FLUVASTATIN-XL-PHARMATHEN-INTERNATIONAL — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Fluvastatin XL/Pharmathen International 80 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης Fluvastatin XL/Pharmathen International περιέχει 84,2 mg νατριούχου φλουβαστατίνης που ισοδυναμούν με 80 mg ελεύθερου οξέος φλουβαστατίνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση Κάθε δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχει 0,19 mmol (4,47 mg) νατρίου.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης.

Τα δισκία Fluvastatin XL/Pharmathen International είναι σκούρα κίτρινα, στρογγυλά, αμφίκυρτα δισκία με διάμετρο 10,1 mm ± 0,1 mm και πάχος 3,7 mm ± 0,2 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Δυσλιπιδαιμία Θεραπεία ενηλίκων με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία ή μικτή δυσλιπιδαιμία, ως συμπλήρωμα της δίαιτας, όταν η ανταπόκριση στη δίαιτα και άλλες μη φαρμακολογικές θεραπείες (π.χ. άσκηση, μείωση του σωματικού βάρους) δεν είναι επαρκής.

Δευτερεύουσα πρόληψη στη στεφανιαία καρδιακή νόσο Δευτεροπαθής πρόληψη μειζόνων ανεπιθύμητων καρδιακών συμβάντων σε ενήλικες με στεφανιαία καρδιακή νόσο μετά από διαδερμικές στεφανιαίες παρεμβάσεις (βλ. παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ενήλικες Δυσλιπιδαιμία Πριν από την έναρξη της θεραπείας με φλουβαστατίνη, οι ασθενείς θα πρέπει να τεθούν στην καθιερωμένη δίαιτα μείωσης της χοληστερόλης, η οποία θα πρέπει να συνεχίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Η δόση έναρξης και η δόση συντήρησης θα πρέπει να εξατομικεύονται σύμφωνα με τα αρχικά επίπεδα της LDL-C και το θεραπευτικό στόχο που πρέπει να επιτευχθεί.

Το συνιστώμενο δοσολογικό εύρος είναι 20 με 80 mg/ημέρα. Για ασθενείς που χρήζουν μείωσης της LDL-C σε στόχο < 25%, μπορεί να χρησιμοποιηθεί μια δόση έναρξης 20 mg φλουβαστατίνης το βράδυ. Για ασθενείς που χρήζουν μείωσης της LDL-C σε στόχο ≥25%, η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 40 mg φλουβαστατίνης το βράδυ. Η δόση μπορεί να τιτλοποιηθεί προς τα πάνω σε 80 mg ημερησίως, χορηγούμενη ως εφάπαξ δόση (ένα δισκίο Fluvastatin XL/Pharmathen International) σε οποιαδήποτε ώρα της ημέρας ή ως μία δόση των 40 mg φλουβαστατίνης χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως (μία δόση το πρωί και μία δόση το βράδυ).

Η μέγιστη επίδραση μείωσης των λιπιδίων με δεδομένη δόση επιτυγχάνεται εντός 4 εβδομάδων. Προσαρμογές της δόσης θα πρέπει να πραγματοποιούνται σε διαστήματα 4 εβδομάδων ή περισσότερο.

Δευτερεύουσα πρόληψη στη στεφανιαία καρδιακή νόσο Σε ασθενείς με στεφανιαία καρδιακή νόσο μετά από διαδερμικές στεφανιαίες παρεμβάσεις, η κατάλληλη ημερήσια δόση είναι 80 mg.

Το Fluvastatin XL/Pharmathen International είναι αποτελεσματικό στη μονοθεραπεία. Όταν το Fluvastatin XL/Pharmathen International χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με χολεστυραμίνη ή άλλες ρητίνες, θα πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον 4 ώρες μετά από τη ρητίνη, ώστε να αποφευχθεί σημαντική αλληλεπίδραση λόγω δέσμευσης της δραστικής ουσίας στη ρητίνη. Σε περιπτώσεις όπου είναι απαραίτητη η συγχορήγηση με φιβράτη ή νιασίνη, θα πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά το όφελος και ο κίνδυνος της ταυτόχρονης θεραπείας (για χρήση με φιβράτες ή νιασίνη, βλ. παράγραφο 4.5).

Πριν από την έναρξη της θεραπείας με φλουβαστατίνη σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 9 ετών και άνω με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, ο ασθενής θα πρέπει να τεθεί στην καθιερωμένη δίαιτα μείωσης της χοληστερόλης, και να συνεχίζεται κατά τη διάρκεια της Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 20 mg φλουβαστατίνης. Προσαρμογές της δόσης θα πρέπει να πραγματοποιούνται σε διαστήματα 6 εβδομάδων. Οι δόσεις θα πρέπει να εξατομικεύονται σύμφωνα με τα αρχικά επίπεδα της LDL-C και το συνιστώμενο στόχο θεραπείας που πρέπει να επιτευχθεί.

Η μέγιστη ημερήσια δόση που χορηγείται είναι 80 mg είτε ως φλουβαστατίνη 40 mg δύο φορές ημερησίως είτε ως ένα δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης Fluvastatin XL/Pharmathen International 80 mg άπαξ ημερησίως.

Η χρήση φλουβαστατίνης σε συνδυασμό με νικοτινικό οξύ, χολεστυραμίνη, ή φιβράτες σε παιδιά και εφήβους δεν έχει διερευνηθεί.

Η φλουβαστατίνη έχει διερευνηθεί μόνο σε παιδιά ηλικίας 9 ετών και άνω με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία.

Νεφρική Δυσλειτουργία Η φλουβαστατίνη αποβάλλεται από το ήπαρ, με λιγότερο από 6% της χορηγούμενης δόσης να απεκκρίνεται στα ούρα.

Η φαρμακοκινητική της φλουβαστατίνης παραμένει αμετάβλητη σε ασθενείς με ήπια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια.

Επομένως, δεν είναι απαραίτητες προσαρμογές της δόσης σε αυτούς τους ασθενείς, ωστόσο, λόγω της περιορισμένης εμπειρίας με δόσεις >40 mg/ημέρα σε περίπτωση σοβαρής νεφρικής

δυσλειτουργίας (CrCL <0,5 mL/sec ή 30 mL/min), αυτές οι δόσεις θα πρέπει να ξεκινούν με προσοχή.

Ηπατική Δυσλειτουργία Η φλουβαστατίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο, ή ανεξήγητες, επίμονες αυξήσεις των τρανσαμινασών στον ορό (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).

