FLUCONAZOLE-KABI — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Fluconazole/Kabi 2 mg/ml διάλυμα για έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε 50 ml διαλύματος για έγχυση περιέχουν 100 mg φλουκοναζόλης.

Κάθε 100 ml διαλύματος για έγχυση περιέχουν 200 mg φλουκοναζόλης.

Κάθε 200 ml διαλύματος για έγχυση περιέχουν 400 mg φλουκοναζόλης.

Κάθε ml περιέχει 2 mg φλουκοναζόλης.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση Κάθε ml περιέχει 9 mg χλωριούχου νατρίου (ισοδύναμο με 0,154 mmol νατρίου) (βλ. παράγραφο 4.4)

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Διάλυμα για έγχυση.

Διαυγές, άχρωμο διάλυμα ελεύθερο ορατών σωματιδίων με pH από 4,0 έως 8,0 και ωσμωτικότητα περίπου 308 mOsmol/kg.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Fluconazole/Kabi ενδείκνυται για τις παρακάτω μυκητιάσεις (βλ. παράγραφο 5.1.).

Το Fluconazole/Kabi ενδείκνυται στους ενήλικες για την θεραπεία:

• Κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας (βλ. παράγραφο 4.4.).

• Κοκκιδιοειδομυκητίασης (βλ. παράγραφο 4.4.).

• Διηθητικής καντιντίασης.

• Βλεννογονικής καντιντίασης συμπεριλαμβανομένης της στοματοφαρυγγικής, οισοφαγιτικής καντιντίασης, καντιντουρίας και χρόνιας βλεννογονοδερματικής καντιντίασης.

• Χρόνιας ατροφικής στοματικής καντιντίασης (στοματίτιδα από οδοντοστοιχίες) εάν η υγιεινή των δοντιών ή η τοπική θεραπεία είναι ανεπαρκείς.

Το Fluconazole/Kabi ενδείκνυται στους ενήλικες για την προφύλαξη από:

• Την υποτροπή της κρυπτοκοκκινής μηνιγγίτιδας σε ασθενείς που βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο υποτροπής.

• Την υποτροπή της στοματοφαρυγγικής ή οισοφαγικής καντιντίασης σε ασθενείς προσβεβλημένους από τον HIV που βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο να υποτροπιάσουν.

• Καντιντιάσεις σε ασθενείς με παρατεταμένη ουδετεροπενία (όπως ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που λαμβάνουν χημειοθεραπεία ή ασθενείς που λαμβάνουν μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (βλ. παράγραφο 5.1.)).

Το Fluconazole/Kabi ενδείκνυται στα τελειόμηνα νεογνά, βρέφη, νήπια, παιδιά και εφήβους ηλικίας 0 έως 17 ετών:

Το Fluconazole/Kabi χρησιμοποιείται για την θεραπεία της βλεννογονικής καντιντίασης

(στοματοφαρυγγικής, οισοφαγικής), της διηθητικής καντιντίασης, της κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας και για την προφύλαξη από καντιντιάσεις σε ανοσοκατασταλτικούς ασθενείς. Το Fluconazole/Kabi μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως θεραπεία συντήρησης για την πρόληψη υποτροπής της κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας σε παιδιά με υψηλό κίνδυνο υποτροπής (βλ. παράγραφο 4.4.).

Η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει πριν να είναι γνωστά τα αποτελέσματα των καλλιεργειών και άλλων εργαστηριακών ελέγχων. Ωστόσο, από την στιγμή που τα αποτελέσματα αυτά είναι διαθέσιμα, η αντιλοιμωξιογόνος θεραπεία πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα.

Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η επίσημη οδηγία για την σωστή χρήση των αντιμυκητιασικών παραγόντων.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η δόση εξαρτάται από το είδος και την σοβαρότητα της λοίμωξης. Η θεραπεία των λοιμώξεων η οποία απαιτεί πολλαπλή δοσολογία πρέπει να συνεχίζεται μέχρι οι κλινικές παράμετροι ή τα εργαστηριακά αποτελέσματα δείξουν ότι η ενεργή μυκητιασική λοίμωξη βρίσκεται σε ύφεση. Μια ανεπαρκής θεραπευτική περίοδος μπορεί να οδηγήσει στην υποτροπή της ενεργής λοίμωξης.

Ενήλικες:

συνεχίζεται για 7 ημέρες μετά την ανάρρωση από την ουδετεροπενία και αφού οι μετρήσεις των ουδετερόφιλων ξεπεράσουν τα 1000 κύτταρα ανά mm3 Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι Η δοσολογία πρέπει να προσαρμόζεται με βάση την νεφρική λειτουργία (βλ. “Νεφρική ανεπάρκεια”).

Νεφρική ανεπάρκεια Η φλουκοναζόλη απεκκρίνεται κυρίως στα ούρα ως αμετάβλητη δραστική ουσία. Δεν είναι απαραίτητες οι προσαρμογές στην θεραπεία μιας δόσης. Σε ασθενείς (συμπεριλαμβανομένου του παιδιατρικού πληθυσμού) με ανεπάρκεια νεφρικής λειτουργίας που θα λάβουν πολλαπλές δόσεις φλουκοναζόλης θα πρέπει να χορηγηθεί μια αρχική δόση των 50 mg έως 400 mg, με βάση την συνιστώμενη ημερήσια δόση για την ένδειξη. Μετά από αυτήν την αρχική δόση εφόδου, η ημερήσια δόση (σύμφωνα με την ένδειξη) πρέπει να βασίζεται στον παρακάτω πίνακα:

Ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση πρέπει να λαμβάνουν το 100% της συνιστώμενης δόσης μετά από κάθε αιμοδιύλιση. Τις ημέρες που δεν υποβάλλονται σε διύλιση, οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν μειωμένη δόση σύμφωνα με την κάθαρση κρεατινίνης τους.

Ηπατική ανεπάρκεια Τα διαθέσιμα δεδομένα είναι περιορισμένα για ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια, για τον λόγο αυτό η φλουκοναζόλη πρέπει να χορηγείται με προσοχή στους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ.

παραγράφους 4.4 και 4.8).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η μέγιστη δόση των 400 mg την ημέρα δεν πρέπει να υπερβαίνεται στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Όπως και με παρόμοιες λοιμώξεις των ενηλίκων, η διάρκεια της θεραπείας βασίζεται στην κλινική και μυκητολογική ανταπόκριση. Το Fluconazole/Kabi χορηγείται ως εφάπαξ ημερήσια δόση.

Για τους παιδιατρικούς ασθενείς με ανεπάρκεια νεφρικής λειτουργίας, βλ. δοσολογία στην «Νεφρική ανεπάρκεια». Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της φλουκοναζόλης δεν έχουν διερευνηθεί στον παιδιατρικό πληθυσμό με νεφρική ανεπάρκεια (για “Τελειόμηνα νεογνά” τα οποία συχνά εμφανίζουν κυρίως νεφρική ανωριμότητα παρακαλώ δείτε τον παρακάτω πίνακα).

Βρέφη, νήπια και παιδιά (ηλικίας από 28 ημερών έως 11 ετών):

Έφηβοι (ηλικίας από 12 έως 17 ετών):

Ανάλογα με το βάρος και την εφηβική ανάπτυξη, ο γιατρός που συνταγογραφεί θα πρέπει να αξιολογήσει ποια δοσολογία (ενήλικες ή παιδιά) είναι η πιο κατάλληλη. Τα κλινικά δεδομένα δείχνουν ότι τα παιδιά έχουν υψηλότερη κάθαρση φλουκοναζόλης από εκείνη που παρατηρήθηκε στους ενήλικες. Μια δόση των 100, 200 και 400 mg σε ενήλικες αντιστοιχεί σε δόση 3, 6 και 12 mg/kg στα παιδιά για να ληφθεί μια συγκρίσιμη συστηματική έκθεση.

Τελειόμηνα νεογνά (0 έως 27 ημερών):

Τα νεογνά αποβάλλουν την φλουκοναζόλη αργά.

Υπάρχουν λίγα φαρμακοκινητικά δεδομένα που υποστηρίζουν αυτήν την δοσολογία στα τελειόμηνα νεογνά (βλ. παράγραφο 5.2).

Τρόπος χορήγησης Η φλουκοναζόλη μπορεί να χορηγείται είτε από το στόμα είτε με ενδοφλέβια έγχυση, με την οδό χορήγησης να εξαρτάται από την κλινική κατάσταση του ασθενή. Κατά την μεταβολή από την ενδοφλέβια στην από του στόματος οδό, ή αντίστροφα, δεν απαιτείται μεταβολή της ημερήσιας δόσης.

Η ενδοφλέβια έγχυση πρέπει να χορηγείται με ρυθμό που δεν υπερβαίνει τα 10 ml/λεπτό.

Το Fluconazole/Kabi έχει συσταθεί σε διάλυμα για έγχυση χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), κάθε 200 mg (φιάλη των 100 ml) περιέχει 15 mmol από κάθε ένα από τα Νa+ και Cl-. Επειδή το Fluconazole/Kabi διατίθεται ως αραιωμένο διάλυμα χλωριούχου νατρίου, στους ασθενείς που απαιτούν περιορισμό νατρίου ή υγρών, πρέπει να εξετάζεται ο ρυθμός χορήγησης υγρών.

Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Υπερευαισθησία σε παράγωγα της αζόλης.

Συγχορήγηση τερφενιδίνης αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν Fluconazole/Kabi, σε πολλαπλές δόσεις των 400 mg ανά ημέρα ή υψηλότερες με βάση τα αποτελέσματα μιας μελέτης αλληλεπίδρασης πολλαπλών δόσεων. Η συγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων γνωστών ότι παρατείνουν το διάστημα QT και τα οποία μεταβολίζονται μέσω του κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A4 όπως η σιζαπρίδη, αστεμιζόλη, πιμοζίδη, κινιδίνη και ερυθρομυκίνη αντενδείκνυνται σε ασθενείς που

λαμβάνουν φλουκοναζόλη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Τριχοφυτία του τριχωτού της κεφαλής Η φλουκοναζόλη έχει μελετηθεί για την θεραπεία της τριχοφυτίας του τριχωτού της κεφαλής στα παιδιά. Έδειξε να μην είναι ανώτερη από την γκριζεοφουλβίνη και το συνολικό ποσοστό επιτυχίας ήταν λιγότερο από 20%. Για το λόγο αυτό το Fluconazole/Kabi δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για την τριχοφυτία του τριχωτού της κεφαλής.

Κρυπτοκόκκωση Οι αποδείξεις για την αποτελεσματικότητα της φλουκοναζόλης στην θεραπεία της κρυπτοκόκκωσης άλλων σημείων (π.χ. πνευμονική και δερματική κρυπτοκόκκωση) είναι περιορισμένες, το οποίο εμποδίζει τις δοσολογικές συστάσεις.

