FUGENTIN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

FUGENTIN Κόνις για πόσιμο εναιώρημα (875+125) mg/sachet.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φακελίσκος (sachet) περιέχει 875 mg αμοξικιλλίνης (ως τριυδρική) και 125 mg κλαβουλανικού οξέος (με την μορφή άλατος καλίου).

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε φακελίσκος περιέχει 12,5 mg ασπαρτάμης (E951).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για πόσιμο εναιώρημα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Fugentin ενδείκνυται για τη θεραπεία των παρακάτω λοιμώξεων σε ενηλίκους και παιδιά (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.1):

- Οξεία βακτηριακή παραρρινοκολπίτιδα (επαρκώς διαγνωσμένη)

- Οξεία μέση ωτίτιδα

- Οξείες επιδεινώσεις χρόνιας βρογχίτιδας (επαρκώς διαγνωσμένες)

- Εξωνοσοκομειακή πνευμονία

- Κυστίτιδα

- Πυελονεφρίτιδα

- Δερματικές λοιμώξεις και λοιμώξεις μαλακών μορίων, συγκεκριμένα κυτταρίτιδα, δήγματα από ζώα, σοβαρά οδοντικά αποστήματα με επεκτεινόμενη κυτταρίτιδα

- Οστικές και αρθρικές λοιμώξεις, ιδιαίτερα οστεομυελίτιδα.

Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες οδηγίες αναφορικά με την κατάλληλη χρήση αντιβακτηριακών παραγόντων.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Οι δόσεις εκφράζονται σε όλο το κείμενο ως προς το περιεχόμενο σε αμοξικιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ με εξαίρεση όταν οι δόσεις δηλώνονται ως προς ένα μεμονωμένο συστατικό.

Η δόση Fugentin που επιλέγεται για τη θεραπεία μιας μεμονωμένης λοίμωξης θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη:

• Τα αναμενόμενα παθογόνα και την πιθανή τους ευαισθησία σε αντιβακτηριακούς παράγοντες (βλ. παράγραφο 4.4)

• Τη βαρύτητα και το σημείο της λοίμωξης

• Την ηλικία, το βάρος και τη νεφρική λειτουργία του ασθενούς, όπως φαίνεται παρακάτω.

Η χρήση εναλλακτικών μορφών αμοξικιλλίνης/κλαβουλανικού οξέος (π.χ. εκείνες που παρέχουν υψηλότερες δόσεις αμοξικιλλίνης ή/και διαφορετικές αναλογίες αμοξικιλλίνης προς κλαβουλανικό οξύ) θα πρέπει να εξετάζεται όπου θεωρείται απαραίτητη (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Σε ενήλικες και παιδιά ≥ 40 kg, αυτό το σκεύασμα Fugentin παρέχει συνολική ημερήσια δόση 1750 mg αμοξικιλλίνης/250 mg κλαβουλανικού οξέος, όταν χορηγείται δύο φορές την ημέρα και 2625 mg αμοξικιλλίνης/375 mg κλαβουλανικού οξέος όταν χορηγείται τρεις φορές την ημέρα σύμφωνα με τις παρακάτω συστάσεις. Σε παιδιά < 40 kg, αυτό το σκεύασμα Fugentin παρέχει μέγιστη ημερήσια δόση 1000-2800 mg αμοξικιλλίνης/143-400 mg κλαβουλανικού οξέος, όταν χορηγείται σύμφωνα με τις παρακάτω συστάσεις. Εάν θεωρηθεί ότι απαιτείται υψηλότερη ημερήσια δόση αμοξικιλλίνης, συνιστάται να επιλεχθεί άλλο σκεύασμα αμοξικιλλίνης/κλαβουλανικού οξέος, προκειμένου να αποφευχθεί η χορήγηση περιττών υψηλών ημερήσιων δόσεων κλαβουλανικού οξέος (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).

Η διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να καθορίζεται από την ανταπόκριση του ασθενούς. Ορισμένες λοιμώξεις (π.χ.

οστεομυελίτιδα) απαιτούν μεγαλύτερες περιόδους θεραπείας. Η θεραπεία δεν θα πρέπει να επεκταθεί πέραν των 14 ημερών χωρίς επανεξέταση (βλ. παράγραφο 4.4 σχετικά με την παρατεταμένη θεραπεία).

Ενήλικοι και παιδιά ≥ 40kg Συνιστώμενες δόσεις:

• Κανονική δόση (για όλες τις ενδείξεις) 875 mg/125 mg δύο φορές την ημέρα

• Υψηλότερη δόση – (ιδιαίτερα για λοιμώξεις όπως μέση ωτίτιδα, παραρρινοκολπίτιδα, λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού και ουρολογικές λοιμώξεις): 875 mg/125 mg τρεις φορές την ημέρα.

Παιδιά < 40kg Τα παιδιά μπορούν να λάβουν θεραπεία με δισκία ή εναιωρήματα Fugentin.

