των οργάνων του λεμφικού συστήματος και είναι τα κύτταρα που κυρίως επηρεάζονται από τη φινγκολιμόδη. Περίπου το 15-20% των Τ λεμφοκυττάρων ανήκουν στον φαινότυπο των δραστικών κυττάρων μνήμης και είναι κύτταρα σημαντικά για την περιφερική ανοσοεπιτήρηση. Δεδομένου ότι αυτό το υποσύνολο λεμφοκυττάρων, κατά κανόνα, δεν κυκλοφορεί στα όργανα του λεμφικού συστήματος, δεν επηρεάζεται από τη φινγκολιμόδη. Η αύξηση του αριθμού των περιφερικών λεμφοκυττάρων γίνεται εμφανής μέσα σε ημέρες από τη διακοπή της θεραπείας με φινγκολιμόδη και, κατά κανόνα, επιτυγχάνονται φυσιολογικοί αριθμοί μέσα σε έναν έως δύο μήνες. Η χρόνια χορήγηση φινγκολιμόδης οδηγεί σε ήπια μείωση του αριθμού των ουδετεροφίλων σε περίπου 80% της αρχικής τους τιμής. Τα μονοκύτταρα δεν επηρεάζονται από τη φινγκολιμόδη.

Η φινγκολιμόδη προκαλεί παροδική μείωση του καρδιακού ρυθμού και επιβράδυνση της κολποκοιλιακής αγωγιμότητας κατά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Η μέγιστη μείωση του καρδιακού ρυθμού παρατηρείται εντός 6 ωρών μετά τη δόση, με το 70% της αρνητικής χρονοτρόπου δράσης να εμφανίζεται την πρώτη ημέρα. Με συνεχή χορήγηση, ο καρδιακός ρυθμός επανέρχεται στην αρχική τιμή μέσα σε ένα μήνα. Η μείωση του καρδιακού ρυθμού που επάγει η φινγκολιμόδη μπορεί να αναστραφεί με παρεντερικές δόσεις ατροπίνης ή ισοπρεναλίνης. Η εισπνεόμενη σαλμετερόλη έχει επίσης αποδειχθεί ότι ασκεί μέτρια θετική χρονοτρόπο δράση. Με την έναρξη της θεραπείας με φινγκολιμόδη υπάρχει αύξηση των πρόωρων κολπικών συστολών, αλλά δεν υπάρχει αυξημένο ποσοστό κολπικής μαρμαρυγής/κολπικού πτερυγισμού ή κοιλιακών αρρυθμιών ή έκτακτων κοιλιακών συστολών. Η θεραπεία με φινγκολιμόδη δεν συσχετίζεται με μείωση της

καρδιακής παροχής. Η ανταπόκριση της καρδιάς στο αυτόνομο νευρικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένης της ημερήσιας διακύμανσης του καρδιακού ρυθμού και της ανταπόκρισης σε άσκηση, δεν επηρεάζονται από τη θεραπεία με φινγκολιμόδη.

Ο S1P4 πιθανόν να συμβάλλει εν μέρει στην επίδραση αυτή αλλά δεν ήταν ο κύριος υπεύθυνος υποδοχέας για την εξάλειψη των λεμφοκυττάρων. Ο μηχανισμός δράσης της βραδυκαρδίας και της αγγειοσύσπασης μελετήθηκαν επίσης in vitro σε ινδικά χοιρίδια και σε απομονωμένη αορτή και στεφανιαία αρτηρία κονίκλου. Διαπιστώθηκε ότι η βραδυκαρδία μπορεί να μεσολαβείται πρωτίστως από την ενεργοποίηση του διαύλου διά της προς τα έσω μεταφοράς του καλίου ή την ενεργοποιούμενη από την G-πρωτεΐνη μεταφορά προς τα έσω διά του διαύλου K+ (IKACh/GIRK) και ότι η αγγειοσύσπαση φαίνεται να μεσολαβείται από έναν μηχανισμό εξαρτώμενο από την Rho κινάση και το ασβέστιο.