Καντιντίαση Μελέτες έχουν καταδείξει αυξανόμενο επιπολασμό των λοιμώξεων με είδη Candida εκτός από C.

albicans. Αυτά είναι συχνά εγγενώς ανθεκτικά (π.χ.C krusei και C. auris) ή παρουσιάζουν μειωμένη ευαισθησία στη φλουκοναζόλη (C. glabrata). Τέτοιες λοιμώξεις μπορεί να απαιτούν εναλλακτική δευτερογενή αντιμυκητιασική θεραπεία μετά την αποτυχία της θεραπείας. Ως εκ τούτου, συνιστάται στους υπεύθυνους συνταγογράφησης να λαμβάνουν υπόψη τον επιπολασμό της ανθεκτικότητας των διαφόρων ειδών Candida στη φλουκοναζόλη.

Διηθητικές ενδημικές μυκητιάσεις Οι αποδείξεις για την αποτελεσματικότητα της φλουκοναζόλης στην θεραπεία άλλων μορφών ενδημικών μυκητιάσεων όπως παρακοκκιδιοειδομυκητίαση, λεμφοδερματική σποροτρίχωση και ιστοπλάσμωση είναι περιορισμένες, το οποίο εμποδίζει τις δοσολογικές συστάσεις.

Νεφρικό σύστημα Το Fluconazole/Kabi πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ.

παράγραφο 4.2).

Ανεπάρκεια των επινεφριδίων Η κετοκοναζόλη είναι γνωστό ότι προκαλεί ανεπάρκεια των επινεφριδίων, και αυτό θα μπορούσε επίσης, αν και σπάνια, να εμφανιστεί με τη φλουκοναζόλη.

Για την ανεπάρκεια των επινεφριδίων που σχετίζεται με την ταυτόχρονη θεραπεία με πρεδνιζόνη βλέπε παράγραφο 4.5 «Αλληλεπίδραση της φλουκοναζόλης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα».

Σύστημα του ήπατος και των χοληφόρων Το Fluconazole/Kabi πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Η φλουκοναζόλη έχει συσχετισθεί με σπάνια περιστατικά σοβαρής ηπατοτοξικότητας συμπεριλαμβανομένων των θανάτων, κυρίως σε ασθενείς με σοβαρές υποκείμενες ιατρικές παθήσεις.

Σε περιπτώσεις ηπατοτοξικότητας σχετιζόμενης με την φλουκοναζόλη, δεν έχει παρατηρηθεί προφανής σχέση με την συνολική ημερήσια δόση, την διάρκεια θεραπείας, το φύλο ή την ηλικία του ασθενούς. Η ηπατοτοξικότητα της φλουκοναζόλης είναι συνήθως αναστρέψιμη με την διακοπή της θεραπείας.

Οι ασθενείς που αναπτύσσουν μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας κατά την διάρκεια της θεραπείας με φλουκοναζόλη πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την ανάπτυξη πιο σοβαρών ηπατικών κακώσεων.

Ο ασθενής πρέπει να ενημερωθεί για τα συμπτώματα που υποδηλώνουν σοβαρές ηπατικές επιπτώσεις (σημαντική αδυναμία, ανορεξία, επιμένουσα ναυτία, έμετος και ίκτερος). Η θεραπεία με φλουκοναζόλη θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και ο ασθενής θα πρέπει να συμβουλευτεί ένα γιατρό.

Καρδιαγγειακό σύστημα Κάποιες αζόλες, συμπεριλαμβανομένης της φλουκοναζόλης, έχουν συσχετισθεί με την παράταση του

διαστήματος QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα. Η φλουκοναζόλη προκαλεί παράταση του διαστήματος QT μέσω αναστολής του Επανορθωτικού Ρεύματος Εξόδου Καλίου (Rectifier Potassium Channel current, I ). Η προκαλούμενη από άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (όπως η αμιωδαρόνη) παράταση του kr διαστήματος QT μπορεί να ενισχυθεί μέσω της αναστολής του κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A4. Κατά την διάρκεια της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία έχουν υπάρξει πολύ σπάνιες περιπτώσεις παράτασης του διαστήματος QT και κοιλιακές ταχυκαρδίες δίκην ριπιδίου (torsades de pointes) σε ασθενείς που λαμβάνουν φλουκοναζόλη. Οι αναφορές αυτές περιλάμβαναν σοβαρά άρρωστους ασθενείς με πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου όπως δομική καρδιακή νόσο, ηλεκτρολυτικές ανωμαλίες και συγχορηγούμενη θεραπεία η οποία μπορεί να είχε συνεισφέρει. Οι ασθενείς με υποκαλιαιμία και προχωρημένη καρδιακή ανεπάρκεια βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης απειλητικών για τη ζωή κοιλιακών αρρυθμιών και κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes).

Το Fluconazole/Kabi πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με αυτές τις εν δυνάμει προαρρυθμικές καταστάσεις. Η συγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων γνωστών ότι παρατείνουν το διάστημα QT και τα οποία μεταβολίζονται μέσω του κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A4 αντενδείκνυται (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).

Αλοφαντρίνη Η αλοφαντρίνη έχει δείξει ότι παρατείνει το διάστημα QTc στην συνιστώμενη θεραπευτική δόση και είναι υπόστρωμα του CYP3A4. Η ταυτόχρονη χρήση της φλουκοναζόλης και της αλοφαντρίνης ως εκ τούτου δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).

Δερματολογικές αντιδράσεις Ασθενείς σε σπάνιες περιπτώσεις έχουν αναπτύξει αποφολιδωτικές δερματικές αντιδράσεις, όπως το σύνδρομο Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση, κατά την διάρκεια της θεραπείας με φλουκοναζόλη. Ασθενείς με AIDS είναι περισσότερο επιρρεπείς στην ανάπτυξη σοβαρών δερματικών αντιδράσεων σε πολλά φαρμακευτικά προϊόντα. Εάν αναπτυχθεί εξάνθημα, το οποίο θεωρείται ότι οφείλεται στην φλουκοναζόλη, σε ασθενή ο οποίος λαμβάνει θεραπεία για επιφανειακή μυκητιασική λοίμωξη, περεταίρω θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να διακοπεί. Εάν ασθενείς με διηθητικές/συστηματικές μυκητιασικές λοιμώξεις αναπτύξουν εξανθήματα, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και η φλουκοναζόλη να διακοπεί εάν αναπτυχθούν φυσαλιδώδεις βλάβες ή πολυμορφικό ερύθημα.

Έχει αναφερθεί αντίδραση στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS).

Υπερευαισθησία Σε σπάνιες περιπτώσεις έχει αναφερθεί αναφυλαξία (βλ. παράγραφο 4.3).

Κυτόχρωμα P450 Η φλουκοναζόλη είναι ένας μέτριας ισχύος αναστολέας του CYP2C9 και του CYP3A4. Η φλουκοναζόλη είναι επίσης ένας ισχυρός αναστολέας του CYP2C19. Ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Fluconazole/Kabi οι οποίοι ταυτόχρονα λάμβαναν θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα με μικρό θεραπευτικό εύρος τα οποία μεταβολίζονται μέσω των CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4, πρέπει να παρακολουθούνται (βλ. παράγραφο 4.5).

Τερφεναδίνη Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης σε δόσεις μικρότερες από 400 mg την ημέρα μαζί με τερφεναδίνη πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).

Έκδοχα Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 88,5 mg νατρίου ανά 25 ml, που ισοδυναμεί με 4,4 % της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2g νατρίου μέσω διατροφής για έναν ενήλικα. Η μέγιστη ημερήσια δόση αυτού του προϊόντος ισοδυναμεί με 71% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης νατρίου.

Το Fluconazole/Kabi θεωρείται ότι έχει υψηλό νάτριο. Αυτό θα πρέπει να ληφθεί ιδιαίτερα υπόψη για τους ασθενείς σε δίαιτα με χαμηλή πρόσληψη άλατος

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η ταυτόχρονη χρήση των παρακάτω φαρμακευτικών προϊόντων αντενδείκνυται Σιζαπρίδη: Έχουν υπάρξει αναφορές καρδιακών επεισοδίων συμπεριλαμβανόμενης της πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (Torsades de Pointes) σε ασθενείς που έλαβαν ταυτόχρονη θεραπεία φλουκοναζόλης και σιζαπρίδης. Μια ελεγχόμενη μελέτη βρήκε ότι χορήγηση 200 mg φλουκοναζόλης μια φορά ημερησίως ταυτόχρονα με σιζαπρίδη 20 mg τέσσερις φορές ημερησίως, οδήγησαν σε σημαντική αύξηση των επιπέδων της σιζαπρίδης στο πλάσμα και παράταση του διαστήματος QTc. Ταυτόχρονη θεραπεία φλουκοναζόλης και σιζαπρίδης αντενδείκνυται (βλ.

παράγραφο 4.3).

Τερφεναδίνη: Λόγω εμφάνισης σοβαρών καρδιακών αρρυθμιών, δευτερεύουσες της παράτασης του διαστήματος QTc, σε ασθενείς που βρίσκονται υπό θεραπεία με αντιμυκητιασικά φάρμακα αζολών σε συνδυασμό με τερφεναδίνη, έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπίδρασης. Μια μελέτη με ημερήσια δόση φλουκοναζόλης στα 200 mg απέτυχε να αποδείξει παράταση του διαστήματος QTc.

Μια άλλη μελέτη με ημερήσια δόση στα 400 mg και 800 mg φλουκοναζόλης έδειξε ότι η φλουκοναζόλη όταν λαμβάνεται σε δόσεις των 400 mg ημερησίως ή παραπάνω αυξάνει σημαντικά τα επίπεδα τερφεναδίνης στο πλάσμα όταν λαμβάνεται ταυτόχρονα. Η συνδυασμένη χρήση φλουκοναζόλης σε δόσεις των 400 mg ή περισσότερο με τερφεναδίνη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). Η συγχορήγηση της φλουκοναζόλης σε δόσεις μικρότερες των 400 mg την ημέρα με τερφεναδίνη θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά.

