FLUSENIL — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Flusenil 50 mg σκληρά καψάκια Flusenil 150 mg σκληρά καψάκια

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 50 mg φλουκοναζόλης.

Έκδοχο(α) με γνωστές δράσεις: κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει επίσης 48,96 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 150 mg φλουκοναζόλης.

Έκδοχο(α) με γνωστές δράσεις: κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει επίσης 146,15 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Καψάκιο σκληρό.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Flusenil ενδείκνυται στις παρακάτω μυκητιασικές λοιμώξεις (βλ. παράγραφο 5.1).

Το Flusenil ενδείκνυται σε ενήλικες για τη θεραπεία των:

• Κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας (βλ. παράγραφο 4.4).

• Κοκκιδιοειδομυκητίασης (βλ. παράγραφο 4.4).

• Διηθητικής καντιντίασης.

• Καντιντίασης των βλεννογόνων, συμπεριλαμβανομένων της στοματοφαρυγγικής και οισοφαγικής καντιντίασης, της καντιντουρίας και της χρόνιας βλεννογονοδερματικής καντιντίασης.

• Χρόνιας ατροφικής στοματικής καντιντίασης (στοματίτιδα εξ οδοντοστοιχιών), εάν η οδοντική υγιεινή ή η τοπική θεραπεία δεν είναι επαρκείς.

• Κολπικής καντιντίασης, οξείας ή υποτροπιάζουσας, όταν δεν είναι κατάλληλη η τοπική θεραπεία.

• Καντιντιασικής βαλανίτιδας όταν δεν είναι κατάλληλη η τοπική θεραπεία.

• Δερματομυκητιάσεων που περιλαμβάνουν τη δερματοφυτία των ποδών, τη δερματοφυτία του ψιλού δέρματος, τη δερματοφυτία των μηρογεννητικών πτυχών, την ποικιλόχρου πιτυρίαση και δερματικές λοιμώξεις οφειλόμενες στην Candida, όταν ενδείκνυται η συστηματική θεραπεία.

• Δερματοφυτίας των ονύχων (ονυχομυκητίαση) όταν άλλοι παράγοντες δεν θεωρούνται κατάλληλοι.

Το Flusenil ενδείκνυται σε ενήλικες για την προφύλαξη από:

• Υποτροπή κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο επανεμφάνισής της.

• Υποτροπή στοματοφαρυγγικής ή οισοφαγικής καντιντίασης, σε ασθενείς με HIV λοίμωξη, οι οποίοι βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο εμφάνισης υποτροπής.

• Να μειώσουν την επίπτωση της υποτροπιάζουσας κολπικής καντιντίασης (4 ή περισσότερα επεισόδια ετησίως).

• Προφύλαξη από καντιντιασικές λοιμώξεις σε ασθενείς με παρατεταμένη ουδετεροπενία (όπως ασθενείς με κακοήθη νεοπλάσματα του αιμοποιητικού που λαμβάνουν χημειοθεραπεία ή σε ασθενείς υπό Μεταμόσχευση Αιμοποιητικών Βλαστικών Κυττάρων (βλ. παράγραφο 5.1)).

Το Flusenil ενδείκνυται σε νεογέννητα βρέφη, βρέφη, νήπια, παιδιά και εφήβους ηλικίας 0 έως 17 ετών:

Το Flusenil χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της καντιντίασης των βλεννογόνων (στοματοφαρυγγική, οισοφαγική), της διηθητικής καντιντίασης, της κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας και για την προφύλαξη από καντιντιασικές λοιμώξεις σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Το Flusenil μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως θεραπεία συντήρησης για την πρόληψη της υποτροπής της κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας σε παιδιά με υψηλό κίνδυνο υποτροπής (βλ. παράγραφο 4.4).

Η θεραπεία μπορεί να αρχίσει πριν τη γνωστοποίηση των αποτελεσμάτων των καλλιεργειών και των άλλων εργαστηριακών εξετάσεων, ωστόσο, αμέσως μετά τη λήψη των ανωτέρω αποτελεσμάτων, η αντιλοιμώδης θεραπεία πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα.

Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες οδηγίες για την ορθολογική χρήση των αντιμυκητιασικών παραγόντων.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η δόση πρέπει να καθορίζεται με βάση τη φύση και τη βαρύτητα της μυκητιασικής λοίμωξης. Για τις μορφές λοιμώξεων που απαιτούν χορήγηση πολλαπλών δόσεων του φαρμάκου, η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται έως ότου οι κλινικές παράμετροι ή οι εργαστηριακές δοκιμασίες δείξουν υποχώρηση της ενεργού μυκητιασικής λοίμωξης. Η ανεπαρκής χρονική διάρκεια της θεραπείας δύναται να οδηγήσει σε υποτροπή της ενεργού λοίμωξης.

Ενήλικες

Προφύλαξη από 200 mg έως Η θεραπεία πρέπει να καντιντιασικές λοιμώξεις 400 mg μία φορά ξεκινήσει αρκετές σε ασθενείς με την ημέρα ημέρες πριν από την παρατεταμένη αναμενόμενη έναρξη της ουδετεροπενία ουδετεροπενίας και να συνεχιστεί για 7 ημέρες μετά την ανάρρωση από την ουδετεροπενία εφόσον ο αριθμός των ουδετεροφίλων αυξηθεί πάνω από 1000 ανά mm3.

Ειδικοί πληθυσμοί Υπερήλικες Η δοσολογία θα πρέπει να ρυθμίζεται βάσει της νεφρικής λειτουργίας (βλ. «Νεφρική Δυσλειτουργία»)

Νεφρική δυσλειτουργία Η φλουκοναζόλη απεκκρίνεται κυρίως στα ούρα ως αμετάβλητη δραστική ουσία. Σε χορήγηση άπαξ δόσης του φαρμάκου δεν είναι απαραίτητη η ρύθμιση της δόσης αυτής. Επί πολλαπλών δόσεων φλουκοναζόλης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένων των παιδιών), πρέπει να χορηγείται μία αρχική δόση από 50 mg έως 400 mg, βάσει της συνιστώμενης ημερήσιας δόσης για την ένδειξη. Μετά αυτή την αρχική δόση εφόδου, η ημερήσια δόση (σύμφωνα με τις ενδείξεις) πρέπει να βασίζεται στον ακόλουθο πίνακα:

Οι ασθενείς υπό τακτική αιμοδιύλιση θα πρέπει να λαμβάνουν το 100% της συνιστώμενης δόσης μετά από κάθε αιμοδιύλιση. Τις ημέρες που δεν υπόκεινται σε αιμοδιύλιση, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν μία μειωμένη δόση σύμφωνα με την κάθαρση κρεατινίνης τους.

Ηπατική δυσλειτουργία Υπάρχουν διαθέσιμα περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, επομένως η φλουκοναζόλη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ.

παραγράφους 4.4 και 4.8).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η μέγιστη δοσολογία των 400 mg ημερησίως δεν θα πρέπει να υπερβαίνεται στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Όπως και στην περίπτωση των ενηλίκων με παρόμοιες λοιμώξεις, η διάρκεια της θεραπείας βασίζεται στην κλινική και μυκητολογική ανταπόκριση. Το Flusenil χορηγείται ως μία ημερήσια δόση.

Για παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, βλ. τη δοσολογία στην παράγραφο “Νεφρική δυσλειτουργία”. Η φαρμακοκινητική της φλουκοναζόλης δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικό πληθυσμό με νεφρική ανεπάρκεια (για «Τελειόμηνα νεογνά» που συχνά εμφανίζουν κυρίως νεφρική ανωριμότητα παρακαλώ βλ. παρακάτω).

Βρέφη, νήπια και παιδιά (από 28 ημερών έως 11 ετών):

Έφηβοι (από 12 έως 17 ετών):

Ανάλογα με το βάρος και την εφηβική ανάπτυξη, ο συνταγογράφων ιατρός θα πρέπει να αποφασίσει την καταλληλότερη δοσολογία (για τους ενήλικες ή τα παιδιά). Κλινικά δεδομένα δείχνουν ότι η κάθαρση της φλουκοναζόλης είναι υψηλότερη στα παιδιά από ότι στους ενήλικες. Μία δόση των 100, 200 και 400 mg στους ενήλικες αντιστοιχεί σε δόση 3, 6 και 12 mg/kg στα παιδιά για την επίτευξη παρόμοιας συστηματικής έκθεσης.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα για την ένδειξη της καντιντίασης των γεννητικών οργάνων στον παιδιατρικό πληθυσμό δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα τρέχοντα διαθέσιμα δεδομένα ασφαλείας για άλλες παιδιατρικές ενδείξεις περιγράφονται στην παράγραφο 4.8. Εάν η θεραπεία της καντιντίασης των γεννητικών οργάνων σε εφήβους (από 12 έως 17 ετών) είναι επιτακτική, η δοσολογία θα πρέπει να είναι παρόμοια με τη δοσολογία των ενηλίκων.

Τελειόμηνα νεογνά (0 έως 27 ημερών):

Τα νεογνά αποβάλλουν τη φλουκοναζόλη αργά.

Υπάρχουν λίγα φαρμακοκινητικά δεδομένα για να υποστηρίξουν αυτή τη δοσολογία σε τελειόμηνα νεογνά (βλ. παράγραφο 5.2).

Τρόπος χορήγησης Η φλουκοναζόλη μπορεί να χορηγηθεί είτε από το στόμα, είτε με ενδοφλέβια έγχυση, ενώ η οδός χορήγησης εξαρτάται από την κλινική κατάσταση του ασθενούς. Κατά την αλλαγή της οδού χορήγησης από ενδοφλέβια στην από του στόματος ή αντίθετα, δεν υπάρχει ανάγκη για αλλαγή της ημερήσιας δόσης του φαρμάκου.

Ο ιατρός θα πρέπει να συνταγογραφήσει την πιο κατάλληλη φαρμακοτεχνική μορφή και περιεκτικότητα, σύμφωνα με την ηλικία, το βάρος και τη δόση. Η φαρμακοτεχνική ιιορφή του καψακίου δεν είναι προσαρμοσμένη για χρήση σε βρέφη και μικρά παιδιά. Είναι διαθέσιμες από του στόματος υγρές φαρμακοτεχνικές μορφές της φλουκοναζόλης, οι οποίες είναι πιο κατάλληλες για αυτό τον πληθυσμό.

Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και ανεξάρτητα από τη λήψη τροφής.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, σε συγγενή σκευάσματα αζολών ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Η ταυτόχρονη χορήγηση τερφεναδίνης αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν Flusenil σε πολλαπλές δόσεις ανά ημέρα των 400 mg ή υψηλότερες με βάση τα αποτελέσματα μελέτης αλληλεπίδρασης πολλαπλών δόσεων. Η συγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT και μεταβολίζονται από το ένζυµο CYP3A4 του κυτοχρώµατος P450 όπως η σισαπρίδη, η αστεμιζόλη, η πιμοζίδη, η κινιδίνη και η ερυθρομυκίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν φλουκοναζόλη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Τριχοφυτία του τριχωτού της κεφαλής Η φλουκοναζόλη έχει μελετηθεί για τη θεραπεία της τριχοφυτίας του τριχωτού της κεφαλής σε παιδιά. Έχει δειχθεί ότι δεν είναι ανώτερη της γκριζεοφουλβίνης και το συνολικό ποσοστό επιτυχίας ήταν λιγότερο από 20%. Επομένως το Flusenil δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη τριχοφυτία του τριχωτού της κεφαλής.

Κρυπτοκόκκωση Η απόδειξη της αποτελεσματικότητας της φλουκοναζόλης στη θεραπεία της κρυπτοκόκκωσης άλλων περιοχών (π.χ. αναπνευστική και υποδόρια κρυπτοκόκκωση) είναι περιορισμένη, γεγονός που αποτρέπει τις δοσολογικές συστάσεις.

Εν τω βάθει ενδημικές μυκητιάσεις Η απόδειξη της αποτελεσματικότητας της φλουκοναζόλης στη θεραπεία άλλων μορφών ενδημικών μυκητιάσεων, όπως της παρακοκκιδιοειδομυκητίασης, της λεμφοδερματικής σποροτρίχωσης και της ιστοπλάσμωσης είναι περιορισμένη, γεγονός που αποτρέπει ειδικές συστάσεις.

Νεφρικό σύστημα Το Flusenil πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Ανεπάρκεια των επινεφριδίωνΗ κετοκοναζόλη είναι γνωστό ότι προκαλεί επινεφριδιακή ανεπάρκεια και αυτό το ενδεχόμενο, παρότι είναι σπάνιο, θα μπορούσε να ισχύει και στην περίπτωση της φλουκοναζόλης.

Η επινεφριδιακή ανεπάρκεια που σχετίζεται με συγχορηγούμενη θεραπεία με πρεδνιζόνη περιγράφεται στην παράγραφο 4.5 Η επίδραση της φλουκοναζόλης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

Σύστημα ήπατος και χοληφόρων Το Flusenil πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Το Flusenil έχει συσχετιστεί με σπάνιες περιπτώσεις σοβαρής ηπατοτοξικότητας, συμπεριλαμβανόμενων περιπτώσεων με θανατηφόρα κατάληξη, κυρίως σε ασθενείς με υποκείμενα σοβαρά νοσήματα. Σε περιπτώσεις ηπατοτοξικότητας σχετιζόμενης με τη φλουκοναζόλη, δεν παρατηρήθηκε εμφανή συσχέτιση με την ολική ημερήσια δόση, τη διάρκεια θεραπείας, το φύλο ή την ηλικία των ασθενών. Η ηπατοτοξικότητα που σχετίζεται με τη φλουκοναζόλη συνήθως είναι αναστρέψιμη μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Ασθενείς που παρουσιάζουν βιοχημικές διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φλουκοναζόλη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την πιθανότητα εμφάνισης σοβαρότερης ηπατικής βλάβης.

Ο ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται για συμπτώματα ενδεικτικά σοβαρής ηπατικής δράσης (σημαντική εξασθένιση, ανορεξία, επίμονη ναυτία, έμετος και ίκτερος). Η θεραπεία με φλουκοναζόλη πρέπει να διακόπτεται αμέσως και ο ασθενής πρέπει να συμβουλεύεται έναν γιατρό.

Καρδιαγγειακό σύστημα Ορισμένες αζόλες, συμπεριλαμβανομένης της φλουκοναζόλης, έχουν συσχετισθεί με παράταση του διαστήματος QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα. Η φλουκοναζόλη προκαλεί παράταση του διαστήματος QT

μέσω αναστολής του ρεύματος του Επανορθωτικού Διαύλου Καλίου (Rectifier Potassium Channel current, I ). Η προκαλούμενη από άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (όπως η αμιωδαρόνη) παράταση του διαστήματος kr QT μπορεί να ενισχυθεί μέσω της αναστολής του κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A4. Κατά την παρακολούθηση του φαρμάκου μετά την κυκλοφορία του στην αγορά αναφέρθηκαν πολύ σπάνιες περιπτώσεις παράτασης του διαστήματος QT και κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes)

σε ασθενείς στους οποίους είχε χορηγηθεί Flusenil. Αυτές οι αναφορές περιελάμβαναν βαρέως πάσχοντες ασθενείς με πολλαπλούς συγχυτικούς παράγοντες κινδύνου, όπως δομική καρδιακή νόσο, ηλεκτρολυτικές διαταραχές και παράλληλη φαρμακευτική αγωγή, οι οποίοι μπορεί να συνέβαλαν στην έκβαση. Οι ασθενείς με υποκαλιαιμία και προχωρημένη καρδιακή ανεπάρκεια βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης απειλητικών για τη ζωή κοιλιακών αρρυθμιών και κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes).

Το Flusenil πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με δυνητικές προαρρυθμικές καταστάσεις.

Η συγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT και τα οποία μεταβολίζονται μέσω του κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A4 αντενδείκνυται (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).

Αλοφαντρίνη Η αλοφαντρίνη έχει δειχθεί ότι παρατείνει το διάστημα QT στη συνιστώμενη θεραπευτική δόση και είναι υπόστρωμα του CYP3A4. Επομένως, η ταυτόχρονη χρήση της φλουκοναζόλης με αλοφαντρίνη δε συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).

Δερματολογικές αντιδράσεις Σπάνια, ασθενείς έχουν εμφανίσει αποφολιδωτικές δερματικές αντιδράσεις, όπως σύνδρομο Stevens- Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση, κατά τη διάρκεια θεραπείας με φλουκοναζόλη. Έχει αναφερθεί φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (Drug reaction With eosinophilia and systemic symptoms, DRESS).

Ασθενείς που πάσχουν από AIDS είναι περισσότερο επιρρεπείς στην εκδήλωση σοβαρών δερματικών "αντιδράσεων σε πολλά φαρμακευτικά προϊόντα. Αν σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία για επιφανειακές μυκητιασικές λοιμώξεις εμφανιστεί εξάνθημα που θεωρείται ότι οφείλεται στη φλουκοναζόλη, πρέπει να διακοπεί η περαιτέρω θεραπεία με το φάρμακο. Αν ασθενείς με διηθητικές/συστηματικές μυκητιάσεις αναπτύξουν εξανθήματα, πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή και η θεραπεία με φλουκοναζόλη να διακόπτεται αν εμφανιστούν φυσαλιδώδεις βλάβες ή πολύμορφο ερύθημα.

Υπερευαισθησία Σε σπάνιες περιπτώσεις έχει αναφερθεί αναφυλαξία (βλ. παράγραφο 4.3).

Κυτόχρωμα P450 Η φλουκοναζόλη είναι ισχυρός αναστολέας του CYP2C9 και μέτριος αναστολέας του CYP3A4. Η φλουκοναζόλη είναι επίσης αναστολέας του CYP2C19 Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με Flusenil και λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα με μικρό θεραπευτικό εύρος που μεταβολίζονται μέσω των CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4, πρέπει να παρακολουθούνται (βλ. παράγραφο 4.5).

Τερφεναδίνη Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης σε δόσεις χαμηλότερες από 400 mg ημερησίως και τερφεναδίνης πρέπει να παρακολουθείται με προσοχή (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).

Καντιντίαση Μελέτες έχουν δείξει έναν αυξημένο επιπολασμό λοιμώξεων με άλλα είδη Candida εκτός της C. albicans.

Αυτά είναι συχνά εγγενώς ανθεκτικά (π.χ. C. krusei και C. auris) ή δείχνουν μειωμένη ευαισθησία στη φλουκοναζόλη (C. glabrata). Σε τέτοιες λοιμώξεις μπορεί να χρειαστεί εναλλακτική αντιμυκητιασική θεραπεία λόγω θεραπευτικής αποτυχίας. Επομένως, οι συνταγογράφοι συνιστάται να λαμβάνουν υπόψιν τον

επιπολασμό της αντοχής διαφόρων ειδών Candida στη φλουκοναζόλη.

Έκδοχα Τα καψάκια περιέχουν μονοϋδρική λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρεκια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Τα καψάκια Flusenil περιέχουν λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά καψάκιο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αντενδείκνυται η συγχορήγηση των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων:

Σισαπρίδη: Έχουν αναφερθεί καρδιακά συμβάντα, συμπεριλαμβανομένων torsades de pointes, σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε ταυτόχρονα φλουκοναζόλη και σισαπρίδη. Μια μελέτη ελέγχου έδειξε ότι ταυτόχρονη χορήγηση 200 mg φλουκοναζόλης μία φορά την ημέρα και 20 mg σισαπρίδης τέσσερις φορές την ημέρα οδήγησε σε σημαντική αύξηση των επιπέδων σισαπρίδης στο πλάσμα και παράταση του διαστήματος QTc. Αντενδείκνυται η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και σισαπρίδης (βλ. παράγραφο 4.3).

Τερφεναδίνη: Έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπίδρασης εξαιτίας της εμφάνισης σοβαρών καρδιακών αρρυθμιών δευτερογενών στην παράταση του διαστήματος QTc σε ασθενείς που λάμβαναν αντιμυκητιασικές αζόλες και τερφεναδίνη. Μία μελέτη με δόσεις 200 mg φλουκοναζόλης ημερησίως δεν έδειξε παράταση του διαστήματος QΤc. Μία άλλη μελέτη με δόσεις φλουκοναζόλης 400 και 800 mg ημερησίως έδειξε ότι ημερήσιες δόσεις φλουκοναζόλης 400 mg ή μεγαλύτερες προκαλούν σημαντική αύξηση των επιπέδων της τερφεναδίνης στο πλάσμα κατά την ταυτόχρονη χορήγηση των φαρμάκων.

Αντενδείκνυται ο συνδυασμός φλουκοναζόλης σε δόσεις των 400 mg ή μεγαλύτερες με τερφεναδίνη (βλ.