Η θεραπεία με φινγκολιμόδη με εφάπαξ ή πολλαπλές δόσεις 0,5 και 1,25 mg για δύο εβδομάδες δεν συσχετίζεται με ανιχνεύσιμη αύξηση της αντίστασης των αεραγωγών όπως αυτή υπολογίζεται με τον FEV1 και τη συχνότητα μέγιστης εκπνεόμενης ροής (FEF) 25-75. Ωστόσο, εφάπαξ δόσεις φινγκολιμόδης ≥5 mg (10πλάσια της συνιστώμενης δόσης) συσχετίζονται με δοσοεξαρτώμενη αύξηση της αντίστασης των αεραγωγών. Θεραπεία με φινγκολιμόδη με πολλαπλές δόσεις 0,5, 1,25 ή 5 mg δεν συσχετίζεται με διαταραχή της οξυγόνωσης ή του αποκορεσμού οξυγόνου με άσκηση ή με αύξηση της αντιδραστικότητας των αεραγωγών σε μεθαχολίνη. Άτομα υπό θεραπεία με φινγκολιμόδη παρουσιάζουν φυσιολογική βρογχοδιασταλτική ανταπόκριση σε εισπνεόμενους β-αγωνιστές.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η αποτελεσματικότητα της φινγκολιμόδης έχει καταδειχθεί σε δύο μελέτες που αξιολόγησαν άπαξ ημερησίως δόσεις της φινγκολιμόδης 0,5 mg και 1,25 mg σε ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζουσα- διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας (RRMS). Και στις δύο μελέτες περιλήφθηκαν ενήλικες ασθενείς που είχαν παρουσιάσει ≥ 2 υποτροπές τα 2 προηγούμενα έτη ή ≥ 1 υποτροπή το προηγούμενο έτος. Η Βαθμολογία στην Κλίμακα Εκτεταμένης Αναπηρίας (EDSS) κυμαινόταν από 0 έως 5,5. Μια τρίτη μελέτη που αφορούσε τον ίδιο πληθυσμό ενηλίκων ασθενών ολοκληρώθηκε μετά την έγκριση της φινγκολιμόδης.

Η Μελέτη D2301 (FREEDOMS) ήταν μια 2-ετής τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε 1.272 ασθενείς (n=425 σε 0,5 mg, 429 σε 1,25 mg, 418 σε εικονικό φάρμακο). Οι διάμεσες τιμές για τα χαρακτηριστικά στην έναρξη ήταν: ηλικία 37 έτη, διάρκεια νόσου 6,7 έτη, και βαθμολογία EDSS 2,0. Τα αποτελέσματα της μελέτης παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές ανάμεσα στη δόση των 0,5 mg και 1,25 mg σε οποιοδήποτε καταληκτικό σημείο.

Πίνακας 1 Μελέτη D2301 (FREEDOMS): κύρια αποτελέσματα

† Εξέλιξη της αναπηρίας οριζόμενη ως αύξηση της EDSS κατά 1 μονάδα η οποία επιβεβαιώνεται 3 μήνες αργότερα ** p< 0,001, * p< 0,05 συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο Όλες οι αναλύσεις των κλινικών καταληκτικών σημείων ήταν στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας Οι αναλύσεις της MRI χρησιμοποίησαν ένα αξιολογήσιμο σύνολο δεδομένων.

Οι ασθενείς που συμπλήρωσαν τη βασική μελέτη FREEDOMS, διάρκειας 24 μηνών, είχαν τη δυνατότητα να ενταχθούν σε μια μελέτη επέκτασης (D2301E1), τυφλοποιημένης δόσης και να λάβουν φινγκολιμόδη. Συνολικά, εισήλθαν 920 ασθενείς (n=331 συνέχισαν με 0,5 mg, 289 συνέχισαν με 1,25 mg, 155 μετέβησαν από εικονικό φάρμακο σε 0,5 mg και 145 μετέβησαν από εικονικό φάρμακο σε 1,25 mg). Μετά από 12 μήνες (μήνας 36), 856 ασθενείς (93%) συμμετείχαν ακόμη στη μελέτη. Μεταξύ των μηνών 24 και 36, η ετήσια συχνότητα υποτροπών (ARR) για τους ασθενείς σε 0,5 mg στη βασική μελέτη που παρέμειναν στα 0,5 mg ήταν 0,17 (0,21 στη βασική μελέτη). Η ARR για τους ασθενείς που μετέβησαν από το εικονικό φάρμακο σε φινγκολιμόδη 0,5 mg ήταν 0,22 (0,42 στη βασική μελέτη).

