FYRONEXE-PLUS — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Fyronexe Plus® (32+12,5) mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 32 mg candesartan cilexetil και 12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης.

Έκδοχα με γνωστή δράση Κάθε δισκίο περιέχει 156 mg λακτόζη (ως λακτόζη μονοϋδρική).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο.

Ανοικτό καφέ, στικτό, επίμηκες, αμφίκυρτο δισκίο, το οποίο φέρει ανάγλυφο το διακριτικό «32» στην μία όψη του και εγκοπή και στις δύο όψεις του.

Η εγκοπή χρησιμεύει μόνο για να διευκολύνει τη θραύση του δισκίου και την κατάποσή του και όχι για το διαχωρισμό σε ίσες δόσεις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Fyronexe Plus® ενδείκνυται για τη:

• Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης σε ενήλικες ασθενείς, των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ρυθμίζεται βέλτιστα με μονοθεραπεία με candesartan cilexetil ή υδροχλωροθειαζίδη.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η συνιστώμενη δόση Fyronexe Plus® είναι ένα δισκίο μία φορά ημερησίως.

Συνιστάται τιτλοποίηση της δόσης των ξεχωριστών συστατικών (candesartan cilexetil και υδροχλωροθειαζίδη). Όταν κριθεί κλινικά ενδεδειγμένο, μπορεί να εξεταστεί η άμεση αλλαγή από τη μονοθεραπεία σε Fyronexe Plus®. Προτείνεται τιτλοποίηση της δόσης του candesartan cilexetil όταν γίνεται αλλαγή από μονοθεραπεία με υδροχλωροθειαζίδη. Το Fyronexe Plus® μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ρυθμίζεται βέλτιστα με μονοθεραπεία με candesartan cilexetil ή με υδροχλωροθειαζίδη ή με Fyronexe Plus® σε χαμηλότερες δόσεις.

Το μεγαλύτερο μέρος της αντιυπερτασικής δράσης συνήθως επιτυγχάνεται μέσα σε διάστημα 4 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ηλικιωμένους ασθενείς.

Μείωση του ενδοαγγειακού όγκου Για τους ασθενείς με κίνδυνο εμφάνισης υπότασης, όπως είναι οι ασθενείς με πιθανή υποογκαιμία, συνιστάται η τιτλοποίηση της δόσης του candesartan cilexetil (αρχική δόση των 4 mg candesartan cilexetil θα πρέπει να εξετάζεται για αυτούς τους ασθενείς).

Νεφρική δυσλειτουργία Συνιστάται η τιτλοποίηση της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30-80 ml/min/1,73 m2 Επιφάνειας Σώματος [BSA]). Το Fyronexe Plus® αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min/1,73 m2 BSA) (βλ.

παράγραφο 4.3).

Ηπατική δυσλειτουργία Συνιστάται η τιτλοποίηση της δόσης του candesartan cilexetil σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια χρόνια ηπατική νόσο.

Το Fyronexe Plus® αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και/ή χολόσταση (βλ.

παράγραφο 4.3).

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Fyronexe Plus® σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση.

Το Fyronexe Plus® μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.

Η βιοδιαθεσιμότητα του candesartan δεν επηρεάζεται από την τροφή.

Δεν υπάρχει κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ υδροχλωροθειαζίδης και τροφής.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 ή σε δραστικά παράγωγα σουλφοναμιδών. Η υδροχλωροθειαζίδη είναι δραστικό παράγωγο της σουλφοναμίδης.

• Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο κύησης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).

• Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min/1,73 m2 BSA)

• Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και/ή χολόσταση

• Ανθεκτική υποκαλιαιμία και υπερασβεστιαιμία

• Ουρική αρθρίτιδα

• Η ταυτόχρονη χρήση του Fyronexe Plus® με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR <60 ml/min/1,73 m2 BSA) (βλ.

παραγράφους 4.5 και 5.1).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS)

Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, διπλός αποκλεισμός του RAAS μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).

Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό θα πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της πίεσης του αίματος.

Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Νεφρική δυσλειτουργία Όπως με άλλους παράγοντες που επάγουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, μεταβολές στη νεφρική λειτουργία ενδέχεται να αναμένονται σε ευπαθείς ασθενείς που λαμβάνουν Fyronexe Plus® (βλέπε παράγραφο 4.3).

Μεταμόσχευση νεφρού Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα αναφορικά με τη χρήση του Fyronexe Plus® σε ασθενείς που έχουν κάνει μεταμόσχευση νεφρού.

Στένωση της νεφρικής αρτηρίας Φαρμακευτικά προϊόντα που επιδρούν στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, συμπεριλαμβανομένων των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRAs), μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα της ουρίας στο αίμα και της κρεατινίνης στον ορό, σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της νεφρικής αρτηρίας επί μονήρους νεφρού.

Μείωση του ενδοαγγειακού όγκου Σε ασθενείς με μείωση του ενδοαγγειακού όγκου και/ή του νατρίου μπορεί να εμφανισθεί συμπτωματική υπόταση, όπως αναφέρεται και για άλλους παράγοντες οι οποίοι δρουν στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης.

Για το λόγο αυτό, μέχρι να αποκατασταθεί αυτή η διαταραχή δεν συνιστάται η χορήγηση του Fyronexe Plus®.

Αναισθησία και χειρουργικές επεμβάσεις Σε ασθενείς που λαμβάνουν AIIRAs μπορεί να παρουσιαστεί υπόταση κατά τη διάρκεια της αναισθησίας ή της χειρουργικής επέμβασης, εξαιτίας του αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης- αγγειοτασίνης. Πολύ σπάνια η υπόταση μπορεί να είναι τόσο σοβαρή που να δικαιολογεί τη χρήση ενδοφλέβιων υγρών και/ή αγγειοσυσπαστικών ουσιών.

Ηπατική δυσλειτουργία Οι θειαζίδες πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία ή επιδεινούμενη ηπατική νόσο, καθώς ελάχιστες μεταβολές των υγρών και του ισοζυγίου των ηλεκτρολυτών μπορεί να επισπεύσουν την εμφάνιση ηπατικού κώματος. Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με το Fyronexe Plus® σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Στένωση της αορτικής και της μιτροειδούς βαλβίδας (αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια)

Όπως και με άλλα αγγειοδιασταλτικά, ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται σε πάσχοντες από αιμοδυναμικά σχετιζόμενη στένωση της αορτικής ή της μιτροειδούς βαλβίδος, ή από αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.

Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός Ασθενείς με πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό γενικά δεν ανταποκρίνονται σε αντιυπερτασικούς παράγοντες που δρουν μέσω αναστολής του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης. Για το λόγο αυτό, δεν συνιστάται η χορήγηση του Fyronexe Plus® σε αυτόν τον πληθυσμό.

Διαταραχή ισοζυγίου ηλεκτρολυτών Πρέπει να πραγματοποιούνται περιοδικοί προσδιορισμοί των επιπέδων των ηλεκτρολυτών του ορού σε κατάλληλα διαστήματα. Οι θειαζίδες, συμπεριλαμβανόμενης της υδροχλωροθειαζίδης, μπορούν να προκαλέσουν διαταραχή ισοζυγίου υγρών ή ηλεκτρολυτών (υπερασβεστιαιμία, υποκαλιαιμία, υπονατριαιμία, υπομαγνησιαιμία και υποχλωραιμική αλκάλωση).

Τα θειαζιδικά διουρητικά μπορεί να μειώσουν την απέκκριση του ασβεστίου στα ούρα και μπορεί να προκαλέσουν διαλείπουσα και ελαφρά αυξημένη συγκέντρωση ασβεστίου στον ορό. Έντονη υπερασβεστιαιμία μπορεί να αποτελεί σημείο λανθάνοντος υπερπαραθυρεοειδισμού. Οι θειαζίδες πρέπει να διακόπτονται πριν από τη διενέργεια δοκιμασιών για τη λειτουργία των παραθυρεοειδών αδένων.