παράγραφο 4.3), ενώ η συγχορήγηση φλουκοναζόλης σε δόσεις χαμηλότερες από 400 mg ημερησίως με τερφεναδίνη πρέπει να παρακολουθείται με προσοχή.

Αστεμιζόλη: Η συγχορήγηση της φλουκοναζόλης με αστεμιζόλη μπορεί να μειώσει την κάθαρση της αστεμιζόλης. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις αστεμιζόλης στο πλάσμα που προκύπτουν μπορούν να οδηγήσουν σε παράταση του διαστήματος QT και σε σπάνιες περιπτώσεις, σε torsades de pointes.

Αντενδείκνυται η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και αστεμιζόλης (βλ. παράγραφο 4.3).

Πιμοζίδη: Παρόλο που δεν μελετήθηκε in vitro ή in vivo, η συγχορήγηση φλουκοναζόλης με πιμοζίδη μπορεί να οδηγήσει σε αναστολή του μεταβολισμού της πιμοζίδης. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις πιμοζίδης στο πλάσμα μπορούν να οδηγήσουν σε παράταση του διαστήματος QT και, σε σπάνιες περιπτώσεις, σε torsades de pointes. Αντενδείκνυται η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και πιμοζίδης (βλ. παράγραφο 4.3).

Κινιδίνη: Παρόλο που δεν μελετήθηκε in vitro ή in vivo, η συγχορήγηση φλουκοναζόλης με κινιδίνη μπορεί να οδηγήσει σε αναστολή του μεταβολισμού της κινιδίνης. Η χρήση της κινιδίνης έχει συσχετισθεί με παράταση του διαστήματος QT και, σε σπάνιες περιπτώσεις, σε torsades de pointes. Αντενδείκνυται η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και κινιδίνης (βλ. παράγραφο 4.3).

Ερυθρομυκίνη: Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και ερυθρομυκίνης είναι πιθανό να προκαλέσει αύξηση του κινδύνου καρδιοτοξικότητας (παρατεταμένο διάστημα QT, torsades de pointes) και συνεπώς, αιφνίδιο καρδιακό θάνατο. Αντενδείκνυται η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και ερυθρομυκίνης (βλ. παράγραφο 4.3).

Δε συνιστάται η συγχορήγηση των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων:

Αλοφαντρίνη: Η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση στο πλάσμα της αλοφαντρίνης, λόγω ανασταλτικής δράσης στο κυτόχρωμα CYP3A4. Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και αλοφαντρίνης είναι πιθανό να προκαλέσει αύξηση του κινδύνου καρδιοτοξικότητας (παρατεταμένο διάστημα QT, torsades de

pointes) και, συνεπώς, αιφνίδιο καρδιακό θάνατο. Ο συγκεκριμένος συνδυασμός θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.4).

Ταυτόχρονη χρήση, η οποία θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή:

Αμιωδαρόνη: Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και αμιωδαρόνης ενδέχεται να αυξήσει την παράταση του διαστήματος QT. Θα πρέπει να ασκείται προσοχή εάν είναι απαραίτητη η ταυτόχρονη χρήση φλουκοναζόλης και αμιωδαρόνης, ιδίως με υψηλή δόση φλουκοναζόλης (800 mg).

Η συγχορήγηση των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων οδηγεί στη λήψη προφυλάξεων και σε προσαρμογές της δόσης:

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φλουκοναζόλη Ριφαμπικίνη: Η ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης και ριφαμπικίνης προκάλεσε μείωση κατά 25% της AUC και βράχυνση κατά 20% του χρόνου ημισείας ζωής της φλουκοναζόλης. Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα και ριφαμπικίνη πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης της φλουκοναζόλης.

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν δείξει ότι όταν η από του στόματος φλουκοναζόλη συγχορηγείται με φαγητό, σιμετιδίνη, αντιόξινα ή σε συνέχεια ολικής ακτινοβολίας του σώματος για μεταμόσχευση μυελού των οστών, δεν παρατηρείται κλινικά σημαντική διαταραχή της απορρόφησης της φλουκοναζόλης.

Υδροχλωροθειαζίδη: Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης, η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων υδροχλωροθειαζίδης σε υγιείς εθελοντές που λάμβαναν φλουκοναζόλη αύξησε τη συγκέντρωση της φλουκοναζόλης στο πλάσμα κατά 40%. Μια επίδραση αυτού του μεγέθους δεν θα πρέπει να καθιστά αναγκαία μια αλλαγή του δοσολογικού σχήματος της φλουκοναζόλης σε άτομα που λαμβάνουν συγχορηγούμενα διουρητικά.

Η επίδραση της φλουκοναζόλης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Η φλουκοναζόλη είναι ισχυρός αναστολέας του ισοενζύμου 2C9 του κυτοχρώματος P450 (CYP) και μέτριος αναστολέας του CYP3A4. Επίσης, είναι αναστολέας του ισοενζύμου CYP2C19. Επιπρόσθετα με τις παρατηρηθείσες/τεκμηριωμένες αλληλεπιδράσεις που αναφέρονται παρακάτω, υπάρχει κίνδυνος αυξημένης συγκέντρωσης στο πλάσμα άλλων ουσιών που μεταβολίζονται από το CYP2C9, το CYP2C19 και το CYP3A4 όταν συγχορηγούνται με φλουκοναζόλη. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση αυτών των συνδυασμών, ενώ και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Η ενζυμική ανασταλτική επίδραση της φλουκοναζόλης διατηρείται για 4-5 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας με φλουκοναζόλη λόγω της μακράς ημιπεριόδου ζωής της (βλ. παράγραφο 4.3).

Αμπροσιτινίμπη: Η φλουκοναζόλη (αναστολέας του CYP2C19. 2C9. 3Α4) αύξησε την έκθεση της δραστικής ομάδας της αμπροσιτινίμπης κατά 155%. Εάν συγγορηγηθεί με φλουκοναζόλη. προσαρμόστε τη δόση της αμπροσιτινίμπης σύμφωνα με τις οδηγίες που παρέχονται στις πληροφορίες συνταγογράφησης της αμπροσιτινίμπης.

Αλφεντανύλη: Κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης θεραπείας με φλουκοναζόλη (400 mg) και ενδοφλέβιας αλφεντανύλης (20 μg/kg) σε υγιείς εθελοντές, η AUC της αλφεντανύλης διπλασιάστηκε, πιθανόν μέσω αναστολής του CYP3A4. Μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης της αλφεντανύλης.

Αμιτριπτυλίνη, νορτριπτυλίνη: Η φλουκοναζόλη αυξάνει τη δράση της αμιτριπτυλίνης και της νορτριπτυλίνης. Η 5-νορτριπτυλίνη ή/και η S-αμιτριπτυλίνη μπορούν να μετρηθούν κατά την έναρξη της συνδυασμένης θεραπείας και μετά από μία εβδομάδα. Η δοσολογία της αμιτριπτυλίνης/νορτριπτυλίνης πρέπει να προσαρμόζεται, αν κριθεί αναγκαίο.

Αμφοτερικίνη B: Η ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης και αμφοτερικίνης B σε μολυσμένα φυσιολογικά και ανοσοκατεσταλμένα ποντίκια είχε τα ακόλουθα αποτελέσματα: μικρή αθροιστική αντιμυκητιασική δράση σε συστηματική λοίμωξη από C. albicans, καμία αλληλεπίδραση σε ενδοκρανιακή λοίμωξη από Cryptococcus neoformans και ανταγωνιστική δράση των δύο φαρμάκων σε συστηματική λοίμωξη από Αspergillus fumigatus. Η κλινική σημασία των αποτελεσμάτων που προέκυψαν από αυτές τις μελέτες είναι άγνωστη.

Αντιπηκτικά: Κατά την παρακολούθηση του φαρμάκου μετά την κυκλοφορία του στην αγορά έχουν αναφερθεί, όπως και με τις άλλες αντιμυκητιασικές αζόλες, αιμορραγικά συμβάματα (μώλωπες, επίσταξη, γαστρεντερική αιμορραγία, αιματουρία και μέλαινα) σε συσχέτιση με αυξήσεις του χρόνου προθρομβίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φλουκοναζόλη και βαρφαρίνη. Κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης θεραπείας με φλουκοναζόλη και βαρφαρίνη, ο χρόνος προθρομβίνης παρατάθηκε έως και μέχρι 2 φορές, πιθανόν λόγω της αναστολής του μεταβολισμού της βαρφαρίνης μέσω του CYP2C9. Σε ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά ή αντιπηκτικά της κατηγορίας της ινδανεδιόνης ταυτόχρονα με φλουκοναζόλη, ο χρόνος προθρομβίνης θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά. Μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης του αντιπηκτικού.

Βενζοδιαζεπίνες (βραχείας δράσης), δηλ. μιδαζολάμη, τριαζολάμη: Μετά την από του στόματος χορήγηση μιδαζολάμης, η φλουκοναζόλη προκάλεσε σημαντικές αυξήσεις των συγκεντρώσεων μιδαζολάμης καθώς και ψυχοκινητικές επιδράσεις. Ταυτόχρονη λήψη 200 mg φλουκοναζόλης και 7,5 mg μιδαζολάμης από του στόματος αύξησε την AUC και τον χρόνο ημιζωής της μιδαζολάμης κατά 3,7 και 2,2 φορές, αντίστοιχα.

Ταυτόχρονη χορήγηση 200 mg φλουκοναζόλης ημερησίως με 0,25 mg τριαζολάμης από του στόματος αύξησε την AUC και τον χρόνο ημιζωής της τριαζολάμης κατά 4,4 και 2,3 φορές, αντίστοιχα. Σε ταυτόχρονη θεραπεία με φλουκοναζόλη έχουν παρατηρηθεί ενισχυμένες και παρατεταμένες επιδράσεις της τριαζολάμης. Στην περίπτωση που απαιτείται ταυτόχρονη θεραπεία με βενζοδιαζεπίνη σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με φλουκοναζόλη, θα πρέπει να δίνεται προσοχή ώστε να μειωθεί η δοσολογία της βενζοδιαζεπίνης, ενώ οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα.

Καρβαμαζεπίνη: Η φλουκοναζόλη αναστέλλει το μεταβολισμό της καρβαμαζεπίνης, ενώ έχει παρατηρηθεί αύξηση της συγκέντρωσης της καρβαμαζεπίνης στον ορό κατά 30%. Υπάρχει κίνδυνος εμφάνισης τοξικότητας από καρβαμαζεπίνη. Μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης της καρβαμαζεπίνης ανάλογα με τις μετρήσεις της συγκέντρωσης/επιδράση.

