FLUDARA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Fludara 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg φωσφορικής φλουνταραμπίνης.

Έκδοχα: Lactose monohydrate 74,75 mg Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Πορτοκαλοροζ δισκία σε σχήμα κάψουλας που φέρουν την ένδειξη «LΝ» σε ένα κανονικό εξάγωνο στη μία πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Αγωγή της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας (CLL) από β-κύτταρα σε ενήλικες ασθενείς με επάρκεια αποθεμάτων μυελού των οστών.

Η θεραπεία πρώτης γραμμής με το Fludara πρέπει να χορηγείται μόνο σε ενήλικες ασθενείς με προχωρημένη νόσο, στάδια Rai ΙΙΙ/ΙV (στάδιο C κατά Binet) ή στάδια Rai I/II (στάδιο A/B κατά Binet), κατά τα οποία ο ασθενής εμφανίζει συμπτώματα, σχετιζόμενα με τη νόσο ή ενδείξεις προϊούσας νόσου.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η συνιστώμενη δόση είναι 40 mg φωσφορικής φλουνταραμπίνης/m² επιφάνειας σώματος, καθημερινά από το στόμα, για διάστημα 5 διαδοχικών ημερών, κάθε 28 ημέρες. Η δόση αυτή αντιστοιχεί σε 1,6 φορές της συνιστώμενης ενδοφλέβιας δόσης φωσφορικής φλουνταραμπίνης (25 mg/m2 επιφάνειας σώματος ημερησίως).

Ο ακόλουθος πίνακας βοηθά στον καθορισμό του αριθμού των δισκίων Fludara που θα χορηγηθούν:

Η διάρκεια της θεραπείας εξαρτάται από την επιτυχία της θεραπείας και την ανοχή του φαρμάκου. Συνιστάται η χορήγηση του Fludara μέχρι να επιτευχθεί η βέλτιστη ανταπόκριση (ολική ή μερική ύφεση, συνήθως 6 κύκλοι) και στη συνέχεια η χορήγηση του φαρμάκου πρέπει να διακόπτεται.

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης στον πρώτο θεραπευτικό κύκλο (έναρξη της θεραπείας με Fludara) (εκτός από τις περιπτώσεις ασθενών με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία, βλέπε «Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία»).

Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με Fludara πρέπει να παρακολουθούνται στενά ως προς την ανταπόκριση και την τοξικότητα.

Η δοσολογία εξατομικεύεται και πρέπει να αναπροσαρμόζεται με προσοχή σύμφωνα με τα δεδομένα της παρατηρούμενης αιματολογικής τοξικότητας.

Εάν στην αρχή ενός επόμενου κύκλου ο αριθμός των κυττάρων είναι πολύ χαμηλός ώστε να χορηγηθεί η συνιστώμενη δόση και εφόσον υπάρχει ένδειξη καταστολής του μυελού των οστών που σχετίζεται με τη θεραπεία, ο προγραμματισμένος θεραπευτικός κύκλος πρέπει να αναβάλλεται μέχρι ο αριθμός των κοκκιοκυττάρων υπερβεί τα 1,0 x 109/L και ο αριθμός των αιμοπεταλίων υπερβεί τα 100 x 109/L. Η θεραπεία μπορεί να αναβληθεί μόνο για ένα μέγιστο διάστημα δύο εβδομάδων. Εάν ο αριθμός των κοκκιοκυττάρων και των αιμοπεταλίων δεν έχει επανέλθει μετά από δύο εβδομάδες αναβολής της θεραπευτικής αγωγής, τότε η δοσολογία πρέπει να μειώνεται σύμφωνα με τις προτάσεις προσαρμογής που αναφέρονται στον ακόλουθο πίνακα.

Η δοσολογία δεν πρέπει να μειώνεται όταν η θρομβοκυτοπενία σχετίζεται με τη νόσο.

Εάν ένας ασθενής δεν ανταποκρίνεται στη θεραπεία μετά από δύο θεραπευτικούς κύκλους και δεν παρουσιάζει ή παρουσιάζει μικρή αιματολογική τοξικότητα, τότε, στους επόμενους κύκλους, πρέπει να ληφθεί υπόψη η προσεκτική προσαρμογή της δοσολογίας σε μεγαλύτερες δόσεις φωσφορικής φλουνταραμπίνης.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Οι δόσεις πρέπει να προσαρμόζονται, όταν η νεφρική λειτουργία των ασθενών είναι μειωμένη. Εάν η τιμή κάθαρσης της κρεατινίνης είναι μεταξύ 30 και 70 ml/min, η δόση πρέπει να μειώνεται έως και 50% και η αιματολογική εικόνα του ασθενούς πρέπει να παρακολουθείται στενά, ώστε να μπορεί να αξιολογηθεί η τοξικότητα (βλ. παράγραφο 4.4).

Η θεραπεία με Fludara, από του στόματος, αντενδείκνυται, όταν η τιμή κάθαρσης της κρεατινίνης είναι < 30 ml/min (βλ. παράγραφο 4.3).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Δεν υπάρχουν στοιχεία σχετικά με τη χρήση του Fludara σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Το Fludara πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτή την ομάδα ασθενών.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Fludara σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 18 ετών, δεν έχει τεκμηριωθεί. Συνεπώς, η χρήση του Fludara σε παιδιά δεν συνιστάται.

Άτομα μεγαλύτερης ηλικίας Επειδή τα υπάρχοντα στοιχεία από τη χρήση του Fludara σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας (> 75 ετών) είναι περιορισμένα, θα πρέπει να δοθεί ιδιαίτερη προσοχή κατά τη χορήγηση του Fludara σε αυτούς τους ασθενείς.

Η κάθαρση της κρεατινίνης πρέπει να μετράται σε ασθενείς άνω των 65 ετών (βλ. «Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία» και παράγραφο 4.4).

Τρόπος χορήγησης Το Fludara από του στόματος πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από ειδικευμένο ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντινεοπλασματικής θεραπείας.

Το Fludara από του στόματος μπορεί να ληφθεί είτε με άδειο στομάχι ή μαζί με τροφή. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό, δεν πρέπει να μασώνται ή να θρυμματίζονται.