Συγκρίσιμα αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε μια επαναληπτική μελέτη της φινγκολιμόδης, διάρκειας 2 ετών, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, φάσεως ΙΙΙ σε 1.083 ασθενείς (n=358 σε 0,5 mg, 370 σε 1,25 mg, 355 σε εικονικό φάρμακο) με RRMS (D2309, FREEDOMS 2). Οι διάμεσες τιμές των χαρακτηριστικών των ασθενών στην έναρξη της μελέτης ήταν: ηλικία 41 έτη, διάρκεια νόσου 8,9 έτη, βαθμολογία EDSS 2,5.

Πίνακας 2 Μελέτη D2309 (FREEDOMS 2): κύρια αποτελέσματα

Η μελέτη D2302 (TRANSFORMS) ήταν μια 1-ετής τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, με διπλό εικονικό φάρμακο, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο (ιντερφερόνη β-1a) μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε 1.280 ασθενείς (n=429 σε 0,5 mg, 420 σε 1,25 mg, 431 σε ιντερφερόνη βήτα-1a, 30 μg με ενδομυϊκή ένεση μία φορά την εβδομάδα). Οι διάμεσες τιμές των χαρακτηριστικών στην έναρξη της μελέτης ήταν: ηλικία 36 έτη, διάρκεια νόσου 5,9 έτη, και βαθμολογία EDSS 2,0. Τα αποτελέσματα της μελέτης παρουσιάζονται στον Πίνακα 3. Δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές ανάμεσα στις δόσεις των 0,5 mg και 1,25 mg στα καταληκτικά σημεία της μελέτης.

Πίνακας 3 Μελέτη D2302 (TRANSFORMS): κύρια αποτελέσματα Φινγκολιμόδη Ιντερφερόνη

Οι ασθενείς που συμπλήρωσαν τη βασική μελέτη TRANSFORMS, διάρκειας 12 μηνών, είχαν τη δυνατότητα να ενταχθούν σε μια μελέτη επέκτασης (D2302E1), τυφλοποιημένης δόσης και να λάβουν φινγκολιμόδη. Συνολικά εισήλθαν 1.030 ασθενείς, ωστόσο 3 από αυτούς τους ασθενείς δεν έλαβαν θεραπεία, (n=356 συνέχισαν με 0,5 mg, 330 συνέχισαν με 1,25 mg, 167 μετέβησαν από ιντερφερόνη βήτα-1α σε 0,5 mg και 174 από ιντερφερόνη βήτα-1α σε 1,25 mg). Μετά από 12 μήνες (μήνας 24), 882 ασθενείς (86 %) συμμετείχαν ακόμη στη μελέτη. Μεταξύ των μηνών 12 και 24, η ΑRR για τους ασθενείς σε φινγκολιμόδη 0,5 mg στη βασική μελέτη που παρέμειναν στα 0,5 mg ήταν 0,20 (0,19 στη βασική μελέτη). Η ARR για τους ασθενείς που μετέβησαν από ιντερφερόνη βήτα-1α σε φινγκολιμόδη 0,5 mg ήταν 0,33 (0,48 στη βασική μελέτη).

Τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα των Μελετών D2301 και D2302 έδειξαν σταθερή και στατιστικά σημαντική μείωση της ετήσιας συχνότητας υποτροπών σε σχέση με το συγκριτικό φάρμακο σε υποομάδες που ορίστηκαν με βάση το φύλο, την ηλικία, την προηγούμενη θεραπεία για σκλήρυνση κατά πλάκας, τη δραστηριότητα της νόσου ή τα επίπεδα αναπηρίας στην έναρξη της μελέτης.

Περαιτέρω αναλύσεις των δεδομένων των κλινικών δοκιμών κατέδειξαν σταθερά θεραπευτικά αποτελέσματα στις υποομάδες ασθενών με υψηλής δραστηριότητας υποτροπιάζουσα διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των άπαξ ημερησίως χορηγούμενων δόσεων φινγκολιμόδης 0,25 mg ή 0,5 mg (η δοσολογία καθορίστηκε βάσει του σωματικού βάρους και των μετρήσεων έκθεσης)

έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως < 18 ετών με υποτροπιάζουσα διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας.