Αποκλειστές διαύλων ασβεστίου: Ορισμένοι ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου (νιφεπιδίνη, ισραδιπίνη, αμλοδιπίνη, βεραπαμίλη και φελοδιπίνη) μεταβολίζονται από το CYP3A4. Η φλουκοναζόλη έχει τη δυνατότητα να αυξάνει τη συστηματική έκθεση στους ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου. Συνιστάται η συχνή παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών.

Σελεκοξίμπη: Κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης φλουκοναζόλης (200 mg ημερησίως) και σελεκοξίμπης (200 mg), η C και ΑUC της σελεκοξίμπης αυξήθηκαν κατά 68% και 134%, αντίστοιχα.

max Μπορεί να χρειαστεί να γίνει μείωση της δόσης της σελεκοξίμπης κατά το ήμισυ όταν χορηγείται σε συνδυασμό με φλουκοναζόλη.

Κυκλοφωσφαμίδη: Η συνδυασμένη θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη και φλουκοναζόλη αυξάνει τόσο τη χολερυθρίνη ορού όσο και την κρεατινίνη ορού. Αυτός ο συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιηθεί λαμβάνοντας ιδιαίτερα υπόψη τον κίνδυνο αύξησης της χολερυθρίνης ορού και της κρεατινίνης ορού.

Φαιντανύλη: Αναφέρθηκε ένα θανατηφόρο περιστατικό δηλητηρίασης με φαιντανύλη λόγω πιθανής αλληλεπίδρασης μεταξύ της φαιντανύλης και της φλουκοναζόλης. Επιπροσθέτως, είχε δειχθεί ότι σε υγιείς εθελοντές η φλουκοναζόλη καθυστέρησε σημαντικά την απέκκριση της φαιντανύλης. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις φαιντανύλης μπορούν να οδηγήσουν σε αναπνευστική καταστολή. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τον πιθανό κίνδυνο αναπνευστικής καταστολής. Μπορεί να είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης της φαιντανύλης.

Αναστολείς της HMG CoA αναγωγάσης: Ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνεται όταν η φλουκοναζόλη συγχορηγείται με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης οι οποίοι μεταβολίζονται από το CYP3A4, όπως η ατορβαστατίνη και η σιμβαστατίνη, ή από το CYP2C9, όπως η φλουβαστατίνη. Εάν είναι απαραίτητη η ταυτόχρονη χορήγηση, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για συμπτώματα μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης, ενώ θα πρέπει να παρακολουθείται και η κρεατινική κινάση. Η χορήγηση αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης θα πρέπει να διακόπτεται εάν παρατηρηθεί εκσεσημασμένη αύξηση της κρεατινικής κινάσης ή εάν διαγνωσθεί ή υπάρχει υπόνοια μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης. Ενδέχεται να είναι απαραίτητες χαμηλότερες δόσεις των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης, σύμφωνα με τις οδηγίες που παρέχονται στις πληροφορίες συνταγογράφησης των στατινών.

Ιμπρουτινίμπη: Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4, όπως η φλουκοναζόλη αυξάνουν τις συγκεντρώσεις της ιμπρουτινίμπης στο πλάσιια και ενδέχεται να αυξήσουν τον κίνδυνο τοξικότητας. Εάν ο συνδυασμός δεν μπορεί να αποφευχθεί, μειώστε τη δόση της ιμπρουτινίμπης σε 280 mg μία φορά την ημέρα (δύο καψάκια)

για τη διάρκεια της χρήσης του αναστολέα και να παρέχετε στενή κλινική παρακολούθηση.

Ιβακαφτόρη (μόνη της ή σε συνδυασμό με φάρμακα της ίδιας θεραπευτικής κατηγορίας): Η συγχορήγηση με ιβακαφτόρη, έναν ενισγυτη του ρυθμιστή της διαμεμβρανικης αγωγιμότητας της κυστικης ίνωσης (CFTR).

αύξησε την έκθεση σε ιβακαφτόρη κατά 3 φορές και την έκθεση σε υδροξυμεθυλ-ιβακαφτόρη (Μ 1) κατά 1,9 Φορές. Είναι απαραίτητη η μείωση της δόσης της ιβακαφτόρης (μόνη της ή σε συνδυασμό), σύμφωνα με τις οδηγίες που παρέχονται στις πληροφορίες συνταγογράφησης της ιβακαφτόρης (μόνη της ή σε συνδυασμό).

Ολαπαρίμπη: Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4, όπως η φλουκοναζόλη αυξάνουν τις συγκεντρώσεις της ολαπαρίμπης στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη χρήση δεν συνιστάται. Εάν ο συνδυασιιός δεν μπορεί να αποφευχθεί περιορίστε τη δόση της ολαπαρίμπης σε 200 mg δύο φορές την ημέρα.

Ανοσοκατασταλτικά (δηλαδή κυκλοσπορίνη, εβερόλιμους, σιρόλιμους και τακρόλιμους)

Κυκλοσπορίνη: Η φλουκοναζόλη αυξάνει σημαντικά τη συγκέντρωση και την AUC της κυκλοσπορίνης.

Κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης θεραπείας με 200 mg ημερησίως φλουκοναζόλη και κυκλοσπορίνη (2,7 mg/kg/ημέρα), υπήρξε αύξηση της AUC της κυκλοσπορίνης κατά 1,8 φορές. Αυτός ο συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιηθεί μειώνοντας τη δόση της κυκλοσπορίνης ανάλογα με τη συγκέντρωσή της.

Εβερόλιμους: Παρόλο που δεν μελετήθηκε in vitro ή in vivo, η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση του εβερόλιμου στο πλάσμα, μέσω αναστολής του CYP3A4.

Σιρόλιμους: Η φλουκοναζόλη αυξάνει τις συγκεντρώσεις του σιρόλιμου στο πλάσμα προφανώς αναστέλλοντας το μεταβολισμό του μέσω του CYP3A4 και της P-γλυκοπρωτεΐνης. Αυτός ο συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιηθεί προσαρμόζοντας τη δόση του σιρόλιμου ανάλογα με τις επιδράσεις/μετρήσεις της συγκέντρωσης.

Τακρόλιμους: Η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του από του στόματος χορηγούμενου τακρόλιμου στον ορό έως 5 φορές λόγω της αναστολής του μεταβολισμού του µέσω του CYP3A4 στο έντερο. Δεν προκλήθηκαν σημαντικές φαρμακοκινητικές μεταβολές κατά την ενδοφλέβια χορήγηση του τακρόλιμου. Τα αυξημένα επίπεδα τακρόλιμου έχουν συσχετιστεί με νεφροτοξικότητα. Η δόση του από του στόματος χορηγούμενου τακρόλιμου θα πρέπει να μειώνεται ανάλογα με τη συγκέντρωσή του.

Λοσαρτάνη: Η φλουκοναζόλη αναστέλλει το μεταβολισμό της λοσαρτάνης προς το δραστικό της μεταβολίτη (E-31 74) που ευθύνεται για το μεγαλύτερο μέρος του ανταγωνισμού των υποδοχέων της αγγειοτασίνης-II, ο οποίος παρατηρείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λοσαρτάνη. Θα πρέπει να παρακολουθείται συνεχώς η πίεση του αίματος.

Λουρασιδόνη: Μέτριοι αναστολείς του CYP3 Α4, όπως η φλουκοναζόλη ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της λουρασιδόνης στο πλάσμα. Εάν η ταυτόχρονη χρήση δεν μπορεί να αποφευχθεί, μειώστε

τη δόση της λουρασιδόνης σύμφωνα με τις οδηγίες που παρέχονται στις πληροφορίες συνταγογράφησης της λουρασιδόνης.

Μεθαδόνη: Η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση μεθαδόνης στον ορό. Μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης της μεθαδόνης.

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ): Η C και η AUC της φλουρβιπροφαίνης αυξήθηκαν max κατά 23% και 81%, αντίστοιχα, κατά τη συγχορήγηση με φλουκοναζόλη έναντι της χορήγησης φλουρβιπροφαίνης μόνο. Παρομοίως, η C και η AUC του φαρμακολογικά ενεργού ισομερούς max [S-(+)-ιβουπροφαίνη] αυξήθηκαν κατά 15% και 82%, αντίστοιχα, όταν η φλουκοναζόλη συγχορηγήθηκε με ρακεµικό μίγμα της ιβουπροφαίνης (400 mg) έναντι της χορήγησης ρακεµικού μίγματος της ιβουπροφαίνης μόνο.

Παρόλο που δεν έχει μελετηθεί συγκεκριμένα, η φλουκοναζόλη έχει τη δυνατότητα αύξησης της συστηματικής έκθεσης σε άλλα ΜΣΑΦ που μεταβολίζονται από το CYP2C9 (π.χ., ναπροξένη, λορνοξικάμη, μελοξικάμη, δικλοφενάκη). Συνιστάται συχνή παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών και της τοξικότητας των ΜΣΑΦ, ενώ μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης τους.

Φαινυτοΐνη: Η φλουκοναζόλη αναστέλλει τον ηπατικό μεταβολισμό της φαινυτοΐνης. Η ταυτόχρονη επαναλαμβανόμενη χορήγηση 200 mg φλουκοναζόλης και 250 mg ενδοφλέβιας φαινυτοΐνης, προκάλεσε αύξηση της AUC και της C της φαινυτοΐνης κατά 75% και 128% αντίστοιχα. Κατά την ταυτόχρονη 24 min χορήγηση, θα πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα φαινυτοΐνης στον ορό προκειμένου να αποφευχθεί η τοξικότητα της φαινυτοΐνης.

Πρεδνιζόνη: Υπήρξε μία αναφορά περιστατικού όπου ένας ασθενής που είχε υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος και έλαβε πρεδνιζόνη παρουσίασε οξεία φλοιοεπινεφριδική ανεπάρκεια όταν διεκόπη μία τρίμηνη θεραπεία με φλουκοναζόλη. Η διακοπή της φλουκοναζόλης προφανώς ενίσχυσε τη δραστηριότητα του CYP3A4, γεγονός που οδήγησε σε αύξηση του μεταβολισμού της πρεδνιζόνης. Οι ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία με φλουκοναζόλη και πρεδνιζόνη θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για φλοιοεπινεφριδική ανεπάρκεια όταν διακόπτεται η φλουκοναζόλη.