Προφυλάξεις που πρέπει να ληφθούν πριν από τον χειρισμό του φαρμακευτικού προϊόντος Για οδηγίες σχετικά με τον χειρισμό του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3 Αντενδείξεις

- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

- Νεφρική δυσλειτουργία με τιμή κάθαρσης της κρεατινίνης < 30 ml/min.

- Μη αντιρροπούμενη αιμολυτική αναιμία.

- Γαλουχία.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μυελοκαταστολή Σοβαρή καταστολή του μυελού των οστών, ιδίως αναιμία, θρομβοπενία και ουδετεροπενία, αναφέρθηκε σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Fludara. Σε μια ενδοφλέβια μελέτη Φάσης Ι που διεξήχθη σε ενήλικες ασθενείς με συμπαγείς όγκους, το διάμεσο χρονικό διάστημα για την επίτευξη των ελάχιστων τιμών ήταν 13 ημέρες (με εύρος από 3 μέχρι 25 ημέρες) όσον αφορά τα κοκκιοκύτταρα και 16 ημέρες (με εύρος από 2 μέχρι 32 ημέρες) όσον αφορά τα αιμοπετάλια. Οι περισσότεροι ασθενείς εμφάνιζαν αιματολογικές διαταραχές κατά την έναρξη της χορήγησης, είτε ως αποτέλεσμα της νόσου, είτε ως αποτέλεσμα προηγούμενης μυελοκατασταλτικής θεραπείας.

Μπορεί να παρατηρηθεί αθροιστική μυελοκαταστολή. Παρόλο που η μυελοκαταστολή που προκαλείται από χημειοθεραπεία είναι συχνά αντιστρεπτή, η χορήγηση της φωσφορικής φλουνταραμπίνης απαιτεί προσεκτική αιματολογική παρακολούθηση.

Η φωσφορική φλουνταραμπίνη είναι ένας ισχυρός αντινεοπλασματικός παράγοντας με ενδεχόμενες σημαντικές τοξικές παρενέργειες. Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για συμπτώματα αιματολογικής και μη αιματολογικής τοξικότητας. Συνιστάται η περιοδική αξιολόγηση του περιφερικού αίματος για την ανίχνευση της ανάπτυξης αναιμίας, ουδετεροπενίας και θρομβοπενίας.

Σε ενήλικες ασθενείς αναφέρθηκαν αρκετές περιπτώσεις υποπλασίας τριών σειρών ή απλασίας του μυελού των οστών με αποτέλεσμα πανκυτταροπενία, οι οποίες ορισμένες φορές ήταν θανατηφόρες. Η διάρκεια της κλινικά σημαντικής κυτταροπενίας στις αναφερθείσες περιπτώσεις κυμαίνεται από περίπου 2 μήνες σε περίπου 1 έτος. Αυτά τα επεισόδια παρουσιάστηκαν τόσο σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία όσο και σε ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί σε θεραπεία.

Όπως και με άλλα κυτταροτοξικά φάρμακα, πρέπει να δίνεται προσοχή με τη φωσφορική φλουνταραμπίνη στην περίπτωση νέας συλλογής αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων.

Αυτοάνοσες διαταραχές Κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπευτική αγωγή με το Fludara αναφέρθηκαν φαινόμενα αυτοανοσίας (βλ. παράγραφο 4.8), απειλητικά για τη ζωή έως και θανατηφόρα, ανεξάρτητα από την ύπαρξη αυτοάνοσων διαδικασιών στο ιστορικό του ασθενούς ή από το αποτέλεσμα της δοκιμασίας Coombs. Η πλειοψηφία των ασθενών που έχουν παρουσιάσει αιμολυτική αναιμία, παρουσίασαν υποτροπή της αιμόλυσης, όταν τους επαναχορηγήθηκε το Fludara. Οι ασθενείς, στους οποίους χορηγείται το Fludara, πρέπει να παρακολουθούνται στενά για συμπτώματα αιμόλυσης.

Σε περίπτωση αιμόλυσης συνιστάται η διακοπή της θεραπείας με το Fludara. Τα πιο συνηθισμένα μέτρα στην περίπτωση της αυτοάνοσης αιμολυτικής αναιμίας είναι η μετάγγιση αίματος (ακτινοβολημένου, βλέπε πιο κάτω) και η χορήγηση αδρενοκορτικοειδών.

Νευροτοξικότητα Η επίδραση της χρόνιας χορήγησης του Fludara στο κεντρικό νευρικό σύστημα δεν είναι γνωστή. Ωστόσο, οι ασθενείς έχουν ανεχθεί τη συνιστώμενη δόση, στα πλαίσια ορισμένων μελετών για σχετικά μακρόχρονη θεραπεία (για μέχρι και 26 κύκλους θεραπείας).

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ενδείξεις νευρολογικών ενεργειών.

Όταν χορηγήθηκε σε υψηλές δόσεις σε μελέτες που διεξήχθησαν για την ανεύρεση της πλέον κατάλληλης δόσης σε ασθενείς με οξεία λευχαιμία, το ενδοφλέβιο Fludara σχετίσθηκε με σοβαρές νευρολογικές διαταραχές, που περιελάμβαναν τύφλωση, κώμα και θάνατο. Τα συμπτώματα εμφανίστηκαν από 21 έως 60 ημέρες από την τελευταία δόση. Αυτή η σοβαρή

τοξικότητα του κεντρικού νευρικού συστήματος παρατηρήθηκε στο 36% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε ενδοφλέβια χορηγούμενη θεραπεία με δόσεις περίπου τέσσερις φορές υψηλότερες (96 mg/m² ημερησίως για διάστημα 5 – 7 ημερών) από τη συνιστώμενη δόση .

Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δοσολογία που κυμάνθηκε μέσα στα όρια της συνιστώμενης δοσολογίας για τη θεραπεία της CLL σοβαρή τοξικότητα του κεντρικού νευρικού συστήματος εμφανίστηκε σπάνια (κώμα, επιληπτικές κρίσεις και διέγερση) ή όχι συχνά (σύγχυση) (βλέπε παράγραφο 4.8).

Από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, η νευροτοξικότητα αναφέρθηκε ότι παρουσιάζεται νωρίτερα ή αργότερα από ότι στις κλινικές δοκιμές.