Ηλικιωμένος πληθυσμός Δεν είναι απαραίτητες προσαρμογές της δόσης σε αυτόν τον πληθυσμό.

Τρόπος χορήγησης Τα δισκία Fluvastatin XL/Pharmathen International μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς γεύματα και πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με ένα ποτήρι νερό.

4.3 Αντενδείξεις

Το Fluvastatin XL/Pharmathen International αντενδείκνυται:

• σε ασθενείς με υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο, ή ανεξήγητες, επίμονες αυξήσεις των τρανσαμινασών στον ορό (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.8).

• κατά τη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.6).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ηπατική λειτουργία Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου έχουν αναφερθεί περιπτώσεις θανατηφόρας και μη θανατηφόρας ηπατικής ανεπάρκειας με ορισμένες στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της φλουβαστατίνης. Παρόλο που δεν έχει προσδιοριστεί αιτιώδης σχέση με τη θεραπεία με φλουβαστατίνη, θα πρέπει να δίνεται στους ασθενείς η συμβουλή να αναφέρουν τυχόν πιθανά συμπτώματα ή σημεία ηπατικής ανεπάρκειας (π.χ. ναυτία, έμετος, απώλεια όρεξης, ίκτερος, μειωμένη εγκεφαλική λειτουργία, εύκολος μωλωπισμός ή αιμορραγία), και θα πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της θεραπείας.

Όπως με άλλους παράγοντες μείωσης των λιπιδίων, συνιστάται να πραγματοποιούνται δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας πριν από την έναρξη της θεραπείας και στις 12 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας ή την αύξηση της δόσης και στη συνέχεια περιοδικά σε όλους τους ασθενείς. Εάν η αύξηση της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης ή της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης υπερβαίνει 3 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο και επιμένει, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται. Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, παρατηρήθηκε πιθανώς σχετιζόμενη με το φάρμακο ηπατίτιδα που υποχώρησε κατά τη διακοπή της Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν το Fluvastatin XL/Pharmathen International χορηγείται σε ασθενείς με ιστορικό ηπατοπάθειας ή κατάποσης πολύ αλκοόλ.

Σκελετικός μυς Σπάνια έχει αναφερθεί μυοπάθεια με τη φλουβαστατίνη. Μυοσίτιδα και ραβδομυόλυση έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια. Σε ασθενείς με ανεξήγητες διάχυτες μυαλγίες, μυϊκή ευαισθησία ή μυϊκή αδυναμία, ή/και σημαντική αύξηση των τιμών της κρεατινικής κινάσης (CK), πρέπει να λαμβάνεται υπόψη μυοπάθεια, μυοσίτιδα ή ραβδομυόλυση.

Επομένως, θα πρέπει να δίνεται στους ασθενείς η συμβουλή να αναφέρουν αμέσως ανεξήγητο μυϊκό πόνο, μυϊκή ευαισθησία ή μυϊκή αδυναμία, ιδιαίτερα εάν συνοδεύεται από αίσθημα κακουχίας ή πυρετό.

Έχουν υπάρξει πολύ σπάνιες αναφορές ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας (IMNM) κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με ορισμένες στατίνες. Η IMNM χαρακτηρίζεται κλινικά από επίμονη αδυναμία των εγγύς μυών και αυξημένη κρεατινική κινάση στον ορό, τα οποία επιμένουν ακόμα και μετά τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες.

Αλληλεπίδραση με Φουσιδικό οξύ Η φλουβαστατίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται με συστηματικά σκευάσματα φουσιδικού οξέος ή εντός 7 ημερών από τη διακοπή της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Σε ασθενείς όπου η χρήση συστηματικού φουσιδικού οξέος θεωρείται απαραίτητη, η θεραπεία με στατίνες θα πρέπει να διακοπεί καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανάτων) σε ασθενείς που λάμβαναν φουσιδικό οξύ σε συνδυασμό με στατίνες (βλ. παράγραφο 4.5). Θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να αναζητήσουν ιατρική συμβουλή αμέσως εάν εμφανίσουν οποιαδήποτε συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, άλγους ή ευαισθησίας.

Η θεραπεία με στατίνες μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση του φουσιδικού οξέος.

Σε εξαιρετικές περιστάσεις, όπου απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση συστηματικού φουσιδικού οξέος, π.χ., για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων, η ανάγκη για συγχορήγηση Fluvastatin XL/Pharmathen International με φουσιδικό οξύ θα πρέπει να εξετάζεται μόνο κατά περίπτωση και υπό στενή ιατρική επίβλεψη.

Μέτρηση κρεατινικής κινάσης Δεν υπάρχουν τρέχουσες ενδείξεις για τις οποίες να απαιτείται συνήθης παρακολούθηση των επιπέδων της ολικής CK πλάσματος ή λοιπών μυϊκών ενζύμων σε ασυμπτωματικούς ασθενείς που λαμβάνουν στατίνες. Εάν πρέπει να μετρηθεί η CK, δεν θα πρέπει να μετράται μετά από εντατική άσκηση ή παρουσία οποιασδήποτε εύλογης εναλλακτικής αιτίας αύξησης της CK, καθώς αυτό δυσχεραίνει την ερμηνεία της τιμής.

Πριν από τη θεραπεία Όπως με άλλες στατίνες, οι γιατροί θα πρέπει να συνταγογραφούν φλουβαστατίνη με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες προδιάθεσης για ραβδομυόλυση και τις επιπλοκές της.

Τα επίπεδα κρεατινικής κινάσης θα πρέπει να μετρώνται πριν από την έναρξη της θεραπείας με φλουβαστατίνη στις εξής καταστάσεις:

• Νεφρική δυσλειτουργία

• Υποθυρεοειδισμός

• Προσωπικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών

• Προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με στατίνη ή φιβράτη

• Κατάχρηση οινοπνεύματος

• Σηψαιμία

• Υπόταση

• Υπερβολική μυϊκή άσκηση

• Μείζων χειρουργική επέμβαση

• Σοβαρές μεταβολικές διαταραχές, ενδοκρινικές διαταραχές ή διαταραχές ηλεκτρολυτών

• Στους ηλικιωμένους (ηλικία> 70 ετών), θα πρέπει να εξετάζεται η αναγκαιότητα μιας τέτοιας μέτρησης, σύμφωνα με την παρουσία άλλων παραγόντων προδιάθεσης για ραβδομυόλυση.