Ριφαμπουτίνη: Η φλουκοναζόλη αυξάνει τις συγκεντρώσεις της ριφαμπουτίνης στον ορό οδηγώντας σε αύξηση της AUC της ριφαμπουτίνης έως 80%. Υπάρχουν αναφορές ραγοειδίτιδας σε ασθενείς, οι οποίοι λάμβαναν ταυτόχρονα φλουκοναζόλη και ριφαμπουτίνη. Σε συνδυασμένη θεραπεία, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα συμπτώματα τοξικότητας από ριφαμπουτίνη.

Σακουιναβίρη: Η φλουκοναζόλη αυξάνει την AUC και την C της σακουιναβίρης κατά 50% και 55% max αντίστοιχα, λόγω της αναστολής του ηπατικού μεταβολισμού της σακουιναβίρης από το CYP3A4 και της αναστολής της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης. Η αλληλεπίδραση με σακουιναβίρη/ριτοναβίρη δεν έχει μελετηθεί και μπορεί να είναι πιο εκσεσημασμένη. Μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης της σακουιναβίρης.

Σουλφονυλουρίες: Η φλουκοναζόλη βρέθηκε ότι παρατείνει το χρόνο ημίσειας ζωής στον ορό των ταυτόχρονα χορηγούμενων από το στόμα σουλφονυλουριών (π.χ., χλωροπροπαμίδη, γλιβενκλαμίδη, γλιπιζίδη, τολβουταμίδη) σε υγιείς εθελοντές. Κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης, συνιστάται συχνή παρακολούθηση της γλυκόζης αίματος και κατάλληλη μείωση της δόσης των σουλφονυλουριών.

Θεοφυλλίνη: Σε ελεγχόμενη μελέτη αλληλεπίδρασης με εικονικό φάρμακο (placebo), η χορήγηση της φλουκοναζόλης σε δόση 200 mg επί 14 ημέρες προκάλεσε μείωση κατά 18% της μέσης τιμής κάθαρσης της θεοφυλλίνης από το πλάσμα. Ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν μεγάλες δόσεις θεοφυλλίνης ή ασθενείς που παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικών εκδηλώσεων από τη θεοφυλλίνη πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία τοξικότητας κατά το χρόνο λήψεως της φλουκοναζόλης, η δε θεραπεία πρέπει να τροποποιείται αν εμφανιστούν σημεία τοξικότητας.

Τοφασιτινίμπη: Η έκθεση στην τοφασιτινίμπη αυξάνεται όταν η τοφασιτινίμπη συγχορηγείται με φάρμακα που προκαλούν αφενός μέτρια αναστολή του CYP3A4 και αφετέρου ισχυρή αναστολή του CYP2C19 (π.χ.

φλουκοναζόλη). Συνεπώς, συνιστάται η μείωση της δόσης της τοφασιτινίμπης στα 5 mg μία φορά την ημέρα όταν συνδυάζεται με αυτά τα φάρμακα.

Τολβαπτάνη: Η έκθεση στην τολβαπτάνη αυξάνεται σημαντικά (200% στην AUC; 80%) στην C ) όταν η max τολβαπτάνη, ένα υπόστρωμα του CYP3 Α4, συγχορηγείται με τη φλουκοναζόλη, έναν μέτριο αναστολέα του CYP3A4, με κίνδυνο σημαντικής αύξησης των ανεπιθύμητων ενεργειών, ειδικά σημαντική διούρηση, αφυδάτωση και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης, η δόση της τολβαπτάνης θα πρέπει να μειωθεί σύμφωνα με τις οδηγίες στις συνταγογραφικές πληροφορίες της τολβαπτάνης και ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται συχνά για οποιεσδήποτε ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την τολβαπτάνη.

Αλκαλοειδή της βίνκα: Παρόλο που δεν έχει μελετηθεί, η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα των αλκαλοειδών της βίνκα (π.χ., βινκριστίνη και βινβλαστίνη) στο πλάσμα και να προκαλέσει νευροτοξικότητα, η οποία ενδεχομένως να οφείλεται στην ανασταλτική της επίδραση στο CYP3A4.

Βιταμίνη Α: Βάσει μιας αναφοράς περιστατικού σε έναν ασθενή που έλαβε συνδυασμένη θεραπεία με all- trans ρετινοϊκό οξύ (μία όξινη μορφή της βιταμίνης Α) και φλουκοναζόλη, παρουσιάστηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες από το ΚΝΣ με τη μορφή ψευδοόγκου του εγκεφάλου, ο οποίος εξαφανίστηκε μετά τη διακοπή της θεραπείας με φλουκοναζόλη. Αυτός ο συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιηθεί αλλά θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η επίπτωση των συσχετιζόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών από το ΚΝΣ.

Βορικοναζόλη (αναστολέας των CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4): Η συγχορήγηση από του στόματος βορικοναζόλης (400 mg κάθε 12 ώρες την πρώτη ημέρα, στη συνέχεια 200 mg κάθε 12 ώρες για 2,5 ημέρες)

και από του στόματος φλουκοναζόλης (400 mg την πρώτη ημέρα, στη συνέχεια 200 mg κάθε 24 ώρες για 4 ημέρες) σε 8 υγιείς άρρενες εθελοντές είχε ως αποτέλεσμα μία αύξηση της C και της AUC της max βορικοναζόλης κατά μέσο όρο 57% (90% CI: 20%, 107%) και 79% (90% CI: 40%, 128%), αντίστοιχα. Η μειωμένη δόση και/ή συχνότητα της βορικοναζόλης και της φλουκοναζόλης, τα οποία θα εξάλειφαν αυτή την επίδραση, δεν έχουν καθοριστεί. Συνιστάται παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη βορικοναζόλη εάν η χρήση της βορικοναζόλης γίνεται διαδοχικά, μετά τη χρήση της φλουκοναζόλης.

Ζιδοβουδίνη: Η φλουκοναζόλη αυξάνει τη C και την AUC της ζιδοβουδίνης κατά 84% και 74%, max αντίστοιχα, λόγω μείωσης της από του στόματος κάθαρσης της ζιδοβουδίνης κατά 45% περίπου. Η ημιπερίοδος ζωής της ζιδοβουδίνης παρατάθηκε επίσης κατά περίπου 128% μετά από συνδυασμένη θεραπεία με φλουκοναζόλη. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αυτόν το συνδυασμό φαρμάκων πρέπει να παρακολουθούνται για την ανάπτυξη ανεπιθύμητων αντιδράσεων που σχετίζονται με τη ζιδοβουδίνη.

Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της ζιδοβουδίνης.

Αζιθρομυκίνη: Σε μία ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, τριπλά διασταυρούμενη μελέτη σε 18 υγιείς εθελοντές αξιολογήθηκε η επίδραση μιας άπαξ από του στόματος δόσης αζιθρομυκίνης 1200 mg στη φαρμακοκινητική μιας άπαξ από του στόματος δόσης φλουκοναζόλης 800 mg, καθώς και οι επιδράσεις της φλουκοναζόλης στη φαρμακοκινητική της αζιθρομυκίνης. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ της φλουκοναζόλης και της αζιθρομυκίνης.

Από του στόματος αντισυλληπτικά: Έχουν πραγματοποιηθεί δύο φαρμακοκινητικές μελέτες με συνδυασμένα από του στόματος αντισυλληπτικά στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν πολλαπλές δόσεις φλουκοναζόλης. Δεν παρατηρήθηκε σχετική επίδραση επί των ορμονικών επιπέδων κατά τη μελέτη χρησιμοποίησης δόσεων 50 mg φλουκοναζόλης, ενώ επί δόσεως του φαρμάκου 200 mg ημερησίως, οι AUC της αιθυνυλοιστραδιόλης και της λεβονοργεστρέλης αυξήθηκαν κατά 40% και 24%, αντίστοιχα. Ως εκ τούτου, η χρησιμοποίηση πολλαπλών δόσεων φλουκοναζόλης στην ανωτέρω δοσολογία είναι απίθανο να έχει επίδραση επί της αποτελεσματικότητας του χορηγούμενου από του στόματος συνδυασμένου αντισυλληπτικού φαρμάκου.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Πριν από την έναρξη της θεραπείας, η ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται σνετικά με τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Μετά τη θεραπεία με εφάπαξ δόση, συνιστάται περίοδος έκπλυσης διάρκειας 1 εβδομάδας (που αντιστοιχεί σε 5-6 ημίσειες ζωές) πριν από την εγκυμοσύνη (βλ. παράγραφο 5.2).

Για μεγαλύτερους κύκλους θεραπείας, μπορεί να εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης αντισύλληψης, κατά περίπτωση, σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας και για 1 εβδομάδα μετά τη χορήγηση της τελικής δόσης.

Κύηση Οι μελέτες παρατήρησης υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο αυτόματης αποβολής σε γυναίκες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με φλουκοναζόλη κατά τη διάρκεια του πρώτου ή και του δεύετρου τριμήνου σε σύγκριση με γυναίκες που δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία με φλουκοναζόλη ή υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τοπικές αζόλες κατά τη διάρκεια της ίδιας περιόδου.

Τα δεδομένα από αρκετές χιλιάδες έγκυες γυναίκες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αθροιστική δόση≤150 mg φλουκοναζόλης χορηγούμενη κατά το πρώτο τρίμηνο δεν έδειξαν αύξηση του συνολικού κινδύνου δυσπλασιών για το έμβρυο. Σε μία μεγάλη μελέτη παρατήρησης κοόρτης, η έκθεση κατά το πρώτο τρίμηνο σε χορηγούμενη από το στόμα φλουκοναζόλη συσχετίστηκε με μικρό αυξημένο κίνδυνο μυοσκελετικών δυσπλασιών, που αντιστοιχούσε σε περίπου 1 επιπλέον περιστατικό ανά 1000 γυναίκες που έλαβαν αθροιστικές δόσεις ≤ 450 mg σε σύγκριση με γυναίκες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τοπικές αζόλες και περίπου 4 επιπλέον περιστατικά ανά 1000 γυναίκες που έλαβαν αθροιστικές δόσεις άνω των 450 mg. Ο προσαρμοσμένος σχετικός κίνδυνος ήταν 1,29 (95% CI 1,05 έως 1,58) για τα 150 mg χορηγούμενης από το στόμα φλουκοναζόλης και 1,98 (95% CI 1,23 έως 3,17) για δόσεις άνω των 450 mg φλουκοναζόλης.

Οι διαθέσιμες επιδημιολογικές μελέτες για καρδιακές δυσπλασίες με χρήση φλουκοναζόλης κατά την κύηση παρέχουν ασυνεπή αποτελέσματα. Ωστόσο, μια μετα-ανάλυση 5 μελετών παρατήρησης στις οποίες μετείχαν αρκετές χιλιάδες έγκυες γυναίκες που εκτέθηκαν στη φλουκοναζόλη κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου εντοπίζει αυξημένο κατά 1,8-2 φορές κίνδυνο καρδιακών δυσπλασιών σε σύγκριση με τη μη χρήση φλουκοναζόλης ή/και γρήση τοπικών αζολών.

Στις αναφορές περιστατικών περιγράφεται ένα πρότυπο συγγενών διαμαρτιών σε βρέφη των οποίων οι μητέρες έλαβαν υψηλή δόση (400 έως 800 mg/ημέρα) φλουκοναζόλης κατά τη διάρκεια της κύησης επί 3 μήνες ή περισσότερο, για τη θεραπεία της κοκκιδιοειδομυκητίασης. Στις συγγενείς διαμαρτίες που παρατηρήθηκαν σε αυτά τα βρέφη περιλαμβάνονται η βραγυκεφαλία, η δυσπλασία των ώτων, οι γιγαντιαίες πρόσθιες πηγές εμβρυακού κρανίου, η κύρτωση του μηριαίου οστού και η συνόστωση του βραγιόνιου οστού. Η αιτιώδης σχέση μεταξύ της χρήσης φλουκοναζόλης και των εν λόγω συννενών διαμαρτιών είναι αβέβαιη.

Η χρήση της φλουκοναζόλης σε συνήθεις δόσεις και σε βραχυχρόνιες θεραπείες πρέπει να αποφεύγεται στην κύηση, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητη.

Η χρήση της φλουκοναζόλης σε υψηλές δόσεις και/ή σε παρατεταμένα δοσολογικά σχήματα πρέπει να αποφεύγεται κατά την κύηση, εκτός από τους ασθενείς με δυνητικά απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις.

Θηλασμός Η φλουκοναζόλη περνά στο μητρικό γάλα φθάνοντας σε συγκεντρώσεις παρόμοιες με αυτές στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 5.2). Ο θηλασμός μπορεί να συνεχισθεί μετά από μία άπαξ δόση φλουκοναζόλης 150 mg.

Ο θηλασμός δε συνιστάται μετά από επαναλαμβανόμενη χρήση ή μετά από υψηλή δόση φλουκοναζόλης. Τα οφέλη του θηλασμού στην ανάπτυξη και στην υγεία θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη μαζί με την κλινική ανάγκη της μητέρας για Flusenil και οποιεσδήποτε πιθανές ανεπιθύμητες επιδράσεις στο παιδί που θηλάζει, από το Flusenil ή από την υποκείμενη κατάσταση της μητέρας.

Γονιμότητα Η φλουκοναζόλη δεν επηρέασε τη γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών αρουραίων (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την επίδραση του Flusenil στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται σχετικά με την πιθανότητα ζάλης ή σπασμών (βλ. παράγραφο 4.8) κατά τη διάρκεια που λαμβάνουν Flusenil και θα πρέπει να συμβουλεύονται να μην οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα εάν εμφανισθεί κάποιο από αυτά τα συμπτώματα.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Έχει αναφερθεί φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) σε συσχέτιση με τη θεραπεία με φλουκοναζόλη (βλ. παράγραφο 4.4)

Οι πιο συχνά (>1/10) αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι κεφαλαλγία, κοιλιακό άλγος, διάρροια, ναυτία, έμετος, αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη, αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη και εξάνθημα.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν παρατηρηθεί και αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φλουκοναζόλη με την ακόλουθη συχνότητα: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

*συμπεριλαμβανομένου του σταθερού φαρμακευτικού εξανθήματος Παιδιατρικός πληθυσμός Το προφίλ και η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών καθώς και τα μη φυσιολογικά εργαστηριακά ευρήματα που καταγράφηκαν κατά τη διάρκεια των παιδιατρικών κλινικών μελετών, εξαιρουμένης της ένδειξης της καντιντίασης των γεννητικών οργάνων, είναι συγκρίσιμα με εκείνα που παρατηρούνται στους ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Έχουν αναφερθεί περιστατικά υπερδοσολογίας με Flusenil, ενώ ταυτόχρονα αναφέρθηκαν ψευδαισθήσεις και παρανοϊκή συμπεριφορά.

Σε περίπτωση λήψης υπερβολικής δόσης, συνήθως αρκεί η συμπτωματική αντιμετώπιση (με υποστηρικτικά μέτρα και πλύση στομάχου, εφόσον είναι αναγκαία).

Η φλουκοναζόλη αποβάλλεται κυρίως με τα ούρα. Η αύξηση της διούρησης αυξάνει προφανώς το ρυθμό αποβολής του φαρμάκου. Η εφαρμογή αιμοδιύλισης επί 3 ώρες μειώνει τις πυκνότητες του φαρμάκου στο πλάσμα κατά περίπου 50%.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, παράγωγα τριαζολίου, κωδικός ATC: J02AC01.

Μηχανισμός δράσης Η φλουκοναζόλη ανήκει στην ομάδα των αντιμυκητιασικών παραγώγων τριαζολίου. Ο κύριος μηχανισμός δράσης της είναι η αναστολή της εξαρτημένης από το κυτόχρωμα P450 14α-απομεθυλίωσης της λανοστερόλης, ενός απαραίτητου βήματος στη βιοσύνθεση της εργοστερόλης στους μύκητες. Η συσσώρευση των 14α-μεθυλικών στερολών συσχετίζεται με την επακόλουθη απώλεια της εργοστερόλης στην κυτταρική μεμβράνη των μυκήτων και μπορεί να ευθύνεται για την αντιμυκητιασική δράση της φλουκοναζόλης. Η φλουκοναζόλη βρέθηκε ότι παρουσιάζει μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για τα ένζυμα του κυτοχρώματος P-450 των μυκήτων από ό,τι για διάφορα ενζυμικά συστήματα του κυτοχρώματος P-450 των θηλαστικών.

Η φλουκοναζόλη χορηγούμενη σε δόση 50 mg ημερησίως μέχρι 28 ημέρες, βρέθηκε ότι δεν επηρεάζει τις πυκνότητες της τεστοστερόνης του πλάσματος στους άνδρες ή τις πυκνότητες των στεροειδών στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Η χορήγηση δόσεων φλουκοναζόλης 200 mg έως 400 mg ημερησίως δεν έχει κλινικώς σημαντική επίδραση επί των επιπέδων των ενδογενών στεροειδών ή επί της διεγερτικής ανταπόκρισης στην ACTH σε υγιείς άρρενες εθελοντές. Μελέτες αλληλεπίδρασης με την αντιπυρίνη υποδεικνύουν ότι άπαξ ή πολλαπλές δόσεις 50 mg φλουκοναζόλης δεν επηρεάζουν το μεταβολισμό της ουσίας αυτής.

Ευαισθησία in vitro:

In vitro, η φλουκοναζόλη παρουσιάζει αντιμυκητιασική δραστικότητα έναντι των περισσότερων κλινικά συχνών ειδών Candida (συμπεριλαμβανομένων των C. albicans, C. parapsilosis και C. tropicalis). Η C.

glabrata παρουσιάζει ευρύ φάσμα ευαισθησίας, ενώ η C. krusei είναι ανθεκτική στη φλουκοναζόλη.

Η φλουκοναζόλη έχει επίσης in vitro δραστικότητα έναντι του Cryptococcus neoformans και του Cryptococcus gattii, καθώς και έναντι των ενδημικών ευρωτομυκήτων Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum και Paracoccidioides brasiliensis.

Σχέση Φαρμακοκινητικής/Φαρμακοδυναμικής Σε μελέτες σε ζώα, υπάρχει συσχετισμός μεταξύ των τιμών MIC και της αποτελεσματικότητας έναντι πειραματικών μυκητιάσεων οφειλόμενων σε είδη Candida. Σε κλινικές μελέτες, υπάρχει γραμμική σχέση μεταξύ της AUC και της δόσης της φλουκοναζόλης σε αναλογία περίπου 1:1. Υπάρχει επίσης άμεση, αν και ατελής, σχέση μεταξύ της AUC ή της δόσης και μιας επιτυχούς κλινικής ανταπόκρισης στη θεραπεία της στοματικής καντιντίασης και, σε μικρότερο βαθμό, της καντινταιμίας. Παρομοίως, υπάρχουν λιγότερες πιθανότητες ίασης των λοιμώξεων που προκαλούνται από στελέχη με υψηλότερες MIC στη φλουκοναζόλη.

Μηχανισμοί αντοχής Τα είδη Candida έχουν αναπτύξει έναν αριθμό μηχανισμών αντοχής στους αντιμυκητιασικούς παράγοντες αζολών. Στελέχη μυκήτων, τα οποία έχουν αναπτύξει έναν ή περισσότερους μηχανισμούς αντοχής, είναι γνωστό ότι παρουσιάζουν υψηλές ελάχιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις (MICs) στη φλουκοναζόλη, το οποίο επηρεάζει δυσμενώς την αποτελεσματικότητα in vivo και κλινικά.

Σε συνήθως ευαίσθητα είδη Candida, ο πιο συχνά συναντώμενος μηχανισμός ανάπτυξης αντοχής περιλαμβάνει τα ένζυμα στόχους των αζολών τα οποία είναι υπεύθυνα για τη βιοσύνθεση της εργοστερόλης.

Η αντοχή μπορεί να προκληθεί μέσω μετάλλαξης, αυξημένης παραγωγής ενός ενζύμου, μηχανισμούς εκροής φαρμάκου ή την ανάπτυξη αντισταθμιστικών μονοπατιών.

Έχουν υπάρξει αναφορές επιλοίμωξης από είδη Candida, εκτός της C. albicans, τα οποία συχνά έχουν εγγενώς μειωμένη ευαισθησία (C. glabrata) ή αντοχή στη φλουκοναζόλη (π.χ. C. krusei, C. auris). Αυτές οι λοιμώξεις μπορεί να απαιτούν εναλλακτική αντιμυκητιασική θεραπεία. Οι μηχανισμοί αντοχής δεν έχουν διευκρινιστεί πλήρως σε κάποια εγγενώς ανθεκτικά (C. krusei) ή αναδυόμενα (C. auris) είδη Candida.

Όρια ευαισθησίας (σύμφωνα με το EUCAST)

Κατόπιν ανάλυσης των φαρμακοκινητικών/φαρμακοδυναμικών (PK/PD) δεδομένων, της ευαισθησίας in vitro και της κλινικής ανταπόκρισης, η EUCAST-AFST (Υποεπιτροπή Δοκιμής της Ευαισθησίας σε Αντιμυκητιασικούς Παράγοντες της Ευρωπαϊκής Επιτροπής Δοκιμής της Ευαισθησίας σε Αντιμικροβιακούς Παράγοντες) καθόρισε τα όρια ευαισθησίας για τη φλουκοναζόλη για τα είδη Candida (ρητό έγγραφο της EUCAST για τη φλουκοναζόλη (2020), έκδοση 3)), Ευρωπαϊκή Επιτροπή Δοκιμής της Ευαισθησίας σε Αντιμικροβιακούς Παράγοντες, Αντιμυκητιασικοί Παράγοντες, πίνακες Ορίων Ευαισθησίας για την ερμηνεία των MICs, Έκδοση 10,0, σε ισχύ από 2020-02-04). Αυτά χωρίστηκαν, αφενός, σε όρια ευαισθησίας που δεν αναφέρονται σε συγκεκριμένο είδος, προσδιορίστηκαν κυρίως με βάση τα φαρμακοκινητικά/ φαρμακοδυναμικά δεδομένα και είναι ανεξάρτητα από τις κατανομές της MIC συγκεκριμένων ειδών και, αφετέρου, σε όρια ευαισθησίας που αναφέρονται σε συγκεκριμένο είδος για εκείνα τα είδη τα οποία σχετίζονται πιο συχνά με λοιμώξεις στον άνθρωπο. Αυτά τα όρια ευαισθησίας αναφέρονται στον πίνακα που ακολουθεί:

S = Ευαίσθητο, R = Ανθεκτικό Α = Τα όρια ευαισθησίας που δεν αναφέρονται σε συγκεκριμένο είδος έχουν προσδιοριστεί κυρίως με βάση τα φαρμακοκινητικά/φαρμακοδυναμικά δεδομένα και είναι ανεξάρτητα από τις κατανομές της MIC συγκεκριμένων ειδών. Χρησιμοποιούνται μόνο για είδη στα οποία δεν έχουν δοθεί συγκεκριμένα όρια ευαισθησίας.

-- = Ο έλεγχος ευαισθησίας δεν συνιστάται καθώς το είδος δεν αποτελεί καλό στόχο για θεραπεία με το φάρμακο.

* = Ως σύνολο η C. glabrata βρίσκεται στην κατηγορία I. Οι MICs έναντι της C. glabrata πρέπει να ερμηνεύονται ως αντοχή όταν υπερβαίνουν τα 16 mg/L. Η κατηγορία ευαίσθητο (≤0,001 mg/L) είναι απλώς για να αποφευχθεί η εσφαλμένη ταξινόμηση των στελεχών "I" ως στελεχών "S". I - Ευαίσθητο, αυξημένη έκθεση (Susceptible, increased exposure): Ένας μικροοργανισμός κατηγοριοποιείται ως Ευαίσθητος, αυξημένη έκθεση, όταν υπάρχει μεγάλη πιθανότητα θεραπευτικής επιτυχίας επειδή η έκθεση στον παράγοντα αυξάνεται προσαρμόζοντας το δοσολογικό σχήμα ή από τη συγκέντρωσή του στο σημείο της λοίμωξης.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της φλουκοναζόλης είναι παρόμοιες μετά από χορήγηση τόσο ενδοφλεβίως όσο και από στόματος Απορρόφηση Η φλουκοναζόλη απορροφάται καλώς μετά από χορήγηση από το στόμα, οι δε πυκνότητές της στο πλάσμα (και η συστηματική βιοδιαθεσιμότητά της) υπερβαίνουν το 90% των πυκνοτήτων που επιτυγχάνονται κατόπιν ενδοφλεβίου χορήγησης. Η απορρόφηση της φλουκοναζόλης από το στόμα δεν επηρεάζεται από την ταυτόχρονη λήψη τροφής. Οι μέγιστες πυκνότητες στο αίμα επί νήστεως ατόμου επιτυγχάνονται μετά από 0,5-1,5 ώρες μετά τη χορήγησή της. Οι πυκνότητες στο πλάσμα είναι ανάλογες προς τη δόση. Μετά από 4-5 ημέρες χορήγησης φλουκοναζόλης άπαξ ημερησίως, προσεγγίζεται το 90% των σταθεροποιημένων συγκεντρώσεων στο πλάσμα. Η χορήγηση μιας δόσης εφόδου (την ημέρα 1) διπλάσιας από τη συνήθη ημερήσια δόση επιτρέπει στα επίπεδα στο πλάσμα να φτάσουν τα 90% στα επίπεδα σταθερής κατάστασης έως την ημέρα 2.

Κατανομή Ο φαινόμενος όγκος κατανομής του φαρμάκου είναι περίπου ίσος προς την ολική ποσότητα του ύδατος στον οργανισμό. Η δέσμευση του φαρμάκου από τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι μικρή (11-12%).

Η φλουκοναζόλη επιτυγχάνει καλή διάχυση εντός όλων των υγρών του σώματος στα οποία μελετήθηκε. Οι πυκνότητες της φλουκοναζόλης στον σίελο και στα πτύελα είναι παρόμοιες των πυκνοτήτων αυτού στο πλάσμα. Σε ασθενείς με μυκητιασική μηνιγγίτιδα, τα επίπεδα της φλουκοναζόλης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι περίπου 80% των αντίστοιχων πυκνοτήτων αυτού στο πλάσμα.

Υψηλή συγκεντρώση φλουκοναζόλης στο δέρμα, υψηλότερες των συγκεντρώσεων του ορού, επιτυγχάνονται στην κερατίνη στοιβάδα, στην επιδερμίδα/δερμίδα και στους εκκρινείς ιδρωτοποιούς αδένες.

Η φλουκοναζόλη συσσωρεύεται στην κερατίνη στοιβάδα. Με δόσεις 50 mg άπαξ ημερησίως, η συγκέντρωση της φλουκοναζόλης μετά από 12 ημέρες ήταν 73 μg/g και 7 ημέρες μετά τη λήξη της θεραπείας παρέμεινε ίση με 5,8 μg/g. Με δόση 150 mg άπαξ εβδομαδιαίως, η συγκέντρωση της φλουκοναζόλης στην κερατίνη στοιβάδα, την έβδομη ημέρα, ήταν 23,4 μg/g και 7 ημέρες μετά τη δεύτερη δόση παρέμεινε ίση με 7,1 μg/g.

Η συγκέντρωση της φλουκοναζόλης στα νύχια, μετά από διάστημα 4 μηνών χορήγησης 150 mg άπαξ εβδομαδιαίως, ήταν 4,05 μg/g σε υγιή και 1,8 μg/g σε μη υγιή νύχια, ενώ η φλουκοναζόλη εξακολουθούσε να είναι μετρήσιμη σε δείγματα νυχιών 6 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας.

Βιομετασχηματισμός

Η φλουκοναζόλη μεταβολίζεται σε μικρό μόνο βαθμό. Από μία ραδιενεργό δόση, μόνο το 11% απεκκρίνεται σε αλλοιωμένη μορφή στα ούρα. Η φλουκοναζόλη είναι εκλεκτικός αναστολέας των ισοενζύμων CYP2C9 και CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5). Επίσης, η φλουκοναζόλη είναι αναστολέας του ισοενζύμου CYP2C19.

Αποβολή Ο χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το πλάσμα είναι περίπου 30 ώρες. Η κύρια οδός αποβολής είναι η νεφρική απέκκριση, με περίπου 80% της χορηγούμενης δόσης να εμφανίζεται στα ούρα ως αμετάβλητο φαρμακευτικό προϊόν. Η κάθαρση της φλουκοναζόλης είναι ανάλογη με την Κάθαρση κρεατινίνης. Δεν υπάρχουν ενδείξεις μεταβολιτών στην κυκλοφορία.

Ο μεγάλος χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή από το πλάσμα παρέχει τη δυνατότητα για θεραπεία άπαξ ,δόσεως στην κολπική καντιντίαση και για τη χορήγηση μία φορά την ημέρα και μία φορά την εβδομάδα για τις υπόλοιπες ενδείξεις.

Φαρμακοκινητική στη νεφρική ανεπάρκεια Σε ασθενείς με βαριά νεφρική ανεπάρκεια (GRF < 20 ml/min), ο χρόνος ημισείας ζωής αυξήθηκε από 30 σε 98 ώρες. Επομένως, χρειάζεται μείωση της δόσης. Η φλουκοναζόλη απομακρύνεται με αιμοδιύλιση και, σε μικρότερο βαθμό, με περιτοναϊκή κάθαρση. Μετά από εφαρμογή αιμοδιύλισης επί 3 ώρες, περίπου 50% της φλουκοναζόλης αποβάλλεται από το αίμα.

Φαρμακοκινητική κατά το θηλασμό Μία Φαρμακοκινητική μελέτη σε 10 γυναίκες που θήλαζαν, οι οποίες είχαν σταματήσει προσωρινά ή μόνιμα το θηλασμό στα βρέφη τους, εκτίμησε τις συγκεντρώσεις της φλουκοναζόλης στο πλάσιια και στο μητρικό γάλα για 48 ώρες μετά από μία άπαξ δόση Fungustatin 150 mg. Η φλουκοναζόλη ανιχνεύθηκε στο μητρικό γάλα σε μία μέση συγκέντρωση περίπου 98% αυτής στο μητρικό πλάσμα. Η μέση τιμή της μέγιστης συγκέντρωσης στο μητρικό γάλα ήταν 2,61 mg/L στις 5,2 ώρες μετά τη δόση. Η υπολογισμένη ημερήσια δόση φλουκοναζόλης για το βρέφος από το μητρικό γάλα (υποθέτοντας μια μέση κατανάλωση γάλακτος 150 ml/kg/ημέρα) βάσει της μέσης τιμής της μέγιστης συγκέντρωσης στο γάλα είναι 0,39 mg/kg/ημέρα, η οποία είναι περίπου 40% της συνιστώμενης νεογνικής δόσης (ηλικίας < 2 εβδομάδων) ή 13% της συνιστώμενης βρεφικής δόσης για την καντιντίαση των βλεννογόνων.

Φαρμακοκινητική σε παιδιά Φαρμακοκινητικά δεδομένα εκτιμήθηκαν σε 113 παιδιατρικούς ασθενείς σε 5 μελέτες: 2 μελέτες στις οποίες χορηγηθήκαν άπαξ δόσεις, 2 μελέτες στις οποίες χορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις και μία μελέτη που διεξήχθη σε πρόωρα νεογνά. Τα δεδομένα από μία μελέτη δεν ήταν ερμηνεύσιμα λόγω αλλαγών στη φαρμακοτεχνική μορφή σε κάποιο σημείο στη διάρκεια της μελέτης. Επιπρόσθετα δεδομένα ήταν διαθέσιμα από μία μελέτη παρηγορητικής χρήσης.