Η χορήγηση του Fludara μπορεί να συσχετισθεί με λευκοεγκεφαλοπάθεια (LE), οξεία τοξική λευκοεγκεφαλοπάθεια (ATL) ή σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας λευκοεγκεφαλοπάθειας (RPLS). Αυτά μπορεί να συμβούν:

• στη συνιστώμενη δόση o όταν το Fludara χορηγείται μετά από, ή σε συνδυασμό με, φάρμακα που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με την LE, ATL ή RPLS, o ή όταν το Fludara χορηγείται σε ασθενείς με άλλους παράγοντες κινδύνου όπως κρανιακή ή ολική ακτινοβόληση του σώματος, μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων, νόσο μοσχεύματος έναντι ξενιστή, νεφρική δυσλειτουργία ή ηπατική εγκεφαλοπάθεια.

• σε δόσεις υψηλότερες από τη συνιστώμενη Συμπτώματα LE, ATL ή RPLS μπορεί να περιλαμβάνουν κεφαλαλγία, ναυτία και έμετο, επιληπτικές κρίσεις, οπτικές διαταραχές όπως απώλεια της όρασης, αλλοίωση των αισθήσεων και εστιακά νευρολογικά ελλείμματα. Πρόσθετες επιδράσεις μπορεί να περιλαμβάνουν οπτική νευρίτιδα και φλεγμονή της οπτικής θηλής, σύγχυση, υπνηλία, διέγερση, παραπάρεση/τετραπληγία, μυική σπαστικότητα και ακράτεια.

Η LE/ ATL/ RPLS μπορεί να είναι μη αναστρέψιμη, επικίνδυνη για τη ζωή ή θανατηφόρα.

Όποτε υπάρχει υποψία για LE, ATL ή η RPLS, η θεραπεία με fludarabine πρέπει να διακόπτεται. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται και θα πρέπει να υποβάλλονται σε απεικόνιση του εγκεφάλου κατά προτίμηση χρησιμοποιώντας μαγνητική τομογραφία (MRI).

Εάν επιβεβαιωθεί η διάγνωση, η θεραπεία με φλουνταραμπίνη θα πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Σύνδρομο λύσης όγκου Το σύνδρομο λύσης όγκου έχει αναφερθεί σε ασθενείς με CLL, οι οποίοι παρουσιάζουν εκτεταμένους σε μέγεθος όγκους. Δεδομένου ότι το Fludara μπορεί να προκαλέσει ανταπόκριση ακόμα και μέσα στην πρώτη εβδομάδα της θεραπείας, θα πρέπει να ληφθούν προληπτικά μέτρα στους ασθενείς που εμφανίζουν κίνδυνο για ανάπτυξη της επιπλοκής αυτής και μπορεί να συνιστάται νοσοκομειακή περίθαλψη για αυτούς τους ασθενείς κατά τον πρώτο κύκλο θεραπείας.

Σχετιζόμενη με μετάγγιση νόσος «μοσχεύματος έναντι ξενιστή»

Μετά από μετάγγιση μη ακτινοβολημένου αίματος σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπευτική αγωγή με Fludara παρατηρήθηκε αντίδραση τύπου «μοσχεύματος έναντι ξενιστή» (graft- versus-host, αντίδραση των μεταγγισθέντων, ανοσολογικά ενεργών λεμφοκυττάρων έναντι του ξενιστή) μετά τη μετάγγιση μη ακτινοβολημένου αίματος. Ως συνέπεια της αντίδρασης αυτής αναφέρθηκε με μεγάλη συχνότητα θανατηφόρος έκβαση της νόσου. Συνεπώς, για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης της σχετιζόμενης με μετάγγιση νόσου «μοσχεύματος έναντι ξενιστή», σε ασθενείς, στους οποίους απαιτείται μετάγγιση κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπευτική αγωγή με Fludara θα πρέπει να γίνεται χρήση μόνο ακτινοβολημένων προϊόντων αίματος.

Καρκίνος του δέρματος Η επιδείνωση ή έξαρση προϋπαρχουσών βλαβών καρκίνου του δέρματος, καθώς και η νέα εμφάνιση καρκίνου του δέρματος αναφέρθηκε ότι παρουσιάστηκε σε μερικούς ασθενείς κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με Fludara.

Κακή κατάσταση υγείας Σε ασθενείς με κακή κατάσταση υγείας, το Fludara πρέπει να χορηγείται με προσοχή και μετά από προσεκτική στάθμιση της σχέσης οφέλους/ κινδύνου. Αυτό ισχύει κυρίως για ασθενείς με σοβαρή βλάβη της λειτουργίας του μυελού των οστών (θρομβοπενία, αναιμία και/ή κοκκιοκυτταροπενία), με ανοσολογική ανεπάρκεια ή με ιστορικό ευκαιριακών λοιμώξεων.

Νεφρική δυσλειτουργία Η συνολική κάθαρση του κύριου μεταβολίτη του πλάσματος, της 2F-ara-A, από το σώμα δείχνει να αντιστοιχεί με εκείνη της κρεατινίνης, υποδηλώνοντας έτσι τη σπουδαιότητα της νεφρικής οδού απέκκρισης στα πλαίσια της αποικοδόμησης της ουσίας. Ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία έδειξαν αυξημένη ολική έκθεση του σώματος (περιοχή κάτω από την καμπύλη του 2F-ara-A).

Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά στοιχεία για ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 70 ml/min).

Το Fludara πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Σε ασθενείς με μέτρια έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 30 και 70 ml/min), η δόση πρέπει να μειωθεί κατά έως 50% και ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται στενά (βλ. παράγραφο 4.2). Η θεραπεία με Fludara αντενδείκνυται εάν η κάθαρση κρεατινίνης είναι < 30 ml/min (βλ. παράγραφο 4.3).

Άτομα μεγαλύτερης ηλικίας Επειδή τα στοιχεία από τη χρήση του Fludara σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας (> 75 ετών)

είναι περιορισμένα, θα πρέπει να δοθεί ιδιαίτερη προσοχή κατά τη χορήγηση του Fludara σε αυτούς τους ασθενείς.

Η κάθαρση της κρεατινίνης πρέπει να μετράται σε ασθενείς άνω των 65 ετών πριν την έναρξη της θεραπείας, βλ. «Νεφρική δυσλειτουργία» και παράγραφο 4.2.

Κύηση Η φωσφορική φλουνταραμπίνη έχει αποδειχθεί ότι είναι γονιδιοτοξική. Η φωσφορική φλουνταραμπίνη έχει επίσης αποδειχθεί ότι είναι εμβρυοτοξική σε κουνέλια και αρουραίους (βλ. παράγραφο 5.3). Το Fludara μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες. Επομένως, το Fludara δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν το πιθανό όφελος για τη μητέρα υπερτερεί των πιθανών κινδύνων για το έμβρυο.

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, που λαμβάνουν Fludara συνιστάται να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες και να ενημερώνουν αμέσως τον θεράποντα ιατρό σε περίπτωση που συμβεί αυτό (βλ. παραγράφους 4.6 και 5.3).

Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες Λόγω του γονιδιοτοξικού κινδύνου της φωσφορικής φλουνταραμπίνης, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να λαμβάνουν αποτελεσματικά αντισυλληπτικά μέτρα κατά τη διάρκεια και τουλάχιστον 6 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας. Οι άνδρες ασθενείς πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης και συνιστάται να μην κάνουν παιδί όσο λαμβάνουν Fludara και τουλάχιστον για 3 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.6).

Εμβολιασμός Κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία με Fludara πρέπει να αποφεύγεται εμβολιασμός με εμβόλια που περιέχουν ζωντανούς οργανισμούς.

Επιλογές συνέχισης θεραπείας μετά από αρχική θεραπεία με Fludara Η μεταπήδηση των ασθενών που δεν ανταποκρίνονται στην αρχική θεραπεία με Fludara σε θεραπεία με χλωραμβουκίλη πρέπει να αποφεύγεται, διότι οι περισσότεροι ασθενείς που κατέστησαν ανθεκτικοί στο Fludara έχουν δείξει ανθεκτικότητα και στη χλωραμβουκίλη.

Αλλαγή σε Fludara IV Ο αναφερόμενος αριθμός περιπτώσεων ναυτίας/έμετου ήταν υψηλότερος με την από στόματος μορφή από ότι με την ενδοφλέβια μορφή. Σε περίπτωση που αυτό αποτελεί επίμονο κλινικό πρόβλημα, συνιστάται αλλαγή στην ενδοφλέβια μορφή.

Έκδοχα Κάθε δισκίο με λεπτό υμένιο 10 mg του Fludara περιέχει 74,75 mg lactose monohydrate.

Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στην γαλακτόζη, με πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή με δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

Το Fludara 10 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει νάτριο. Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Σε μία κλινική μελέτη στην οποία χορηγήθηκε Fludara ενδοφλεβίως, σε συνδυασμό με πεντοστατίνη (deoxycoformycin) για τη θεραπεία ανθεκτικής χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας (CLL), παρατηρήθηκε απαράδεκτα υψηλή συχνότητα εμφανίσεως θανατηφόρας πνευμονικής τοξικότητας. Κατά συνέπεια, δεν συνιστάται η χορήγηση του Fludara σε συνδυασμό με πεντοστατίνη.

Η διπυριδαμόλη και άλλοι αναστολείς της πρόσληψης αδενοσίνης ενδέχεται να μειώσουν τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα του Fludara.

Κλινικές μελέτες και πειράματα in vitro κατέδειξαν ότι η χρήση του Fludara σε συνδυασμό με κυταραμπίνη μπορεί να αυξήσει τη μέγιστη ενδοκυτταρική συγκέντρωση και την ενδοκυτταρική έκθεση στην Ara-CTP (ενεργός μεταβολίτης της κυταραμπίνης) σε λευχαιμικά κύτταρα. Οι συγκεντρώσεις της Αra-C στο πλάσμα και ο ρυθμός απέκκρισης της Αra-CΤΡ δεν επηρεάστηκαν.

Σε μία κλινική μελέτη, οι φαρμακοκινητικές παράμετροι μετά από χορήγηση από το στόμα δεν επηρεάστηκαν σημαντικά από την ταυτόχρονη λήψη τροφής (βλ. παράγραφο 5.2).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες.

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να πληροφορούνται για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Λόγω του γονιδιοτοξικού κινδύνου της φωσφορικής φλουνταραμπίνης , οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια και τουλάχιστον για 6 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Οι άνδρες ασθενείς πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης και συνιστάται να μην κάνουν παιδί όσο λαμβάνουν Fludara και τουλάχιστον για 3 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.

Εγκυμοσύνη Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα από τη χρήση της φωσφορικής φλουνταραμπίνης σε έγκυες γυναίκες. Η φωσφορική φλουνταραμπίνη έχει αποδειχθεί ότι είναι γονιδιοτοξική.

Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Το Fludara μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες. Επομένως, το Fludara δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν το πιθανό όφελος για τη μητέρα υπερτερεί των πιθανών κινδύνων για το έμβρυο. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που λαμβάνουν Fludara συνιστάται να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες και να ενημερώνουν αμέσως τον θεράποντα ιατρό σε περίπτωση που συμβεί αυτό (βλ.

παράγραφο 5.3).

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό αν η φωσφορική φλουνταραμπίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα.

Ωστόσο, υπάρχουν ενδείξεις από προκλινικά δεδομένα ότι η φωσφορική φλουνταραμπίνη και οι μεταβολίτες της μεταφέρονται από το μητρικό αίμα στο γάλα.

Λόγω της πιθανότητας εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών του Fludara σε βρέφη που θηλάζουν, το Fludara αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα Το Fludara επηρεάζει τη γονιμότητα τόσο στους άνδρες όσο και στις γυναίκες. Πριν από τη θεραπεία με Fludara, συνιστάται σε ασθενείς που σχεδιάζουν εγκυμοσύνη να αναζητήσουν γενετική συμβουλευτική. Πριν από τη θεραπεία με Fludara, οι άνδρες ασθενείς πρέπει να αναζητήσουν συμβουλές σχετικά με επιλογές διατήρησης της γονιμότητας.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Το Fludara μπορεί να μειώσει την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών, καθώς έχουν παρατηρηθεί π.χ. κόπωση, αδυναμία, οπτικές διαταραχές, σύγχυση, διέγερση και επιληπτικές κρίσεις.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Με βάση την εμπειρία από την χρήση του Fludara οι συχνότερες ανεπιθύμητες περιλαμβάνουν μυελοκαταστολή (ουδετεροπενία, θρομβοκυτοπενία και αναιμία), λοίμωξη συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας, βήχα, πυρετό, κόπωση, αδυναμία, ναυτία, έμετο και διάρροια. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται συχνά περιλαμβάνουν ρίγη, οίδημα, κακοδιαθεσία, περιφερική νευροπάθεια, διαταραχή της όρασης, ανορεξία, βλεννογονίτιδα, στοματίτιδα, και δερματικό εξάνθημα.

Έχουν παρατηρηθεί σοβαρές περιστασιακές λοιμώξεις σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με Fludara. Περιπτώσεις θανάτου σαν συνέπεια σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών έχουν αναφερθεί.

Κατάλογος σε μορφή πίνακα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες ανά κατηγορία οργάνου συστήματος σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA (MedDRA SOCs). Οι συχνότητες βασίζονται σε δεδομένα κλινικών μελετών, ανεξάρτητα από την πιθανή συσχέτισή τους με τη χορήγηση του Fludara. Οι σπάνιες ανεπιθύμητες αντιδράσεις έγιναν γνωστές κυρίως από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.

Χρησιμοποιείται ο καταλληλότερος όρος MedDRA για την περιγραφή μιας συγκεκριμένης ανεπιθύμητης ενέργειας. Συνώνυμα ή σχετιζόμενες καταστάσεις δεν παρατίθενται, αλλά θα πρέπει να λαμβάνονται επίσης υπόψη. Η αντιπροσώπευση των όρων των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζεται στο MedDra έκδοση 12.0.

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Εμπειρία μετά την κυκλοφορία με συχνότητα μη γνωστή

• Δ ιαταραχές του νευρικού συστήματος o Εγκεφαλική αιμορραγία o Λευκοεγκεφαλοπάθεια (βλ. παράγραφο 4.4), o Οξεία τοξική λευκοεγκεφαλοπάθεια (βλ. παράγραφο 4.4)

o Σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας λευκοεγκεφαλοπάθειας (RPLS) (βλ. παράγραφο 4.4)

• Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου o Πνευμονική αιμορραγία

• Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών o Αιμορραγική κυστίτιδα Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων

Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες, Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Τηλ: +357 22608607 Φαξ: + 357 22608669 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Οι υψηλές, ενδοφλεβίως χορηγούμενες, δόσεις του Fludara έχουν σχετισθεί με λευκοεγκεφαλοπάθεια (LE), οξεία τοξική λευκοεγκεφαλοπάθεια (ATL) ή σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας λευκοεγκεφαλοπάθειας (RPLS). Τα συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν κεφαλαλγία, ναυτία και έμετο, επιληπτικές κρίσεις, οπτικές διαταραχές όπως απώλεια της όρασης, αλλοίωση των αισθήσεων και εστιακά νευρολογικά ελλείμματα.

Πρόσθετες επιδράσεις μπορεί να περιλαμβάνουν οπτική νευρίτιδα και φλεγμονή της οπτικής θηλής, σύγχυση, υπνηλία, διέγερση, παραπάρεση/τετραπληγία, μυική σπαστικότητα και ακράτεια, μη αναστρέψιμη τοξικότητα του κεντρικού νευρικού συστήματος που χαρακτηρίζονται από όψιμη τύφλωση, κώμα και θάνατο. Οι υψηλές δόσεις σχετίζονται επίσης και με σοβαρή θρομβοπενία και ουδετεροπενία εξαιτίας της μυελοκαταστολής.

Δεν υπάρχει κανένα γνωστό ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία από Fludara. Η θεραπευτική αγωγή περιλαμβάνει τη διακοπή της χορήγησης του φαρμάκου, καθώς και υποστηρικτική θεραπεία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, ανάλογα της πουρίνης, Κωδικός ATC: L01B B05 Μηχανισμός δράσης Το Fludara περιέχει φωσφορική φλουνταραμπίνη, ένα υδατοδιαλυτό φθοριούχο ανάλογο νουκλεοτιδίου του αντιικού παράγοντα βινταραμπίνη, 9-β-D-αραβινοφουρανοσυλαδενίνη (ara-A), που είναι σχετικά ανθεκτικό στην απαμίνωση από την απαμινάση της αδενοσίνης.

Η φωσφορική φλουνταραμπίνη αποφωσφορυλιώνεται ταχέως σε 2F-ara-A η οποία προσλαμβάνεται από τα κύτταρα και στη συνέχεια φωσφορυλιώνεται ενδοκυτταρικά από τη δεσοξυκυτιδινοκινάση προς το ενεργό τριφωσφορικό άλας, το 2-F-ara-ATP. Ο μεταβολίτης αυτός δείχθηκε ότι αναστέλλει την ριβονουκλεοτιδική αναγωγάση, την DNA πολυμεράση α/δ και ε, την DNA πριμάση και την DNA λιγάση, αναστέλλοντας έτσι τη σύνθεση του DNA.

Ακόμη λαμβάνει χώρα μερική αναστολή της RNA πολυμεράσης ΙΙ και κατά συνέπεια μείωση της πρωτεϊνικής σύνθεσης.

Παρόλο που ορισμένα σημεία του μηχανισμού δράσης του 2-F-ara-ATP δεν έχουν ακόμη αποσαφηνιστεί, υποτίθεται ότι οι επιδράσεις στη σύνθεση DNA, RNA και πρωτεϊνών συνεισφέρουν στην αναστολή της ανάπτυξης των κυττάρων, με κυρίαρχο παράγοντα την αναστολή της σύνθεσης του DNA. Επιπλέον, μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι η έκθεση

λεμφοκυττάρων χρόνιας λεμφοκυτταρικής αναιμίας (CLL) σε 2F-ara-A πυροδοτεί την εκτεταμένη κατάτμηση του DNA και κυτταρικό θάνατο, χαρακτηριστικό της απόπτωσης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Σε μια κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία από β- κύτταρα, οι οποίοι δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία, έγινε σύγκριση της θεραπείας με Fludara έναντι της χλωραμβουκίλης (40 mg/m2 κάθε 4 εβδομάδες) σε 195 και 199 ασθενείς αντίστοιχα και διαπιστώθηκαν τα ακόλουθα αποτελέσματα: στατιστικά σημαντικά υψηλότερα ποσοστά, συνολικής και πλήρους ανταπόκρισης μετά τη θεραπεία πρώτης γραμμής με Fludara σε σύγκριση με τη χλωραμβουκίλη (61,1% έναντι 37,6% και 14,9% έναντι 3,4% αντίστοιχα). Στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη διάρκεια ανταπόκρισης (19 έναντι 12,2 μηνών) και χρόνου εξέλιξης της νόσου (17 έναντι 13,2 μηνών) για τους ασθενείς που έλαβαν το Fludara. Ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης των ασθενών των δυο ομάδων ήταν 56,1 μήνες για το Fludara και 55,1 μήνες για την χλωραμβουκίλη. Μη σημαντική επίσης διαφορά παρατηρήθηκε και στη λειτουργική κατάσταση. Το ποσοστό των ασθενών που ανέφερε τοξικότητα ήταν παρόμοιο μεταξύ των ασθενών που έλαβαν Fludara (89,7%) και εκείνων που έλαβαν χλωραμβουκίλη (89,9%). Ενώ η διαφορά στη συνολική επίπτωση της αιματολογικής τοξικότητας δεν υπήρξε σημαντική μεταξύ των δυο θεραπευτικών ομάδων, σημαντικά μεγαλύτερα ποσοστά στην ομάδα του Fludara εμφάνισαν τοξικότητα στα λευκά αιμοσφαίρια (p=0,0054) και στα λεμφοκύτταρα (p=0,0240) σε σχέση με την ομάδα της χλωραμβουκίλης. Τα ποσοστά των ασθενών που εμφάνισαν ναυτία, έμετο και διάρροια ήταν σημαντικά χαμηλότερα για το Fludara (p<0,0001, p<0,0001 και p=0,0489 αντίστοιχα) από ότι για τη χλωραμβουκίλη. Ηπατική τοξικότητα αναφέρθηκε σε σημαντικά χαμηλότερο ποσοστό ασθενών (p=0,0487) στην ομάδα του Fludara από ότι στην ομάδα της χλωραμβουκίλης. Οι ασθενείς που ανταποκρίνονται αρχικά στο Fludara έχουν πιθανότητα να ανταποκριθούν εκ νέου σε μονοθεραπεία με Fludara.

Μία τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη με Fludara έναντι του συνδυασμού CAP (cyclophosphamide, adriamycin και prednisone), σε 208 ασθενείς με CLL σε στάδιο Β ή C κατά Binet, ανέδειξε τα ακόλουθα αποτελέσματα στην υποομάδα των 103 ασθενών που είχαν λάβει προηγουμένως άλλη θεραπευτική αγωγή: το ποσοστό της ολικής ανταπόκρισης και της πλήρους ανταπόκρισης ήταν υψηλότερο με το Fludara σε σύγκριση με το συνδυασμό CAP (45% έναντι 26% και 13% έναντι 6% αντίστοιχα), η διάρκεια της ανταπόκρισης και το συνολικό ποσοστό επιβίωσης ήταν παρόμοια και με τις δύο φαρμακευτικές αγωγές (Fludara /CAP). Μέσα στο συμφωνημένο χρονικό διάστημα της θεραπείας των 6 μηνών, ο αριθμός των θανάτων ήταν 9 (Fludara) έναντι 4 (CAP).

Post-hoc αναλύσεις, κάνοντας χρήση μόνο των δεδομένων μέχρι και 6 μηνών μετά την έναρξη της θεραπείας, ανέδειξαν μία διαφοροποίηση στις καμπύλες επιβίωσης του Fludara και του συνδυασμού CAP, προς όφελος του συνδυασμού CAP, στην υποομάδα των ασθενών σε στάδιο C κατά Binet, οι οποίοι είχαν λάβει προηγουμένως άλλη θεραπευτική αγωγή.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες της φλουνταραμπίνης (2F-ara-A) στο πλάσμα και στα ούρα Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της φλουνταραμπίνης (2F-ara-A) μελετήθηκαν μετά από ενδοφλέβια χορήγηση φωσφορικής φλουνταραμπίνης (Fludara, 2F-ara-AMP) με δόση (bolus)

ταχείας έγχυσης, με έγχυση σύντομης διάρκειας, καθώς και με συνεχή έγχυση και μετά από χορήγηση από του στόματος.

Δεν βρέθηκε σαφής συσχέτιση μεταξύ της φαρμακοκινητικής της 2F-ara-A και της αποτελεσματικότητας της θεραπευτικής αγωγής στους καρκινοπαθείς.

Εντούτοις, η εμφάνιση μεταβολών στην ουδετεροπενία και τον αιματοκρίτη έδειξαν ότι η κυτταροτοξικότητα της φωσφορικής φλουνταραμπίνης καταστέλλει δοσοεξαρτώμενα την αιμοποίηση.

Κατανομή και μεταβολισμός Η 2F-ara-AMP είναι ένα υδατοδιαλυτό προφάρμακο της φλουνταραμπίνης (2F-ara-A), το οποίο στον ανθρώπινο οργανισμό μετατρέπεται με αποφωσφορυλίωση ταχέως και καθ’ ολοκληρία στο νουκλεοσίδιο φλουνταραμπίνη (2F-ara-A).

Ένας άλλος μεταβολίτης, η 2F-ara-υποξανθίνη, η οποία αντιπροσωπεύει τον κύριο μεταβολίτη στον σκύλο, παρατηρήθηκε σε ανθρώπους μόνο σε μικρή έκταση.

Ύστερα από εφάπαξ έγχυση 25 mg 2F-ara-AMP ανά m2 σε ασθενείς με CLL για 30 λεπτά, η συγκέντρωση της 2F-ara-A στο πλάσμα έφτασε σε μέσες τιμές μέγιστης συγκέντρωσης 3,5 - 3,7 μΜ στο τέλος της έγχυσης. Αντίστοιχα επίπεδα της 2F-ara-A μετά την πέμπτη δόση έδειξαν μία μέτρια συσσώρευση με μέση τιμή μέγιστων επιπέδων 4,4 - 4,8 μΜ στο τέλος της έγχυσης. Κατά τη διάρκεια ενός πενθήμερου θεραπευτικού χρονοδιαγράμματος, τα συγκεντρωτικά επίπεδα της 2F-ara-A στο πλάσμα αυξήθηκαν περίπου κατά 2 φορές. Δεν αναμένεται συσσώρευση της 2F-ara-A μετά από περισσότερους θεραπευτικούς κύκλους. Τα επίπεδα που ακολούθησαν την μέγιστη τιμή μειώθηκαν σε τρεις φάσεις διάθεσης με έναν αρχικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 5 λεπτών, έναν ενδιάμεσο χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 1-2 ωρών και έναν τελικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 20 ωρών.

Η σύγκριση της φαρμακοκινητικής της 2F-ara-A μεταξύ διαφόρων μελετών έδειξε μία μέση συνολική κάθαρση στο πλάσμα (CL) 79±40 ml/min/m2 (2,2±1,2 ml/min/kg) και μέσο όγκο κατανομής (V ) 83±55 l/m2 (2,4±1,6 l/kg). Τα δεδομένα έδειξαν υψηλή ενδοατομική ss μεταβλητότητα. Μετά από χορήγηση φωσφορικής φλουνταραμπίνης από το στόμα, καθώς και μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, τα επίπεδα του 2F-ara-A και οι περιοχές κάτω από τις χρονικές καμπύλες των επιπέδων στο πλάσμα αυξήθηκαν γραμμικά με τη δόση, ενώ οι χρόνοι ημίσειας ζωής, η κάθαρση στο πλάσμα και οι όγκοι κατανομής παρέμειναν σταθεροί ανεξάρτητα από τη δόση δείχνοντας γραμμική συμπεριφορά της δόσης.

Μετά από χορήγηση της φωσφορικής φλουνταραμπίνης από το στόμα, τα μέγιστα επίπεδα της 2F-ανα-A στο πλάσμα έφτασαν περίπου στο 20 - 30% των αντίστοιχων ενδοφλέβιων επιπέδων στο τέλος της έγχυσης και σημειώθηκαν 1 - 2 ώρες μετά τη χορήγηση. Η συστηματική διαθεσιμότητα της 2F-ανα-A ήταν 50 - 65% μετά από απλή δόση και μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις και ήταν όμοια μετά από κατάποση διαλύματος ή δισκίου άμεσης αποδέσμευσης. Μετά από χορήγηση 2F-ανα-AMP από το στόμα με ταυτόχρονη λήψη τροφής παρατηρήθηκε ελαφρά αύξηση (<10%) της συστηματικής διαθεσιμότητας (AUC), ελαφρά μείωση των μέγιστων επιπέδων στο πλάσμα (C ) της 2F-αρα-A και επιβραδυμένος χρόνος max εμφάνισης της C . Οι τελικοί χρόνοι ημίσειας ζωής δεν επηρεάστηκαν.

max Απέκκριση H 2F-ara-A αποβάλλεται κυρίως μέσω των νεφρών. Το 40 με 60% της ενδοφλέβια χορηγούμενης δόσης αποβάλλεται με τα ούρα. Μελέτες ισοζυγίου της μάζας με χρήση 3H- 2F-ara-AMP σε πειραματόζωα έδειξαν ολοκληρωτική επανάκτηση των ραδιενεργά επισημασμένων ουσιών στα ούρα.

Χαρακτηριστικά ασθενών Άτομα με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία παρουσίασαν μία μειωμένη σωματική κάθαρση, δείχνοντας την ανάγκη της μείωσης της δόσης. Έρευνες in vitro με ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος δεν ανέδειξαν σαφή τάση σύνδεσης της 2F-ara-A με τις πρωτεΐνες.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες της τριφωσφορικής φλουνταραμπίνης στο κύτταρο H 2F-ara-A μεταφέρεται ενεργά μέσα σε λευχαιμικά κύτταρα, όπου επαναφωσφορυλιώνεται στη μονοφωσφορική μορφή και ακολούθως στην δι- και τριφωσφορική της μορφή. Η

τριφωσφορική 2F-ara-ATP είναι ο κύριος ενδοκυτταρικός μεταβολίτης καθώς και ο μόνος μεταβολίτης, για τον οποίο είναι γνωστό ότι έχει κυτταροτοξική δράση. Τα μέγιστα επίπεδα της 2F-ara-ATP σε λευχαιμικά λεμφοκύτταρα ασθενών με CLL παρατηρήθηκαν σε ένα διάμεσο χρονικό διάστημα 4 ωρών και παρουσίασαν σημαντική διακύμανση με διάμεση κορυφαία συγκέντρωση περίπου 20 μΜ. Τα επίπεδα της 2F-ara-ATP στα λευχαιμικά κύτταρα ήταν πάντοτε σημαντικά υψηλότερα από τα μέγιστα επίπεδα της 2F-ara-A στο πλάσμα δείχνοντας μία συσσώρευση στις περιοχές στόχους. Η επώαση in vitro λευχαιμικών λεμφοκυττάρων έδειξε γραμμική σχέση μεταξύ της εξωκυττάριας έκθεσης της 2F-ara-A (προϊόν της συγκέντρωσης της 2F-ara-A και της διάρκειας της επώασης) και του ενδοκυττάριου εμπλουτισμού με 2F-ara-AΤΡ. Η αποβολή του 2F-ara-AΤΡ από τα κύτταρα στόχου έδειξε διάμεσους χρόνους ημίσειας ζωής 15 και 23 ωρών.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Συστηματική τοξικότητα Σε μελέτες οξείας τοξικότητας, οι μεμονωμένες δόσεις της φωσφορικής φλουνταραμπίνης προκάλεσαν συμπτώματα σοβαρής δηλητηρίασης ή θάνατο σε δόσεις δύο τάξεων μεγέθους (100 φορές) πάνω από τη θεραπευτική δόση. Όπως αναμενόταν για μία κυτταροτοξική ουσία, προσβλήθηκαν ο μυελός των οστών, τα λεμφικά όργανα, ο βλεννογόνος του γαστρεντερικού συστήματος, οι νεφροί και οι όρχεις. Σε ασθενείς, παρατηρήθηκαν παρενέργειες σοβαρής μορφής σε δόσεις πιο κοντά στην συνιστώμενη θεραπευτική δόση (παράγοντας 3 έως 4)

συμπεριλαμβανομένης και της νευροτοξικότητας σοβαρής μορφής ενίοτε με θανατηφόρο έκβαση (βλ. παράγραφο 4.9).

Μελέτες συστηματικής τοξικότητας, οι οποίες διεξήχθηκαν ακολουθώντας επανειλημμένη χορήγηση της φωσφορικής φλουνταραμπίνης, έδειξαν επίσης τις αναμενόμενες επιδράσεις σε ταχέως πολλαπλασιαζόμενους ιστούς, πάνω από μία οριακή δόση. Η σοβαρότητα των μορφολογικών εκδηλώσεων αυξάνεται με τη δόση και τη χρονική διάρκεια της δοσολογίας και οι αλλαγές που παρατηρήθηκαν θεωρήθηκαν γενικότερα ως αντιστρεπτές. Κατ' αρχήν, η πείρα που υπάρχει από τη θεραπευτική χρήση του Fludara υποδεικνύει ένα συγκρίσιμο τοξικολογικό προφίλ στους ανθρώπους, παρόλο που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς πρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες όπως νευροτοξικότητα (βλ. παράγραφο 4.8).

Εμβρυοτοξικότητα Τα αποτελέσματα μελετών ενδοφλέβιας εμβρυοτοξικότητας σε αρουραίους και κουνέλια έδειξαν εμβρυοθανατηφόρο και τερατογόνο δυναμικό για τη φωσφορική φλουνταραμπίνη όπως εκδηλώθηκε σε σκελετικές δυσπλασίες, απώλεια εμβρυϊκού βάρους και αποβολή μετά την εμφύτευση. Λαμβανομένου υπόψη του μικρού περιθωρίου ασφαλείας μεταξύ των τερατογόνων δόσεων στα ζώα και της θεραπευτικής δόσης για τον άνθρωπο, αλλά και σε αναλογία με άλλους αντιμεταβολίτες που θεωρείται ότι παρεμβαίνουν στη διαδικασία της διαφοροποίησης, η θεραπευτική χρήση του Fludara συνδυάζεται με ένα σχετικό κίνδυνο τερατογόνου επίδρασης στον άνθρωπο (βλ. κεφάλαιο 4.6).

Ενδεχόμενη γονοτοξική, ογκογόνος δράση Έχει αποδειχτεί πως η φωσφορική φλουνταραμπίνη προκαλεί βλάβη στο DNA σε δοκιμασία ανταλλαγής ομόλογων χρωματίδων, προκαλεί χρωμοσωμικές ανωμαλίες σε in vitro κυτταρογενετική δοκιμασία, και πως αυξάνει το ποσοστό μικροπυρήνων στη δοκιμασία μικροπυρήνων ποντικών in vivo, ενώ έχει αρνητικό αποτέλεσμα στη δοκιμασία γονιδιακής μετάλλαξης και στη δοκιμασία προσδιορισμού της θανατηφόρου δόσης (dominant lethal test)

σε άρρενα ποντίκια. Συνεπώς, το μεταλλαξιογόνο δυναμικό έχει δειχτεί σε σωματικά, αλλά όχι σε βλαστικά κύτταρα.

Η γνωστή δραστικότητα της φωσφορικής φλουνταραμπίνης στο επίπεδο του DNA και τα αποτελέσματα της δοκιμασίας μεταλλαξιογόνου δράσης αποτελούν τη βάση για την υποψία δυνατότητας καρκινογένεσης. Δεν διεξήχθησαν μελέτες που αφορούσαν άμεσα το ερώτημα

της δυνατότητας καρκινογένεσης γιατί η υποψία αυξημένου κινδύνου δευτεροπαθών όγκων εξαιτίας της θεραπείας με Fludara μπορεί να εξακριβωθεί αποκλειστικά με επιδημιολογικά στοιχεία.

Τοπική ανεκτικότητα Σύμφωνα με τα αποτελέσματα πειραμάτων σε ζώα όπου ακολουθήθηκε ενδοφλέβια χορήγηση φωσφορικής φλουνταραμπίνης, δεν πρέπει να αναμένεται σημαντικός τοπικός ερεθισμός στο σημείο της έγχυσης. Ακόμη και σε περίπτωση που η έγχυση δεν γίνει στο σωστό σημείο, δεν παρατηρήθηκε σημαντικός τοπικός ερεθισμός μετά από χορήγηση εκτός φλέβας ή μετά από ενδοαρτηριακή και ενδομυϊκή χορήγηση υδατικού διαλύματος που περιείχε 7,5 mg φωσφορικής φλουνταραμπίνης/ml.

Η ομοιότητα της φύσης των παρατηρούμενων βλαβών στο γαστρεντερικό σωλήνα μετά από ενδοφλέβια ή ενδογαστρική χορήγηση σε πειράματα σε ζώα υποστηρίζει την υπόθεση ότι η εντερίτιδα που προκαλείται από τη φωσφορική φλουνταραμπίνη είναι μια συστηματική ενέργεια.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας του δισκίου: Cellulose, microcrystalline Lactose, monohydrate Silica, colloidal anhydrous Croscarmellose sodium Magnesium stearate Υμένιο: Hypromellose Talc Titanium dioxide (E171)

Ferric oxide pigment, yellow (E172)

Ferric oxide pigment, red (E172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C. Μην ψύχετε.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Βlister των 5 δισκίων το καθένα, που αποτελούνται από θερμοδιαμορφωμένο φύλλο από πολυαμίδιο/αλουμίνιο/πολυπροπυλένιο με κάλυμμα από φύλλο αλουμινίου. Τα blisters συσκευάζονται σε περιέκτη δισκίων από πολυαιθυλένιο με βιδωτό πώμα ασφαλείας για παιδιά, από πολυπροπυλένιο.

Μεγέθη συσκευασίας: 15 ή 20 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ανά περιέκτη.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Χειρισμός και απόρριψη Ο χειρισμός του Fludara δεν πρέπει να γίνεται από γυναίκες σε κατάσταση εγκυμοσύνης.

Θα πρέπει να τηρούνται οι διαδικασίες για σωστό χειρισμό σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις για κυτταροτοξικά φάρμακα. Κάθε υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται με αποτέφρωση.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Genzyme Europe B.V.

Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Ολλανδία Τοπικός αντιπρόσωπος Sanofi-Aventis Μονοπρόσωπη AEBE Λεωφ. Συγγρού 348 – Κτήριο Α΄ 176 74 Καλλιθέα - Αθήνα Τηλ.: +30 210 90 01 600

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

26481/08-04-2013

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 09 Απριλίου 2002 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 08 Απριλίου 2013

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