Η μελέτη D2311 (PARADIGMS) ήταν μια διπλή τυφλή μελέτη, με διπλό εικονικό φάρμακο, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, με μεταβλητή διάρκεια έως 24 μηνών, με 215 ασθενείς ηλικίας 10 έως < 18 ετών (n=107 σε φινγκολιμόδη, 108 σε ιντερφερόνη βήτα-1a 30 μg με ενδομυϊκή ένεση μία φορά την εβδομάδα).

Οι διάμεσες τιμές για τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν: ηλικία 16 έτη, διάμεση διάρκεια νόσου 1,5 έτη και βαθμολογία EDSS 1,5. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν σταδίου Tanner 2 ή υψηλότερο (94,4%) και ήταν > 40 kg (95,3%). Συνολικά, 180 (84%) από τους ασθενείς ολοκλήρωσαν τη βασική φάση δοκιμής του υπό μελέτη φαρμάκου (n=99 [92,5%] σε φινγκολιμόδη, 81 [75%] σε ιντερφερόνη βήτα-1a). Τα αποτελέσματα της μελέτης παρουσιάζονται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4 Μελέτη D2311 (PARADIGMS): κύρια αποτελέσματα

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Δεδομένα φαρμακοκινητικής αποκτήθηκαν από υγιείς ενήλικες εθελοντές, από ενήλικες ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού και από ενήλικες ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας.

Ο φαρμακολογικά δραστικός μεταβολίτης υπεύθυνος για την αποτελεσματικότητα είναι η φωσφορική φινγκολιμόδη Απορρόφηση Η απορρόφηση της φινγκολιμόδης είναι βραδεία (t 12-16 ώρες) και εκτεταμένη (≥ 85%). Η max φαινόμενη απόλυτη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα είναι 93% (95% διάστημα εμπιστοσύνης: 79- 111 %). Συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στο αίμα επιτυγχάνονται μέσα σε 1 έως 2 μήνες μετά από άπαξ ημερησίως χορήγηση και τα επίπεδα σταθερής κατάστασης είναι περίπου 10 φορές υψηλότερα σε σχέση με την αρχική δόση.

Η πρόσληψη τροφής δεν επηρεάζει τη C ή την έκθεση (AUC) στη φινγκολιμόδη. Η C της max max φωσφορικής φινγκολιμόδης παρουσίασε μικρή μείωση κατά 34% αλλά η έκθεση (AUC) παρέμεινε αμετάβλητη. Επομένως, η φινγκολιμόδη μπορεί να λαμβάνεται ανεξάρτητα από τα γεύματα (βλ.

παράγραφο 4.2).

Κατανομή Η φινγκολιμόδη κατανέμεται σε μεγάλο βαθμό στα ερυθρά αιμοσφαίρια, με το κλάσμα στα αιμοσφαίρια να είναι 86%. Η φωσφορική φινγκολιμόδη παρουσιάζει μικρότερη πρόσληψη από τα αιμοσφαίρια της τάξης του <17%. Η φινγκολιμόδη και η φωσφορική φινγκολιμόδη συνδέονται ισχυρά με πρωτεΐνες (>99%).

Η φινγκολιμόδη κατανέμεται εκτεταμένα σε σωματικούς ιστούς με όγκο κατανομής περίπου 1.200(cid:0)260 λίτρα. Μία μελέτη σε τέσσερα υγιή άτομα, τα οποία έλαβαν μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση ραδιοϊωδιοεπισημασμένου αναλόγου της φινγκολιμόδης, απέδειξε ότι η φινγκολιμόδη διεισδύει στον εγκέφαλο. Σε μία μελέτη σε 13 άρρενες ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας, οι οποίοι έλαβαν φινγκολιμόδη 0,5 mg/ημέρα, η μέση ποσότητα φινγκολιμόδης (και φωσφορικής φινγκολιμόδης) στο

σπέρμα της εκσπερμάτισης, σε σταθερή κατάσταση, ήταν περίπου 10.000 φορές χαμηλότερη από την από του στόματος χορηγηθείσα δόση (0,5 mg).