Σε αυτές τις καταστάσεις, ο κίνδυνος της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζεται σε σχέση με το πιθανό όφελος και συνιστάται κλινική παρακολούθηση. Εάν τα επίπεδα CK είναι σημαντικά κατά την έναρξη (> 5xULN), τα επίπεδα θα πρέπει να μετρώνται εντός 5 έως 7 ημερών αργότερα προς επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων. Εάν τα επίπεδα CK εξακολουθούν να είναι σημαντικά αυξημένα (> 5xULN) κατά την έναρξη, η θεραπεία δε θα πρέπει να αρχίσει.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας Εάν παρουσιαστούν μυϊκά συμπτώματα, όπως άλγος, αδυναμία ή κράμπες σε ασθενείς που λαμβάνουν φλουβαστατίνη, θα πρέπει να μετρώνται τα επίπεδα CK. Η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί εάν διαπιστωθεί ότι αυτά τα επίπεδα είναι σημαντικά αυξημένα (> 5xULN).

Εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινή δυσφορία, ακόμη κι εάν τα επίπεδα CK είναι αυξημένα έως ≤ 5xULN, θα πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα της CK επανέλθουν στο φυσιολογικό, μπορεί να εξετάζεται η επανέναρξη της φλουβαστατίνης ή άλλης στατίνης στην κατώτατη δόση και υπό στενή παρακολούθηση.

Έχει αναφερθεί ότι ο κίνδυνος εμφάνισης μυοπάθειας είναι αυξημένος σε ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες (συμπεριλαμβανομένης κυκλοσπορίνης), φιβράτες, νικοτινικό οξύ ή ερυθρομυκίνη μαζί με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Μεμονωμένες περιπτώσεις μυοπάθειας έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου για ταυτόχρονη χορήγηση φλουβαστατίνης με κυκλοσπορίνη και φλουβαστατίνης με κολχικίνες. Το Fluvastatin XL/Pharmathen International θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα ένα τέτοιο φαρμακευτικό προϊόν (βλ. παράγραφο 4.5).

Διάμεση πνευμονοπάθεια Εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες, ιδίως με μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Τα εμφανιζόμενα χαρακτηριστικά μπορεί να περιλαμβάνουν δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικότερης υγείας (κόπωση, απώλεια βάρους και πυρετό). Εάν υπάρχει υποψία ότι ασθενής έχει αναπτύξει διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με στατίνες θα πρέπει να διακοπεί.

Σακχαρώδης Διαβήτης Ορισμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι οι στατίνες ως κατηγορία αυξάνουν τη γλυκόζη στο αίμα και σε ορισμένους ασθενείς, που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για εμφάνιση διαβήτη στο μέλλον, μπορεί να παράγουν ένα επίπεδο υπεργλυκαιμίας όπου η τυπική αγωγή για διαβήτη είναι κατάλληλη. Ωστόσο, αυτός ο κίνδυνος αντισταθμίζεται από τη μείωση του αγγειακού κινδύνου με στατίνες και επομένως, δεν θα πρέπει να αποτελεί αιτία για τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες. Οι ασθενείς σε κίνδυνο (γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L, ΔΜΣ>30 kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) θα πρέπει να παρακολουθούνται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Σε λίγες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί ότι οι στατίνες προκαλούν εκ νέου (de novo) ή επιδεινώνουν προϋπάρχουσα μυασθένεια gravis ή μυασθένεια των οφθαλμών (βλ.

παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση επιδείνωσης των συμπτωμάτων, το Fluvastatin XL/Pharmathen International πρέπει να διακόπτεται. Έχουν αναφερθεί υποτροπές κατά την (επανα-)χορήγηση της ίδιας ή διαφορετικής στατίνης.

Σε ασθενείς ηλικίας <18 ετών, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν μελετηθεί για περιόδους θεραπείας μεγαλύτερες των δύο ετών. Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη

σωματική, την πνευματική και τη σεξουαλική ωρίμανση για παρατεταμένη θεραπευτική περίοδο. Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της θεραπείας με φλουβαστατίνη στην παιδική ηλικία για τη μείωση της νοσηρότητας και της θνησιμότητας στην ενήλικη ζωή δεν έχει τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 5.1).

Η φλουβαστατίνη έχει διερευνηθεί μόνο σε παιδιά ηλικίας 9 ετών και άνω με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (για λεπτομέρειες βλ. παράγραφο 5.1). Στην περίπτωση παιδιών προεφηβικής ηλικίας, καθώς η εμπειρία είναι πολύ περιορισμένη σε αυτή την ομάδα, θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά οι ενδεχόμενοι κίνδυνοι και τα οφέλη πριν από την έναρξη της θεραπείας.

Ομόζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιμία Δεν διατίθενται δεδομένα για τη χρήση φλουβαστατίνης σε ασθενείς με την πολύ σπάνια κατάσταση ομόζυγης οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας.

Νάτριο Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Φιβράτες και νιασίνη Η ταυτόχρονη χορήγηση φλουβαστατίνης με βεζαφιβράτη, γεμφιβροζίλη, σιπροφιβράτη ή νιασίνη (νικοτινικό οξύ) δεν παρουσιάζει κλινικά σχετική επίδραση στην βιοδιαθεσιμότητα της φλουβαστατίνης ή του άλλου παράγοντα μείωσης των λιπιδίων.

Εφόσον έχει παρατηρηθεί αυξημένος κίνδυνος μυοπάθειας ή/και ραβδομυόλυσης σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης μαζί με οποιοδήποτε από αυτά τα μόρια, θα πρέπει να σταθμίζονται προσεκτικά το όφελος και ο κίνδυνος της ταυτόχρονης θεραπείας και αυτοί οι συνδυασμοί θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.4).

Κολχικίνες Μυοτοξικότητα, συμπεριλαμβανομένων μυϊκού άλγους και αδυναμίας και ραβδομυόλυσης, έχει αναφερθεί σε μεμονωμένες περιπτώσεις με ταυτόχρονη χορήγηση κολχικινών. Θα πρέπει να σταθμίζονται προσεκτικά το όφελος και ο κίνδυνος της ταυτόχρονης θεραπείας και αυτοί οι συνδυασμοί θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.4).