Αστεμιζόλη: Ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης με αστεμιζόλη μπορεί να μειώσει την κάθαρση της αστεμιζόλης. Οι ως εκ τούτου αυξημένες συγκεντρώσεις αστεμιζόλης στο πλάσμα μπορεί να οδηγήσουν σε παράταση του χρόνου QT και σε σπάνιες περιπτώσεις σε κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου. Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης με αστεμιζόλη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Πιμοζίδη: Αν και δεν έχει ερευνηθεί in vitro ή in vivo, η ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης με πιμοζίδη μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή του μεταβολισμού της πιμοζίδης. Αυξημένες συγκεντρώσεις πιμοζόδης στο πλάσμα μπορεί να οδηγήσουν σε παράταση του διαστήματος QT και σε σπάνιες περιπτώσεις σε κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου. Συγχορήγηση φλουκοναζόλης και πιμοζίδης αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Κινιδίνη: Αν και δεν έχει ερευνηθεί in vitro ή in vivo, η ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης με κινιδίνη μπορεί να έχει αποτέλεσμα την αναστολή του μεταβολισμού της κινιδίνης. Η χρήση της κινιδίνης έχει συσχετισθεί με παράταση του διαστήματος QT και σε σπάνιες περιπτώσεις με κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου. Συγχορήγηση φλουκοναζόλης και κινιδίνης αντενδείκνυται (βλ.

παράγραφο 4.3).

Ερυθρομυκίνη: Ταυτόχρονη χρήση φλουκοναζόλης και ερυθρομυκίνης έχει την δυνατότητα να αυξάνει τον κίνδυνο καρδιοτοξικότητας (παράταση του διαστήματος QT, κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου) και ως εκ τούτου τον αιφνίδιο θάνατο της καρδιάς. Συγχορήγηση φλουκοναζόλης και ερυθρομυκίνης αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Ταυτόχρονη χρήση των παρακάτω φαρμακευτικών προϊόντων δεν μπορεί να συστηθεί Αλοφαντρίνη: Η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει την συγκέντρωση της αλοφαντρίνης στο πλάσμα λόγω της ανασταλτικής επίδρασης στο CYP3A4. Η ταυτόχρονη χρήση της φλουκοναζόλης και της αλοφαντρίνης έχει την τάση να αυξάνει την καρδιοτοξικότητα (παράταση του διαστήματος QT, καρδιακή ταχυκαρδια δίκην ριπιδίου) και ως εκ τούτου τον αιφνίδιο θάνατο της καρδιάς. Αυτός ο συνδυασμός πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.4).

Ταυτόχρονη χρήση η οποία πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή:

Αμιωδαρόνη: Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης με αμιωδαρόνη ενδέχεται να αυξήσει την παράταση

του διαστήματος QT. Θα πρέπει να ασκείται προσοχή εάν είναι απαραίτητη η ταυτόχρονη χρήση φλουκοναζόλης και αμιωδαρόνης, ιδίως με υψηλή δόση φλουκοναζόλης (800 mg).

Ταυτόχρονη χρήση των παρακάτω άλλων φαρμακευτικών προϊόντων οδηγεί σε προφυλάξεις και προσαρμογές της δόσης Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην φλουκοναζόλη Ριφαμπικίνη: Ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης και ριφαμπικίνης είχε ως αποτέλεσμα την κατά 25% μείωση της AUC και μικρότερη διάρκεια ημίσειας ζωής της φλουκοναζόλης κατά 20%. Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα ριφαμπικίνη, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η αύξηση της δόσης της φλουκοναζόλης.

Μελέτες αλληλεπίδρασης έδειξαν ότι όταν η από του στόματος χορηγούμενη φλουκοναζόλη συγχορηγείται με φαγητό, σιμετιδίνη, αντιόξινα ή μετά από ολική ακτινοθεραπεία για την μεταμόσχευση μυελού των οστών, δεν παρουσιάζεται κλινικά σημαντική ανεπάρκεια απορρόφησης της φλουκοναζόλης.

Υδροχλωροθειαζίδη: Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη αλληλεπίδρασης, η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων υδροχλωροθειαζίδης σε υγιείς εθελοντές που έλαβαν φλουκοναζόλη αύξησε τη συγκέντρωση της φλουκοναζόλης στο πλάσμα κατά 40%. Αποτέλεσμα αυτού του μεγέθους είναι ότι δεν πρέπει να απαιτηθεί μια αλλαγή στο δοσολογικό σχήμα της φλουκοναζόλης σε άτομα που λαμβάνουν ταυτόχρονα διουρητικά.

Επίδραση της φλουκοναζόλης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Η φλουκοναζόλη είναι ένας μέτριας ισχύος αναστολέας του κυτοχρώματος P450 (CYP) και των ισοενζύμων 2C9 και 3A4. Η φλουκοναζόλη είναι επίσης ένας ισχυρός αναστολέας του ισοενζύμου CYP2C19. Επιπρόσθετα στις παρατηρηθείσες/τεκμηριωμένες αλληλεπιδράσεις που αναφέρονται παρακάτω, υπάρχει κίνδυνος αυξημένης συγκέντρωσης άλλων ενώσεων που μεταβολίζονται από το CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4 και που συγχορηγούνται με την φλουκοναζόλη. Για το λόγο αυτό, απαιτείται η εξάσκηση προσοχής όταν χρησιμοποιούνται αυτοί οι συνδυασμοί και οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Η ανασταλτική δράση της φλουκοναζόλης στο ένζυμο επιμένει για 4-5 ημέρες μετά την διακοπή της θεραπείας με φλουκοναζόλη λόγω της μακράς διάρκεια ημίσειας ζωής της φλουκοναζόλης (βλ. παράγραφο 4.3).

Aμπροσιτινίμπη: Η φλουκοναζόλη (αναστολέας του CYP2C19, 2C9, 3A4) αύξησε την έκθεση της δραστικής ομάδας της αμπροσιτινίμπης κατά 155%. Εάν συγχορηγηθεί με φλουκοναζόλη, προσαρμόστε τη δόση της αμπροσιτινίμπης σύμφωνα με τις οδηγίες που παρέχονται στις πληροφορίες συνταγογράφησης της αμπροσιτινίμπης.

Αλφεντανίλη: Κατά την ταυτόχρονη χορήγηση θεραπείας φλουκοναζόλης (400 mg) με ενδοφλέβια αλφεντανίλη (20 µg/kg) σε υγιείς εθελοντές αυξήθηκε η AUC της αλφεντανίλης κατά το διπλάσιο, πιθανόν μέσω της αναστολής του CYP3A4.

Προσαρμογή της δόσης της αλφεντανίλης μπορεί να είναι απαραίτητη.

Αμιτριπτυλίνη, νορτριπτιλίνη: Η φλουκοναζόλη αυξάνει την επίδραση της αμιτριπτυλίνης και της νορτριπτυλίνης. Η 5-νορτριπτυλίνη και/ή η S-αμιτριπτυλίνη μπορούν να μετρηθούν κατά την έναρξη της θεραπείας συνδυασμού και έπειτα από μία εβδομάδα. Η δόση της αμιτριπτυλίνης/νορτριπτυλίνης θα πρέπει να προσαρμόζεται εάν είναι απαραίτητο.

Αμφοτερικίνη Β: Ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης και αμφοτερικίνης Β σε μολυσμένα κανονικά και ανοσοκατασταλτικά ποντίκια έδειξε τα παρακάτω αποτελέσματα: μια μικρή πρόσθετη αντιμυκητιασική δράση σε συστηματική λοίμωξη από C. albicans, καμία αλληλεπίδραση στην ενδοκρανιακή λοίμωξη με Cryptococcus neoformans, και ανταγωνισμό των δύο φαρμακευτικών προϊόντων στην συστηματική λοίμωξη με Aspergillus fumigatus. Η κλινική σημαντικότητα των αποτελεσμάτων σε αυτές τις μελέτες είναι άγνωστη.

Αντιπηκτικά: Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, όπως με άλλα αντιμυκητιασικά των αζολών, έχουν αναφερθεί αιμορραγικά επεισόδια (μώλωπες, επίσταξη, αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα, αιματουρία και μέλαινα), σχετιζόμενα με τις αυξήσεις στον χρόνο προθρομβίνης σε ασθενείς που λάμβαναν φλουκοναζόλη ταυτόχρονα με βαρφαρίνη. Κατά την διάρκεια ταυτόχρονης θεραπείας φλουκοναζόλης με βαρφαρίνη ο χρόνος προθρομβίνης παρατάθηκε κατά το διπλάσιο, πιθανόν λόγω της αναστολής του μεταβολισμού της βαρφαρίνης μέσω του CYP2C9. Σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά τύπου κουμαρίνης ή ινδανοδιόνης ταυτόχρονα με φλουκοναζόλη ο χρόνος προθρομβίνης πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά. Η προσαρμογή της δόσης του αντιπηκτικού μπορεί να είναι απαραίτητη.

Βενζοδιαζεπίνες (βραχείας δράσης), π.χ μιδαζολάμη, τριαζολάμη: Μετά την από του στόματος χορήγηση μιδαζολάμης, η φλουκοναζόλη οδήγησε σε ουσιαστικές αυξήσεις στις συγκεντρώσεις μιδαζολάμης και ψυχοκινητικές επιδράσεις. Ταυτόχρονη από του στόματος πρόσληψη 200 mg φλουκοναζόλης και 7,5 mg μιδαζολάμης αύξησε την AUC και τον χρόνο ημίσειας ζωής της μιδαζολάμης κατά 3,7 και 2,2 φορές αντίστοιχα. 200 mg φλουκοναζόλης ημερησίως χορηγούμενα από το στόμα ταυτόχρονα με τριαζολάμη 0,25 mg αύξησε την AUC και τον χρόνο ημίσειας ζωής της τριαζολάμης κατά 4,4 και 2,3 φορές αντίστοιχα. Έχει παρατηρηθεί ενισχυμένη και παρατεταμένη δράση της τριαζολάμης όταν ακολουθείται ταυτόχρονη θεραπευτική αγωγή με φλουκοναζόλη. Εάν η ταυτόχρονη θεραπεία με βενζοδιαζεπίνες είναι απαραίτητη σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με φλουκοναζόλη, θα πρέπει να εξεταστεί η πιθανότητα μείωσης της δόσης της βενζοδιαζεπίνης και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα.

Καρβαμαζεπίνη: Η φλουκοναζόλη αναστέλλει το μεταβολισμό της καρβαμαζεπίνης και μια αύξηση της καρβαμαζεπίνης στον ορό της τάξεως του 30% έχει παρατηρηθεί. Υπάρχει κίνδυνος εμφάνισης τοξικότητας από την καρβαμαζεπίνη. Προσαρμογή της δόσης της καρβαμαζεπίνης μπορεί να είναι αναγκαία, ανάλογα με μετρήσεις της συγκέντρωσης / αποτελέσματος.

Αποκλειστές διαύλων ασβεστίου: Ορισμένοι ανταγωνιστές των διαύλων ασβεστίου (νιφεδιπίνη, ισραδιπίνη, αμλοδιπίνη, βεραπαμίλη και φελοδιπίνη) μεταβολίζονται από το CYP3A4. Η φλουκοναζόλη έχει τη δυνατότητα να αυξάνει τη συστηματική έκθεση των ανταγωνιστών διαύλων ασβεστίου. Συνιστάται η συχνή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες.

Σελεκοξίμπη: Κατά την ταυτόχρονη θεραπεία με φλουκοναζόλη (200 mg ημερησίως) και σελεκοξίμπη (200 mg), η C και η AUC της σελεκοξίμπης αυξήθηκε κατά 68% και 134% max αντίστοιχα. Το ήμισυ της δόσης σελεκοξίμπης μπορεί να είναι απαραίτητο όταν συνδυάζεται με φλουκοναζόλη.

Κυκλοφωσφαμίδη: Θεραπεία συνδυασμού κυκλοφωσφαμίδης με φλουκοναζόλη έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της χολερυθρίνης ορού και της κρεατινίνης ορού. Ο συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιηθεί, λαμβάνοντας σημαντικά υπόψη τον κίνδυνο από την αύξηση της χολερυθρίνης ορού και της κρεατινίνης ορού.

Φαιντανύλη: Ένα θανατηφόρο περιστατικό δηλητηρίασης από φαιντανύλη λόγω της πιθανής αλληλεπίδρασης φαιντανύλης φλουκοναζόλης έχει αναφερθεί. Επιπλέον, σε υγιείς εθελοντές αποδείχθηκε ότι η φλουκοναζόλη καθυστέρησε σημαντικά την απέκκριση της φαιντανύλης.

Αυξημένη συγκέντρωση φαιντανύλης μπορεί να οδηγήσει σε αναπνευστική καταστολή. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τον ενδεχόμενο κίνδυνο αναπνευστικής καταστολής.

Προσαρμογή της δοσολογίας της φαιντανύλης μπορεί να είναι απαραίτητη.

Αναστολείς της HMG CoA αναγωγάσης: Ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνεται (ανάλογα με τη δόση) όταν η φλουκοναζόλη συγχορηγείται με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης που μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4, όπως η ατορβαστατίνη και η σιμβαστατίνη, ή μέσω του CYP2C9, όπως η φλουβαστατίνη (μειωμένος ηπατικός μεταβολισμός της στατίνης). Εάν η ταυτόχρονη θεραπεία είναι απαραίτητη, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για συμπτώματα μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης και θα πρέπει να παρακολουθείται η κινάση της κρεατινίνης.

Αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης θα πρέπει να διακόπτονται εάν παρατηρηθεί μια έντονη

αύξηση της κινάσης της κρεατινίνης είτε διαγνωσθεί ή υποπτευθεί μυοπάθεια/ραβδομυόλυση.

Ενδέχεται να είναι απαραίτητες χαμηλότερες δόσεις των αναστολέων της HMG CoA αναγωγάσης, σύμφωνα με τις οδηγίες που παρέχονται στις πληροφορίες συνταγογράφησης των στατινών.

Ιβρουτινίβη: Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 όπως η φλοκοναζόλη αυξάνουν τις συγκεντρώσεις της ιβρουτινίβης στο πλάσμα και μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο τοξικότητας. Εάν ο συνδυασμός δε μπορεί να αποφευχθεί, μειώστε τη δόση της ιβρουτινίβης στα 280 mg μία φορά ημερησίως (δύο κάψουλες) κατά τη διάρκεια της χρήσης του αναστολέα και παρέχετε στενή κλινική παρακολούθηση.

Ιβακαφτόρη (μόνη της ή σε συνδυασμό με φάρμακα της ίδιας θεραπευτικής κατηγορίας): Η συγχορήγηση με ιβακαφτόρη, έναν ενισχυτή του ρυθμιστή της διαμεμβρανικής αγωγιμότητας της κυστικής ίνωσης (CFTR), αύξησε την έκθεση στην ιβακαφτόρη κατά 3 φορές και την έκθεση στην υδροξυμεθυλ-ιβακαφτόρη (Μ1) κατά 1,9 φορές. Είναι απαραίτητη η μείωση της δόσης της ιβακαφτόρης (μόνη της ή σε συνδυασμό), σύμφωνα με τις οδηγίες που παρέχονται στις πληροφορίες συνταγογράφησης της ιβακαφτόρης (μόνη της ή σε συνδυασμό).

Ολαπαρίμπη: Μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A4, όπως η φλουκοναζόλη, αυξάνουν τις συγκεντρώσεις της ολαπαρίμπης στο πλάσμα, ταυτόχρονη χρήση δεν συνιστάται. Εάν δεν είναι δυνατόν να αποφευχθεί ο συνδυασμός, περιορίστε τη δόση της ολαπαρίμπης στα 200 mg δυο φορές ημερησίως.

Ανοσοκαταστολείς (δηλ. κυκλοσπορίνη, εβερόλιμους, σιρόλιμους και τακρόλιμους):

Κυκλοσπορίνη: Η φλουκοναζόλη αυξάνει σημαντικά την συγκέντρωση και την AUC της κυκλοσπορίνης. Κατά την διάρκεια ταυτόχρονης θεραπείας με 200 mg φλουκοναζόλης ημερησίως και κυκλοσπορίνης (2,7 mg/kg/ημέρα) υπήρξε μια αύξηση κατά 1,8 φορές στην AUC της κυκλοσπορίνης. Αυτός ο συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιηθεί μειώνοντας την δόση της κυκλοσπορίνης ανάλογα με την συγκέντρωση της κυκλοσπορίνης.

Εβερόλιμους: Αν και δεν έχει μελετηθεί in vivo ή in vitro, η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του εβερόλιμους στο πλάσμα μέσω της αναστολής του CYP3A4.

Σιρόλιμους: Η φλουκοναζόλη αυξάνει τις συγκεντρώσεις του σιρόλιμους στο πλάσμα πιθανώς αναστέλλοντας τον μεταβολισμό του σιρόλιμους διαμέσου του CYP3A4 και της P- γλυκοπρωτεΐνης. Ο συνδυασμός αυτός μπορεί να χρησιμοποιηθεί με προσαρμογή της δόσης του σιρόλιμους ανάλογα με τις μετρήσεις επίδρασης/συγκέντρωσης.

Τακρόλιμους: Η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του από του στόματος χορηγούμενου τακρόλιμους έως και 5 φορές λόγω της αναστολής του μεταβολισμού του τακρόλιμους μέσω του CYP3A4 στο έντερο. Έχουν παρατηρηθεί μη σημαντικές φαρμακοκινητικές μεταβολές όταν το τακρόλιμους χορηγήθηκε ενδοφλεβίως. Αυξημένα επίπεδα τακρόλιμους έχουν συσχετισθεί με νεφροτοξικότητα. Η δόση του από του στόματος χορηγούμενου τακρόλιμους θα πρέπει να μειώνεται ανάλογα με την συγκέντρωση του τακρόλιμους.

Λοσαρτάνη: Η φλουκοναζόλη αναστέλλει τον μεταβολισμό της λοσαρτάνης προς τον δραστικό μεταβολίτη της (E-31 74) ο οποίος είναι υπεύθυνος για το μεγαλύτερο μέρος του ανταγωνισμού του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ που εμφανίζεται κατά την διάρκεια της θεραπείας με λοσαρτάνη.

Στους ασθενείς αυτούς η αρτηριακή πίεση θα πρέπει συνεχώς να παρακολουθείται.

Λουρασιδόνη: Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4, όπως η φλουκοναζόλη ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της λουρασιδόνης στο πλάσμα. Εάν η ταυτόχρονη χρήση δεν μπορεί να αποφευχθεί, μειώστε τη δόση της λουρασιδόνης σύμφωνα με τις οδηγίες που παρέχονται στις πληροφορίες συνταγογράφησης της λουρασιδόνης.

Μεθαδόνη: Η φλουκοναζόλη μπορεί να ενισχύσει την συγκέντρωση της μεθαδόνης στον ορό.

Προσαρμογή της δόσης της μεθαδόνης μπορεί να είναι απαραίτητη.

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα: Η C και η AUC της φλουρβιπροφαίνης αυξήθηκαν κατά max 23% και 81%, αντίστοιχα, όταν συγχορηγήθηκε με φλουκοναζόλη σε σύγκριση με τη χορήγηση της φλουρβιπροφαίνης μόνης της. Ομοίως, η C και η AUC του φαρμακολογικού δραστικού ισομερούς max [S-(+)-ιβουπροφαίνη] αυξήθηκαν κατά 15% και 82%, αντίστοιχα, όταν η φλουκοναζόλη συγχορηγήθηκε με ρακεμική ιβουπροφαίνη (400 mg) σε σύγκριση με τη χορήγηση της ρακεμικής ιβουπροφαίνης μόνης της.

Παρότι δεν έχει ειδικά μελετηθεί, η φλουκοναζόλη έχει τη δυνατότητα να αυξήσει τη συστηματική έκθεση των άλλων ΜΣΑΦ που μεταβολίζονται από το CYP2C9 (π.χ. ναπροξένη, λορνοξικάμη, μελοξικάμη, δικλοφενάκη). Η συχνή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες και τοξικότητα που σχετίζονται με ΜΣΑΦ συνιστάται. Προσαρμογή της δόσης των ΜΣΑΦ μπορεί να χρειαστεί.

Φαινυτοΐνη: Η φλουκοναζόλη αναστέλλει τον μεταβολισμό της φαινυτοΐνης στο ήπαρ. Ταυτόχρονη επαναλαμβανόμενη χορήγηση 200 mg φλουκοναζόλης και 250 mg φαινυτοΐνης ενδοφλεβίως, προκάλεσε αύξηση της AUC της φαινυτοΐνης κατά 75% και της C κατά 128%. Με τη 24 min συγχορήγηση, τα επίπεδα συγκέντρωσης της φαινυτοΐνης στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται ώστε να αποφεύγεται η τοξικότητα από φαινυτοΐνη.

Πρεδνιζόνη: Υπήρξε ένα περιστατικό κατά το οποίο ασθενής με μεταμόσχευση ήπατος που έλαβε θεραπεία με πρεδνιζόνη ανέπτυξε οξεία ανεπάρκεια του φλοιού των επινεφριδίων όταν μια τρίμηνη θεραπεία με φλουκοναζόλη διακόπηκε. Η διακοπή της φλουκοναζόλης πιθανώς προκάλεσε ενισχυμένη δραστηριότητα του CYP3A4, η οποία οδήγησε σε αυξημένο μεταβολισμό της πρεδνιζόνης. Οι ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία με φλουκοναζόλη και πρεδνιζόνη θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την ανεπάρκεια του φλοιού των επινεφριδίων όταν διακόπτεται η φλουκοναζόλη.