Βιομετασχηματισμός Η φινγκολιμόδη μετασχηματίζεται στον άνθρωπο με αναστρέψιμη στερεοεκλεκτική φωσφορυλίωση στο φαρμακολογικά δραστικό (S)-εναντιομερές της φωσφορικής φινγκολιμόδης. Η φινγκολιμόδη αποβάλλεται με οξειδωτικό βιομετασχηματισμό καταλυόμενο κυρίως μέσω του CYP4F2 και πιθανώς άλλων ισοενζύμων και με επακόλουθη αποδόμηση ομοιάζουσα με εκείνη των λιπαρών οξέων σε αδρανείς μεταβολίτες. Παρατηρήθηκε επίσης σχηματισμός φαρμακολογικά αδρανών μη πολικών κεραμιδικών αναλόγων της φινγκολιμόδης. Το κύριο ένζυμο που συμμετέχει στον μεταβολισμό της φινγκολιμόδης έχει εν μέρει ταυτοποιηθεί και πιθανόν να είναι είτε το CYP4F2 είτε το CYP3A4.

Μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση [14C] φινγκολιμόδης, τα μείζονα σχετιζόμενα με τη φινγκολιμόδη συστατικά στο αίμα, όπως συνάγεται από τη συμβολή τους στην AUC έως 34 ημέρες μετά τη δόση των ολικών ραδιοσημασμένων συστατικών, είναι η ίδια η φινγκολιμόδη (23%), η φωσφορική φινγκολιμόδη (10%) και αδρανείς μεταβολίτες (μεταβολίτης M3 καρβοξυλικού οξέος (8%), κεραμιδικός μεταβολίτης M29 (9%) και κεραμιδικός μεταβολίτης M30 (7%)).

Απέκκριση Η κάθαρση της φινγκολιμόδης στο αίμα είναι 6,3(cid:0)2,3 l/h και ο μέσος φαινόμενος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής (t ) είναι 6-9 ημέρες. Τα επίπεδα φινγκολιμόδης και φωσφορικής φινγκολιμόδης στο αίμα μειώνονται παράλληλα στην τελική φάση, γεγονός που οδηγεί σε παρόμοιους χρόνους ημίσειας ζωής και για τις δύο.

Μετά από χορήγηση από του στόματος, περίπου το 81 % της δόσης αποβάλλεται βραδέως στα ούρα ως αδρανείς μεταβολίτες. Η φινγκολιμόδη και η φωσφορική φινγκολιμόδη δεν αποβάλλονται αναλλοίωτες στα ούρα, αλλά τα μείζονα συστατικά βρίσκονται στα κόπρανα, σε ποσότητες που αντιπροσωπεύουν ποσοστό μικρότερο από 2,5% της δόσης η καθεμιά. Μετά από 34 ημέρες, η ανάκτηση της χορηγούμενης δόσης είναι 89%.

Γραμμικότητα Οι συγκεντρώσεις της φινγκολιμόδης και της φωσφορικής φινγκολιμόδης αυξάνονται με εμφανώς ανάλογο της δόσης τρόπο μετά από πολλαπλές άπαξ ημερησίως δόσεις 0,5 mg ή 1,25 mg.

Χαρακτηριστικά σε συγκεκριμένες ομάδες ασθενών Φύλο, εθνότητα και νεφρική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική της φινγκολιμόδης και της φωσφορικής φινγκολιμόδης δεν διαφέρουν σε άνδρες και γυναίκες, σε ασθενείς διαφορετικής εθνοτικής προέλευσης, ή σε ασθενείς με ήπια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία Σε άτομα με ήπια, μέτρια, ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία Α, Β, και C), δεν παρατηρήθηκε καμία αλλαγή στη C της φινγκολιμόδης, όμως η έκθεση στη φινγκολιμόδη (AUC)

max αυξήθηκε αντίστοιχα κατά 12%, 44%, και 103%. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία C), η C της φωσφορικής φινγκολιμόδης μειώθηκε κατά 22% και η AUC δεν max μεταβλήθηκε ουσιαστικά. Η φαρμακοκινητική της φωσφορικής φινγκολιμόδης δεν αξιολογήθηκε σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Ο φαινόμενος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της φινγκολιμόδης παραμένει αμετάβλητος σε άτομα με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, όμως παρατείνεται κατά περίπου 50% σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Η φινγκολιμόδη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία C) (βλ. παράγραφο 4.3). Η φινγκολιμόδη πρέπει να ξεκινάει με προσοχή σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Πληθυσμός ηλικιωμένων Η κλινική εμπειρία και οι πληροφορίες για την φαρμακοκινητική σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών

είναι περιορισμένες. Η φινγκολιμόδη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (βλ. παράγραφο 4.2).

Σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 10 ετών και άνω), οι συγκεντρώσεις της φωσφορικής φινγκολιμόδης αυξήθηκαν με εμφανή δοσοεξαρτώμενο τρόπο μεταξύ των 0,25 mg και 0,5 mg.

Η συγκέντρωση της φωσφορικής φινγκολιμόδης σε σταθερή κατάσταση είναι περίπου 25% χαμηλότερη σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 10 ετών και άνω) μετά από ημερήσια χορήγηση 0,25 mg ή 0,5 mg φινγκολιμόδης συγκριτικά με τη συγκέντρωση σε ενήλικες ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με φινγκολιμόδη 0,5 mg άπαξ ημερησίως.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για παιδιατρικούς ασθενείς κάτω των 10 ετών.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Το προκλινικό προφίλ ασφάλειας της φινγκολιμόδης εκτιμήθηκε σε ποντικούς, αρουραίους, σκύλους και πιθήκους. Τα μείζονα όργανα-στόχοι ήταν το λεμφικό σύστημα (λεμφοπενία και λεμφική ατροφία), οι πνεύμονες (αυξημένο βάρος, υπερτροφία λείων μυών στην βρογχοκυψελιδική συμβολή) και η καρδιά (αρνητική χρονοτρόπος επίδραση, αύξηση της αρτηριακής πίεσης, περιαγγειακές μεταβολές και εκφυλισμός του μυοκαρδίου) σε αρκετά είδη, τα αιμοφόρα αγγεία (αγγειοπάθεια) σε αρουραίους μόνο σε δόσεις 0,15 mg/kg και υψηλότερες, σε 2-ετή μελέτη, δόσεις που αντιπροσωπεύουν περίπου 4πλάσιο περιθώριο με βάση τη συστηματική έκθεση του ανθρώπου (AUC) με ημερήσια δόση 0,5 mg.

Δεν παρατηρήθηκαν στοιχεία καρκινογένεσης σε 2-ετή μελέτη σε αρουραίους σε από του στόματος δόσεις φινγκολιμόδης έως τη μέγιστη ανεκτή δόση των 2,5 mg/kg, η οποία αντιπροσωπεύει κατά προσέγγιση 50πλάσιο περιθώριο με βάση τη συστηματική έκθεση του ανθρώπου (AUC) στη δόση των 0,5 mg. Ωστόσο, σε μια διετή μελέτη σε ποντικούς, παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα κακοήθους λεμφώματος σε δόσεις 0,25 mg/kg και άνω, οι οποίες αντιπροσωπεύουν κατά προσέγγιση 6πλάσιο περιθώριο με βάση τη συστηματική έκθεση του ανθρώπου (AUC) με ημερήσια δόση 0,5 mg.

Η φινγκολιμόδη δεν ήταν ούτε μεταλλαξιογόνος ούτε προκάλεσε κατάτμηση χρωμοσωμάτων σε μελέτες σε πειραματόζωα.

Η φινγκολιμόδη δεν είχε καμία επίδραση στον αριθμό/την κινητικότητα του σπέρματος ή στη γονιμότητα σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους έως την υψηλότερη δόση που ελέγχθηκε (10 mg/kg), η οποία αντιπροσωπεύει κατά προσέγγιση 150πλάσιο περιθώριο με βάση τη συστηματική έκθεση του ανθρώπου (AUC) με ημερήσια δόση 0,5 mg.

Η φινγκολιμόδη ήταν τερατογόνος στον αρουραίο όταν χορηγήθηκε σε δόσεις 0,1 mg/kg ή υψηλότερες.