Κυκλοσπορίνη Μελέτες σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού υποδεικνύουν ότι η βιοδιαθεσιμότητα της φλουβαστατίνης (έως 40 mg/ημέρα) δεν αυξάνεται σε κλινικά σημαντικό βαθμό σε ασθενείς που λαμβάνουν σταθερά σχήματα κυκλοσπορίνης. Τα αποτελέσματα από μια άλλη μελέτη στην οποία χορηγήθηκαν δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης φλουβαστατίνης 80 mg σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού που λάμβαναν σταθερό σχήμα με κυκλοσπορίνη έδειξαν ότι η έκθεση σε φλουβαστατίνη (AUC) και η μέγιστη συγκέντρωση (C ) αυξήθηκαν 2 max φορές σε σύγκριση με ιστορικά δεδομένα σε υγιή άτομα. Παρά το ότι αυτές οι αυξήσεις των επιπέδων φλουβαστατίνης δεν ήταν κλινικά σημαντικές, αυτός ο συνδυασμός θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.

Η δόση έναρξης και η δόση συντήρησης της φλουβαστατίνης πρέπει να είναι οι μικρότερες δυνατές κατά το συνδυασμό με κυκλοσπορίνη.

Τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης φλουβαστατίνης 80 mg δεν είχαν επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της κυκλοσπορίνης κατά τη συγχορήγηση.

Βαρφαρίνη και λοιπά παράγωγα κουμαρίνης

Σε υγιείς εθελοντές, η χρήση φλουβαστατίνης και βαρφαρίνης (εφάπαξ δόση) δεν επηρέασε αρνητικά τα επίπεδα της βαρφαρίνης στο πλάσμα και τους χρόνους προθρομβίνης σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη μόνη της.

Ωστόσο, μεμονωμένα περιστατικά αιμορραγικών επεισοδίων ή/και αυξημένων χρόνων προθρομβίνης έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια σε ασθενείς με φλουβαστατίνη που λάμβαναν ταυτόχρονα βαρφαρίνη ή λοιπά παράγωγα κουμαρίνης. Συνιστάται να παρακολουθούνται οι χρόνοι προθρομβίνης κατά την έναρξη της θεραπείας με φλουβαστατίνη, τη διακοπή της, ή τις μεταβολές της δόσης σε ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη ή λοιπά παράγωγα κουμαρίνης.

Ριφαμπικίνη Χορήγηση φλουβαστατίνης σε υγιείς εθελοντές που έλαβαν προκαταρκτική θεραπεία με ριφαμπικίνη (ριφαμπίνη) είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της βιοδιαθεσιμότητας της φλουβαστατίνης κατά 50% περίπου. Παρά το ότι αυτή τη στιγμή δεν υπάρχουν κλινικές ενδείξεις ότι μεταβάλλεται η αποτελεσματικότητα της φλουβαστατίνης στη μείωση των επιπέδων των λιπιδίων, για ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία με ριφαμπικίνη (π.χ. θεραπεία φυματίωσης), ενδέχεται να επιβάλλεται κατάλληλη προσαρμογή της δόσης της φλουβαστατίνης, ώστε να διασφαλίζεται ικανοποιητική μείωση των επιπέδων των λιπιδίων.

Από του στόματος αντιδιαβητικοί παράγοντες Για ασθενείς που λαμβάνουν από του στόματος σουλφονυλουρίες (γλιβενκλαμίδη (γλυβουρίδη), τολβουταμίδη) για τη θεραπεία μη ινσουλινοεξαρτώμενου (τύπου 2)

σακχαρώδους διαβήτη (NIDDM), η προσθήκη φλουβαστατίνης δεν οδηγεί σε κλινικά σημαντικές μεταβολές στον γλυκαιμικό έλεγχο. Σε ασθενείς με NIDDM που λαμβάνουν θεραπεία με γλιβενκλαμίδη (n=32), η χορήγηση φλουβαστατίνης (40 mg δύο φορές ημερησίως για 14 ημέρες) αύξησε τη μέση C , AUC, και t½ της γλιβενκλαμίδης κατά max περίπου 50%, 69% και 121%, αντίστοιχα. Η γλιβενκλαμίδη (5 έως 20 mg ημερησίως)

αύξησε τη μέση C και AUC της φλουβαστατίνης κατά 44% και 51%, αντίστοιχα. Σε αυτή max τη μελέτη, δεν υπήρχαν μεταβολές της γλυκόζης, της ινσουλίνης, και των επιπέδων του C- πεπτιδίου. Ωστόσο, ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με γλιβενκλαμίδη (γλυβουρίδη) και φλουβαστατίνη θα πρέπει να συνεχίσουν να παρακολουθούνται κατάλληλα όταν η δόση φλουβαστατίνης αυξηθεί στα 80 mg ανά ημέρα.

Δεσμευτικοί παράγοντες χολικών οξέων Η φλουβαστατίνη θα πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον 4 ώρες μετά τη ρητίνη (π.χ.

χολεστυραμίνη), ώστε να αποφεύγεται σημαντική αλληλεπίδραση λόγω σύνδεσης της ρητίνης στη δραστική ουσία.

Φλουκοναζόλη Η χορήγηση φλουβαστατίνης σε υγιείς εθελοντές που έλαβαν προκαταρκτική θεραπεία με φλουκοναζόλη (αναστολέας του CYP 2C9) οδήγησε σε αύξηση της έκθεσης και της μέγιστης συγκέντρωσης της φλουβαστατίνης κατά περίπου 84% και 44%.

Παρά το ότι δεν υπήρχαν κλινικές ενδείξεις ότι το προφίλ ασφάλειας της φλουβαστατίνης μεταβλήθηκε σε ασθενείς που είχαν λάβει προκαταρκτική θεραπεία με φλουκοναζόλη επί 4 ημέρες, θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν φλουβαστατίνη χορηγείται ταυτόχρονα με φλουκοναζόλη.

Ανταγωνιστές των υποδοχέων ισταμίνης Η2 και αναστολείς αντλίας πρωτονίων Ταυτόχρονη χορήγηση φλουβαστατίνης με σιμετιδίνη, ρανιτιδίνη ή ομεπραζόλη έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας της φλουβαστατίνης, η οποία, ωστόσο, δεν παρουσιάζει κλινική σχετικότητα.

Φαινυτοΐνη

Το συνολικό μέγεθος των μεταβολών στη φαρμακοκινητική της φαινυτοΐνης κατά τη συγχορήγηση με φλουβαστατίνη είναι σχετικά μικρό και όχι κλινικά σημαντικό. Επομένως, η συνήθης παρακολούθηση των επιπέδων φαινυτοΐνης στο πλάσμα είναι επαρκής κατά τη συγχορήγηση με φλουβαστατίνη.