Ριφαμπουτίνη: Η φλουκοναζόλη αυξάνει τις συγκεντρώσεις της ριφαμπουτίνης στον ορό, το οποίο οδηγεί σε αύξηση της AUC της ριφαμπουτίνης μέχρι και 80%. Υπήρξαν αναφορές ραγοειδίτιδας σε ασθενείς στους οποίους η φλουκοναζόλη και η ριφαμπουτίνη συγχορηγούνταν. Στη συνδυασμένη θεραπεία, τα συμπτώματα τοξικότητας της ριφαμπουτίνης θα πρέπει να ληφθούν υπόψη.

Σακουϊναβίρη: Η φλουκοναζόλη αυξάνει την AUC και την Cmax της σακουϊναβίρης περίπου κατά 50% και 55% αντίστοιχα, λόγω της αναστολής του μεταβολισμού της σακουϊναβίρης στο ήπαρ από το CYP3A4 και την αναστολή της P-γλυκοπρωτεΐνης. Η αλληλεπίδραση σακουϊναβίρης/ριτοναβίρης δεν έχει μελετηθεί και μπορεί να είναι πιο έντονη. Η προσαρμογή της δόσης της σακουϊναβίορης μπορεί να είναι απαραίτητη.

Σουλφονυλουρία: Η φλουκοναζόλη έχει δείξει ότι παρατείνει τον χρόνο ημίσειας ζωής στον ορό σουλφονυλουριών που χορηγούνται ταυτόχρονα από το στόμα (π.χ. χλωροπροπαμίδη, γλιβενκλαμίδη, γλιπιζίδη, τολβουταμίδη) σε υγιείς εθελοντές. Συνιστάται συχνή παρακολούθηση της γλυκόζης του αίματος και κατάλληλη μείωση δόσης σουλφονυλουρίας κατά την διάρκεια της συγχορήγησης.

Θεοφυλλίνη: Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη αλληλεπίδρασης, η χορήγηση 200mg φλουκοναζόλης για 14 ημέρες είχε ως αποτέλεσμα την μείωση κατά 18% του μέσου ρυθμού πλασματικής απέκκρισης της θεοφυλλίνης. Οι ασθενείς που λαμβάνουν υψηλή δόση θεοφυλλίνης ή που με άλλον τρόπο βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο τοξικότητας από την θεοφυλλίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται για ενδείξεις τοξικότητας από την θεοφυλλίνη καθώς θα λαμβάνουν φλουκοναζόλη. Η θεραπεία θα πρέπει να τροποποιείται εάν εμφανιστούν συμπτώματα τοξικότητας.

Τοφακιτινίβη: Η έκθεση στην τοφακιτινίβη αυξάνεται όταν η τοφακιτινίβη συγχορηγείται με φάρμακα που οδηγούν σε μέτρια αναστολή του CYP3A4 και ισχυρή αναστολή του CYP2C19 (π.χ., φλουκοναζόλη). Ως εκ τούτου, συνιστάται να μειωθεί η δόση της τοφακιτινίβης σε 5 mg μια φορά ημερησίως, όταν συνδυάζεται με αυτά τα φάρμακα.

Τολβαπτάνη: Η έκθεση στην τολβαπτάνη αυξάνεται σημαντικά (200% στην AUC, 80% στη Cmax)

όταν η τολβαπτάνη, ένα υπόστρωμα του CYP3A4, συγχορηγείται με φλουκοναζόλη, έναν μέτριο αναστολέα του CYP3A4, με κίνδυνο τη σημαντική αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών όπως

σημαντικά αυξημένη διούρηση, αφυδάτωση και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης, η δόση της τολβαπτάνης θα πρέπει να μειώνεται σύμφωνα με τις οδηγίες των πληροφοριών συνταγογράφησης της τολβαπτάνης και ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά για τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την τολβαπτάνη.

Αλκαλοειδή της Vinca: Αν και δεν έχει μελετηθεί, η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα των αλκαλοειδών της vinca στα πλάσμα (π.χ. βινκριστίνη και βινβλαστίνη) και να οδηγήσει σε νευροτοξικότητα, η οποία είναι πιθανόν να οφείλεται στην ανασταλτική επίδραση στο CYP3A4.

Βιταμίνη A: Βασισμένοι σε αναφορά περιστατικού ενός ασθενή που λαμβάνει θεραπεία συνδυασμού με all-trans-ρετινοϊκό οξύ (ένα οξύ της βιταμίνης A) και φλουκοναζόλη, αναπτύχθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το ΚΝΣ με την μορφή ψευδοόγκου εγκεφάλου, το οποίο εξαφανίστηκε μετά την διακοπή της θεραπείας με φλουκοναζόλη. Ο συνδυασμός αυτός μπορεί να χρησιμοποιηθεί αλλά θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το ΚΝΣ.

Βορικοναζόλη: (αναστολέας των CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4): Η συγχορήγηση από του στόματος χορηγούμενης βορικοναζόλης (400 mg Q12h για 1 ημέρα, έπειτα 200 mg Q12h για 2,5 ημέρες) και από του στόματος χορηγούμενης φλουκοναζόλης (400 mg την ημέρα 1, έπειτα 200 mg Q24h για 4 ημέρες) σε 8 υγιείς άρρενες εθελοντές οδήγησε σε μια αύξηση της Cmax και της AUC τ της βορικοναζόλης κατά μέσο όρο 57% (90% CI: 20%, 107%) και 79% (90% CI: 40%, 128%), αντίστοιχα. Η μειωμένη δόση και/ή η συχνότητα της βορικοναζόλης και της φλουκοναζόλης που θα εξαλείψει αυτό το φαινόμενο δεν έχει τεκμηριωθεί. Συνιστάται παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την βορικοναζόλη στην περίπτωση που η βορικοναζόλη χρησιμοποιείται έπειτα από την φλουκοναζόλη.

Ζιδοβουδίνη: Η φλουκοναζόλη αυξάνει την C και την AUC της ζιδοβουδίνης κατά 84% και 74%, max αντίστοιχα, λόγω μιας μείωσης της απέκκρισης της ζιδοβουδίνης κατά περίπου 45%. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της ζιδοβουδίνης παρατάθηκε επίσης περίπου κατά 128% έπειτα από θεραπεία συνδυασμού με φλουκοναζόλη. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αυτόν τον συνδυασμό πρέπει να παρακολουθούνται για εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την ζιδοβουδίνη.

Μείωση της δόσης της ζιδοβουδίνης μπορεί να χρειάζεται να εξετασθεί.

Αζιθρομυκίνη: Μια ανοιχτή, τυχαιοποιημένη, μελέτη τριπλής διασταύρωσης σε 18 υγιείς εθελοντές μελέτησε την επίδραση μιας εφάπαξ από του στόματος χορηγούμενης δόσης 1200 mg αζιθρομυκίνης στην φαρμακοκινητική μιας εφάπαξ δόσης φλουκοναζόλης καθώς επίσης και τις επιδράσεις της φλουκοναζόλης στην φαρμακοκινητική της αζιθρομυκίνης. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ της φλουκοναζόλης και της αζιθρομυκίνης.

Από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά: Πραγματοποιήθηκαν δύο φαρμακοκινητικές μελέτες με από του στόματος χορηγούμενο αντισυλληπτικό συνδυασμού χρησιμοποιώντας πολλαπλές δόσεις φλουκοναζόλης. Δεν παρατηρήθηκαν σχετικές επιδράσεις στα επίπεδα ορμόνης στην μελέτη των 50 mg φλουκοναζόλης, ενώ στα 200 mg ημερησίως, οι AUC της αιθινυλοοιστραδιόλης και της λεβονοργεστρέλης αυξήθηκαν κατά 40% και 24%, αντίστοιχα. Έτσι, η χρήση πολλαπλής δόσης φλουκοναζόλης σε αυτήν την δοσολογία είναι απίθανο να έχει συνέπειες στην αποτελεσματικότητα των από του στόματος χορηγούμενων αντισυλληπτικών συνδυασμού.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Πριν από την έναρξη της θεραπείας, η ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται σχετικά με τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Μετά τη θεραπεία με εφάπαξ δόση, συνιστάται περίοδος έκπλυσης διάρκειας 1 εβδομάδας (που αντιστοιχεί σε 5-6 ημίσειες ζωές) πριν από την εγκυμοσύνη (βλ. παράγραφο 5.2).

Για μεγαλύτερους κύκλους θεραπείας, μπορεί να εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης αντισύλληψης, κατά περίπτωση, σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας και για 1 εβδομάδα μετά τη χορήγηση της τελικής δόσης.

Κύηση Οι μελέτες παρατήρησης υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο αυτόματης αποβολής σε γυναίκες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με φλουκοναζόλη κατά τη διάρκεια του πρώτου ή/και του δεύτερου τριμήνου σε σύγκριση με γυναίκες που δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία με φλουκοναζόλη ή υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τοπικές αζόλες κατά τη διάρκεια της ίδιας περιόδου.

Τα δεδομένα από αρκετές χιλιάδες έγκυες γυναίκες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αθροιστική δόση ≤ 150 mg φλουκοναζόλης, χορηγούμενης κατά το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης δεν έδειξαν αύξηση του συνολικού κινδύνου δυσπλασιών για το έμβρυο. Σε μια μεγάλη μελέτη παρατήρησης κοόρτης, η έκθεση κατά το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης σε χορηγούμενη από το στόμα φλουκοναζόλη συσχετίστηκε με μικρό αυξημένο κίνδυνο μυοσκελετικών δυσπλασιών, που αντιστοιχεί σε περίπου 1 επιπλέον περιστατικό ανά 1000 γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με αθροιστικές δόσεις ≤450 mg σε σύγκριση με γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με τοπικές αζόλες και σε περίπου 4 επιπλέον περιστατικά ανά 1000 γυναίκες που έλαβαν αθροιστικές δόσεις άνω των 450 mg.

Ο προσαρμοσμένος σχετικός κίνδυνος ήταν 1,29 (95% CI 1,05 έως 1,58) για 150 mg χορηγούμενης από το στόμα φλουκοναζόλης και 1,98 (95% CI 1,23 έως 3,17) για δόσεις άνω των 450 mg φλουκοναζόλης.

Οι διαθέσιμες επιδημιολογικές μελέτες για καρδιακές δυσπλασίες με χρήση φλουκοναζόλης κατά την κύηση παρέχουν ασυνεπή αποτελέσματα. Ωστόσο, μια μετα-ανάλυση 5 μελετών παρατήρησης στις οποίες μετείχαν αρκετές χιλιάδες έγκυες γυναίκες που εκτέθηκαν στη φλουκοναζόλη κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου εντοπίζει αυξημένο κατά 1,8-2 φορές κίνδυνο καρδιακών δυσπλασιών σε σύγκριση με τη μη χρήση φλουκοναζόλης ή/και χρήση τοπικών αζολών.

Στις αναφορές περιστατικών περιγράφεται ένα πρότυπο συγγενών διαμαρτιών σε βρέφη των οποίων οι μητέρες έλαβαν υψηλή δόση (400 έως 800 mg/ημέρα) φλουκοναζόλης κατά τη διάρκεια της κύησης επί 3 μήνες ή περισσότερο, για τη θεραπεία της κοκκιδιοειδομυκητίασης. Στις συγγενείς διαμαρτίες που παρατηρήθηκαν σε αυτά τα βρέφη περιλαμβάνονται η βραχυκεφαλία, η δυσπλασία των ώτων, οι γιγαντιαίες πρόσθιες πηγές εμβρυακού κρανίου, η κύρτωση του μηριαίου οστού και η συνόστωση του βραχιόνιου οστού. Η αιτιώδης σχέση μεταξύ της χρήσης φλουκοναζόλης και των εν λόγω συγγενών διαμαρτιών είναι αβέβαιη.

Η χρήση της φλουκοναζόλης σε συνήθεις δόσεις και σε βραχυχρόνιες θεραπείες πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητη.

Η χρήση της φλουκοναζόλης σε υψηλές δόσεις και / ή σε παρατεταμένα δοσολογικά σχήματα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός από τους ασθενείς με βαριές και δυνητικά απειλητικές για τη ζωή μυκητιασικές λοιμώξεις.

Θηλασμός Η φλουκοναζόλη περνά στο μητρικό γάλα φθάνοντας σε συγκεντρώσεις παρόμοιες με εκείνες του πλάσματος (βλ. παράγραφο 5.2). Ο θηλασμός μπορεί να διατηρηθεί μετά από μια εφάπαξ δόση 150 mg φλουκοναζόλης. Ο θηλασμός δεν συνιστάται μετά από επαναλαμβανόμενη χρήση ή μετά από υψηλή δόση φλουκοναζόλης. Πρέπει να εξετάζονται τα οφέλη του θηλασμού στην ανάπτυξη και στην υγεία σε σχέση με την κλινική ανάγκη της μητέρας για Fluconazole/Kabi και τυχόν πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες στο θηλάζον παιδί από το Fluconazole/Kabi ή από την υποκείμενη κατάσταση της μητέρας.

Γονιμότητα Η φλουκοναζόλη δεν επηρέασε την γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών επίμυων (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για τις επιδράσεις της φλουκοναζόλης στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται για πιθανή ζάλη ή επιληπτικές κρίσεις (βλ. παράγραφο 4.8) κατά την διάρκεια λήψης του Fluconazole/Kabi και πρέπει να τους συνιστάται να μην οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα στην περίπτωση που εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας:

Έχει αναφερθεί αντίδραση στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) σε συνδυασμό με τη θεραπεία με φλουκοναζόλη (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι πιο συχνά (≥1/100 έως <1/10) αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι κεφαλαλγία, κοιλιακό άλγος, διάρροια, ναυτία, έμετος, αυξημένη αμινοτρανσφεράση αλανίνης, αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση και εξάνθημα.

Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν παρατηρηθεί κατά την διάρκεια της θεραπείας με φλουκοναζόλη στις ακόλουθες συχνότητες: Πολύ συχνές (1/10); συχνές (1/100 έως <1/10); όχι συχνές (1/1.000 έως <1/100); σπάνιες (1/10.000 έως <1/1.000); πολύ σπάνιες (<1/10.000); μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

*συμπεριλαμβανομένου του σταθερού φαρμακευτικού εξανθήματος Παιδιατρικός πληθυσμός:

Ο τύπος και η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών και οι εργαστηριακές ανωμαλίες που καταγράφονται κατά τη διάρκεια παιδιατρικών κλινικών μελετών, είναι συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (για την Ελλάδα), Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Έχουν υπάρξει αναφορές υπερδοσολογίας με την φλουκοναζόλη. Έχουν αναφερθεί ταυτόχρονα παραισθήσεις και παρανοϊκή συμπεριφορά.

Στην περίπτωση υπερδοσολογίας, η συμπτωματική θεραπεία (με υποστηρικτικά μέτρα και πλύση στομάχου εάν είναι απαραίτητο) μπορεί να είναι επαρκής.

Η φλουκοναζόλη απεκκρίνεται κατά ένα μεγάλο μέρος στα ούρα. Η υποχρεωτική διούρηση πιθανώς να αυξήσει το ρυθμό απέκκρισης. Μια συνεδρία αιμοδιύλισης τριών ωρών μειώνει τα επίπεδα στο πλάσμα περίπου κατά 50%.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμυκητιασικό για συστηματική χρήση, παράγωγα τριαζόλης.

κωδικός ATC: J02AC01 Μηχανισμός δράσης Η φλουκοναζόλη είναι ένας αντιμυκητιασικός παράγοντας τριαζόλης. Ο κύριος τρόπος δράσης είναι η αναστολή της, δια μέσου του μυκητιασικού κυτοχρώματος P-450, απομεθυλίωσης της 14 α- λανοστερόλης, ένα ουσιαστικό βήμα στην βιοσύνθεση της μυκητιασικής εργοστερόλης. Η συσσώρευση των 14 άλφα μεθυλοστερολών συνδέεται με την επακόλουθη απώλεια της εργοστερόλης στην κυτταρική μεμβράνη των μυκήτων και μπορεί να είναι η αιτία για την αντιμυκητιασική δράση της φλουκοναζόλης. Η φλουκοναζόλη έχει δείξει να είναι πιο επιλεκτική για τα ένζυμα του μυκητιακού κυτοχρώματος P-450 από ότι για τα διάφορα συστήματα ενζύμων του κυτοχρώματος P- 450 των θηλαστικών.

50 mg φλουκοναζόλης χορηγούμενα ημερησίως για έως και 28 ημέρες έχει δείξει να μην επηρεάζουν τις συγκεντρώσεις τεστοστερόνης στο πλάσμα σε άρρενες ή τις συγκεντρώσεις στεροειδών σε γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία. 200 mg έως 400 mg φλουκοναζόλης ημερησίως δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στα ενδογενή επίπεδα στεροειδών ή στην αντίδραση που προκαλείται από ACTH απόκριση σε υγιείς άρρενες εθελοντές. Μελέτες αλληλεπίδρασης με αντιπυρίνη δείχνουν ότι μία εφάπαξ ή πολλαπλές δόσεις φλουκοναζόλης των 50 mg δεν επηρεάζουν τον μεταβολισμό της.

Ευαισθησία in vitro In vitro, η φλουκοναζόλη παρουσιάζει αντιμυκητιασική δραστηριότητα εναντίον των πιο κοινών ειδών Candida (συμπεριλαμβανομένων των C. Albicans, C. Parapsilosis, C. Tropicalis). O C.glabrata δείχνει μειωμένη ευαισθησία στη φλουκοναζόλη ενώ οι C. Krusei και C. auris ανθίστανται στην φλουκοναζόλη.

Η φλουκοναζόλη επίσης δείχνει δραστικότητα in vitro εναντίον του Cryptococcus neoformans και του Cryptococcus gatii όπως επίσης και εναντίον των ενδημικών μυκήτων Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum και Paracoccidiodes brasiliensis.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Σε μελέτες σε ζώα, υπάρχει μια σχέση μεταξύ των τιμών MIC και της αποτελεσματικότητας έναντι πειραματικών μυκητιάσεων εξαιτίας του Candida spp. Σε κλινικές μελέτες, υπάρχει μια γραμμική σχέση σχεδόν 1:1 μεταξύ της AUC και της δόσης της φλουκοναζόλης. Υπάρχει μια απευθείας αν και ατελής σχέση μεταξύ της AUC ή της δόσης και μιας επιτυχημένης κλινικής απόκρισης στη θεραπεία της καντιντίασης του στόματος και σε ένα μικρότερο βαθμό της καντινταναιμίας. Παρομοίως η θεραπεία είναι λιγότερο πιθανή για λοιμώξεις που προκαλούνται από στελέχη με υψηλότερο MIC της φλουκοναζόλης.

Μηχανισμός ανθεκτικότητας Ο Candida spp έχει αναπτύξει έναν αριθμό από μηχανισμούς ανθεκτικότητας στους αντιμυκητιασικούς παράγοντες αζόλης. Τα μηκυτιασικά στελέχη τα οποία έχουν αναπτύξει έναν ή περισσότερους από αυτούς τους μηχανισμούς ανθεκτικότητας είναι γνωστό ότι παρουσιάζουν υψηλές ελάχιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις (MICs) στην φλουκοναζόλη, το οποίο επηρεάζει δυσμενώς την αποτελεσματικότητα in vivo και κλινικά.

Στα συνήθως ευαίσθητα είδη Candida, ο πιο συχνά απαντώμενος μηχανισμός ανάπτυξης

ανθεκτικότητας περιλαμβάνει τα ένζυμα -στόχους των αζολών, τα οποία είναι υπεύθυνα για τη βιοσύνθεση της εργοστερόλης. Η ανθεκτικότητα μπορεί να προκληθεί από μετάλλαξη, αυξημένη παραγωγή ενζύμου, μηχανισμούς εκροής φαρμάκων ή ανάπτυξη αντισταθμιστικών οδών.

Έχουν γίνει αναφορές για υπερλοίμωξη με είδη Candida διαφορετικά από τoν C. αlbicans, τα οποία συχνά παρουσιάζουν εγγενώς μειωμένη ευαισθησία (C. glabrata) ή ανθεκτικότητα στη φλουκοναζόλη (π.χ. C krusei, C. auris). Τέτοιες λοιμώξεις μπορεί να απαιτούν εναλλακτική θεραπεία αντιμυκητίασης.

Οριακά σημεία (σύμφωνα με τη EUCAST)

Στηριζόμενη στις αναλύσεις των φαρμακοκινητικών/φαρμακοδυναμικών (PK/PD) δεδομένων, την ευαισθησία in vitro και την κλινική απόκριση, η EUCAST-AFST (Ευρωπαϊκή Κοινότητα για την Αντιμικροβιακή ευαισθησία Υποεπιτροπή-Ελέγχου για τον έλεγχο της Αντιμυκητιασικής Ευαισθησίας) έχει θέσει καθορισμένα οριακά σημεία για την φλουκοναζόλη για το είδος Candida (EUCAST Φλουκοναζόλη Έγγραφο τεκμηρίωσης (2020)-έκδοση 3, Ευρωπαϊκή Επιτροπή για τον Έλεγχο της Αντιμικροβιακής Ευαισθησίας, Αντιμυκητιασικοί Παράγοντες, Πίνακες Οριακών Σημείων για την ερμηνεία των MICs, Έκδοση 10.0, σε ισχύ από 2020-02-04) . Αυτά έχουν υποδιαιρεθεί σε οριακά σημεία μη σχετιζόμενων ειδών, τα οποία έχουν καθορισθεί κυρίως με βάση τα δεδομένα PK/PD και είναι ανεξάρτητα από τις κατανομές MIC των ειδικών ειδών, και οριακά σημεία σχετιζόμενων ειδών που συχνά συνδέονται με την ανθρώπινη λοίμωξη, Τα οριακά σημεία παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα:

S = Ευαίσθητα, R = Ανθεκτικά Α = Τα οριακά σημεία των μη σχετιζόμενων ειδών έχουν καθοριστεί κυρίως με βάση τα δεδομένα PK/PD και είναι ανεξάρτητα της κατανομής MIC των ειδικών ειδών. Αυτά προορίζονται για χρήση μόνο σε οργανισμούς οι οποίοι δεν έχουν ειδικά οριακά σημεία.

-- = Ο έλεγχος ευαισθησίας δεν συνιστάται καθώς το είδος είναι φτωχός στόχος για θεραπεία με το φαρμακευτικό προϊόν.

* = Το είδος C. glabrata ανήκει εξ ολοκλήρου στην κατηγορία Ι. Τα MICs κατά του C.

glabrata θα πρέπει να ερμηνεύονται ως ανθεκτικά όταν είναι πάνω από 16 mg/L. Η κατηγορία ευαισθησίας (≤0,001 mg/L) υπάρχει απλώς για να αποφευχθεί η λανθασμένη ταξινόμηση των στελεχών "I" ως στελέχη "S".

Ι - Ευαίσθητος, σε αυξημένη έκθεση: Ένας μικροοργανισμός κατηγοριοποιείται ως Ευαίσθητος, σε αυξημένη έκθεση όταν υπάρχει μεγάλη πιθανότητα θεραπευτικής επιτυχίας λόγω της αυξημένης έκθεσης στον παράγοντα με την προσαρμογή του δοσολογικού σχήματος ή με τη συγκέντρωσή του στη θέση της λοίμωξης.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της φλουκοναζόλης είναι παρόμοιες μετά από ενδοφλέβια ή από του στόματος χορήγηση.

Απορρόφηση Η φλουκοναζόλη απορροφάται καλά μετά από την από του στόματος χορήγηση και τα επίπεδα στο πλάσμα (και η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα) είναι πάνω από 90% από τα επίπεδα που έχουν επιτευχθεί μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Η από του στόματος απορρόφηση δεν επηρεάζεται από

την ταυτόχρονη λήψη τροφής. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα σε κατάσταση νηστείας επιτυγχάνεται 0,5-1,5 ώρες μετά την λήψη της δόσης. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι ανάλογες με την δόση. Το 90% της σταθεροποιημένης κατάστασης επιτυγχάνεται σε 4-5 ημέρες μετά από εφάπαξ ημερήσια χορήγηση.

Η χορήγηση δόσης εφόδου (την ημέρα 1) της διπλάσιας ημερήσιας δόσης επιτρέπει στα επίπεδα του πλάσματος να προσεγγίσουν το 90% των σταθεροποιημένων επιπέδων την ημέρα 2.

Κατανομή Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της φλουκοναζόλης αντιστοιχεί στη συνολική ποσότητα νερού στον οργανισμό. Η δέσμευση στις πρωτεΐνες πλάσματος είναι χαμηλή (11%-12%).

Η φλουκοναζόλη επιτυγχάνει καλή διείσδυση σε όλα τα σωματικά υγρά που έχουν μελετηθεί. Τα επίπεδα φλουκοναζόλης στη σίελο και στα πτύελα είναι συγκρίσιμα με τα επίπεδα στο πλάσμα. Σε ασθενείς που πάσχουν από μυκητιασική μηνιγγίτιδα τα επίπεδα της φλουκοναζόλης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF) είναι περίπου 80% των αντίστοιχων επιπέδων στο πλάσμα.

Στην κερατοειδή στοιβάδα, στην επιδερμίδα-χόριο και στον εξωκρινή ιδρώτα παρουσιάζονται υψηλότερες συγκεντρώσεις φλουκοναζόλης σε σύγκριση με αυτές του ορού. Η φλουκοναζόλη συσσωρεύεται στην κερατοειδή στοιβάδα. Για μια δόση των 50 mg μια φορά ημερησίως, η συγκέντρωση της φλουκοναζόλης στην κερατοειδή στοιβάδα μετά από 12 ημέρες ήταν 73 μg/g και 7 ημέρες μετά την παύση της θεραπείας η συγκέντρωση ήταν ακόμη 5,8 μg/g. Για την εφάπαξ εβδομαδιαία δόση των 150 mg, η συγκέντρωση της φλουκοναζόλης στην κερατοειδή στιβάδα την ημέρα 7 ήταν 23,4 μg/g και 7 ημέρες μετά την δεύτερη δόση ήταν ακόμη 7,1 μg/g.

Οι συγκεντρώσεις της φλουκοναζόλης στα νύχια μετά από 4 μήνες της εφάπαξ εβδομαδιαίας δόσης των 150 mg ήταν 4,05 μg/g σε υγιή και 1,8 μg/g σε μη υγιή νύχια, ενώ η φλουκοναζόλη παρέμεινε μετρήσιμη σε δείγματα νυχιών ακόμη και 6 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας.

Βιομετασχηματισμός Η φλουκοναζόλη μεταβολίζεται μόνο σε μικρό βαθμό. Μόνο το 11% της ραδιενεργής δόσης απεκκρίνεται στα ούρα με αλλαγμένη μορφή. Η φλουκοναζόλη είναι ένας μέτριας ισχύος αναστολέας των ισοενζύμων CYP2C9 και CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5). Η φλουκοναζόλη είναι επίσης ένας ισχυρός αναστολέας του ισοενζύμου CYP2C19.

Αποβολή Ο χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το πλάσμα είναι περίπου 30 ώρες.

Η κύρια οδός της αποβολής είναι νεφρική, με περίπου το 80% της χορηγούμενης δόσης να εμφανίζεται στα ούρα ως αμετάβλητο φαρμακευτικό προϊόν. Η κάθαρση της φλουκοναζόλης είναι ανάλογη με την κάθαρση της κρεατινίνης. Δεν υπάρχει απόδειξη κυκλοφορούντων μεταβολιτών.

Ο μεγάλης διάρκειας χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή από το πλάσμα χρησιμοποιείται ως βάση για τη θεραπεία με εφάπαξ δοσολογία για την κολπική καντιντίαση, και με δοσολογία μια φορά ημερησίως και μια φορά εβδομαδιαίως για άλλες ενδείξεις.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε νεφρική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με οξεία νευρική ανεπάρκεια, (GFR<20 ml/min) ο χρόνος ημίσειας ζωής αυξήθηκε από 30 σε 98 ώρες. Ως αποτέλεσμα, απαιτείται μείωση της δόσης. Η φλουκοναζόλη απομακρύνεται με αιμοδιύλιση και σε μικρότερο βαθμό με περιτοναϊκή διύλιση. Μετά από τρεις ώρες αιμοδιύλισης, γύρω στο 50% της φλουκοναζόλης απομακρύνεται από το αίμα.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες κατά τη διάρκεια του θηλασμού Μια φαρμακοκινητική μελέτη σε δέκα θηλάζουσες γυναίκες, που διέκοψαν προσωρινά ή μόνιμα το θηλασμό των βρεφών τους, αξιολόγησε τις συγκεντρώσεις της φλουκοναζόλης στο πλάσμα και στο μητρικό γάλα για 48 ώρες μετά από μία εφάπαξ δόση των 150 mg φλουκοναζόλης. Η φλουκοναζόλη ανιχνεύθηκε στο μητρικό γάλα με μια μέση συγκέντρωση περίπου στο 98% αυτής που ανιχνεύθηκε στο πλάσμα της μητέρας. Ο μέσος όρος της μέγιστης συγκέντρωσης στο μητρικό γάλα ήταν 2,61 mg/L στις 5,2 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Η εκτιμώμενη ημερήσια δόση της

φλουκοναζόλης στα βρέφη από το μητρικό γάλα (υποθέτοντας ότι η μέση κατανάλωση γάλακτος είναι 150 ml/kg/ημέρα) βάσει του μέσου όρου της μέγιστης συγκέντρωσης στο γάλα είναι 0,39 mg/kg/ημέρα, που είναι περίπου το 40% της συνιστώμενης δόσης των νεογνών (ηλικίας < 2 εβδομάδων) ή το 13% της συνιστώμενης δόσης των βρεφών για την καντιντίαση του βλεννογόνου.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε παιδιά Φαρμακοκινητικά δεδομένα εκτιμήθηκαν σε 113 παιδιατρικούς ασθενείς σε 5 μελέτες: 2 μελέτες στις οποίες χορηγήθηκαν εφάπαξ δόσεις, 2 μελέτες στις οποίες χορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις και μια μελέτη που διεξήχθη σε πρόωρα νεογνά. Τα δεδομένα από την μια μελέτη δεν ήταν ερμηνεύσιμα λόγω αλλαγών στην φαρμακοτεχνική μορφή στη διάρκεια της μελέτης. Επιπρόσθετα δεδομένα ήταν διαθέσιμα από μια μελέτη παρηγορητικής χρήσης.

Κατόπιν χορηγήσεως 2-8 mg/kg φλουκοναζόλης σε παιδιά ηλικίας 9 μηνών έως 15 ετών βρέθηκε ότι η AUC ήταν 38ꞏμg h/ml ανά δοσολογική μονάδα 1 mg/kg. O μέσος χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το πλάσμα κυμαινόταν μεταξύ 15 και 18 ωρών και ο όγκος κατανομής ήταν κατά προσέγγιση 880 ml/kg έπειτα από πολλαπλές δόσεις. Έπειτα από εφάπαξ χορήγηση βρέθηκε ότι ο χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το πλάσμα ήταν ψηλότερος φτάνοντας τις 24 ώρες περίπου. Αυτός είναι συγκρίσιμος με τον χρόνο ημίσειας ζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το πλάσμα ύστερα από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση 3 mg/kg σε παιδιά ηλικίας 11 ημερών έως 11 μηνών. Ο όγκος κατανομής σε αυτή την ηλικιακή ομάδα ήταν περίπου 950 ml/kg.