Συνιστώμενες δόσεις

• 25 mg/3,6mg/kg ημερησίως έως 45 mg/6,4 mg/kg ημερησίως χορηγούμενα σε δύο ισομερώς κατανεμημένες δόσεις

• Έως 70 mg/10 mg/kg ημερησίως σε δύο ισομερώς κατανεμημένες δόσεις μπορεί να χορηγηθούν σε ορισμένες λοιμώξεις (όπως μέση ωτίτιδα, παραρρινοκολπίτιδα και λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού).

Παιδιά που ζυγίζουν λιγότερο από 25 kg, θα πρέπει κατά προτίμηση να λαμβάνουν εναιώρημα αμοξικιλλίνης/κλαβουλανικού οξέος μικρότερης περιεκτικότητας.

Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα για δόσεις σκευασμάτων Fugentin 7:1 υψηλότερες από 45 mg/6,4 mg ανά kg την ημέρα σε παιδιά κάτω των 2 ετών.

Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα για σκευάσματα Fugentin 7:1 για ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 2 μηνών. Δεν μπορούν επομένως να γίνουν δοσολογικές συστάσεις γι’ αυτό τον πληθυσμό.

Ηλικιωμένοι Δε θεωρείται απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης.

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) μεγαλύτερη από 30ml/min.

Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml/min, η χρήση μορφών του Fugentin με αναλογία αμοξικιλλίνης προς κλαβουλανικό οξύ 7:1 δεν συνιστάται, καθώς δεν είναι δυνατή η αναπροσαρμογή της δόσης.

Ηπατική δυσλειτουργία Χορήγηση με προσοχή και έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας σε τακτά χρονικά διαστήματα (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Τρόπος χορήγησης Το Fugentin προορίζεται για χρήση από το στόμα.

Το Fugentin θα πρέπει να χορηγείται μαζί με ένα γεύμα ώστε να ελαχιστοποιηθεί η ενδεχόμενη γαστρεντερική δυσανεξία.

Η θεραπεία μπορεί να αρχίζει παρεντερικά σύμφωνα με την Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος ενδοφλέβιας μορφής και να συνεχίζεται με σκεύασμα χορηγούμενο από το στόμα.

Πριν την χορήγηση το περιεχόμενο ενός φακελίσκου διαλύεται σε μικρή ποσότητα νερού.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες, σε οποιαδήποτε από τις πενικιλλίνες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ιστορικό σοβαρής άμεσης αντίδρασης υπερευαισθησίας (π.χ. αναφυλαξία) σε άλλον β-λακταμικό παράγοντα (π.χ.

κεφαλοσπορίνη, καρβαπενέμη ή μονοβακτάμη).

Ιστορικό ίκτερου / ηπατικής δυσλειτουργίας λόγω αμοξικιλλίνης/κλαβουλανικού οξέος (βλ. παράγραφο 4.8).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Πριν από την έναρξη θεραπείας με αμοξικιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ, θα πρέπει να γίνει προσεκτική διερεύνηση αναφορικά με προηγούμενες αντιδράσεις υπερευαισθησίας στις πενικιλλίνες, τις κεφαλοσπορίνες ή άλλους παράγοντες με β-λακτάμη (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.8).

Σοβαρές και περιστασιακά θανατηφόρες αντιδράσεις υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβανομένων των αναφυλακτοειδών αντιδράσεων και των σοβαρών ανεπιθύμητων δερματικών αντιδράσεων) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς υπό θεραπεία με πενικιλλίνη. Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας μπορεί επίσης να εξελιχθούν σε σύνδρομο Κούνη, μια σοβαρή αλλεργική αντίδραση που μπορεί να οδηγήσει σε έμφραγμα του μυοκαρδίου (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτές οι αντιδράσεις είναι πιθανότερο να εκδηλωθούν σε άτομα που έχουν ιστορικό υπερευαισθησίας στην πενικιλλίνη και σε ατοπικά άτομα. Εάν παρουσιαστεί μια αλλεργική αντίδραση, η θεραπεία με αμοξικιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ πρέπει να διακοπεί και να ξεκινήσει κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία.

Σύνδρομο εντεροκολίτιδας που προκαλείται από φάρμακα (DIES) έχει αναφερθεί κυρίως σε παιδιά που λαμβάνουν αμοξικιλλίνη/κλαβουλανικό (βλ. παράγραφο 4.8). Το DIES είναι μια αλλεργική αντίδραση με κύριο σύμπτωμα τα παρατεταμένα επεισόδια εμέτου (1-4 ώρες μετά την λήψη του φαρμάκου) απουσία αλλεργικών συμπτωμάτων του δέρματος ή του αναπνευστικού. Περαιτέρω συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν κοιλιακό άλγος, διάρροια, υπόταση ή λευκοκυττάρωση με ουδετεροφιλία. Έχουν αναφερθεί σοβαρά περιστατικά, συμπεριλαμβανομένων και περιπτώσεων που εξελίχθηκαν σε καταπληξία. Εάν παρουσιαστεί μια αλλεργική αντίδραση, η θεραπεία με αμοξυκιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ πρέπει να διακοπεί και να ξεκινήσει κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία.