Η υδροχλωροθειαζίδη προκαλεί δοσοεξαρτώμενη αύξηση της απέκκρισης του καλίου στα ούρα, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε υποκαλιαιμία. Αυτή η δράση της υδροχλωροθειαζίδης φαίνεται να είναι λιγότερο εμφανής όταν συνδυάζεται με candesartan cilexetil. Ο κίνδυνος υποκαλιαιμίας μπορεί να αυξηθεί σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, σε ασθενείς υπό έντονη διούρηση, σε ασθενείς με

ανεπαρκή από του στόματος λήψη ηλεκτρολυτών και σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αγωγή με κορτικοστεροειδή ή φλοιοεπινεφριδιοτρόπο ορμόνη (ACTH).

Η θεραπεία με candesartan cilexetil μπορεί να προκαλέσει υπερκαλιαιμία, ιδιαίτερα παρουσία καρδιακής ανεπάρκειας και/ή νεφρικής δυσλειτουργίας. Η συγχορήγηση Fyronexe Plus® με αναστολείς ΜΕΑ, αλισκιρένη, καλιοσυντηρητικά διουρητικά, συμπληρώματα καλίου ή υποκατάστατα μαγειρικού άλατος ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα του καλίου στον ορό (π.χ.

νατριούχος ηπαρίνη, κοτριμοξαζόλη επίσης γνωστή ως τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη) μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση του καλίου στον ορό. Πρέπει να πραγματοποιείται κατάλληλη παρακολούθηση του καλίου.

Έχει αποδειχθεί ότι οι θειαζίδες αυξάνουν την απέκκριση του μαγνησίου στα ούρα, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε υπομαγνησιαιμία.

Μεταβολική και ενδοκρινολογική δράση Η θεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά μπορεί να διαταράξει την ανοχή στη γλυκόζη. Μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης των αντιδιαβητικών φαρμακευτικών προϊόντων, συμπεριλαμβανόμενης της ινσουλίνης. Λανθάνων σακχαρώδης διαβήτης μπορεί να εκδηλωθεί κατά τη διάρκεια αγωγής με θειαζίδη. Αύξηση των επιπέδων χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων έχει συσχετιστεί με την αγωγή με θειαζιδικά διουρητικά. Στις δόσεις που περιέχονται στο Fyronexe Plus® έχουν παρατηρηθεί μόνο ελάχιστες επιδράσεις. Τα θειαζιδικά διουρητικά αυξάνουν τα επίπεδα του ουρικού οξέος στον ορό και μπορεί να επισπεύσουν την εμφάνιση ουρικής αρθρίτιδας σε ασθενείς με προδιάθεση.

Φωτοευαισθησία Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αντιδράσεων φωτοευαισθησίας κατά τη χρήση θειαζιδικών διουρητικών (βλ. παράγραφο 4.8). Εάν εμφανιστεί αντίδραση φωτοευαισθησίας, συνιστάται η διακοπή της θεραπείας. Εάν η επαναχορήγηση της θεραπείας είναι απαραίτητη, συνιστάται η προστασία των περιοχών που εκτίθενται στον ήλιο ή σε τεχνητή UVA ακτινοβολία.

Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος Σε δύο επιδημιολογικές μελέτες οι οποίες διενεργήθηκαν βάσει του Δανικού Εθνικού Μητρώου για τον Καρκίνο παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος (NMSC) [βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (BCC) και καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου (SCC)] σε περίπτωση έκθεσης σε αυξανόμενη αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης. Η φωτοευαισθητοποιός δράση της υδροχλωροθειαζίδης θα μπορούσε να δρα ως πιθανός μηχανισμός για την εμφάνιση μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν υδροχλωροθειαζίδη πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος και να λαμβάνουν συστάσεις ώστε να ελέγχουν το δέρμα τους για τυχόν νέες βλάβες και να αναφέρουν άμεσα οποιεσδήποτε ύποπτες δερματικές βλάβες. Στους ασθενείς πρέπει να συνιστάται η λήψη πιθανών προληπτικών μέτρων όπως περιορισμένη έκθεση στην ηλιακή και στην υπεριώδη ακτινοβολία και, σε περίπτωση έκθεσης, η χρήση κατάλληλης προστασίας για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του δέρματος. Οι ύποπτες δερματικές βλάβες πρέπει να υποβάλλονται άμεσα σε εξέταση, συμπεριλαμβανομένης της ιστολογικής εξέτασης βιοψίας.

Σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει μη μελανωματικό καρκίνο του δέρματος στο παρελθόν θα πρέπει ενδεχομένως να επανεξεταστεί η χρήση της υδροχλωροθειαζίδης (βλ. επίσης παράγραφο 4.8).

Αποκόλληση του χοριοειδούς, οξεία μυωπία και δευτεροπαθές γλαύκωμα κλειστής γωνίας Η σουλφοναμίδη ή τα φαρμακευτικά προϊόντα παράγωγα της σουλφοναμίδης, μπορεί να προκαλέσουν μια αντίδραση ιδιοσυγκρασίας, καταλήγοντας σε αποκόλληση του χοριοειδούς με βλάβη του οπτικού πεδίου, παροδική μυωπία και οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν οξεία έναρξη μειωμένης οπτικής οξύτητας ή οφθαλμικού πόνου και συνήθως εμφανίζονται μέσα σε ώρες έως εβδομάδες από την έναρξη του φαρμακευτικού προϊόντος. Το οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας χωρίς θεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμη απώλεια της όρασης. Η πρωτογενής θεραπεία είναι να διακοπεί η λήψη του φαρμακευτικού προϊόντος το ταχύτερον δυνατόν. Ίσως χρειαστεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο της άμεσης ιατρικής ή χειρουργικής θεραπείας εάν η ενδοφθάλμια πίεση παραμένει μη

ελεγχόμενη. Παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη οξέος γλαυκώματος κλειστής γωνίας μπορεί να περιλαμβάνουν ιστορικό αλλεργίας στη σουλφοναμίδη ή στην πενικιλλίνη.

Εντερικό αγγειοοίδημα Έχει αναφερθεί εντερικό αγγειοοίδημα σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, [συμπεριλαμβανομένης της καντεσαρτάνης] (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι εν λόγω ασθενείς παρουσίασαν κοιλιακό άλγος, ναυτία, έμετο και διάρροια. Τα συμπτώματα υποχώρησαν μετά τη διακοπή των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Σε περίπτωση διάγνωσης εντερικού αγγειοοιδήματος, θα πρέπει να διακόπτεται η χορήγηση της καντεσαρτάνης και θα πρέπει να ξεκινήσει η κατάλληλη παρακολούθηση μέχρι την πλήρη υποχώρηση των συμπτωμάτων.

Γενικά Σε ασθενείς των οποίων ο αγγειακός τόνος και η νεφρική λειτουργία εξαρτώνται κυρίως από τη λειτουργία του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (π.χ. ασθενείς με σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή υποκείμενη νεφρική νόσο συμπεριλαμβανόμενης της στένωσης της νεφρικής αρτηρίας), θεραπεία με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το σύστημα αυτό συμπεριλαμβανομένων των AIIRAs, έχει συσχετισθεί με οξεία υπόταση, αζωθαιμία, ολιγουρία ή, σπάνια, με οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Όπως και με κάθε άλλον αντιυπερτασικό παράγοντα, υπερβολική μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιοπάθεια ή αθηροσκληρωτική αγγειακή εγκεφαλική νόσο μπορεί να καταλήξει σε έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο.

Σε ασθενείς με ή χωρίς ιστορικό αλλεργίας ή βρογχικού άσθματος μπορεί να εμφανισθούν αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην υδροχλωροθειαζίδη, αλλά αυτό το ενδεχόμενο είναι πιθανότερο σε ασθενείς που έχουν τέτοιο ιστορικό.

Παρόξυνση ή ενεργοποίηση του συστηματικού ερυθηματώδη λύκου έχει αναφερθεί με τη χρήση θειαζιδικών διουρητικών.

Η αντιυπερτασική δράση του Fyronexe Plus® μπορεί να ενισχυθεί από άλλα αντιυπερτασικά.

Οξεία Αναπνευστική Τοξικότητα Πολύ σπάνια σοβαρά περιστατικά οξείας αναπνευστικής τοξικότητας, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS), έχουν αναφερθεί μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης. Το πνευμονικό οίδημα τυπικά εμφανίζεται εντός λεπτών έως ωρών μετά από τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης. Κατά την έναρξη, τα συμπτώματα περιλαμβάνουν δύσπνοια, πυρετό, πνευμονική αλλοίωση και υπόταση. Εάν πιθανολογείται διάγνωση συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS), το Fyronexe Plus® πρέπει να διακόπτεται και να χορηγείται η κατάλληλη θεραπεία.

Η υδροχλωροθειαζίδη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγουμένως παρουσιάσει σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS) μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης.

Ειδικές προειδοποιήσεις για τα έκδοχα Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική έλλειψη λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Κύηση Δεν πρέπει να ξεκινάει θεραπεία με AIIRAs κατά τη διάρκεια της κύησης. Εκτός κι αν η συνέχιση της θεραπείας με AIIRAs θεωρείται απαραίτητη, οι ασθενείς που σχεδιάζουν εγκυμοσύνη πρέπει να μεταβούν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες οι οποίες έχουν αποδεδειγμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση στην εγκυμοσύνη. Όταν διαπιστωθεί η εγκυμοσύνη, η θεραπεία με AIIRAs πρέπει να διακόπτεται αμέσως, και, αν απαιτείται, να ξεκινάει εναλλακτική θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).

Η χρήση του Fyronexe Plus® μπορεί να δώσει θετικά αποτελέσματα στις δοκιμασίες ντόπινγκ λόγω της υδροχλωροθειαζίδης.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Στα φάρμακα που μελετήθηκαν σε κλινικές φαρμακοκινητικές μελέτες περιλαμβάνονται η βαρφαρίνη, η διγοξίνη, τα από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά (δηλ.

αιθινυλοιστραδιόλη/λεβονοργεστρέλη), η γλιβενκλαμίδη και η νιφεδιπίνη. Δεν διαπιστώθηκαν φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις κλινικής σημασίας σε αυτές τις μελέτες.

Η εξάντληση των αποθεμάτων καλίου που οφείλεται στη δράση της υδροχλωροθειαζίδης αναμένεται ότι μπορεί να ενισχυθεί από άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με απώλεια καλίου και υποκαλιαιμία (π.χ. άλλα καλιουρητικά διουρητικά, υπακτικά, αμφοτερικίνη, καρβενοξολόνη, νατριούχο πενικιλλίνη G, παράγωγα σαλικυλικού οξέος, στεροειδή, ACTH).

H ταυτόχρονη χορήγηση του Fyronexe Plus® με καλιοπροστατευτικά διουρητικά, συμπληρώματα καλίου ή υποκατάστατα μαγειρικού άλατος ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα του καλίου στον ορό (π.χ. νατριούχος ηπαρίνη, κο-τριμοξαζόλη επίσης γνωστή ως τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη) ενδέχεται να οδηγήσει σε αύξηση των επιπέδων του καλίου στον ορό. Πρέπει να πραγματοποιείται κατάλληλη παρακολούθηση του καλίου (βλ. παράγραφο 4.4).

H υποκαλιαιμία και η υπομαγνησιαιμία που προκαλούνται από τα διουρητικά προδιαθέτουν σε μια ενδεχόμενη καρδιοτοξική δράση των γλυκοσιδών της δακτυλίτιδας και των αντιαρρυθμικών.