Η έκθεση των αρουραίων στο φάρμακο, σε αυτή τη δόση, ήταν παρόμοια με εκείνη των ασθενών στη θεραπευτική δόση (0,5 mg). Στις συχνότερες εμβρυϊκές σπλαγχνικές δυσμορφίες συμπεριλαμβάνονταν ο μονήρης αρτηριακός κορμός και το έλλειμμα μεσοκοιλιακού διαφράγματος. Η τερατογόνος δράση σε κουνέλια δεν κατέστη δυνατόν να αξιολογηθεί πλήρως, όμως παρατηρήθηκε αυξημένη εμβρυϊκή θνησιμότητα με δόσεις 1,5 mg/kg και υψηλότερες, και μείωση των βιώσιμων εμβρύων καθώς επίσης και καθυστερημένη ανάπτυξη εμβρύων με 5 mg/kg. Η έκθεση στο φάρμακο των κουνελιών σε αυτές τις δόσεις ήταν παρόμοια με εκείνη των ασθενών.

Σε αρουραίους, η επιβίωση νεογνών γενιάς F1 μειώθηκε στην πρώιμη περίοδο μετά τον τοκετό με δόσεις που δεν προκαλούσαν μητρική τοξικότητα. Ωστόσο, τα σωματικά βάρη, η ανάπτυξη, η συμπεριφορά και η γονιμότητα των F1 δεν επηρεάστηκαν από τη θεραπεία με φινγκολιμόδη.

Η φινγκολιμόδη απεκκρίθηκε στο γάλα των υπό θεραπεία ζώων κατά τη γαλουχία σε συγκεντρώσεις διπλάσιες έως τριπλάσιες εκείνων που μετρήθηκαν στο μητρικό πλάσμα. Η φινγκολιμόδη και οι μεταβολίτες της διαπέρασαν τον πλακούντιο φραγμό σε κουνέλια σε κατάσταση εγκυμοσύνης.

Μελέτες σε ζώα νεαρής ηλικίας Τα αποτελέσματα δύο τοξικολογικών μελετών σε νεαρούς επίμυες έδειξαν μικρές επιδράσεις στην

νευροσυμπεριφορική ανταπόκριση, καθυστέρηση στη σεξουαλική ωρίμαση και μειωμένη ανοσολογική απάντηση σε επαναλαμβανόμενα ερεθίσματα με keyhole limpet haemocyanin (KLH), οι οποίες δεν θεωρήθηκαν ανεπιθύμητες. Συνολικά, οι σχετιζόμενες με τη θεραπεία επιδράσεις της φινγκολιμόδης στα νεαρά ζώα ήταν συγκρίσιμες με εκείνες που έχουν παρατηρηθεί σε ενήλικες επίμυες σε παρόμοια δοσολογικά επίπεδα, με εξαίρεση τις μεταβολές στην οστική πυκνότητα σε μεταλλικά στοιχεία και την νευροσυμπεριφορική δυσλειτουργία (μειωμένη ανταπόκριση σε αιφνίδια ακουστικά ερεθίσματα) που παρατηρήθηκαν σε δόσεις 1,5 mg/kg ή υψηλότερες σε νεαρά ζώα και την έλλειψη υπερτροφίας λείων μυών στους πνεύμονες νεαρών επιμύων.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο καψακίου Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Πυρίτιο, κολλοειδές άνυδρο Στεατικό μαγνήσιο Κίτρινο αδιαφανές κάλυμμα Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Ζελατίνη Λευκό αδιαφανές σώμα Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Ζελατίνη

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασίες κυψέλης PVC/PVDC/αλουμινίου που περιέχουν 7, 28, 30, 56, 84, 98, 100 σκληρά καψάκια.

Συσκευασίες κυψέλης μοναδιαίας δόσης PVC/PVDC/αλουμινίου που περιέχουν 7x1, 28x1, 30x1, 56x1, 84x1, 98x1, 100x1 σκληρά καψάκια.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Γερμανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

[Να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο] Ελλάδα:

Κύπρος:

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Ελλάδα:

Κύπρος:

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

Ελλάδα:

Κύπρος:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ TOY ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Ελλάδα:

Κύπρος: