FYRONEXE-PLUS — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Fyronexe Plus® (16+12,5) mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 16 mg candesartan cilexetil και 12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης.

Έκδοχο με γνωστή δράση Κάθε δισκίο περιέχει 72,1 mg λακτόζης (ως λακτόζη μονοϋδρική).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο Ροδακινί, στικτό, ωοειδές, αμφίκυρτο δισκίο, το οποίο φέρει και στις δύο όψεις του διαχωριστική γραμμή.

Η εγκοπή χρησιμεύει μόνο για να διευκολύνει τη θραύση του δισκίου και την κατάποσή του και όχι για το διαχωρισμό σε ίσες δόσεις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Fyronexe Plus® ενδείκνυται για τη:

• Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης σε ενήλικες ασθενείς, των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ρυθμίζεται βέλτιστα με μονοθεραπεία με candesartan cilexetil ή υδροχλωροθειαζίδη.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η συνιστώμενη δόση του Fyronexe Plus® είναι ένα δισκίο μια φορά την ημέρα.

Συνιστάται τιτλοποίηση της δόσης των ξεχωριστών συστατικών (candesartan cilexetil και υδροχλωροθειαζίδη). Όταν κριθεί κλινικά ενδεδειγμένο, μπορεί να εξεταστεί η άμεση αλλαγή από τη μονοθεραπεία σε Fyronexe Plus®. Προτείνεται τιτλοποίηση της δόσης του candesartan cilexetil όταν γίνεται αλλαγή από μονοθεραπεία με υδροχλωροθειαζίδη. Το Fyronexe Plus® μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ρυθμίζεται βέλτιστα με μονοθεραπεία με candesartan cilexetil ή με υδροχλωροθειαζίδη ή με Fyronexe Plus® σε χαμηλότερες δόσεις.

Το μεγαλύτερο μέρος της αντιυπερτασικής δράσης επιτυγχάνεται συνήθως μέσα σε διάστημα 4 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ηλικιωμένους ασθενείς.

Ενδοαγγειακή υποογκαιμία Στους ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης υπότασης, όπως οι ασθενείς με πιθανή

υποογκαιμία, συνιστάται τιτλοποίηση της δόσης του candesartan cilexetil (μπορεί να εξετασθεί η χορήγηση μιας εναρκτήριας δόσης candesartan cilexetil ίσης με 4 mg για τους ασθενείς αυτής της κατηγορίας).

Νεφρική δυσλειτουργία Συνιστάται τιτλοποίηση της δόσης στους ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (η κάθαρση της κρεατινίνης είναι 30-80ml/min/1,73 m2 Επιφάνειας Σώματος [BSA]). Το Fyronexe Plus® αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min/1,73 m2 BSA) (βλέπε παράγραφο 4.3).

Ηπατική δυσλειτουργία Συνιστάται τιτλοποίηση της δόσης του candesartan cilexetil σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια χρόνια νόσο του ήπατος.

Το Fyronexe Plus® αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού ηπατική δυσλειτουργία και/ή χολόσταση (βλέπε παράγραφο 4.3).

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Fyronexe Plus® σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση.

Το Fyronexe Plus® μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.

Η βιοδιαθεσιμότητα του candesartan δεν επηρεάζεται από την τροφή.

Δεν υπάρχει κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ της υδροχλωροθειαζίδης και τροφής.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναγράφονται στην παράγραφο 6.1 ή σε δραστικές ουσίες που είναι παράγωγα σουλφοναμίδων. Η υδροχλωροθειαζίδη είναι μία δραστική ουσία που είναι παράγωγο σουλφοναμίδων.

• Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο κύησης (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.6).

• Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min/1,73 m2 BSA).

• Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και/ή χολόσταση.

• Ανθεκτική υποκαλιαιμία και υπερασβεστιαιμία

• Ουρική αρθρίτιδα.

• Η ταυτόχρονη χρήση του Fyronexe Plus® με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR <60 ml/min/1,73 m2 BSA) (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS)

Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, διπλός αποκλεισμός του RAAS μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).

Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό θα πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της πίεσης του αίματος.

Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Νεφρική δυσλειτουργία Όπως με άλλους παράγοντες που επάγουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, μεταβολές στη νεφρική λειτουργία ενδέχεται να αναμένονται σε ευπαθείς ασθενείς που λαμβάνουν Fyronexe Plus® (βλέπε παράγραφο 4.3).

Μεταμόσχευση νεφρού Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα αναφορικά με τη χρήση του Fyronexe Plus® σε ασθενείς που έχουν κάνει μεταμόσχευση νεφρού.

Στένωση νεφρικής αρτηρίας Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, συμπεριλαμβανομένων των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (ΑΙΙRAs), μπορεί να αυξήσουν την ουρία αίματος και την κρεατινίνη ορού σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή στένωση αρτηρίας μονήρους νεφρού.

Mειωμένος ενδοαγγειακός όγκος Συμπτωματική υπόταση, μπορεί να εμφανισθεί σε ασθενείς με μειωμένο ενδοαγγειακό όγκο και/ή μείωση νατρίου, όπως έχει περιγραφεί για άλλα φάρμακα που δρουν στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης. Για το λόγο αυτό, η χρήση του Fyronexe Plus® δε συνιστάται μέχρι να διορθωθεί αυτή η κατάσταση.

Αναισθησία και χειρουργικές επεμβάσεις Κατά τη διάρκεια αναισθησίας και χειρουργικής επέμβασης σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με AIIRAs μπορεί να εμφανιστεί υπόταση λόγω αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης- αγγειοτασίνης. Πολύ σπάνια, η υπόταση μπορεί να είναι τόσο σοβαρή ώστε να δικαιολογεί τη χρήση ενδοφλέβιων υγρών και/ή αγγειοσυσταλτικών.

Ηπατική δυσλειτουργία Οι θειαζίδες πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με ελαττωμένη ηπατική λειτουργία ή εξελισσόμενη ηπατική νόσο, καθώς μικρές μεταβολές στην ισορροπία των υγρών και των ηλεκτρολυτών μπορούν να προκαλέσουν ηπατικό κώμα. Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με το Fyronexe Plus® σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Στένωση της αορτικής και μιτροειδούς βαλβίδας (αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια)

Όπως και με άλλα αγγειοδιασταλτικά, συνιστάται ειδική προσοχή για τους ασθενείς που υποφέρουν από αιμοδυναμικά σχετιζόμενη στένωση της αορτικής ή μιτροειδούς βαλβίδας ή από αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.

Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός Ασθενείς με πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό γενικά δεν θα ανταποκριθούν σε αντιϋπερτασικούς παράγοντες που δρουν με αναστολή του συστήματος ρενίνης- αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης. Ως εκ τούτου δε συνιστάται η χρήση του Fyronexe Plus® σε αυτό τον πληθυσμό.

Διαταραχή της ισορροπίας των ηλεκτρολυτών Πρέπει να γίνεται περιοδικά, σε κατάλληλα χρονικά διαστήματα, προσδιορισμός των ηλεκτρολυτών του ορού.

Οι θειαζίδες, συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης, μπορούν να προκαλέσουν διαταραχή της ισορροπίας των υγρών ή των ηλεκτρολυτών (υπερασβεστιαιμία, υποκαλιαιμία, υπονατριαιμία, υπομαγνησιαιμία και υποχλωραιμική αλκάλωση).

Τα θειαζιδικά διουρητικά μπορούν να μειώσουν την απέκκριση του ασβεστίου στα ούρα και μπορούν να προκαλέσουν διαλείπουσες και ήπιες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις ασβεστίου στον ορό. Η έντονη υπερασβεστιαιμία μπορεί να είναι σημείο λανθάνοντος υπερπαραθυρεοειδισμού. Οι θειαζίδες πρέπει να διακόπτονται πριν τη διενέργεια εξετάσεων για τη λειτουργία των παραθυρεοειδών αδένων.

Η υδροχλωροθειαζίδη προκαλεί δοσοεξαρτώμενη αύξηση της απέκκρισης καλίου στα ούρα, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε υποκαλιαιμία. Αυτή η δράση της υδροχλωροθειαζίδης φαίνεται να είναι λιγότερο εμφανής όταν συνδυάζεται με candesartan cilexetil. Ο κίνδυνος υποκαλιαιμίας μπορεί να αυξηθεί σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, σε ασθενείς με έντονη διούρηση, σε ασθενείς με ανεπαρκή από του στόματος λήψη ηλεκτρολυτών και σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αγωγή με κορτικοστεροειδή ή φλοιοεπινεφριδιοτρόπο ορμόνη (ACTH).

Η θεραπεία με candesartan cilexetil μπορεί να προκαλέσει υπερκαλιαιμία, ιδιαίτερα παρουσία καρδιακής ανεπάρκειας και / ή νεφρικής δυσλειτουργίας. Η συγχορήγηση Fyronexe Plus® με αναστολείς ΜΕΑ, αλισκιρένη, καλιοσυντηρητικά διουρητικά, συμπληρώματα καλίου ή υποκατάστατα άλατος ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα του καλίου στον ορό (π.χ. νατριούχος ηπαρίνη, κοτριμοξαζόλη επίσης γνωστή ως τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη) μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση του καλίου στον ορό. Η παρακολούθηση του καλίου πρέπει να γίνεται κατά περίπτωση. Έχει αποδειχθεί ότι οι θειαζίδες αυξάνουν την απέκκριση του μαγνησίου στα ούρα, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε υπομαγνησιαιμία.

Μεταβολικές και ενδοκρινικές δράσεις Η θεραπεία με κάποιο θειαζιδικό διουρητικό μπορεί να διαταράξει την ανοχή στη γλυκόζη.

Μπορεί να απαιτηθεί αναπροσαρμογή της δόσης των αντιδιαβητικών φαρμακευτικών προϊόντων, συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με θειαζίδες, ο λανθάνων σακχαρώδης διαβήτης μπορεί να γίνει έκδηλος. Η θεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά έχει συσχετισθεί με αυξήσεις στα επίπεδα της χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων. Στις δόσεις που περιέχονται στο Fyronexe Plus® έχουν παρατηρηθεί μόνο ελάχιστες ενέργειες. Τα θειαζιδικά διουρητικά αυξάνουν τη συγκέντρωση του ουρικού οξέος στον ορό και μπορούν να προκαλέσουν την εμφάνιση ουρικής αρθρίτιδας σε επιρρεπείς ασθενείς.

Φωτοευαισθησία Έχουν αναφερθεί περιστατικά αντιδράσεων φωτοευαισθησίας με τα θειαζιδικά διουρητικά (βλέπε παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση που σημειωθούν αντιδράσεις φωτοευαισθησίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται να διακόπτεται η θεραπεία. Εάν κρίνεται αναγκαία η επαναχορήγηση του διουρητικού, συνιστάται να προστατεύονται οι περιοχές που εκτίθενται σε ηλιακό φως ή σε τεχνητή UVA ακτινοβολία.

Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος Σε δύο επιδημιολογικές μελέτες οι οποίες διενεργήθηκαν βάσει του Δανικού Εθνικού Μητρώου για τον Καρκίνο παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος (NMSC) [βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (BCC) και καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου (SCC)] σε περίπτωση έκθεσης σε αυξανόμενη αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης. Η φωτοευαισθητοποιός δράση της υδροχλωροθειαζίδης θα μπορούσε να δρα ως πιθανός μηχανισμός για την εμφάνιση μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν υδροχλωροθειαζίδη πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος και να λαμβάνουν συστάσεις ώστε να ελέγχουν το δέρμα τους για τυχόν νέες βλάβες και να αναφέρουν άμεσα οποιεσδήποτε ύποπτες δερματικές βλάβες. Στους ασθενείς πρέπει να συνιστάται η λήψη πιθανών προληπτικών μέτρων όπως περιορισμένη έκθεση στην ηλιακή και στην υπεριώδη ακτινοβολία και, σε περίπτωση έκθεσης,

η χρήση κατάλληλης προστασίας για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του δέρματος. Οι ύποπτες δερματικές βλάβες πρέπει να υποβάλλονται άμεσα σε εξέταση, συμπεριλαμβανομένης της ιστολογικής εξέτασης βιοψίας. Σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει μη μελανωματικό καρκίνο του δέρματος στο παρελθόν θα πρέπει ενδεχομένως να επανεξεταστεί η χρήση της υδροχλωροθειαζίδης (βλ. επίσης παράγραφο 4.8).

Αποκόλληση του χοριοειδούς, οξεία μυωπία και δευτεροπαθές γλαύκωμα κλειστής γωνίας Η σουλφοναμίδη ή τα φαρμακευτικά προϊόντα παράγωγα της σουλφοναμίδης, μπορεί να προκαλέσουν μια αντίδραση ιδιοσυγκρασίας, καταλήγοντας σε αποκόλληση του χοριοειδούς με βλάβη του οπτικού πεδίου, παροδική μυωπία και οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν οξεία έναρξη μειωμένης οπτικής οξύτητας ή οφθαλμικού πόνου και συνήθως εμφανίζονται μέσα σε ώρες έως εβδομάδες από την έναρξη του φαρμακευτικού προϊόντος. Το οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας χωρίς θεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμη απώλεια της όρασης. Η πρωτογενής θεραπεία είναι να διακοπεί η λήψη του φαρμακευτικού προϊόντος το ταχύτερον δυνατόν. Ίσως χρειαστεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο της άμεσης ιατρικής ή χειρουργικής θεραπείας εάν η ενδοφθάλμια πίεση παραμένει μη ελεγχόμενη.

Παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη οξέος γλαυκώματος κλειστής γωνίας μπορεί να περιλαμβάνουν ιστορικό αλλεργίας στη σουλφοναμίδη ή στην πενικιλλίνη.

Γενικά Σε ασθενείς των οποίων ο αγγειακός τόνος και η νεφρική λειτουργία εξαρτώνται βασικά από τη δραστικότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (π.χ. ασθενείς με σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή με υποκείμενη νεφρική νόσο, συμπεριλαμβανομένης της στένωσης της νεφρικής αρτηρίας), η θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν αυτό το σύστημα συμπεριλαμβανομένων των AIIRAs, έχει συσχετιστεί με οξεία υπόταση, αζωθαιμία, ολιγουρία, ή σπανίως, με οξεία νεφρική ανεπάρκεια.

Όπως και με κάθε αντιυπερτασικό παράγοντα, υπερβολική μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιοπάθεια ή αθηροσκληρωτική αγγειοεγκεφαλική νόσο μπορεί να προκαλέσει έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό αγγειακό επεισόδιο.

Σε ασθενείς με ή χωρίς ιστορικό αλλεργίας ή βρογχικού άσθματος μπορούν να εμφανιστούν αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην υδροχλωροθειαζίδη, αλλά είναι πιο πιθανές σε ασθενείς που έχουν τέτοιο ιστορικό.

Με τη χρήση θειαζιδικών διουρητικών έχει αναφερθεί παρόξυνση ή ενεργοποίηση συστηματικού ερυθηματώδους λύκου.

Η αντιυπερτασική δράση του Fyronexe Plus® μπορεί να ενισχυθεί από άλλα αντιυπερτασικά.

Οξεία Αναπνευστική Τοξικότητα Πολύ σπάνια σοβαρά περιστατικά οξείας αναπνευστικής τοξικότητας, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS), έχουν αναφερθεί μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης. Το πνευμονικό οίδημα τυπικά εμφανίζεται εντός λεπτών έως ωρών μετά από τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης. Κατά την έναρξη, τα συμπτώματα περιλαμβάνουν δύσπνοια, πυρετό, πνευμονική αλλοίωση και υπόταση. Εάν πιθανολογείται διάγνωση συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS), το Fyronexe Plus® πρέπει να διακόπτεται και να χορηγείται η κατάλληλη θεραπεία. Η υδροχλωροθειαζίδη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγουμένως παρουσιάσει σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS) μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης.

Ειδικές προειδοποιήσεις για τα έκδοχα Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική έλλειψη λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Κύηση Η θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II (AIIRAs) δεν πρέπει να ξεκινά κατά τη διάρκεια της κύησης. Εκτός από την περίπτωση που η συνέχιση της θεραπείας με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II (AIIRAs) θεωρηθεί απαραίτητη, οι ασθενείς που σχεδιάζουν εγκυμοσύνη πρέπει να αλλάζουν προς εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες που έχουν τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την κύηση. Όταν διαπιστώνεται εγκυμοσύνη, η θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II (AIIRAs) πρέπει να διακόπτεται αμέσως, και, εάν αρμόζει, πρέπει να ξεκινά εναλλακτική θεραπεία (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.6).

Η χρήση του Fyronexe Plus® είναι πιθανό να δώσει θετικό αποτέλεσμα κατά τους ελέγχους anti-doping λόγω της υδροχλωροθειαζίδης.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Οι ενώσεις που έχουν μελετηθεί στα πλαίσια κλινικών μελετών φαρμακοκινητικής περιλαμβάνουν τη βαρφαρίνη, τη διγοξίνη, τα από του στόματος αντισυλληπτικά (δηλ.

αιθινυλοιστραδιόλη/λεβονοργεστρέλη), τη γλιβενκλαμίδη και τη νιφεδιπίνη. Δεν έχουν διαπιστωθεί κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.

Η εξάντληση των αποθεμάτων καλίου που οφείλεται στη δράση της υδροχλωροθειαζίδης αναμένεται ότι μπορεί να ενισχυθεί από άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με απώλεια καλίου και υποκαλιαιμία (π.χ. άλλα καλιουρητικά διουρητικά, υπακτικά, αμφοτερικίνη, καρβενοξολόνη, νατριούχο πενικιλλίνη G, παράγωγα σαλικυλικού οξέος, στερεοειδή, ACTH).

Η ταυτόχρονη χρήση του Fyronexe Plus® με καλιοσυντηρητικά διουρητικά, συμπληρώματα καλίου ή υποκατάστατα άλατος ή με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να οδηγήσουν σε αύξηση των επιπέδων του καλίου στον ορό (π.χ. νατριούχος ηπαρίνη, κο-τριμοξαζόλη, επίσης γνωστή ως τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη) ενδέχεται να προκαλέσει αύξηση του καλίου στον ορό. Πρέπει να πραγματοποιείται κατάλληλη παρακολούθηση του καλίου (βλέπε παράγραφο 4.4).

Η υποκαλιαιμία και η υπομαγνησιαιμία λόγω των διουρητικών δημιουργούν προδιάθεση για δυνητικές καρδιοτοξικές επιδράσεις της δακτυλίτιδας και των αντιαρρυθμικών παραγόντων.

Συνιστάται συστηματική παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου στον ορό κατά τη χορήγηση του Fyronexe Plus® σε συνδυασμό με δραστικές ουσίες αυτών των κατηγοριών και με τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να επάγουν ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsades de pointes):

• Αντιαρρυθμικά τάξης Ια (π.χ. κινιδίνη, υδροκινιδίνη, δισοπυραμίδη)

• Αντιαρρυθμικά τάξης ΙΙΙ (π.χ. αμιωδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη)

• Ορισμένα αντιψυχωσικά (π.χ. θειοριδαζίνη, χλωροπρομαζίνη, λεβομεπρομαζινη, τριφθοριοπεραζίνη, κυαμεμαζίνη, σουλπιρίδη, σουλτοπρίδη, αμισουλπρίδη, τιαπρίδη, πιμοζίδη, αλοπεριδόλη, δροπεριδόλη)

• Άλλα (π.χ. βεπριδίλη, σισαπρίδη, διφαιμανίλη, ερυθρομυκίνη ενδοφλέβια, αλοφαντρίνη, κετανσερίνη, μιζολαστίνη, πενταμιδίνη, σπαρφλοξασίνη, τερφεναδίνη, βινκαμίνη ενδοφλέβια)

Έχει αναφερθεί αναστρέψιμη αύξηση των συγκεντρώσεων του λιθίου στον ορό και της τοξικότητας κατά την ταυτόχρονη χορήγηση λιθίου με αναστολείς του Μετατρεπτικού ενζύμου της Αγγειοτασίνης (ΜΕΑ) ή υδροχλωροθειαζίδη. Παρόμοια δράση έχει επίσης αναφερθεί με τη χορήγηση ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ. Δε συνιστάται η χρήση

candesartan και υδροχλωροθειαζίδης με λίθιο. Εάν ο συνδυασμός κρίνεται απαραίτητος, συνιστάται προσεκτικός έλεγχος των επιπέδων του λιθίου στον ορό.

Όταν ανταγωνιστές του υποδοχέα της αγγειοτασίνης ΙΙ χορηγούνται ταυτόχρονα με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) (πχ: εκλεκτικοί αναστολείς της COX-2, ακετυλοσαλικυλικό οξύ (> 3 g/ημέρα) και μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ), μπορεί να συμβεί εξασθένηση της αντιυπερτασικής δράσης.

Όπως και με τους αναστολείς ΜΕΑ, ταυτόχρονη χρήση ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ και ΜΣΑΦ μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης πιθανής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας καθώς και σε αύξηση του καλίου του ορού, ειδικά σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ανεπαρκή νεφρική λειτουργία. Ο συνδυασμός πρέπει να χορηγείται με προσοχή, ειδικά στους ηλικιωμένους. Οι ασθενείς πρέπει να ενυδατώνονται επαρκώς και να δίνεται προσοχή στην παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας κατά την έναρξη της ταυτόχρονης θεραπείας και περιοδικά, στη συνέχεια.

Η διουρητική, η νατριουρητική και η αντιϋπερτασική δράση της υδροχλωροθειαζίδης μετριάζεται από τα MΣΑΦ.

Η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης μειώνεται από την κολεστιπόλη ή την χολεστυραμίνη.

Η δράση των μη αποπολωτικών χαλαρωτικών των σκελετικών μυών (π.χ. τουβοκουραρίνη)

είναι πιθανό να ενισχυθεί από την υδροχλωροθειαζίδη.

Τα θειαζιδικά διουρητικά είναι πιθανό να αυξήσουν τα επίπεδα του ασβεστίου στον ορό λόγω μειωμένης απέκκρισης. Σε περίπτωση που χρειασθεί να χορηγηθούν συμπληρώματα ασβεστίου ή βιταμίνης D, πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα του ασβεστίου στον ορό και η δοσολογία να ρυθμίζεται ανάλογα.

Η υπογλυκαιμική δράση των β- αποκλειστών και της διαζοξίδης μπορεί να ενισχυθεί από τις θειαζίδες.

Οι αντιχολινεργικοί παράγοντες (π.χ. ατροπίνη, διπεριδένη) μπορεί να αυξήσουν τη βιοδιαθεσιμότητα των διουρητικών τύπου θειαζίδης μειώνοντας την κινητικότητα του γαστρεντερικού σωλήνα και το ρυθμό κένωσης του στομάχου.

Οι θειαζίδες μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών που προκαλούνται από την αμανταδίνη.

Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν τη νεφρική απέκκριση των κυτταροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη) και να ενισχύσουν τη μυελοκατασταλτική τους δράση.

Η ορθοστατική υπόταση μπορεί να επιδεινωθεί από ταυτόχρονη λήψη αλκοόλ, βαρβιτουρικών ή αναισθητικών.

Η αγωγή με θειαζιδικό διουρητικό μπορεί να μειώσει την ανοχή στη γλυκόζη. Μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή της δοσολογίας των αντιδιαβητικών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης. Η μετφορμίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή λόγω του κινδύνου γαλακτικής οξέωσης που προκαλείται από πιθανή λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια που συνδέεται με την υδροχλωροθειαζίδη.

Η υδροχλωροθειαζίδη είναι πιθανό να προκαλέσει μείωση της αρτηριακής ανταπόκρισης στις αγγειοσυσπαστικές αμίνες (π.χ. αδρεναλίνη), όχι όμως σε βαθμό που να αποκλείει μία αγγειοσυσπαστική επίδραση.

Η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο οξείας νεφρικής ανεπάρκειας ιδιαίτερα με υψηλές δόσεις ιωδιούχων σκιαγραφικών μέσων.

Ταυτόχρονη θεραπεία με κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο υπερουριχαιμίας και επιπλοκών τύπου ουρικής αρθρίτιδας.

Ταυτόχρονη θεραπεία με βακλοφαίνη, αμιφοστίνη, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά ή νευροληπτικά μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της αντιυπερτασικής δράσης και μπορεί να προκαλέσει υπόταση.

Δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης- αγγειοτασίνης -αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένης σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων συμβάντων όπως υπόταση, υπερκαλιαιμία και μειωμένη νεφρική λειτουργία (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο σύστημα ρενίνης- αγγειοτασίνης -αλδοστερόνης (RAAS)

(βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRAs)

Η χρήση AIIRAs δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης (βλέπε παράγραφο 4.4). Η χρήση AIIRAs αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δεύτερου και του τρίτου τριμήνου της κύησης (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

Οι επιδημιολογικές ενδείξεις σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά από έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης δεν οδήγησαν σε σαφή συμπεράσματα. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί μια μικρή αύξηση του κινδύνου. Παρότι δεν υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά δεδομένα για τον κίνδυνο με τους AIIRAs, παρόμοιοι κίνδυνοι μπορεί να υπάρχουν για αυτή την κατηγορία των φαρμακευτικών προϊόντων. Οι ασθενείς που σχεδιάζουν εγκυμοσύνη πρέπει να αλλάζουν προς εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες που έχουν τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την κύηση, εκτός εάν η συνέχιση της θεραπείας με AIIRA θεωρηθεί απαραίτητη. Όταν διαπιστώνεται εγκυμοσύνη, η θεραπεία με AIIRAs πρέπει να σταματά αμέσως, και, εάν αρμόζει, πρέπει να ξεκινά εναλλακτική θεραπεία.

Η έκθεση σε θεραπεία με AIIRAs κατά το δεύτερο και το τρίτο τρίμηνο της κύησης είναι γνωστό ότι προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, επιβράδυνση της οστεοποίησης του κρανίου) και νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία) (βλέπε παράγραφο 5.3).

Εάν υπάρξει έκθεση σε AIIRAs από το δεύτερο τρίμηνο της κύησης, συνιστάται υπερηχογραφικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου.

Βρέφη των οποίων οι μητέρες έχουν λάβει AIIRAs πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

Υδροχλωροθειαζίδη:

Η εμπειρία από τη χρήση της υδροχλωροθειαζίδης κατά τη διάρκεια της κύησης είναι περιορισμένη, ιδιαίτερα κατά το πρώτο τρίμηνο. Οι μελέτες που έχουν πραγματοποιηθεί στα ζώα είναι ανεπαρκείς.

Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα. Με βάση το μηχανισμό της φαρμακολογικής δράσης της υδροχλωροθειαζίδης, η χρήση της κατά το δεύτερο και το τρίτο τρίμηνο της κύησης

μπορεί να μειώσει την εμβρυοπλακουντική αιμάτωση και ενδέχεται να προκαλέσει στο έμβρυο και στο νεογνό ενέργειες όπως ίκτερο, διαταραχή του ισοζυγίου των ηλεκτρολυτών και θρομβοπενία.

Η υδροχλωροθειαζίδη δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση οιδήματος κυήσεως, υπέρτασης κυήσεως ή προεκλαμψίας λόγω κινδύνου μείωσης του όγκου του πλάσματος και υπο-αιμάτωσης του πλακούντα, χωρίς αντίστοιχη ευεργετική δράση επί της πορείας της νόσου.

Η υδροχλωροθειαζίδη δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση της ιδιοπαθούς υπέρτασης σε έγκυες γυναίκες, με εξαίρεση σπάνιες καταστάσεις κατά τις οποίες δεν υπάρχει η δυνατότητα χορήγησης κάποιας άλλης θεραπευτικής αγωγής.

Θηλασμός Ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRAs):

Επειδή δεν είναι διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του Fyronexe Plus® κατά τη διάρκεια του θηλασμού, η χρήση του Fyronexe Plus® δε συνιστάται και είναι προτιμότερο να εφαρμόζονται εναλλακτικές θεραπείες που έχουν καλύτερα τεκμηριωμένα προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά το θηλασμό, ιδιαίτερα για τις γυναίκες που θηλάζουν νεογνά ή πρώιμα βρέφη.

Υδροχλωροθειαζίδη:

Η υδροχλωροθειαζίδη εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε μικρές ποσότητες. Οι θειαζίδες σε υψηλές δόσεις προκαλούν έντονη διούρηση και μπορεί να αναστείλουν την παραγωγή γάλακτος. Η χρήση του Fyronexe Plus® κατά την περίοδο του θηλασμού δεν συνιστάται.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Κατά την οδήγηση οχημάτων ή το χειρισμό μηχανημάτων θα πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψιν το γεγονός πως μπορεί να σημειωθούν ζάλη ή εξασθένηση κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής με Fyronexe Plus®.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με candesartan cilexetil/υδροχλωροθειαζίδη οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιες και παροδικές. Τα ποσοστά απόσυρσης της θεραπευτικής αγωγής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοια μεταξύ του candesartan cilexetil/ υδροχλωροθειαζίδη (2,3-3,3%) και του εικονικού φαρμάκου (2,7-4,3%).

Σε κλινικές μελέτες με candesartan cilexetil/υδροχλωροθειαζίδη, οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιορίστηκαν σε αυτές που αναφέρθηκαν προηγουμένως για το candesartan cilexetil και/ή για την υδροχλωροθειαζίδη.

Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες με το candesartan cilexetil από κλινικές μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Σε μία συγκεντρωτική ανάλυση των δεδομένων των κλινικών μελετών σε υπερτασικούς ασθενείς, οι ανεπιθύμητες ενέργειες με candesartan cilexetil ορίστηκαν με βάση την συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων συμβάντων με candesartan cilexetil τουλάχιστον 1% υψηλότερη από τη συχνότητα εμφάνισης που παρατηρήθηκε με το εικονικό φάρμακο.

Οι συχνότητες που χρησιμοποιούνται στους πίνακες της παραγράφου 4.8 είναι: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη μονοθεραπεία με υδροχλωροθειαζίδη, συνήθως με δόσεις 25 mg ή υψηλότερες.

*Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος: Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες έχει παρατηρηθεί συσχέτιση μεταξύ υδροχλωροθειαζίδης και μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος εξαρτώμενη από αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης (βλ. επίσης παραγράφους 4.4 και 5.1).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα. Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Με βάση τα φαρμακολογικά δεδομένα, η κύρια εκδήλωση της υπερδοσολογίας με candesartan cilexetil ενδέχεται να είναι η συμπτωματική υπόταση και η ζάλη. Σε ατομικές αναφορές υπερδοσολογίας (με λήψη μέχρι 672 mg candesartan cilexetil), ο ασθενής ανένηψε χωρίς επιπλοκές.

Η κύρια εκδήλωση υπερδοσολογίας με υδροχλωροθειαζίδη είναι η οξεία απώλεια υγρών και ηλεκτρολυτών. Μπορεί επίσης να παρατηρηθούν συμπτώματα όπως ζάλη, υπόταση, δίψα, ταχυκαρδία, κοιλιακές αρρυθμίες, καταστολή/διαταραχή της συνείδησης και μυικές κράμπες.

Αντιμετώπιση Δεν υπάρχουν διαθέσιμες συγκεκριμένες πληροφορίες για τη θεραπευτική αντιμετώπιση της υπερβολικής δόσης Fyronexe Plus. Ωστόσο, σε περίπτωση υπερβολικής δόσης συνιστάται η λήψη των παρακάτω μέτρων.

Όταν ενδείκνυται, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο πρόκλησης εμέτου / πλύσης στομάχου.

Σε περίπτωση που σημειωθεί συμπτωματική υπόταση, θα πρέπει να ξεκινήσει συμπτωματική θεραπεία και να παρακολουθούνται τα ζωτικά σημεία του ασθενούς. Ο ασθενής θα πρέπει να τοποθετηθεί σε ύπτια θέση με τα άκρα ανυψωμένα. Εάν το μέτρο αυτό δεν επαρκεί, θα πρέπει να αυξηθεί ο όγκος του πλάσματος μέσω έγχυσης ενός ισοτονικού διαλύματος χλωριούχου νατρίου. Πρέπει να ελέγχεται και να διορθώνεται, εάν απαιτηθεί, το ισοζύγιο των ηλεκτρολυτών και η οξεοβασική ισορροπία. Εάν τα μέτρα που αναφέρθηκαν παραπάνω δεν επαρκούν, υπάρχει η δυνατότητα να χορηγηθούν συμπαθομιμητικά φαρμακευτικά προϊόντα.

Η καντεσαρτάνη δεν απομακρύνεται με αιμοκάθαρση. Δεν είναι γνωστό σε ποιο βαθμό απομακρύνεται η υδροχλωροθειαζίδη με αιμοκάθαρση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές αγγειοτασίνης II και διουρητικά Κωδικός ATC: C09DA06.

Μηχανισμός δράσης Η αγγειοτασίνη ΙΙ είναι η κύρια ορμόνη του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης με δράση επί των αγγείων η οποία παίζει ρόλο στην παθοφυσιολογία της υπέρτασης και άλλων καρδιαγγειακών διαταραχών. Παίζει επίσης ρόλο στην παθογένεση της υπερτροφίας των οργάνων και της βλάβης των τελικών οργάνων. Οι κύριες φυσιολογικές δράσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ, όπως η αγγειοσύσπαση, η διέγερση της παραγωγής της αλδοστερόνης, η ρύθμιση της ομοιόστασης άλατος και ύδατος και η διέγερση της αύξησης των κυττάρων, πραγματοποιούνται με τη μεσολάβηση του τύπου 1 (AT ) υποδοχέα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Το candesartan cilexetil είναι ένα προφάρμακο που μετατρέπεται ταχέως στη δραστική ουσία, την καντεσαρτάνη, με υδρόλυση του εστέρα κατά τη διάρκεια της απορρόφησης από το γαστρεντερικό σωλήνα. Η καντεσαρτάνη αποτελεί έναν AIIRA, εκλεκτικό ως προς τους υποδοχείς AT , με ισχυρή σύνδεση και βραδεία αποδέσμευση από τον υποδοχέα. Δεν έχει δράση αγωνιστή.

Η καντεσαρτάνη δεν επηρεάζει το ΜΕΑ ή άλλα ενζυμικά συστήματα, που συνήθως

συσχετίζονται με χρήση αναστολέων ΜΕΑ. Επειδή δεν υπάρχει δράση επί της αποδόμησης των κινινών, ή επί του μεταβολισμού άλλων ουσιών, όπως της ουσίας P, οι AIIRAs δεν είναι πιθανό να συσχετίζονται με βήχα. Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες όπου συγκρίθηκε το candesartan cilexetil με τους αναστολείς ΜΕΑ, η συχνότητα εμφάνισης βήχα ήταν μικρότερη στους ασθενείς που έπαιρναν το candesartan cilexetil. Η καντεσαρτάνη δε συνδέεται, ούτε αποκλείει άλλους ορμονικούς υποδοχείς ή διαύλους ιόντων, που είναι γνωστό ότι παίζουν κάποιο σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του καρδιαγγειακού συστήματος. Ο ανταγωνισμός των υποδοχέων AT έχει ως αποτέλεσμα δοσοεξαρτώμενη αύξηση των επιπέδων της ρενίνης, της αγγειοτασίνης Ι και αγγειοτασίνης ΙΙ και μείωση της συγκέντρωσης της αλδοστερόνης στο πλάσμα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η επίδραση του candesartan cilexetil σε δόσεις 8-16 mg (μέση δόση 12 mg) μια φορά την ημέρα, στη νοσηρότητα και θνησιμότητα από καρδιαγγειακά συμβάματα αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη σε 4.937 ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας 70 - 89 ετών, 21% ηλικίας 80 ετών και άνω) με ήπια έως μέτρια υπέρταση, οι οποίοι παρακολουθήθηκαν για μέσο διάστημα 3,7 ετών (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Οι ασθενείς έλαβαν καντεσαρτάνη ή placebo μαζί με άλλη αντιυπερτασική θεραπεία που προστέθηκε όταν ήταν αναγκαίο. Η αρτηριακή πίεση μειώθηκε από 166/90 σε 145/80 mmHg στην ομάδα της καντεσαρτάνης, και από 167/90 σε 149/82 mmHg στην ομάδα ελέγχου. Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά στα κύρια καταληκτικά σημεία, μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα (θνησιμότητα από καρδιαγγειακά συμβάματα, μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου). Υπήρξαν 26,7 περιστατικά ανά 1000 ανθρωπο-έτη στην ομάδα της καντεσαρτάνης έναντι 30,0 περιστατικών ανά 1000 ανθρωπο- έτη στην ομάδα ελέγχου (σχετικός κίνδυνος 0,89, 95% CI 0,75 έως 1,06, p = 0,19).

Η υδροχλωροθειαζίδη αναστέλλει την ενεργή επαναπορρόφηση του νατρίου, κυρίως στα άπω νεφρικά σωληνάρια και προάγει την απέκκριση νατρίου, χλωρίου και ύδατος. Η νεφρική απέκκριση του καλίου και του μαγνησίου αυξάνεται κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο, ενώ το ασβέστιο επαναπορροφάται σε μεγαλύτερο βαθμό. Η υδροχλωροθειαζίδη μειώνει τον όγκο του πλάσματος και το εξωκυττάριο υγρό και μειώνει την καρδιακή παροχή και την αρτηριακή πίεση. Κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας, οι μειωμένες περιφερικές αντιστάσεις συνεισφέρουν στη μείωση της αρτηριακή πίεσης.

Μεγάλες κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η μακρόχρονη αγωγή με υδροχλωροθειαζίδη μειώνει τον κίνδυνο της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας.

Η καντεσαρτάνη και η υδροχλωροθειαζίδη έχουν αθροιστική αντιυπερτασική δράση.

Σε υπερτασικούς ασθενείς, το candesartan cilexetil/υδροχλωροθειαζίδη προκαλεί δοσοεξαρτώμενη και μακράς διάρκειας μείωση της αρτηριακής πίεσης του αίματος, χωρίς αντανακλαστική αύξηση της καρδιακής συχνότητας. Δεν υπάρχουν ενδείξεις για σοβαρή ή υπερβολικού βαθμού υπόταση πρώτης δόσης ή φαινόμενο υποτροπής μετά τη διακοπή της θεραπείας. Μετά από τη χορήγηση μίας μονήρους δόσης του candesartan cilexetil/υδροχλωροθειαζίδη, η έναρξη της αντιυπερτασικής δράσης παρατηρείται ως επί το πλείστον εντός 2 ωρών. Με τη συνεχιζόμενη θεραπεία, η μεγαλύτερη μείωση της αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνεται εντός τεσσάρων εβδομάδων και διατηρείται σ’ όλη τη διάρκεια της μακρόχρονης χορήγησης. Το χορηγούμενο μία φορά ημερησίως candesartan cilexetil/υδροχλωροθειαζίδη εξασφαλίζει αποτελεσματική και ομαλή μείωση της αρτηριακής πίεσης για διάστημα 24 ωρών, με μικρή διαφορά μεταξύ ελάχιστου και μέγιστου αποτελέσματος μεταξύ των δόσεων. Σε μία διπλά τυφλή τυχαιοποιημένη μελέτη, το candesartan cilexetil/ υδροχλωροθειαζίδη 16 mg/12,5 mg χορηγούμενο μία φορά ημερησίως μείωσε την αρτηριακή πίεση σημαντικά περισσότερο και ρύθμισε σημαντικά περισσότερους ασθενείς, απ’ ότι ο συνδυασμός λοσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 50 mg/12,5 mg μία φορά ημερησίως.

Σε διπλά τυφλές τυχαιοποιημένες μελέτες, η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών, ιδιαίτερα του βήχα, ήταν μικρότερη κατά τη διάρκεια αγωγής με candesartan cilexetil/ υδροχλωροθειαζίδη απ’ ότι κατά τη διάρκεια αγωγής με συνδυασμούς αναστολέων του ΜΕΑ και υδροχλωροθειαζίδης.

Σε δύο κλινικές μελέτες (τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, παράλληλων ομάδων), οι οποίες περιελάμβαναν 275 και 1524 τυχαιοποιημένους ασθενείς, αντίστοιχα, οι συνδυασμοί candesartan cilexetil /υδροχλωροθειαζίδη 32 mg / 12,5 mg και 32 mg / 25 mg είχαν ως αποτέλεσμα τη μείωση της αρτηριακής πίεσης, κατά 22/15 mmHg και 21/14 mmHg, αντίστοιχα, και ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματικοί από τις αντίστοιχες μονοθεραπείες.

Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, κλινική μελέτη παράλληλων ομάδων που περιελάμβανε 1975 τυχαιοποιημένους ασθενείς οι οποίοι δεν ελέγχονταν βέλτιστα με 32 mg candesartan cilexetil άπαξ ημερησίως, η προσθήκη 12,5 mg ή 25 mg υδροχλωροθειαζίδης είχε ως αποτέλεσμα επιπλέον μειώσεις της αρτηριακής πίεσης. Ο συνδυασμός candesartan cilexetil / υδροχλωροθειαζίδης 32 mg/25 mg ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματικός από το συνδυασμό 32 mg/12,5 mg, και η συνολική μέση μείωση της αρτηριακής πίεσης ήταν 16/10 mmHg και 13/9 mmHg, αντίστοιχα.

Ο συνδυασμός candesartan cilexetil/ υδροχλωροθειαζίδης έχει παρόμοια αποτελεσματικότητα σε όλους τους ασθενείς, ανεξάρτητα από την ηλικία και το φύλο.

Επί του παρόντος δεν υπάρχουν στοιχεία για τη χρήση του candesartan cilexetil/ υδροχλωροθειαζίδη σε ασθενείς με νεφρική νόσο/ νεφροπάθεια, μειωμένη λειτουργία της αριστερής κοιλίας/συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου.

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephrology in Diabetes)) εξέτασαν τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτασίνης II.

Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου. Η VA NEPHRON D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.

Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντικά ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία.

Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, τα αποτελέσματα αυτά είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ.

Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχεών αγγειοτασίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη που σχεδιάστηκε για να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω του αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα που ενδιαφέρουν (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος: Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες, παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ της υδροχλωροθειαζίδης και του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος εξαρτώμενη από αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης. Διενεργήθηκε μελέτη σε πληθυσμό όπου περιλαμβάνονται 71.533 ασθενείς με βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και 8.629 ασθενείς με καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου έναντι πληθυσμού μαρτύρων όπου περιλαμβάνονται 1.430.833 και 172.462 υποκείμενα, αντίστοιχα. Η χρήση υψηλής δόσης υδροχλωροθειαζίδης (≥50.000 mg αθροιστικά) συσχετίστηκε με προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων 1,29 (95% ΔΕ: 1,23- 1,35) για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και 3,98 (95% ΔΕ: 3,68-4,31) για το καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου. Τόσο για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα όσο και για το καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου παρατηρήθηκε σαφής σχέση αθροιστικής δόσης-απόκρισης. Στο πλαίσιο άλλης μελέτης καταδείχθηκε πιθανή συσχέτιση μεταξύ του καρκίνου των χειλιών (καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου) και της έκθεσης στην υδροχλωροθειαζίδη: 633 περιστατικά καρκίνου των χειλιών συγκρίθηκαν με 63.067 μάρτυρες, με τη χρήση στρατηγικής δειγματοληψίας στην ομάδα ατόμων σε κίνδυνο. Καταδείχθηκε σχέση αθροιστικής δόσης-απόκρισης με προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων 2,1 (95% ΔΕ: 1,7-2,6) που αυξανόταν σε 3,9 (3,0-4,9)

στην περίπτωση υψηλής δόσης (~25.000 mg) και με αναλογία πιθανοτήτων 7,7 (5,7-10,5) για την υψηλότερη αθροιστική δόση (~100.000 mg) (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η ταυτόχρονη χορήγηση candesartan cilexetil και υδροχλωροθειαζίδης δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική κανενός από τα φαρμακευτικά προϊόντα.

Απορρόφηση και κατανομή Candesartan cilexetil Μετά την από του στόματος χορήγηση, το candesartan cilexetil μετατρέπεται στη δραστική ουσία καντεσαρτάνη. Μετά από τη λήψη πόσιμου διαλύματος candesartan cilexetil, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της καντεσαρτάνης είναι περίπου 40%. Η σχετική βιοδιαθεσιμότητα του candesartan cilexetil υπό τη μορφή δισκίων συγκριτικά με το ίδιο πόσιμο διάλυμα είναι περίπου 34% με πολύ μικρή μεταβλητότητα. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση (C ) στον ορό max επιτυγχάνεται 3-4 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου. Οι συγκεντρώσεις της καντεσαρτάνης στον ορό αυξάνουν γραμμικά με την αύξηση των δόσεων εντός του θεραπευτικού εύρους. Δεν έχουν παρατηρηθεί διαφορές στη φαρμακοκινητική της καντεσαρτάνης που να σχετίζονται με το φύλο. Το εμβαδόν κάτω από την καμπύλη των συγκεντρώσεων της καντεσαρτάνης στον ορό σε σχέση με το χρόνο (AUC) δεν επηρεάζεται σημαντικά από την τροφή.

Η καντεσαρτάνη συνδέεται σε υψηλό ποσοστό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (περισσότερο από 99%). Ο φαινόμενος όγκος κατανομής της καντεσαρτάνης είναι 0,1 l/kg.

Υδροχλωροθειαζίδη Η υδροχλωροθειαζίδη απορροφάται γρήγορα από το γαστρεντερικό σωλήνα με απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα περίπου 70%. Ταυτόχρονη λήψη τροφής αυξάνει την απορρόφηση περίπου κατά 15%. Η βιοδιαθεσιμότητα μπορεί να μειωθεί σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και έκδηλο οίδημα.

Η σύνδεση της υδροχλωροθειαζίδης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 60%. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής είναι περίπου 0,8 l/kg.

Βιομετατροπή και αποβολή Candesartan cilexetil H καντεσαρτάνη αποβάλλεται κυρίως αμετάβλητη με τα ούρα και τη χολή και σε μικρό μόνο

ποσοστό αποβάλλεται μέσω ηπατικού μεταβολισμού (CYP2C9). Οι διαθέσιμες μελέτες αλληλεπίδρασης δεν έδειξαν επίδραση στο CYP2C9 και στο CYP3Α4. Σύμφωνα με in vitro δεδομένα, δεν αναμένεται να εμφανιστεί in vivo αλληλεπίδραση με φάρμακα των οποίων ο μεταβολισμός βασίζεται στα ισοένζυμα CYP1Α2, CYP2Α6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, ή CYP3Α4 του κυτοχρώματος Ρ450. Ο τελικός χρόνος ημιζωής (t ) της καντεσαρτάνης είναι περίπου 9 ώρες. Δεν υπάρχει συσσώρευση του φαρμάκου μετά από πολλαπλές δόσεις. Ο χρόνος ημιζωής της καντεσαρτάνης παραμένει αμετάβλητος (περίπου 9 ώρες) μετά από συγχορήγηση του candesartan cilexetil με υδροχλωροθειαζίδη. Δεν εμφανίζεται επιπρόσθετη συσσώρευση της καντεσαρτάνης μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις του συνδυασμού συγκριτικά με τη μονοθεραπεία.

Η ολική κάθαρση της καντεσαρτάνης από το πλάσμα είναι περίπου 0,37 ml/min/kg, με τιμή νεφρικής κάθαρσης περίπου 0,19 ml/min/kg. Η νεφρική απέκκριση της καντεσαρτάνης πραγματοποιείται τόσο με σπειραματική διήθηση όσο και με ενεργητική σωληναριακή έκκριση. Μετά την από του στόματος χορήγηση μίας δόσης candesartan cilexetil, ραδιοσημασμένου με 14C, το 26% περίπου της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως καντεσαρτάνη και 7% υπό τη μορφή ανενεργού μεταβολίτη, ενώ το 56% περίπου της δόσης ανακτάται στα κόπρανα ως καντεσαρτάνη και 10% ως ανενεργός μεταβολίτης.

Υδροχλωροθειαζίδη Η υδροχλωροθειαζίδη δε μεταβολίζεται και αποβάλλεται σχεδόν πλήρως ως αμετάβλητη δραστική ουσία μέσω της σπειραματικής διήθησης και της ενεργητικής σωληναριακής απέκκρισης. Ο τελικός χρόνος ημιζωής της υδροχλωροθειαζίδης είναι περίπου 8 ώρες. Περίπου το 70% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα ούρα μέσα σε 48 ώρες.

Η ημιπερίοδος ζωής της υδροχλωροθειαζίδης παραμένει αμετάβλητη (περίπου 8 ώρες) κατά τη συγχορήγησή της με candesartan cilexetil. Δεν εμφανίζεται επιπρόσθετη συσσώρευση της υδροχλωροθειαζίδης μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις του συνδυασμού συγκριτικά με τη μονοθεραπεία.

Eιδικοί πληθυσμοί Candesartan cilexetil Στους ηλικιωμένους (άνω των 65 ετών) η C και η AUC της καντεσαρτάνης είναι αυξημένες max περίπου κατά 50% και 80% αντίστοιχα, συγκριτικά με άτομα νεαρής ηλικίας. Ωστόσο, η ανταπόκριση της αρτηριακής πίεσης και η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών για μία δεδομένη δόση candesartan cilexetil/υδροχλωροθειαζίδης είναι παρόμοιες σε νέους και ηλικιωμένους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.2).

Σε ασθενείς με ήπιου έως μέτριου βαθμού νεφρική ανεπάρκεια, η C και η AUC της max καντεσαρτάνης αυξήθηκαν κατά τη χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων κατά περίπου 50% και 70% αντίστοιχα, αλλά ο χρόνος ημίσειας ζωής παρέμεινε αμετάβλητος, σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι ανάλογες αλλαγές σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια ήταν περίπου 50% και 110% αντίστοιχα. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της καντεσαρτάνης ήταν περίπου διπλάσιος σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η φαρμακοκινητική στους ασθενείς που υπόκεινται σε αιμοδιύλιση ήταν παρόμοια με των ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Σε δύο μελέτες, που περιλαμβάνουν και οι δύο ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, υπήρξε αύξηση της μέσης AUC της καντεσαρτάνης περίπου κατά 20% στη μία μελέτη και 80% στην άλλη μελέτη (βλέπε παράγραφο 4.2). Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Υδροχλωροθειαζίδη Ο τελικός χρόνος ημιζωής της υδροχλωροθειαζίδης παρατείνεται σε ασθενείς με νεφρική

δυσλειτουργία.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Δεν υπάρχουν ποιοτικά αξιολογήσιμα νέα τοξικολογικά ευρήματα με το συνδυασμό συγκριτικά με αυτά που παρατηρήθηκαν για κάθε ένα συστατικό. Κατά τις προκλινικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, η καντεσαρτάνη είχε επίδραση στους νεφρούς και στις παραμέτρους των ερυθροκυττάρων όταν χορηγήθηκε σε υψηλές δόσεις σε ποντίκια, αρουραίους, σκύλους και πιθήκους. Η καντεσαρτάνη προκάλεσε μείωση των παραμέτρων των ερυθροκυττάρων (ερυθροκύτταρα, αιμοσφαιρίνη, αιματοκρίτης). Οι επιδράσεις στους νεφρούς (όπως αναγέννηση, διάταση και βασεοφιλία στα νεφρικά σωληνάρια, αυξημένες συγκεντρώσεις ουρίας και κρεατινίνης στο πλάσμα) προκλήθηκαν από την καντεσαρτάνη και μπορεί να εμφανίστηκαν δευτερευόντως ως προς την υποτασική δράση του φαρμάκου, οδηγώντας σε μεταβολές που αφορούν στην αιμάτωση των νεφρών. Η προσθήκη της υδροχλωροθειαζίδης ενισχύει τη νεφροτοξικότητα της καντεσαρτάνης. Επιπρόσθετα, η καντεσαρτάνη προκάλεσε υπερπλασία / υπερτροφία των παρασπειραματικών κυττάρων. Οι μεταβολές αυτές πιστεύεται πως οφείλονται στη φαρμακολογική δράση της καντεσαρτάνης και είναι μικρής κλινικής σημασίας.

Σε προχωρημένη εγκυμοσύνη παρατηρήθηκε εμβρυοτοξικότητα με την καντεσαρτάνη.

Η προσθήκη υδροχλωροθειαζίδης δεν επηρέασε σημαντικά το αποτέλεσμα σε μελέτες εμβρυικής ανάπτυξης σε αρουραίους, ποντικούς ή κουνέλια (βλέπε παράγραφο 4.6).

Η καντεσαρτάνη και η υδροχλωροθειαζίδη εμφανίζουν γενοτοξική δράση σε πολύ υψηλές συγκεντρώσεις/δόσεις. Στοιχεία από in vitro και in vivo πειράματα γενοτοξικότητας έδειξαν ότι η καντεσαρτάνη δεν είναι πιθανό να ασκεί κάποια μεταλλαξιογόνο δράση ή να επιδρά στη μιτωτική διεργασία στις συνθήκες της κλινικής χρήσης.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Μονοϋδρική λακτόζη Άμυλο (Αραβοσίτου)

Ποβιδόνη K30 Καρραγενάνη (E 407)

Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Στεατικό μαγνήσιο Οξείδιο του σιδήρου, ερυθρό (E 172)

Οξείδιο του σιδήρου, κίτρινο (E 172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια Διάρκεια ζωής μετά το πρώτο άνοιγμα της φιάλης:

3 μήνες Συνθήκες φύλαξης μετά το πρώτο άνοιγμα της φιάλης:

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.

Φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C. Φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

Για τις συνθήκες φύλαξης μετά το πρώτο άνοιγμα του φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλη (blister) από Al/Al με αφυγραντικό: 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ή 100 δισκία.

Διάτρητη κυψέλη μονάδας δόσης (unit dose blister) από Al/Al με αφυγραντικό: 50 x 1 δισκία.

Φιάλη από υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (HDPE) η οποία φέρει πώμα από πολυπροπυλένιο (PP) και αφυγραντικό: 7, 14, 21, 28, 56, 84, 98, 100 ή 250 δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl, Αυστρία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

39128/17/24-04-2018

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης : 19 Ιουλίου 2011 Ημερομηνία ανανέωσης της άδειας: 24 Απριλίου 2018

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

18 Φεβρουαρίου 2021