Συνιστάται περιοδικός έλεγχος του καλίου στον ορό, όταν το Fyronexe Plus® χορηγείται με τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα και με τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να επάγουν κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsades de pointes):

• Αντιαρρυθμικά τάξης Ia (π.χ. κινιδίνη, υδροκινιδίνη, δισοπυραμίδη)

• Αντιαρρυθμικά τάξης ΙΙΙ (π.χ. αμιωδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη)

• Ορισμένα αντιψυχωσικά (π.χ. θειοριδαζίνη, χλωροπρομαζίνη, λεβομεπρομαζίνη, τριφθοριοπεραζίνη, κυαμεμαζίνη, σουλπιρίδη, σουλτοπρίδη, αμισουλπρίδη, τιαπρίδη, πιμοζίδη, αλοπεριδόλη, δροπεριδόλη)

• Άλλα (π.χ. βεπριδίλη, σισαπρίδη, διφαιμανίλη, ερυθρομυκίνη ενδοφλέβια, αλοφαντρίνη, κετανσερίνη, μιζολαστίνη, πενταμιδίνη, σπαρφλοξασίνη, τερφεναδίνη, βινκαμίνη ενδοφλέβια)

Έχει αναφερθεί αναστρέψιμη αύξηση των συγκεντρώσεων του λιθίου στον ορό και της τοξικότητας κατά την ταυτόχρονη χορήγηση λιθίου με αναστολείς του Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτασίνης (ΜΕΑ) ή υδροχλωροθειαζίδη. Παρόμοια δράση έχει επίσης αναφερθεί με τους AIIRAs. Δε συνιστάται η χρήση candesartan και υδροχλωροθειαζίδης με λίθιο. Εάν ο συνδυασμός αποδεικνύεται απαραίτητος, συνιστάται προσεκτικός έλεγχος των επιπέδων του λιθίου στον ορό.

Όταν AIIRAs χορηγούνται ταυτόχρονα με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) (πχ:

εκλεκτικοί αναστολείς της COX-2, ακετυλοσαλικυλικό οξύ (> 3 g/ημέρα) και μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ), μπορεί να συμβεί εξασθένηση της αντιυπερτασικής δράσης.

Όπως και με τους αναστολείς ΜΕΑ, ταυτόχρονη χρήση AIIRAs και ΜΣΑΦ μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης πιθανής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας καθώς και σε αύξηση του καλίου του ορού, ειδικά σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ανεπαρκή νεφρική λειτουργία. Ο συνδυασμός πρέπει να χορηγείται με προσοχή, ειδικά στους ηλικιωμένους. Οι ασθενείς πρέπει να ενυδατώνονται επαρκώς και να δίνεται προσοχή στην παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας κατά την έναρξη της ταυτόχρονης θεραπείας και περιοδικά, στη συνέχεια.

Η διουρητική, νατριουρητική και αντιυπερτασική δράση της υδροχλωροθειαζίδης μετριάζεται από τα ΜΣΑΦ.

Η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης μειώνεται από την κολεστιπόλη ή τη χολεστυραμίνη.

Η δράση των μη αποπολωτικών μυοχαλαρωτικών των σκελετικών μυών (π.χ. τουβοκουραρίνη) μπορεί να ενισχυθεί από την υδροχλωροθειαζίδη.

Τα θειαζιδικά διουρητικά μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα του ασβεστίου στον ορό λόγω μείωσης της απέκκρισής του. Αν χρειάζεται να δοθούν συμπληρώματα ασβεστίου ή βιταμίνης D, πρέπει να ελέγχονται τα επίπεδα του ασβεστίου στον ορό και να προσαρμόζεται η δόση ανάλογα.

Η υπεργλυκαιμική δράση των β-αποκλειστών και της διαζοξίδης μπορεί να ενισχυθεί από τις θειαζίδες.

Οι αντιχολινεργικοί παράγοντες (π.χ. ατροπίνη, βιπεριδένη) μπορεί να αυξήσουν τη βιοδιαθεσιμότητα των διουρητικών τύπου θειαζίδης μειώνοντας την κινητικότητα του γαστρεντερικού σωλήνα και το ρυθμό κένωσης του στομάχου.

Οι θειαζίδες μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών που προκαλούνται από την αμανταδίνη.

Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν τη νεφρική απέκκριση των κυτταροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη) και να ενισχύσουν τη μυελοκατασταλτική τους δράση.

Η ορθοστατική υπόταση μπορεί να επιδεινωθεί με τη ταυτόχρονη λήψη αλκοόλ, βαρβιτουρικών ή αναισθητικών.