H εμπειρία από την χρήση της φλουκοναζόλης σε νεογνά περιορίζεται σε φαρμακοκινητικές μελέτες σε πρόωρα νεογνά. Για τα 12 πρόωρα νεογνά με μέση διάρκεια κυήσεως 28 εβδομάδες η μέση ηλικία κατά την πρώτη δόση ήταν 24 ώρες (εύρος τιμών 9-36 ώρες) και το μέσο βάρος κατά την γέννηση ήταν 0,9 kg (εύρος τιμών 0,75-1,10 kg). Επτά ασθενείς ολοκλήρωσαν το πρωτόκολλο. Ο μέγιστος αριθμός δόσεων ήταν πέντε ενδοφλέβιες εγχύσεις φλουκοναζολης των 6 mg/kg, οι οποίες χορηγήθηκαν κάθε 72 ώρες. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής (σε ώρες) ήταν 74 (εύρος τιμών 44-185)

την 1η μέρα μειώθηκε, με την πάροδο του χρόνου, σε 53 ( εύρος τιμών 30-131) την 7η ημέρα και σε 47 (εύρος τιμών 27-68) την 13η μέρα. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη (microgram.h/ml) ήταν 271 (εύρος τιμών 173-385) την 1η μέρα αυξήθηκε σε 490 (εύρος τιμών 292-734) την 7η μέρα, ενώ μειώθηκε σε 360 (εύρος τιμών 167-566) την 13η μέρα. Ο όγκος κατανομής (ml/kg) είναι 1183 (εύρος τιμών 1070-1470) την ημέρα 1 και αυξήθηκε με την πάροδο του χρόνου στα 1184 κατά μέσο όρο (εύρος τιμών 510-2130) την 7 η μέρα και στα 1328 (εύρος τιμών 1040-1680) την 13η μέρα.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες στους ηλικιωμένους Μια φαρμακοκινητική μελέτη πραγματοποιήθηκε σε 22 άτομα, 65 ετών και άνω που έλαβαν μια μονή 50mg δόση από του στόματος φλουκοναζόλη. Δέκα από αυτούς τους ασθενείς έλαβαν ταυτόχρονα διουρητικά. Η C ήταν 1,54 μg/ml και προέκυψε στις 1,3 ώρες μετά την λήψη της δόσης. Η μέση max AUC ήταν 76,4±20,3 μg h/ml και ο μέσος τερματικός χρόνος ζωής ήταν 46,2 ώρες. Αυτές οι φαρμακοκινητικές τιμές παραμέτρων ήταν υψηλότερες από τις ανάλογες τιμές που αναφέρονται για τους φυσιολογικούς άρρενες νεαρούς εθελοντές. Η σύγχρονη χορήγηση των διουρητικών δεν άλλαξε σημαντικά την AUC ή την C . Επιπλέον, η κάθαρση της κρεατινίνης (74 ml/min), το ποσοστό του max φαρμακευτικού προϊόντος που ανακτήθηκε αμετάβλητο στα ούρα (0-24 ώρες, 22%) και η εκτιμώμενη νεφρική κάθαρση της φλουκοναζόλης (0,124 ml/min/kg) για τους ηλικιωμένους ήταν γενικά χαμηλότερα σε σχέση με τους φυσιολογικούς εθελοντές. Κατά αυτόν τον τρόπο, η τροποποίηση της διάθεσης της φλουκοναζόλης στους ηλικιωμένους φαίνεται να σχετίζεται με τα χαρακτηριστικά της μειωμένης νεφρικής κάθαρσης σε αυτήν την ομάδα.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Οι επιδράσεις σε μη-κλινικές μελέτες παρατηρήθηκαν μόνο σε εκθέσεις που κρίνονται επαρκώς πέρα της ανθρώπινης έκθεσης που υποδεικνύει μικρή σχέση με την κλινική χρήση.

Καρκινογένεση Η φλουκοναζόλη δεν παρουσίασε καμία απόδειξη καρκινογόνου δυναμικού σε ποντίκια και

αρουραίους που θεραπεύθηκαν από του στόματος για 24 μήνες σε δόσεις 2,5, 5 ή 10 mg/kg/ημέρα (περίπου 2-7 φορές τη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση). Οι αρσενικοί αρουραίοι που έλαβαν θεραπεία με 5 και 10 mg/kg/ημέρα είχαν αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ηπατοκυτταρικών αδενωμάτων.

Μεταλλαξιγένεση Η φλουκοναζόλη, με ή χωρίς μεταβολική ενεργοποίηση, έδωσε αρνητικά αποτελέσματα στις δοκιμασίες μεταλλαξιγένεσης σε 4 στελέχη της Salmonella typhimurium, και στο σύστημα L5178Y λεμφώματος ποντικού. Κυτταρογενετικές μελέτες in vivo (κύτταρα μυελού των οστών ποντικού, μετά από στόματος χορήγηση φλουκοναζόλης) και in vitro (ανθρώπινα λεμφοκύτταρα εκτεθειμένα σε 1000 μg/ml φλουκοναζόλης) δεν παρουσίασαν καμία ένδειξη χρωμοσωμικών μεταλλάξεων.

Αναπαραγωγική τοξικότητα Η φλουκοναζόλη δεν επηρεάζει την γονιμότητα των αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων που έλαβαν θεραπεία από του στόματος με ημερήσιες δόσεις των 5, 10, ή 20 mg/kg ή με παρεντερικές δόσεις των 5, 25, ή 75 mg/kg.

Δεν υπάρχουν επιπτώσεις στο έμβρυο στα 5 ή 10 mg/kg: αυξήσεις στις ανατομικές παραλλαγές του εμβρύου (υπεράριθμα πλευρά, νεφρική διαστολή της πυέλου) και καθυστερήσεις στην οστεοποίηση παρατηρήθηκαν στα 25 και 50 mg/kg και σε υψηλότερες δόσεις. Σε δόσεις με εύρος από 80 mg/kg έως 320 mg/kg η εμβρυική θνησιμότητα στους αρουραίους αυξήθηκε και οι εμβρυικές ανωμαλίες περιλαμβάνουν κυματοειδή πλευρά, υπερωιοσχιστία και μη φυσιολογική κρανιομετωπική οστεοποίηση.

Η έναρξη του τοκετού καθυστέρησε ελαφρά στα 20 mg/kg από του στόματος και παρατηρήθηκε δυστοκία και παράταση του τοκετού σε μερικά τετράποδα στα 20 mg/kg και στα 40 mg/kg ενδοφλέβια. Οι διαταραχές του τοκετού αντικατοπτρίστηκαν από ελαφρά αύξηση στον αριθμό θνησιγενών νεογνών και ελάττωση στην επιβίωση των νεογνών σε αυτά τα επίπεδα δόσεων. Αυτές οι επιδράσεις στον τοκετό είναι συνεπείς με την ειδική κατά είδος ιδιότητα μείωσης των οιστρογόνων που παράγεται από υψηλές δόσεις φλουκοναζόλης. Μια τέτοια ορμονική αλλαγή δεν έχει παρατηρηθεί σε γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με φλουκοναζόλη (βλ. παράγραφο 5.1).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Χλωριούχο νάτριο Ύδωρ για ενέσιμα Υδροχλωρικό οξύ ή υδροξείδιο του νατρίου για ρύθμιση του pH.

6.2 Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3 Διάρκεια ζωής

Κλειστός περιέκτης LDPE φιάλες (KabiPac®): 3 χρόνια Σάκος από πολυολεφίνη (freeflex ®): 2 χρόνια Μετά το άνοιγμα Το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται άμεσα.

Μετά την αραίωση Δεν είναι απαραίτητη η αραίωση πριν από τη χορήγηση.

Για το αραιωμένο προϊόν η φυσική και χημική σταθερότητα έχει αποδειχθεί για 24 ώρες στους 25°C.

Από μικροβιολογικής άποψης το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται άμεσα.

Εάν δε χρησιμοποιηθεί άμεσα, οι κατά τη χρήση χρόνοι αποθήκευσης και οι συνθήκες φύλαξης πριν από τη χρήση είναι υπευθυνότητα του χρήστη και κανονικά δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες στους 2 έως 8°C.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Σάκος από πολυολεφίνη (freeflex ®): Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C. Μην καταψύχετε.

Φιάλες από LDPE (KabiPac ®): Μην καταψύχετε.

Για τις συνθήκες διατήρησης του ανοιγμένου ή αραιωμένου φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Το διάλυμα για έγχυση περιέχεται σε φιάλες από LDPE (KabiPac®) ή σε σάκους από πολυολεφίνη (freeflex ®)

Μεγέθη συσκευασιών Φιάλες των 50 ml ή σάκοι των 50 ml (100 mg Φλουκοναζόλης) σε συσκευασία 1, 10, 20, 25, 30, 40, 50 ή 60 Φιάλες των 100 ml ή σάκοι των 100ml (200 mg Φλουκοναζόλης) σε συσκευασία 1, 10, 20, 25, 30, 40, 50 ή 60 Φιάλες των 200 ml ή σάκοι των 200ml (400 mg Φλουκοναζόλης) σε συσκευασία 1, 10, 20, 25, 30 ή Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το διάλυμα πρέπει να επιθεωρείται οπτικά πριν από τη χρήση και μόνο διαυγή διαλύματα χωρίς σωματίδια πρέπει να χρησιμοποιούνται. Μην χρησιμοποιείτε εάν η φιάλη/σάκος είναι κατεστραμμένη/ος.

Το διάλυμα της φλουκοναζόλης για ενδοφλέβια έγχυση είναι συμβατό με τα ακόλουθα διαλύματα έγχυσης:

- Διάλυμα δεξτρόζης 20%

-Διάλυμα Ringer

-Διάλυμα Lactated Ringer

-Διάλυμα χλωριούχου καλίου σε δεξτρόζη 5%

-Διάλυμα διττανθρακικού νατρίου 4,2%

-Διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%)

Η φλουκοναζόλη μπορεί να εγχέεται μέσω μιας ήδη υπάρχουσας γραμμής με ένα από τα παραπάνω αναφερόμενα υγρά. Παρόλο που δεν υπάρχουν ειδικές ασυμβατότητες, η ανάμιξη με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα πριν από την έγχυση δεν συνιστάται.

Το διάλυμα για έγχυση είναι για μια χρήση μόνο. Μετά την χρήση, απορρίψτε την φιάλη/σάκο και τυχόν εναπομείναν διάλυμα.

Η αραίωση πρέπει να γίνεται κάτω από άσηπτες συνθήκες. Το διάλυμα πρέπει να επιθεωρείται οπτικά για σωματίδια και αποχρωματισμό πριν από την χορήγηση. Το διάλυμα θα πρέπει να χρησιμοποιείται

μόνο εάν το διάλυμα είναι διαυγές και ελεύθερο σωματιδίων.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Fresenius Kabi Hellas Μονοπρόσωπη Α.Ε.

Ανδρομάχης 19 15125 Μαρούσι Αττικής, Ελλάδα Τηλέφωνο: +30 210 6542 909 Φαξ: +30 210 6548 909 E-mail: FKHinfo@fresenius-kabi.com

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

15875/14/27-11-2018

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

29-11-2010 / 27-11-2018

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