Καρδιαγγειακοί παράγοντες Δεν παρουσιάζονται κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις όταν η φλουβαστατίνη χορηγείται ταυτόχρονα με προπρανολόλη, διγοξίνη, λοσαρτάνη, κλοπιδογρέλη ή αμλοδιπίνη. Με βάση τα φαρμακοκινητικά δεδομένα, δεν απαιτείται παρακολούθηση ή προσαρμογές της δόσης όταν η φλουβαστατίνη χορηγείται ταυτόχρονα με αυτούς τους παράγοντες.

Ιτρακοναζόλη και ερυθρομυκίνη Η ταυτόχρονη χορήγηση φλουβαστατίνης με τους ισχυρούς αναστολείς του κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A4 ιτρακοναζόλη και ερυθρομυκίνη έχει ελάχιστες επιδράσεις στη βιοδιαθεσιμότητα της φλουβαστατίνης. Με δεδομένη την ελάχιστη συμμετοχή αυτού του ενζύμου στον μεταβολισμό της φλουβαστατίνης, αναμένεται ότι άλλοι αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, κυκλοσπορίνη) είναι απίθανο να επηρεάζουν τη βιοδιαθεσιμότητα της φλουβαστατίνης.

Φουσιδικό οξύ Ο κίνδυνος μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, ενδέχεται να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση συστηματικού φουσιδικού οξέος με στατίνες. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης (είτε είναι φαρμακοδυναμικός είτε φαρμακοκινητικός, ή και τα δύο) είναι ακόμη άγνωστος. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανάτων) σε ασθενείς που λάμβαναν αυτόν τον συνδυασμό.

Εάν η θεραπεία με συστηματικό φουσιδικό οξύ είναι απαραίτητη, η θεραπεία με φλουβαστατίνη θα πρέπει να διακόπτεται καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Βλ. επίσης παράγραφο 4.4.

Χυμός γκρέιπφρουτ Με βάση την έλλειψη αλληλεπίδρασης της φλουβαστατίνης με άλλα υποστρώματα του CYP3A4, η φλουβαστατίνη δεν αναμένεται να αλληλεπιδρά με τον χυμό γκρέιπφρουτ.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σχετικά με τη χρήση της φλουβαστατίνης κατά τη διάρκεια της κύησης.

Δεδομένου ότι οι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης μειώνουν τη σύνθεση χοληστερόλης και ενδεχομένως άλλων βιολογικά δραστικών ουσιών που προέρχονται από τη χοληστερόλη, μπορεί να προκαλέσουν βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγούνται σε έγκυες γυναίκες. Επομένως, η φλουβαστατίνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ.

παράγραφο 4.3). Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη. Εάν μια ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει φλουβαστατίνη, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται.

Θηλασμός Με βάση προκλινικά δεδομένα, αναμένεται ότι η φλουβαστατίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες σχετικά με τις επιδράσεις της φλουβαστατίνης σε νεογέννητα/βρέφη.

Το Fluvastatin XL/Pharmathen International αντενδείκνυται σε θηλάζουσες γυναίκες (βλ.

παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα Σε μελέτες σε ζώα δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στην ανδρική και γυναικεία γονιμότητα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ήπια γαστρεντερικά συμπτώματα, αϋπνία και κεφαλαλγία.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (Πίνακας 1) παρατίθενται κατά MedDRA κατηγορία οργανικού συστήματος. Εντός κάθε κατηγορίας οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου κατατάσσονται κατά συχνότητα, με τις πιο συχνές να αναφέρονται πρώτες. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Επιπλέον, παρέχεται η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας, χρησιμοποιώντας την παρακάτω συνθήκη (CIOMS III)

για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια του φαρμάκου: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου

* Με βάση την εμπειρία μετά την κυκλοφορία της φλουβαστατίνης μέσω αυθόρμητων αναφορών περιπτώσεων και βιβλιογραφικών περιπτώσεων. Επειδή αυτές οι αντιδράσεις αναφέρονται εθελοντικά από έναν πληθυσμό απροσδιόριστου μεγέθους, δεν είναι δυνατό να εκτιμηθεί με αξιοπιστία η συχνότητά τους, η οποία ως εκ τούτου κατηγοριοποιείται ως μη γνωστή.

Τα παρακάτω ανεπιθύμητα συμβάντα έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες:

• Διαταραχές ύπνου, συμπεριλαμβανομένων αϋπνίας και εφιαλτών

• Απώλεια μνήμης

• Σεξουαλική δυσλειτουργία

• Κατάθλιψη

• Σακχαρώδης Διαβήτης: Η συχνότητα εξαρτάται από την παρουσία ή την απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη αίματος νηστείας ≥ 5,6 mmol/L, ΔΜΣ>30 kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό υπέρτασης)

• Τενοντοπάθεια, ορισμένες φορές με επιπλοκή ρήξης τένοντα Το προφίλ ασφάλειας της φλουβαστατίνης σε παιδιά και εφήβους με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, το οποίο αξιολογήθηκε σε 114 ασθενείς ηλικίας 9-17 ετών που έλαβαν θεραπεία σε δύο ανοικτής επισήμανσης μη συγκριτικές κλινικές δοκιμές, ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε σε ενήλικες. Και στις δύο κλινικές δοκιμές δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην ανάπτυξη και τη σεξουαλική ωρίμανση. Η ικανότητα των δοκιμών να ανιχνεύσουν οποιαδήποτε επίδραση της θεραπείας σε αυτή την περιοχή ήταν, ωστόσο, χαμηλή.