Η αγωγή με ένα θειαζιδικό διουρητικό μπορεί να διαταράξει την ανοχή στη γλυκόζη. Μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης των αντιδιαβητικών φαρμακευτικών προϊόντων, συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης. Η μετφορμίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή λόγω του κινδύνου γαλακτικής οξέωσης που επάγεται από την πιθανή λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια η οποία συνδέεται με την υδροχλωροθειαζίδη.

Η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να μειώσει την ανταπόκριση των αρτηριών στις αγγειοσυσπαστικές αμίνες (π.χ. αδρεναλίνη) αλλά όχι αρκετά ώστε να αποκλεισθεί ένα ενδεχόμενο αγγειοσυσπαστικό αποτέλεσμα.

Η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο οξείας νεφρικής ανεπάρκειας ιδιαίτερα με υψηλές δόσεις ιωδιούχων σκιαγραφικών μέσων.

Ταυτόχρονη χορήγηση με κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο υπερουριχαιμίας και επιπλοκών τύπου ουρικής αρθρίτιδας.

Ταυτόχρονη χορήγηση με βακλοφαίνη, αμιφοστίνη, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά ή νευροληπτικά μπορεί να οδηγήσει σε ενίσχυση της αντιυπερτασικής δράσης και μπορεί να επάγει υπόταση.

Δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης- αγγειοτασίνης -αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχεών αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων συμβάντων όπως υπόταση, υπερκαλιαιμία και μειωμένη νεφρική λειτουργία (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο σύστημα ρενίνης- αγγειοτασίνης -αλδοστερόνης (RAAS) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Ανταγωνιστές των Υποδοχέων της Αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRAs):

Η χρήση AIIRAs δε συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση AIIRAs αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Επιδημιολογικά στοιχεία αναφορικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά την έκθεση σε αναστολείς του ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης δεν οδήγησαν σε σαφή συμπεράσματα.

Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί μία μικρή αύξηση του κινδύνου. Ενώ δεν υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά δεδομένα για τον κίνδυνο με τους AIIRAs, ενδέχεται να υπάρχουν παρόμοιοι κίνδυνοι για αυτήν την κατηγορία φαρμακευτικών προϊόντων. Ασθενείς που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει να αλλάξουν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες για τις οποίες έχει αποδειχθεί το προφίλ ασφάλειας για χρήση στην εγκυμοσύνη, εκτός εάν η συνέχιση της θεραπείας με AIIRAs θεωρείται απαραίτητη. Εάν επιβεβαιωθεί η εγκυμοσύνη, η θεραπεία με AIIRAs πρέπει να διακοπεί αμέσως και, αν απαιτείται, να ξεκινήσει εναλλακτική θεραπεία.

Η έκθεση σε AIIRAs κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της κύησης είναι γνωστό ότι προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στους ανθρώπους (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστερημένη οστεοποίηση του κρανίου) και νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία) (βλ. παράγραφο 5.3).

Σε περίπτωση έκθεσης σε AIIRAs από το δεύτερο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, συνιστάται υπερηχογραφικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου.

Τα βρέφη των οποίων οι μητέρες έχουν λάβει AIIRAs πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Υδροχλωροθειαζίδη:

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από την υδροχλωροθειαζίδη κατά τη διάρκεια εγκυμοσύνης, ιδιαίτερα κατά το πρώτο τρίμηνο. Οι μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς.

Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα. Με βάση το φαρμακολογικό μηχανισμό δράσης της υδροχλωροθειαζίδης, η χρήση της κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της κύησης μπορεί να θέσει σε κίνδυνο την εμβρυο-πλακουντική αιμάτωση και μπορεί να προκαλέσει επιδράσεις στο έμβρυο και το νεογνό όπως ίκτερο, διαταραχές στο ισοζύγιο των ηλεκτρολυτών και θρομβοπενία.

Η υδροχλωροθειαζίδη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για οίδημα κατά την κύηση, για υπέρταση κατά την κύηση ή προεκλαμψία, εξαιτίας του κινδύνου για μειωμένο όγκο πλάσματος και πλακουντική υποαιμάτωση, χωρίς ευεργετική επίδραση στην εξέλιξη της νόσου.