Κατόπιν χορηγήσεως 2-8 mg/kg φλουκοναζόλης σε παιδιά ηλικίας 9 μηνών έως 15 ετών, βρέθηκε ότι η AUC ήταν 38 μgh/ml ανά δοσολογική μονάδα 1 mg/kg. Ο μέσος χρόνος ημιζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το πλάσμα κυμαινόταν μεταξύ 15 και 18 ωρών και ο όγκος κατανομής ήταν κατά προσέγγιση 880 ml/kg έπειτα από πολλαπλές δόσεις. Έπειτα από άπαξ χορήγηση βρέθηκε ότι o χρόνος ημιζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το πλάσμα ήταν υψηλότερος φτάνοντας τις 24 ώρες περίπου. Αυτός είναι συγκρίσιμος με τον χρόνο ημιζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το πλάσμα ύστερα από άπαξ χορήγηση 3 mg/kg ενδοφλεβίως σε παιδιά ηλικίας 11 ημερών έως 11 μηνών. Ο όγκος κατανομής σε αυτή την ηλικιακή ομάδα ήταν περίπου 950 ml/kg.

Η εμπειρία από τη χρήση της φλουκοναζόλης σε νεογνά περιορίζεται σε φαρμακοκινητικές μελέτες σε πρόωρα νεογνά. Για 12 πρόωρα νεογνά με μέση διάρκεια κυήσεως 28 εβδομάδες, η μέση ηλικία κατά την πρώτη δόση ήταν 24 ώρες (εύρος τιμών 9-36 ώρες) και το μέσο βάρος κατά τη γέννηση ήταν 0,9 kg (εύρος τιμών 0,75-1,10 kg). Επτά ασθενείς ολοκλήρωσαν το πρωτόκολλο. Ο μέγιστος αριθμός δόσεων ήταν πέντε ενδοφλέβιες εγχύσεις φλουκοναζόλης των 6 mg/kg, οι οποίες χορηγούνταν κάθε 72 ώρες. Ο μέσος χρόνος ημιζωής (σε ώρες) ήταν 74 (εύρος τιμών 44-185) την 1η ημέρα, μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου σε 53 (εύρος τιμών 30-131) την 7η ημέρα και σε 47 (εύρος τιμών 27-68) τη 13η ημέρα. Η περιοχή κάτω από την

καμπύλη (µg.h/ml) ήταν 271 (εύρος τιμών 173-385) την 1η ημέρα, αυξήθηκε, κατά μέσο όρο, σε 490 (εύρος τιμών 292-734) την 7η ημέρα και μειώθηκε, κατά μέσο όρο, σε 360 (εύρος τιμών 167-566) τη 13η ημέρα. Ο όγκος κατανομής (ml/kg) ήταν 1183 (εύρος τιμών 1070-1470) την 1η ημέρα και αυξήθηκε με την πάροδο του χρόνου στα 1184, κατά μέσο όρο, (εύρος τιμών 510-2130) την 7η ημέρα και στα 1328 (εύρος τιμών 1040-1680) τη 13η ημέρα.

Φαρμακοκινητική σε ηλικιωμένους Διεξήχθη μία φαρμακοκινητική μελέτη σε 22 ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω που έλαβαν μία άπαξ δόση 50 mg φλουκοναζόλης από το στόμα. Δέκα από αυτούς τους ασθενείς λάμβαναν ταυτόχρονα διουρητικά. Η C ήταν 1,54 µg/ml και επιτεύχθηκε 1,3 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Η μέση AUC ήταν max 76,4 ± 20,3 µgh/mL και ο μέσος τελικός χρόνος ημιζωής ήταν 46,2 ώρες. Αυτές οι τιμές των φαρμακοκινητικών παραμέτρων είναι υψηλότερες από ανάλογες τιμές που αναφέρθηκαν για υγιείς νεαρούς άρρενες εθελοντές. Η συγχορήγηση διουρητικών δεν μετέβαλλε σημαντικά την ΑUC ή τη C .

max Επιπροσθέτως, η κάθαρση κρεατινίνης (74 ml/min), το ποσοστό του φαρμάκου που ανακτήθηκε αναλλοίωτο στα ούρα (0-24 h, 22%) και οι εκτιμήσεις της νεφρικής κάθαρσης της φλουκοναζόλης (0,124 ml/min/kg) για τους υπερήλικες κυμαινόταν, σε γενικές γραμμές, σε χαμηλότερα επίπεδα από τα αντίστοιχα των εθελοντών νεαρής ηλικίας. Συνεπώς, η μεταβολή της διάθεσης της φλουκοναζόλης στους υπερήλικες φαίνεται πως συνδέεται με χαρακτηριστικά μειωμένης νεφρικής λειτουργίας στη συγκεκριμένη ομάδα.

5.3 Προκλινικά δεδομένα ασφαλείας

Οι επιδράσεις σε μη κλινικές μελέτες παρατηρήθηκαν μόνο σε επίπεδα έκθεσης επαρκώς μεγαλύτερα από τα επίπεδα έκθεσης στους ανθρώπους, υποδεικνύοντας μικρή σχέση με την κλινική χρήση.

Καρκινογένεση Η φλουκοναζόλη δεν παρουσίασε ενδείξεις δυνητικής καρκινογόνου δράσης σε ποντικούς και αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκαν, για 24 μήνες, δόσεις από το στόμα ίσες με 2,5, 5 ή 10 mg/kg/ημέρα (περίπου 2–7 φορές μεγαλύτερες της συνιστώμενης ανθρώπινης δόσης). Αρσενικοί αρουραίοι, στους οποίους χορηγήθηκαν 5 και 10 mg/kg/ημέρα, παρουσίασαν αυξημένη επίπτωση ηπατοκυτταρικών αδενωµάτων.

Μεταλλαξιγένεση Η φλουκοναζόλη, με ή χωρίς μεταβολική ενεργοποίηση, έδωσε αρνητικά αποτελέσματα στις δοκιμασίες μεταλλαξιγένεσης σε 4 στελέχη της Salmonella typhimurium, και στο σύστημα L5178Y λεμφώματος ποντικού.

Κυτταρογενετικές μελέτες in vivo (κύτταρα μυελού των οστών ποντικού, μετά από στόματος χορήγηση φλουκοναζόλης) και in vitro (ανθρώπινα λεμφοκύτταρα εκτεθειμένα σε 1000 μg/ml φλουκοναζόλης) δεν παρουσίασαν καμία ένδειξη χρωμοσωμικών μεταλλάξεων.

Τοξικότητα στο αναπαραγωγικό σύστημα Η φλουκοναζόλη δεν επηρέασε τη γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων, στους οποίους χορηγήθηκαν από του στόματος ημερήσιες δόσεις των 5, 10 ή 20 mg/kg ή παρεντερικές δόσεις των 5, 25 ή 75 mg/kg.

Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στο έμβρυο σε δόσεις των 5 ή 10 mg/kg, ενώ παρατηρήθηκε αύξηση των ανατομικών παραλλαγών στο έμβρυο (υπεράριθμες πλευρές, διάταση της νεφρικής πυέλου) και καθυστέρηση της οστεοποίησης σε δόσεις των 25 και 50 mg/kg και υψηλότερες δόσεις. Σε δόσεις που κυμαίνονται από 80 mg/kg έως 320 mg/kg, αυξήθηκε η εμβρυϊκή θνησιμότητα σε αρουραίους, ενώ οι ανωμαλίες στο έμβρυο περιλάμβαναν κυματοειδείς πλευρές, λυκόστομα και ανώμαλη οστεοποίηση του κρανίου και του προσώπου.

Η έναρξη του τοκετού καθυστέρησε ελαφρώς με από του στόματος δόσεις των 20 mg/kg και παρατηρήθηκαν σε μερικά έγκυα πειραματόζωα δυστοκία και παράταση του τοκετού με δόσεις των 20 mg/kg και 40 mg/kg ενδοφλεβίως. Οι διαταραχές του τοκετού φάνηκαν από την ελαφρά αύξηση του αριθμού των ζώων που γεννήθηκαν νεκρά και τη μείωση του αριθμού των νεογνών που επιβίωσαν σε αυτά τα δοσολογικά επίπεδα. Οι επιπτώσεις στον τοκετό των αρουραίων είναι σύμφωνες με την ειδική για το συγκεκριμένο είδος πειραματόζωων μείωση των οιστρογόνων που προκαλείται από υψηλές δόσεις φλουκοναζόλης. Τέτοια ορμονική αλλαγή δεν έχει παρατηρηθεί σε γυναίκες στις οποίες έχει γίνει θεραπεία με φλουκοναζόλη (βλ. παράγραφο 5.1).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ

6.1. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚΔΟΧΩΝ

Περιεχόμενο καψακίου:

Μονοϋδρική λακτόζη Άμυλο αραβοσίτου Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο Στεατικό μαγνήσιο Λαουρυλοθειικό νάτριο Σύνθεση του περιβλήματος του καψακίου:

Καψάκια 50 mg Ινδικοτίνη E132 Ερυθροσίνη E127 Διοξείδιο τιτανίου (E171)

Ζελατίνη Καψάκια 150 mg Ινδικοτίνη E132 Kίτρινο κινολίνης E104 Διοξείδιο τιτανίου (E171)

Ζελατίνη

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

36 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25°C.

6.4 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Διαφανείς συσκευασίες κυψέλης από PVC ή PVC/PVDC με φύλλο αλουμινίου στο πίσω μέρος.

Το Flusenil 50 mg κυκλοφορεί σε συσκευασίες 7 σκληρών καψακίων.

Το Flusenil 150 mg κυκλοφορεί σε συσκευασίες 1, 7, 14 σκληρών καψακίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΑΝΦΑΡΜ ΕΛΛΑΣ Α.Ε.

Αχαΐας 4 & Τροιζηνίας, 14 564 Κηφισιά Αττικής, Ελλάδα Τηλ.: +30 210 6831632

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Flusenil 50 mg σκληρά καψάκια: 46773/16-9-2009 Flusenil 150 mg σκληρά καψάκια: 46774/16-9-2009

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Flusenil 50 mg σκληρά καψάκια: 46773/16-9-2009 Flusenil 150 mg σκληρά καψάκια: 46774/16-9-2009

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