Στην περίπτωση που μια λοίμωξη οφείλεται αποδεδειγμένα σε μικροοργανισμό(ούς) ευαίσθητου(ους) στην αμοξικιλλίνη, τότε πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αλλαγής από αμοξικιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ σε αμοξικιλλίνη σύμφωνα με τις επίσημες οδηγίες.

Αυτό το σκεύασμα Fugentin δεν είναι κατάλληλο προς χρήση όταν υπάρχει υψηλός κίνδυνος τα πιθανολογούμενα παθογόνα να έχουν μειωμένη ευαισθησία ή αντοχή σε β- λακταμικούς παράγοντες που οφείλονται σε β-λακταμάσες που αναστέλλονται από το κλαβουλανικό οξύ. Αυτό το σκεύασμα δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση ανθεκτικού στην πενικιλλίνη S.pneumoniae.

Σπασμοί μπορεί να εμφανιστούν σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας ή σε αυτούς που λαμβάνουν υψηλές δόσεις (βλ. παράγραφο 4.8).

Η αμοξικιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ θα πρέπει να αποφεύγεται εάν υπάρχει υπόνοια λοιμώδους μονοπυρήνωσης, καθώς έχει σχετιστεί η εκδήλωση ενός ιλαροειδούς εξανθήματος με αυτήν την πάθηση μετά από χρήση αμοξικιλλίνης.

Η ταυτόχρονη χρήση αλλοπουρινόλης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αμοξικιλλίνη μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα εμφάνισης αλλεργικών δερματικών αντιδράσεων.

Η παρατεταμένη χρήση μπορεί ενίοτε να οδηγήσει σε υπερανάπτυξη μη ευαίσθητων μικροοργανισμών.

Η εμφάνιση κατά την έναρξη της θεραπείας πυρετού και γενικευμένου φλυκταινώδους ερυθήματος μπορεί να είναι σύμπτωμα οξείας γενικευμένης εξανθηματικής φλυκταίνωσης (AGEP) (βλ. παράγραφο 4.8). Η αντίδραση αυτή απαιτεί την διακοπή του Fugentin και αντενδείκνυται οποιαδήποτε επακόλουθη χορήγηση αμοξικιλλίνης.

Η αμοξικιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ενδείξεις ηπατικής δυσλειτουργίας (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.8).

Ηπατικά περιστατικά έχουν αναφερθεί κυρίως σε άρρενες και ηλικιωμένους ασθενείς και μπορεί να σχετίζονται με παρατεταμένη θεραπεία. Τέτοια περιστατικά πολύ σπάνια έχουν αναφερθεί σε παιδιά. Σε όλους τους πληθυσμούς, τα σημεία και συμπτώματα συνήθως εμφανίζονται κατά τη διάρκεια ή λίγο μετά την θεραπεία, αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να μην γίνουν αντιληπτά μέχρι αρκετές εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Συνήθως είναι αναστρέψιμα. Τα ηπατικά περιστατικά μπορεί να είναι σοβαρά και σε εξαιρετικά σπάνιες περιπτώσεις, έχουν αναφερθεί θάνατοι. Αυτοί σχεδόν πάντα συνέβησαν σε ασθενείς με σοβαρή υποκείμενη πάθηση ή με παράλληλη λήψη φαρμάκων γνωστών για την δυνητικά ηπατική τους τοξικότητα (βλ. παράγραφο 4.8).

Συσχετιζόμενη με αντιβιοτικά κολίτιδα έχει αναφερθεί σχεδόν με όλους τους αντιβακτηριακούς παράγοντες και μπορεί η βαρύτητά της να κυμαίνεται από ήπια έως απειλητική για τη ζωή (βλ. παράγραφο 4.8). Επομένως, είναι σημαντικό να εξετάζεται το ενδεχόμενο αυτής της διάγνωσης σε ασθενείς που παρουσιάζουν διάρροια κατά τη διάρκεια της χορήγησης οποιωνδήποτε αντιβιοτικών ή μετά από αυτή. Στην περίπτωση που εμφανισθεί κολίτιδα σχετιζόμενη με το αντιβιοτικό, η χορήγηση αμοξικιλλίνης/ κλαβουλανικού οξέος πρέπει να διακοπεί άμεσα, να ζητηθεί η συμβουλή γιατρού και να αρχίσει η κατάλληλη θεραπεία. Σε αυτή την περίπτωση αντενδείκνυται η χρήση αντί περισταλτικών φαρμάκων.

Κατά τη διάρκεια παρατεταμένης θεραπείας ενδείκνυται περιοδική αξιολόγηση της λειτουργίας των οργάνων, συμπεριλαμβανομένων της νεφρικής, ηπατικής και αιμοποιητικής λειτουργίας.

Σπανίως έχει αναφερθεί επιμήκυνση του χρόνου προθρομβίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν αμοξικιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ. Θα πρέπει να εφαρμόζεται κατάλληλη παρακολούθηση όταν χορηγούνται ταυτόχρονα

αντιπηκτικά. Ενδέχεται να χρειαστούν αναπροσαρμογές της δόσης των λαμβανόμενων από το στόμα αντιπηκτικών, ώστε να διατηρείται το επιθυμητό επίπεδο αντιπηκτικής δράσης (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).

Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, η δόση θα πρέπει να αναπροσαρμόζεται ανάλογα με το βαθμό της δυσλειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.2).

Σε ασθενείς με μειωμένη παραγωγή ούρων, πολύ σπάνια έχει παρατηρηθεί κρυσταλλουρία (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής βλάβης), κυρίως με παρεντερική θεραπεία. Κατά τη χορήγηση υψηλών δόσεων αμοξικιλλίνης, ενδείκνυται η διατήρηση επαρκούς πρόσληψης υγρών και παραγωγής ούρων για να μειωθεί η πιθανότητα σχηματισμού κρυστάλλων αμοξικιλλίνης στα ούρα. Σε ασθενείς με ουροκαθετήρες, θα πρέπει να τηρείται τακτικός έλεγχος βατότητας (βλ. παραγράφους 4.8 και 4.9).

Κατά τη θεραπεία με αμοξικιλλίνη, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ενζυματικές μέθοδοι με οξειδάση της γλυκόζης κατά τον έλεγχο για παρουσία γλυκόζης στα ούρα επειδή ψευδώς θετικά αποτελέσματα μπορεί να παρουσιαστούν με μη ενζυματικές μεθόδους.

Η παρουσία κλαβουλανικού οξέος στο Fugentin μπορεί να προκαλέσει μη ειδική σύνδεση IgG και λευκωματίνης με ερυθροκυτταρικές μεμβράνες και να οδηγήσει σε ψευδώς θετικό έλεγχο Coombs.

Υπάρχουν αναφορές θετικών αποτελεσμάτων κατά τη χρήση της διαγνωστικής εξέτασης Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA σε ασθενείς που λαμβάνουν αμοξικιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ, οι οποίοι στη συνέχεια βρέθηκε ότι δεν είχαν λοίμωξη από Aspergillus. Διασταυρούμενες αντιδράσεις με μη-ασπεργιλλικά πολυσακχαρίδια και πολυφουράνες κατά τον έλεγχο με το τεστ Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA έχουν αναφερθεί. Επομένως, θετικά αποτελέσματα δοκιμασιών σε ασθενείς που λαμβάνουν αμοξικιλλίνη /κλαβουλανικό οξύ, θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή και να επιβεβαιώνονται με άλλες διαγνωστικές μεθόδους.

Το Fugentin κόνις για πόσιμο εναιώρημα περιέχει 12,5mg ασπαρτάμης ανά φακελίσκο, μια πηγή φαινυλαλανίνης. Αυτό το φάρμακο θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με φαινυλκετονουρία. Δεν διατίθενται μη κλινικά ή κλινικά δεδομένα για την εκτίμηση της χρήσης της ασπαρτάμης σε βρέφη ηλικίας κάτω των 12 εβδομάδων.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Λαμβανόμενα από το στόμα αντιπηκτικά Λαμβανόμενα από το στόμα αντιπηκτικά και πενικιλλινούχα αντιβιοτικά έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως στην πράξη χωρίς αναφορές αλληλεπίδρασης. Ωστόσο, στη βιβλιογραφία υπάρχουν περιπτώσεις παρατεταμένου διεθνούς κανονικοποιημένου λόγου (INR) σε ασθενείς που θεραπεύονται με λήψη ακενοκουμαρόλης ή βαρφαρίνης και στους οποίους χορηγείται ένα σχήμα αμοξικιλλίνης. Σε περίπτωση που είναι απαραίτητη η συγχορήγηση, θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά ο χρόνος προθρομβίνης ή ο διεθνής κανονικοποιημένος λόγος (INR) κατά την προσθήκη ή την απόσυρση της αμοξικιλλίνης. Επιπλέον, ενδέχεται να είναι απαραίτητες αναπροσαρμογές της δόσης λαμβανόμενων από το στόμα αντιπηκτικών (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Μεθοτρεξάτη Οι πενικιλλίνες ενδέχεται να μειώσουν την έκκριση μεθοτρεξάτης, γεγονός που προκαλεί ενδεχόμενη αύξηση τοξικότητας.

Προβενεσίδη

Η συγχορήγηση με προβενεσίδη δεν συνιστάται. Η προβενεσίδη μειώνει τη νεφρική σωληναριακή απέκκριση της αμοξικιλλίνης. Η συγχορήγηση με προβενεσίδη μπορεί να αυξήσει και να επιμηκύνει τα επίπεδα αμοξικιλλίνης στο αίμα αλλά όχι του κλαβουλανικού οξέος.

Μυκοφαινολάτη μοφετίλ Σε ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ, μετά την έναρξη από του στόματος χορήγησης αμοξικιλλίνης/ κλαβουλανικού οξέος παρατηρήθηκε μείωση της προ της χορήγησης συγκέντρωσης του δραστικού μεταβολίτη μυκοφαινολικό οξύ (MPA) κατά περίπου 50% . Η μεταβολή των προ χορήγησης επιπέδων μπορεί να μην αντιπροσωπεύει επακριβώς τις μεταβολές στη συνολική έκθεση στο MPA. Επομένως αλλαγή της δόσης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ κανονικά δεν θα πρέπει να είναι απαραίτητη σε απουσία κλινικής ένδειξης δυσλειτουργίας του μοσχεύματος. Ωστόσο, πρέπει να ακολουθείται στενή κλινική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια του συνδυασμού και αμέσως μετά τη θεραπεία με το αντιβιοτικό.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επικίνδυνες επιπτώσεις στην εγκυμοσύνη, στην ανάπτυξη του εμβρύου, στον τοκετό ή στη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Περιορισμένα στοιχεία σχετικά με τη χρήση αμοξικιλλίνης/κλαβουλανικού οξέος κατά τη διάρκεια της κυήσεως σε ανθρώπους δεν υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο συγγενών διαμαρτιών. Σε μια μόνο μελέτη σε γυναίκες με πρόωρο τοκετό, παρατηρήθηκε ότι προφυλακτική αγωγή με αμοξικιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ μπορεί να συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο ελκονεκρωτικής εντεροκολίτιδας των νεογνών. Η χρήση πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν θεωρείται απαραίτητη από τον γιατρό.

Θηλασμός Και οι δύο ουσίες αποβάλλονται στο μητρικό γάλα (τίποτα δεν είναι γνωστό για τις επιδράσεις του κλαβουλανικού οξέος στο βρέφος που θηλάζει). Συνεπώς στο βρέφος που θηλάζει είναι πιθανή η εμφάνιση διάρροιας και μυκητιασικής λοίμωξης των βλεννογόνων, οπότε μπορεί να χρειαστεί να διακοπεί ο θηλασμός. Η πιθανότητα ευαισθητοποίησης πρέπει να λαμβάνεται υπόψη. Η αμοξικιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο κατά τη διάρκεια του θηλασμού μετά από αξιολόγηση του οφέλους/του κινδύνου από τον θεράποντα γιατρό.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Ωστόσο, ενδέχεται να παρουσιαστούν ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. αλλεργικές αντιδράσεις, ζάλη, σπασμοί), οι οποίες μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων (βλ. παράγραφο 4.8).

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) είναι διάρροια, ναυτία και έμετος.

Οι ΑΕ από κλινικές δοκιμές και μετεγκριτική παρακολούθηση με το Fugentin ταξινομήθηκαν σύμφωνα με την Κατηγορία οργάνου συστήματος κατά MedDRA και παρατίθενται παρακάτω.

Για την ταξινόμηση των ανεπιθύμητων ενεργειών χρησιμοποιήθηκαν οι παρακάτω ορολογίες:

Πολύ συχνές (≥1/10)

Συχνές (≥1/100 έως <1/10)

Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100)

Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000)

Πολύ σπάνιες (<1/10.000)

Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: www.eof.gr ή στις Φαρμακευτικές Υπηρεσίες της Κύπρου, Υπουργείο Υγείας, CY-1475 Λευκωσία, Τηλ: +357 22608607, Φαξ: + 357 22608669, Ιστότοπος:

www.moh.gov.cy/phs.

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα και σημεία υπερδοσολογίας Μπορεί να εμφανιστούν γαστρεντερικά συμπτώματα και διαταραχή του ισοζυγίου υγρών και ηλεκτρολυτών. Έχει παρατηρηθεί σχηματισμός κρυστάλλων αμοξικιλλίνης στα ούρα, ο οποίος ενίοτε, οδηγεί σε νεφρική ανεπάρκεια (βλ.

παράγραφο 4.4).

Σπασμοί μπορεί να εμφανιστούν σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας ή σε αυτούς που λαμβάνουν υψηλές δόσεις.

Έχει αναφερθεί ότι η αμοξικιλλίνη καθιζάνει σε ουροκαθετήρες, κυρίως μετά από ενδοφλέβια χορήγηση μεγάλων δόσεων. Θα πρέπει να τηρείται τακτικός έλεγχος βατότητας (βλ. παράγραφο 4.4).

Θεραπεία δηλητηρίασης Τα γαστρεντερικά συμπτώματα μπορούν να αντιμετωπιστούν συμπτωματικά, δίνοντας προσοχή στο ισοζύγιο νερού/ηλεκτρολυτών.

Η αμοξικιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ μπορεί να απομακρυνθεί από την κυκλοφορία με αιμοκάθαρση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Συνδυασμοί πενικιλλινών, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων β-λακταμάσης, κωδικός ATC: J01CR02 Μηχανισμός δράσης Η αμοξικιλλίνη είναι μια ημισυνθετική πενικιλλίνη (αντιβιοτικό με β-λακτάμη) που αναστέλλει ένα ή περισσότερα ένζυμα (συχνά αναφέρονται ως πρωτεΐνες σύνδεσης των πενικιλλινών, ΡΒΡs) στη βιοσυνθετική οδό της βακτηριακής πεπτιδογλυκάνης, η οποία αποτελεί αναπόσπαστο δομικό συστατικό του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος. Η αναστολή της σύνθεσης πεπτιδογλυκάνης οδηγεί στην αποδυνάμωση του κυτταρικού τοιχώματος, η οποία συχνά ακολουθείται από κυτταρόλυση και θάνατο.