Εργαστηριακά ευρήματα Βιοχημικές ανωμαλίες της ηπατικής λειτουργίας έχουν συσχετισθεί με αναστολείς της HMG- CoA αναγωγάσης και λοιπούς παράγοντες μείωσης των λιπιδίων. Με βάση συγκεντρωτικές

αναλύσεις ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών επιβεβαιωμένες αυξήσεις των επιπέδων αλανινικής αμινοτρανσφεράσης ή ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης σε περισσότερο από 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο παρουσιάστηκαν στο 0,2% με καψάκια φλουβαστατίνης 20 mg/ημέρα, 1,5% έως 1,8% με καψάκια φλουβαστατίνης 40 mg/ημέρα, 1,9% με δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης φλουβαστατίνης 80 mg/ημέρα και στο 2,7% έως 4,9% με καψάκια φλουβαστατίνης 40 mg δύο φορές ημερησίως. Η πλειονότητα των ασθενών με αυτά τα μη φυσιολογικά βιοχημικά ευρήματα ήταν ασυμπτωματικοί. Σημαντικές αυξήσεις των επιπέδων CK σε περισσότερο από 5xULN αναπτύχθηκαν σε πολύ μικρό αριθμό ασθενών (0,3 έως 1,0%).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων Μεσογείων 284 15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Έως σήμερα έχει υπάρξει περιορισμένη εμπειρία με υπερδοσολογία φλουβαστατίνης. Δεν διατίθεται ειδική θεραπεία για υπερδοσολογία με φλουβαστατίνη. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να αντιμετωπίζεται συμπτωματικά και να λαμβάνονται υποστηρικτικά μέτρα, κατά περίπτωση. Θα πρέπει να παρακολουθούνται οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας και τα επίπεδα CK ορού.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, κωδικός ATC:

C10A A04 Η φλουβαστατίνη, ένας πλήρως συνθετικός παράγοντας μείωσης της χοληστερόλης, είναι ένας ανταγωνιστικός αναστολέας της HMG-CoA αναγωγάσης, η οποία ευθύνεται για τη μετατροπή του HMG-CoA σε μεβαλονικό, έναν πρόδρομο των στερολών, συμπεριλαμβανομένης της χοληστερόλης. Η φλουβαστατίνη ασκεί την κύρια δράση της στο ήπαρ και είναι κυρίως ρακεμικό μείγμα των δύο ερυθρο-εναντιομερών από τα οποία το ένα ασκεί τη φαρμακολογική δράση. Η αναστολή της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης μειώνει τη χοληστερόλη σε ηπατικά κύτταρα, γεγονός που διεγείρει τη σύνθεση των υποδοχέων LDL και, συνεπώς, αυξάνει την πρόσληψη σωματιδίων LDL. Το τελικό αποτέλεσμα αυτών των μηχανισμών είναι η μείωση της συγκέντρωσης της χοληστερόλης στο πλάσμα.

Τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης φλουβαστατίνης μειώνουν την ολική-C, την LDL- C, την Apo B, και τα τριγλυκερίδια, και αυξάνουν την HDL-C σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία.

Σε 12 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ασθενείς με Τύπου IIa ή IIb υπερλιποπρωτεϊναιμία, χορηγήθηκαν μόνο καψάκια φλουβαστατίνης σε 1.621 ασθενείς σε σχήματα ημερήσιας δόσης των 20 mg, 40 mg και 80 mg (40 mg δύο φορές ημερησίως) για

διάρκεια τουλάχιστον 6 εβδομάδων. Σε μια ανάλυση 24 εβδομάδων, ημερήσιες δόσεις των 20 mg, 40 mg και 80 mg προκάλεσαν μειώσεις που σχετίζονται με τη δόση της ολικής-C, της LDL-C, της Apo B και των τριγλυκεριδίων και αυξήσεις της HDL-C (βλ. Πίνακα 2).

Δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης φλουβαστατίνης 80 mg χορηγήθηκαν σε περισσότερους από 800 ασθενείς σε τρεις βασικές δοκιμές με δραστική θεραπεία διάρκειας 24 εβδομάδων και συγκρίθηκαν με καψάκια φλουβαστατίνης 40 mg άπαξ ή δύο φορές ημερησίως. Χορηγούμενα ως εφάπαξ ημερήσια δόση 80 mg, τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης φλουβαστατίνης μείωσαν σημαντικά την ολική-C, την LDL-C, τα τριγλυκερίδια (TG) και την Apo B (βλ. Πίνακα 2).

Η θεραπευτική ανταπόκριση τεκμηριώνεται καλώς εντός δύο εβδομάδων, και η μέγιστη ανταπόκριση επιτυγχάνεται εντός τεσσάρων εβδομάδων. Μετά από τέσσερις εβδομάδες θεραπείας, η διάμεση μείωση της LDL-C ήταν 38% και την εβδομάδα 24 (καταληκτικό σημείο) η διάμεση μείωση της LDL-C ήταν 35%. Παρατηρήθηκαν επίσης σημαντικές αυξήσεις της HDL-C.

Πίνακας 2 Διάμεση ποσοστιαία μεταβολή λιπιδικών παραμέτρων από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 24 Ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (καψάκια φλουβαστατίνης 20 mg και 40 mg) και ελεγχόμενες με δραστικό φάρμακο δοκιμές (δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης φλουβαστατίνης)

1Δεδομένα για τα καψάκια φλουβαστατίνης 20 mg και 40 mg από 12 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές 2Δεδομένα για τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης φλουβαστατίνης 80 mg από τρεις ελεγχόμενες δοκιμές διάρκειας 24 εβδομάδων Στη Μελέτη Λιποπρωτεΐνης και Στεφανιαίας Αθηροσκλήρωσης (LCAS), η επίδραση της φλουβαστατίνης στη στεφανιαία αθηροσκλήρωση αξιολογήθηκε με ποσοτική στεφανιαία αγγειογραφία σε άνδρες και γυναίκες ασθενείς (ηλικίας 35 έως 75 ετών) με στεφανιαία νόσο και αρχικά επίπεδα LDL-C 3,0 έως 4,9 mmol/L (115 έως 190 mg/dL). Σε αυτή την

τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη κλινική μελέτη, 429 ασθενείς έλαβαν θεραπεία είτε με φλουβαστατίνη 40 mg/ημέρα είτε με εικονικό φάρμακο. Οι ποσοτικές στεφανιαίες αγγειογραφίες αξιολογήθηκαν στην έναρξη της μελέτης και μετά από 2,5 έτη θεραπείας και ήταν αξιολογήσιμες σε 340 από 429 ασθενείς. Η θεραπεία με φλουβαστατίνη επιβράδυνε την εξέλιξη βλαβών λόγω στεφανιαίας αθηροσκλήρωσης κατά 0,072 mm (95% διαστήματα εμπιστοσύνης για τη διαφορά θεραπείας από −0,1222 έως −0,022 mm) μέσα σε 2,5 έτη, όπως μετράται με βάση τη μεταβολή της ελάχιστης διαμέτρου του αυλού (φλουβαστατίνη −0,028 mm έναντι εικονικού φαρμάκου −0,100 mm). Δεν έχει καταδειχθεί άμεση συσχέτιση ανάμεσα στα αγγειογραφικά ευρήματα και τον κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβάντων.