Η αμοξικιλλίνη είναι ευαίσθητη στην αποδόμηση από β-λακταμάσες που παράγονται από ανθεκτικά βακτήρια και, επομένως, δεν είναι δραστική από μόνη της έναντι οργανισμών που παράγουν τέτοια ένζυμα.

Το κλαβουλανικό οξύ είναι μια β-λακτάμη που σχετίζεται δομικά με πενικιλλίνες. Αδρανοποιεί ορισμένα ένζυμα της β-λακταμάσης, αποτρέποντας, ως εκ τούτου, την αδρανοποίηση της αμοξικιλλίνης. Το κλαβουλανικό οξύ μεμονωμένα δεν ασκεί κλινικά χρήσιμη αντιβακτηριακή επίδραση.

Φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική σχέση Ο χρόνος άνω της ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης (T>MIC) θεωρείται ότι είναι ο μείζων καθοριστικός παράγοντας αποτελεσματικότητας για την αμοξικιλλίνη.

Μηχανισμοί αντοχής Οι δύο κύριοι μηχανισμοί αντοχής στην αμοξικιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ είναι:

• Αδρανοποίηση από εκείνες τις βακτηριακές β-λακταμάσες που δεν αναστέλλονται οι ίδιες από κλαβουλανικό οξύ, συμπεριλαμβανομένων των κατηγοριών B, C και D.

• Μεταβολή των PBPs, η οποία μειώνει τη συγγένεια του αντιβακτηριακού παράγοντα για το στόχο.

Η μη διαπερατότητα βακτηρίων ή μηχανισμοί αντλίας εκροής μπορεί να προκαλέσουν βακτηριακή αντίσταση ή να συντελέσουν σε αυτή, ιδιαίτερα σε Gram-αρνητικά βακτήρια.

Όρια ευαισθησίας Τα όρια ευαισθησίας στις Ελάχιστες Ανασταλτικές Συγκεντρώσεις MIC για την αμοξικιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ είναι εκείνα της Ευρωπαϊκής Επιτροπής για τους Αντιμικροβιακούς Ελέγχους Ευαισθησίας (EUCAST) έκδοση 12.

ευαισθησία στη βενζυλοπενικιλλίνη (ενδείξεις εκτός από μηνιγγίτιδα) με εξαίρεση τη φαινοξυμεθυλοπενικιλλίνη και τις ισοξαζολυλοπενικιλλίνες για τον στρεπτόκοκκο της ομάδας Β.

Η βενζυλοπενικιλλίνη (MIC ή διάχυση δίσκου) μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον έλεγχο αντοχής στη βήτα-λακτάμη σε στρεπτόκοκκους της ομάδας viridans. Τα απομονωμένα στελέχη που κατηγοριοποιούνται ως αρνητικά στην δοκιμασία μπορεί να αναφερθούν ότι είναι ευαίσθητα σε παράγοντες βήτα-λακτάμης για τους οποίους παρατίθενται κλινικά όρια ευαισθησίας (συμπεριλαμβανομένων εκείνων με "Σημείωση"). Τα απομονωμένα στελέχη που κατηγοριοποιούνται ως θετικά στην δοκιμασία θα πρέπει να ελέγχονται για ευαισθησία σε μεμονωμένους παράγοντες ή να αναφέρονται ως ανθεκτικά.

Για απομονωμένα στελέχη αρνητικά στην βενζυλοπενικιλλίνη (ζώνη αναστολής ≥18 mm ή MIC ≤0,25 mg/L), η ευαισθησία μπορεί να συναχθεί από τη βενζυλοπενικιλλίνη ή την αμπικιλλίνη. Για απομονωμένα στελέχη θετικά στην βενζυλοπενικιλλίνη (ζώνη αναστολής <18 mm ή MIC >0,25 mg/L), η ευαισθησία συνάγεται από την αμπικιλλίνη.

Ο επιπολασμός αντοχής ενδεχομένως ποικίλει ανάλογα με την περιοχή και τον χρόνο για επιλεγμένα είδη και η τοπική πληροφόρηση σχετικά με την αντοχή είναι επιθυμητή, κυρίως κατά τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων. Ανάλογα με τις απαιτήσεις, θα πρέπει να ζητείται η συνδρομή ειδικού όταν ο τοπικός επιπολασμός αντοχής διακυβεύει τη χρησιμότητα του παράγοντα, τουλάχιστον σε ορισμένους τύπους λοιμώξεων.

Συνήθως ευαίσθητα είδη Αερόβιοι Gram-θετικοί μικροοργανισμοί Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (ευαίσθητος στη μεθικιλίνη) + Αρνητικοί στην πηκτάση σταφυλόκοκκοι (ευαίσθητοι στη μεθικιλίνη)

Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes και άλλοι β-αιμολυτικοί στρεπτόκοκκοι Ομάδα Streptococcus viridans Αερόβιοι Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί Capnocytophaga spp.

Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Αναερόβιοι μικροοργανισμοί Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp.

Είδη για τα οποία η επίκτητη αντοχή μπορεί να αποτελεί πρόβλημα Αερόβιοι Gram-θετικοί μικροοργανισμοί Enterococcus faecium $

Αερόβιοι Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Ενδογενώς ανθεκτικοί οργανισμοί Αερόβιοι Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί Acinetobacter sp.

Citrobacter freundii Enterobacter sp.

Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp.

Pseudomonas sp.

Serratia sp.

Stenotrophomonas maltophilia Λοιποί μικροοργανισμοί Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Φυσική ενδιάμεση ευαισθησία απουσία επίκτητου μηχανισμού αντοχής + Όλοι οι ανθεκτικοί στη μεθικιλλίνη σταφυλόκοκκοι είναι ανθεκτικοί στην αμοξικιλλίνη/ κλαβουλανικό οξύ.

1 Streptococcus pneumoniae που είναι ανθεκτικός στην πενικιλλίνη δεν θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με αυτό το σκεύασμα αμοξικιλλίνης/κλαβουλανικού οξέος (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

2 Στελέχη με μειωμένη ευαισθησία έχουν αναφερθεί σε ορισμένες χώρες της ΕΕ με συχνότητα μεγαλύτερη από 10%.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η αμοξικιλλίνη και το κλαβουλανικό οξύ διαλύονται πλήρως σε υδατικό διάλυμα με φυσιολογικό pH. Και τα δύο συστατικά απορροφώνται γρήγορα και καλά μέσω της οδού χορήγησης από το στόμα. Μετά από χορήγηση από το στόμα, η αμοξικιλλίνη και το κλαβουλανικό οξύ είναι περίπου 70% βιοδιαθέσιμα. Τα προφίλ πλάσματος και των δύο συστατικών είναι παρόμοια και ο χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (T ) σε κάθε περίπτωση είναι max περίπου μία ώρα.

Τα αποτελέσματα μιας φαρμακοκινητικής μελέτης, στην οποία χορηγήθηκαν φακελίσκοι (σκόνη για πόσιμο εναιώρημα) αμοξικιλλίνης/κλαβουλανικού οξέος (Fugentin sachets 875mg/125mg άπαξ ημερησίως, σε κατάσταση νηστείας σε 27 υγιείς εθελοντές) παρουσιάζονται παρακάτω.

Μέσες (± SD) παράμετροι φαρμακοκινητικής Δραστική ουσία(ες) Δόση C T * AUC T max max (0-∞) ½

AMX – αμοξικιλλίνη, CA – κλαβουλανικό οξύ * Μέση τιμή (εύρος)

Οι συγκεντρώσεις της αμοξικιλλίνης και του κλαβουλανικού οξέος στον ορό, οι οποίες επιτυγχάνονται με αμοξικιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ, είναι παρόμοιες με εκείνες που παράγονται από την από στόματος χορήγηση ισοδύναμων δόσεων αμοξικιλλίνης ή κλαβουλανικού οξέος μεμονωμένα.

Κατανομή Περίπου 25% του συνολικού κλαβουλανικού οξέος στο πλάσμα και 18% της συνολικής αμοξικιλλίνης στο πλάσμα συνδέεται με πρωτεΐνες. Ο εμφανής όγκος κατανομής είναι περίπου 0,3 – 0,4l/kg για την αμοξικιλλίνη και περίπου 0,2 l/kg για το κλαβουλανικό οξύ.

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, τόσο η αμοξικιλλίνη όσο και το κλαβουλανικό οξύ βρέθηκαν στη χοληδόχο κύστη, σε γαστρικό ιστό, στο δέρμα, στο λίπος, σε μυϊκούς ιστούς, στη σίελο, σε αρθρικό και περιτοναϊκό υγρό, στη χολή και σε πύον. Η αμοξικιλλίνη δεν κατανέμεται ικανοποιητικά στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό.

Από μελέτες σε ζώα δεν υπάρχουν ενδείξεις για σημαντική κατακράτηση στους ιστούς υλικού που προέρχεται από το φάρμακο για οποιοδήποτε συστατικό. Η αμοξικιλλίνη, όπως οι περισσότερες πενικιλλίνες, μπορεί να ανιχνευθεί στο μητρικό γάλα. Στο μητρικό γάλα μπορούν επίσης να εντοπιστούν ίχνη κλαβουλανικού οξέος (βλ. παράγραφο 4.6).

Τόσο η αμοξικιλλίνη όσο και το κλαβουλανικό οξύ έχουν δείξει να διαπερνούν τον φραγμό του πλακούντα (βλ.

παράγραφο 4.6).

Βιομετασχηματισμός Η αμοξικιλλίνη αποβάλλεται εν μέρει στα ούρα ως ανενεργό πενικιλλοϊκό οξύ σε ποσότητες που ισοδυναμούν μέχρι 10 έως 25% της αρχικής δόσης. Το κλαβουλανικό οξύ μεταβολίζεται εκτεταμένα στον άνθρωπο κα αποβάλλεται στα ούρα και τα κόπρανα ως διοξείδιο του άνθρακα στον εκπνεόμενο αέρα.