Στη Μελέτη Πρόληψης Παρέμβασης με φλουβαστατίνη (LIPS), η επίδραση της φλουβαστατίνης σε μείζονα καρδιακά ανεπιθύμητα συμβάντα (MACE, δηλ. καρδιακός θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου και στεφανιαία επαναγγείωση)

αξιολογήθηκε σε ασθενείς με στεφανιαία καρδιακή νόσο, οι οποίοι είχαν υποβληθεί πρώτα σε επιτυχή διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση. Η μελέτη περιλάμβανε άνδρες και γυναίκες ασθενείς (ηλικίας 18 έως 80 ετών) και με αρχικά επίπεδα ολικής-C που κυμαίνονταν από 3,5 έως 7,0 mmol/L (135 έως 270 mg/dL).

Σε αυτή την τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή, η φλουβαστατίνη (n=844) χορηγούμενη ως 80 mg ημερησίως μέσα σε 4 έτη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης του πρώτου MACE κατά 22% (p=0,013) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (n=833). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο MACE παρουσιάστηκε στο 21,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με φλουβαστατίνη έναντι του 26,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (διαφορά απόλυτου κινδύνου: 5,2%, 95% CI: 1,1 έως 9,3). Αυτές οι ευεργετικές επιδράσεις ήταν ιδιαίτερα αξιοσημείωτες σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και σε ασθενείς με πολυαγγειακή νόσο.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της φλουβαστατίνης σε παιδιά και εφήβους ασθενείς ηλικίας 9-16 ετών με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία έχει αξιολογηθεί σε 2 ανοικτής επισήμανσης, μη ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές διάρκειας 2 ετών. 114 ασθενείς (66 αγόρια και 48 κορίτσια) έλαβαν θεραπεία με φλουβαστατίνη χορηγούμενη είτε ως καψάκια φλουβαστατίνης (20 mg/ημέρα έως 40 mg δύο φορές ημερησίως) είτε ως δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης φλουβαστατίνης 80 mg άπαξ ημερησίως με χρήση σχήματος τιτλοποίησης της δόσης με βάση την ανταπόκριση της LDL-C.

Στην πρώτη μελέτη εντάχθηκαν 29 προεφηβικά αγόρια, ηλικίας 9-12 ετών, τα οποία είχαν επίπεδο LDL-C > 90ο εκατοστημόριο για την ηλικία και ένα γονέα με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και είτε οικογενειακό ιστορικό πρώιμης ισχαιμικής καρδιοπάθειας είτε ξάνθωμα στον τένοντα. Η μέση αρχική LDL-C ήταν 226 mg/dL που ισοδυναμούν με 5,8 mmol/L (εύρος: 137-354 mg/dL που ισοδυναμούν με 3,6-9,2 mmol/L). Όλοι οι ασθενείς ξεκίνησαν να λαμβάνουν καψάκια φλουβαστατίνης 20 mg ημερησίως με προσαρμογές της δόσης κάθε 6 εβδομάδες έως 40 mg ημερησίως, έπειτα 80 mg ημερησίως (40 mg δύο φορές ημερησίως) προς επίτευξη στόχου LDL-C 96,7 έως 123,7 mg/dL (2,5 mmol/L έως 3,2 mmol/L).

Στη δεύτερη μελέτη εντάχθηκαν 85 άνδρες και γυναίκες ασθενείς, ηλικίας 10 έως 16 ετών, οι οποίοι είχαν LDL-C > 190 mg/dL (ισοδυναμούν με 4,9 mmol/L) ή LDL-C > 160 mg/dL (ισοδυναμούν με 4,1 mmol/L) και έναν ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου για στεφανιαία καρδιακή νόσο, ή LDL-C > 160 mg/dL (ισοδυναμούν με 4,1 mmol/L) και αποδεδειγμένο έλλεμμα υποδοχέων LDL. Η μέση αρχική LDL-C ήταν 225 mg/dL που ισοδυναμούν με 5,8 mmol/L (εύρος: 148-343 mg/dL που ισοδυναμούν με 3,8-8,9 mmol/L).

Όλοι οι ασθενείς ξεκίνησαν να λαμβάνουν καψάκια φλουβαστατίνης 20 mg ημερησίως με προσαρμογές της δόσης κάθε 6 εβδομάδες έως 40 mg ημερησίως, έπειτα 80 mg ημερησίως

(δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης φλουβαστατίνης 80 mg) προς επίτευξη στόχου LDL- C < 130 mg/dL (3,4 mmol/L). 70 ασθενείς ήταν εφηβικοί η μετεφηβικοί (n=69 που αξιολογήθηκαν για αποτελεσματικότητα).

Στην πρώτη μελέτη (σε προεφηβικά αγόρια), ημερήσιες δόσεις φλουβαστατίνης 20 έως 80 mg μείωσαν τα επίπεδα ολικής-C και LDL-C στο πλάσμα κατά 21% και 27%, αντίστοιχα. Η μέση LDL-C που επιτεύχθηκε ήταν 161 mg/dL που ισοδυναμούν με 4,2 mmol/L (εύρος: 74- 336 mg/dL που ισοδυναμούν με 1,9-8,7 mmol/L). Στη δεύτερη μελέτη (σε κορίτσια και αγόρια στην εφηβική ή μετεφηβική ηλικία), ημερήσιες δόσεις φλουβαστατίνης 20 έως 80 mg μείωσαν τα επίπεδα ολικής-C και LDL-C στο πλάσμα κατά 22% και 28%, αντίστοιχα. Η μέση LDL-C που επιτεύχθηκε ήταν 159 mg/dL που ισοδυναμούν με 4,1 mmol/L (εύρος: 90- 295 mg/dL που ισοδυναμούν με 2,3-7,6 mmol/L).

Η πλειονότητα των ασθενών και στις δύο μελέτες (83% στην πρώτη μελέτη και 89% στη δεύτερη μελέτη) τιτλοποιήθηκε στη μέγιστη ημερήσια δόση των 80 mg. Στο καταληκτικό σημείο της μελέτης, 26 έως 30% των ασθενών και στις δύο μελέτες πέτυχε τον επιδιωκόμενο στόχο LDL-C < 130 mg/dL (3,4 mmol/L).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η φλουβαστατίνη απορροφάται ταχέως και πλήρως (98%) μετά την από του στόματος χορήγηση διαλύματος σε εθελοντές σε κατάσταση νηστείας. Μετά την από του στόματος χορήγηση δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης φλουβαστατίνης, και σε σύγκριση με τα καψάκια, ο ρυθμός απορρόφησης της φλουβαστατίνης είναι σχεδόν 60% βραδύτερος, ενώ ο μέσος χρόνος παραμονής της φλουβαστατίνης αυξάνεται κατά 4 ώρες περίπου. Στην κατάσταση σίτισης, η ουσία απορροφάται με μειωμένο ρυθμό.