Αποβολή Η κύρια οδός αποβολής για την αμοξικιλλίνη είναι μέσω των νεφρών ενώ για το κλαβουλανικό οξύ είναι και με νεφρικούς και με μη νεφρικούς μηχανισμούς.

Η αμοξικιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ έχει μέσο χρόνο ημίσειας αποβολής κατά προσέγγιση μια ώρα και μέση ολική κάθαρση κατά προσέγγιση 25l/h σε υγιή άτομα. Περίπου το 60 έως 70% της αμοξικιλλίνης και περίπου το 40 έως 65% του κλαβουλανικού οξέος, αποβάλλεται αναλλοίωτο στα ούρα κατά τις πρώτες 6 h μετά από τη χορήγηση μεμονωμένων δισκίων αμοξικιλλίνης/κλαβουλανικού οξέος 250 mg/125 mg ή 500 mg/125mg. Διάφορες μελέτες έχουν διαπιστώσει ότι η αποβολή στα ούρα είναι 50-85% για την αμοξικιλλίνη και από 27-60% για το κλαβουλανικό οξύ μέσα σε διάστημα 24 ωρών. Στην περίπτωση του κλαβουλανικού οξέος, η μεγαλύτερη ποσότητα του φαρμάκου αποβάλλεται κατά τις πρώτες 2 ώρες μετά από τη χορήγηση.

Η παράλληλη χρήση προβενεσίδης καθυστερεί την αποβολή αμοξικιλλίνης, αλλά δεν καθυστερεί τη νεφρική αποβολή κλαβουλανικού οξέος (βλ. παράγραφο 4.5).

Ηλικία Ο χρόνος ημίσειας αποβολής της αμοξικιλλίνης είναι παρόμοιος στα παιδιά ηλικίας 3 μηνών περίπου έως 2 ετών και στα μεγαλύτερα παιδιά και ενηλίκους. Στα πολύ νεαρά παιδιά (περιλαμβανομένων των πρώιμων νεογνών) κατά την πρώτη εβδομάδα της ζωής τους, η συχνότητα χορήγησης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις δύο φορές την ημέρα λόγω της ανωριμότητας της νεφρικής οδού απέκκρισης. Εφόσον οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιθανότερο να παρουσιάζουν μειωμένη νεφρική λειτουργία, θα πρέπει να δοθεί προσοχή στην επιλογή της δόσης και μπορεί να είναι χρήσιμη η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.

Φύλο Μετά από χορήγηση από το στόμα αμοξικιλλίνης/κλαβουλανικού οξέος σε υγιείς άνδρες και γυναίκες, το φύλο δεν παρουσιάζει σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική, είτε της αμοξικιλλίνης είτε του κλαβουλανικού οξέος.

Νεφρική δυσλειτουργία Η συνολική κάθαρση της αμοξικιλλίνης/του κλαβουλανικού οξέος στον ορό μειώνεται κατ’ αναλογία με τη μειούμενη νεφρική λειτουργία. Η μείωση της κάθαρσης του φαρμάκου είναι πιο έκδηλη για την αμοξικιλλίνη σε σχέση με το κλαβουλανικό οξύ καθώς μέσω της νεφρικής οδού αποβάλλεται μεγαλύτερο ποσοστό αμοξικιλλίνης. Συνεπώς, στη νεφρική δυσλειτουργία, οι δόσεις πρέπει να προλαμβάνουν την άσκοπη συσσώρευση αμοξικιλλίνης και να διατηρούν παράλληλα επαρκή επίπεδα κλαβουλανικού οξέος (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να λαμβάνουν δόση με προσοχή και θα πρέπει να παρακολουθείται η ηπατική λειτουργία ανά τακτά διαστήματα.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν κάποιον ειδικό κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση μελέτες φαρμακολογίας ασφάλειας, γονιδιοτοξικότητας και τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα.

Μελέτες τοξικότητας επαναληπτικών δόσεων που πραγματοποιήθηκαν σε σκύλους με αμοξικιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ, καταδεικνύουν γαστρικό ερεθισμό και έμετο και αποχρωματισμένη γλώσσα.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες καρκινογένεσης με αμοξικιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Ασπαρτάμη, Κολλοειδές άνυδρο διοξείδιο του πυριτίου , Γεύση πορτοκάλι.

6.2. Ασυμβατότητες

Καμία γνωστή.

6.3. Διάρκεια ζωής

24 μήνες.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Οι φακελίσκοι πρέπει να φυλάσσονται σε θερμοκρασία ≤25oC.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κουτί των 12 φακελίσκων.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ELPEN ΑΕ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ Λεωφόρος Μαραθώνος 95, 19009 Πικέρμι Αττικής

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ελλάδα: 41249/11/18-05-2012 Κύπρος: 21520

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ελλάδα Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 16-10-2007 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 18-05-2012 Κύπρος Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 09-08-2012 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 21-11-2018

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