Κατανομή Η φλουβαστατίνη ασκεί την κύρια δράση της στο ήπαρ, το οποίο είναι και το κύριο όργανο για το μεταβολισμό της. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα που αξιολογήθηκε από συστηματικές συγκεντρώσεις στο αίμα είναι 24%. Ο φαινομενικός όγκος κατανομής (Vz/f) για τη δραστική ουσία είναι 330 λίτρα. Περισσότερο από το 98% της κυκλοφορούσας δραστικής ουσίας συνδέεται σε πρωτεΐνες στο πλάσμα, και αυτή η σύνδεση δεν επηρεάζεται από τη συγκέντρωση της φλουβαστατίνης, ή της βαρφαρίνης, του σαλικυλικού οξέος ή της γλυβουρίδης.

Βιομετασχηματισμός Η φλουβαστατίνη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ. Τα κύρια συστατικά που κυκλοφορούν στο αίμα είναι η φλουβαστατίνη και ο φαρμακολογικά αδρανής μεταβολίτης Ν- δεσισοπροπυλ-προπιονικό οξύ. Οι υδροξυλιωμένοι μεταβολίτες παρουσιάζουν φαρμακολογική δράση, αλλά δεν κυκλοφορούν συστηματικά. Υπάρχουν πολλαπλές, εναλλακτικές οδοί του κυτοχρώματος P450 (CYP450) για τον βιομετασχηματισμό της φλουβαστατίνης και επομένως, ο μεταβολισμός της φλουβαστατίνης είναι σχετικά μη ευαίσθητος στην αναστολή του CYP450.

Η φλουβαστατίνη ανέστειλε μόνο το μεταβολισμό ενώσεων που μεταβολίζονται από το CYP2C9. Παρά τη δυνατότητα που επομένως υπάρχει για ανταγωνιστική αλληλεπίδραση ανάμεσα σε φλουβαστατίνη και ενώσεις που είναι υποστρώματα του CYP2C9, όπως δικλοφαινάκη, φαινυτοΐνη, τολβουταμίδη και βαρφαρίνη, τα κλινικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η αλληλεπίδραση αυτή είναι απίθανη.

Αποβολή Μετά τη χορήγηση 3H-φλουβαστατίνης σε υγιείς εθελοντές, η απέκκριση της ραδιενέργειας είναι περίπου 6% στα ούρα και 93% στα κόπρανα, και η φλουβαστατίνη αντιπροσωπεύει λιγότερο από 2% της ολικής ραδιενέργειας που απεκκρίνεται.

Η κάθαρση πλάσματος (CL/f) για τη φλουβαστατίνη στον άνθρωπο υπολογίζεται ότι είναι 1,8 ± 0,8 L/min. Οι συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα δεν παρουσιάζουν ενδείξεις συσσώρευσης της φλουβαστατίνης μετά από χορήγηση 80 mg ημερησίως.

Μετά την από του στόματος χορήγηση 40 mg φλουβαστατίνης, ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής για την απομάκρυνση της φλουβαστατίνης είναι 2,3 ± 0,9 ώρες.

Χαρακτηριστικά σε ασθενείς Οι συγκεντρώσεις της φλουβαστατίνης στο πλάσμα δεν διαφέρουν ως συνάρτηση της ηλικίας ή του φύλου στον γενικό πληθυσμό. Ωστόσο, ενισχυμένη ανταπόκριση στη θεραπεία παρατηρήθηκε σε γυναίκες και ηλικιωμένα άτομα. Δεδομένου ότι η φλουβαστατίνη αποβάλλεται κυρίως μέσω της χοληφόρου οδού και υπόκειται σε σημαντικό προσυστηματικό μεταβολισμό, υπάρχει δυνατότητα για συσσώρευση του φαρμάκου σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε παιδιά.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Οι συμβατικές μελέτες, συμπεριλαμβανομένων φαρμακολογικής ασφάλειας, γονοτοξικότητας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, καρκινογένεσης και τοξικότητας σε μελέτες αναπαραγωγής δεν κατέδειξαν άλλους κινδύνους για τον ασθενή από εκείνους που αναμένονται λόγω του φαρμακολογικού μηχανισμού δράσης. Μια ποικιλία αλλαγών εντοπίστηκαν σε μελέτες τοξικότητας που είναι κοινές σε αναστολείς της HMG- CoA αναγωγάσης. Με βάση τις κλινικές παρατηρήσεις, συνιστώνται ήδη δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.4). Περαιτέρω τοξικότητα που παρατηρήθηκε σε ζώα είτε δεν ήταν σχετική με την ανθρώπινη χρήση είτε εμφανίστηκε σε επίπεδα έκθεσης που υπερέβαιναν αρκετά τη μέγιστη ανθρώπινη έκθεση, υποδεικνύοντας μικρή συσχέτιση με την κλινική χρήση. Παρά τις θεωρητικές εκτιμήσεις σχετικά με το ρόλο της χοληστερόλης στην ανάπτυξη του εμβρύου, μελέτες σε ζώα δεν υποδήλωσαν εμβρυοτοξικό και τερατογόνο δυναμικό της φλουβαστατίνης.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

• Πυρήνας δισκίου Καρραγενάνη Στεατικό μαγνήσιο

• Επικάλυψη δισκίου Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Υπρομελλόζη 6cP Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (Ε172)

Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 8000 Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (Ε172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 °C. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλη Alu/Alu αποτελούμενη από ένα φύλλο επικάλυψης αλουμινίου και ένα φύλλο κάλυψης αλουμινίου. To Fluvastatin XL/Pharmathen International διατίθεται σε συσκευασίες των 7, 28, 56 δισκίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Pharmathen International SA, Δερβενακίων 4, 153 51 Παλλήνη Αττικής, Ελλάδα Τηλ: 210- 6604300 Fax: 210-6666749 e-mail: info@pharmathen.com

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

56057/25-8-2015

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

1η έγκριση: 23-2-2009 Ανανέωση: 25-8-2015

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