Η υδροχλωροθειαζίδη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για την ιδιοπαθή υπέρταση σε έγκυες γυναίκες, με εξαίρεση σπάνιες περιπτώσεις όπου δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί καμία άλλη θεραπεία.

Θηλασμός Ανταγωνιστές των Υποδοχέων της Αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRAs):

Λόγω έλλειψης διαθέσιμων στοιχείων σχετικά με τη χρήση του Fyronexe Plus® κατά τη διάρκεια του θηλασμού, το Fyronexe Plus® δε συνιστάται και προτιμώνται εναλλακτικές θεραπείες με καλύτερα αποδεδειγμένο προφίλ ασφάλειας κατά τη διάρκεια του θηλασμού, ιδιαίτερα κατά τη γαλουχία νεογέννητου ή πρόωρου βρέφους.

Υδροχλωροθειαζίδη:

H υδροχλωροθειαζίδη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα σε μικρές ποσότητες. Οι θειαζίδες σε υψηλές δόσεις που προκαλούν έντονη διούρηση μπορεί να αναστείλουν την παραγωγή γάλακτος. Η χρήση του Fyronexe Plus® δε συνιστάται κατά την περίοδο του θηλασμού.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Κατά την οδήγηση οχημάτων ή το χειρισμό μηχανημάτων πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Fyronexe Plus® μπορεί να εμφανισθεί περιστασιακά αίσθημα ζάλης ή κόπωσης.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με candesartan cilexetil/υδροχλωροθειαζίδη οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιες και παροδικές. Οι περιπτώσεις διακοπής της θεραπείας εξ' αιτίας ανεπιθύμητων συμβάντων με candesartan cilexetil/υδροχλωροθειαζίδη (2,3-3,3%) ήταν ανάλογες με αυτές του εικονικού φαρμάκου (2,7-4,3%).

Σε κλινικές μελέτες με candesartan cilexetil/υδροχλωροθειαζίδη, οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιορίστηκαν σε αυτές που είχαν παλαιότερα αναφερθεί για το candesartan cilexetil και/ή για την υδροχλωροθειαζίδη.

Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει ανεπιθύμητες ενέργειες με το candesartan cilexetil από κλινικές μελέτες και από εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Σε μία συγκεντρωτική ανάλυση δεδομένων κλινικών μελετών σε υπερτασικούς ασθενείς, οι ανεπιθύμητες ενέργειες με candesartan cilexetil ορίστηκαν με βάση μια συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβάντων με candesartan cilexetil τουλάχιστον 1% υψηλότερη από τη συχνότητα εμφάνισης που παρατηρήθηκε με το εικονικό φάρμακο.

Οι συχνότητες που χρησιμοποιούνται στους πίνακες σε όλη την παράγραφο 4.8 είναι: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δε μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα).

Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη μονοθεραπεία με υδροχλωροθειαζίδη, συνήθως σε δόσεις 25 mg ή μεγαλύτερες.

* Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος: Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες έχει παρατηρηθεί συσχέτιση μεταξύ υδροχλωροθειαζίδης και μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος εξαρτώμενη από αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης (βλ. επίσης παραγράφους 4.4 και 5.1).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης

οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Με βάση τα φαρμακολογικά δεδομένα η κύρια εκδήλωση υπερδοσολογίας με candesartan cilexetil πιθανόν να είναι συμπτωματική υπόταση και ζάλη. Σε μεμονωμένα περιστατικά υπερδοσολογίας (με δόση candesartan cilexetil έως 672 mg), η ανάνηψη του ασθενή επιτεύχθηκε χωρίς επιπλοκές.

Η κύρια εκδήλωση υπερδοσολογίας με υδροχλωροθειαζίδη είναι οξεία απώλεια υγρών και ηλεκτρολυτών. Μπορεί επίσης να παρατηρηθούν συμπτώματα όπως ζάλη, υπόταση, δίψα, ταχυκαρδία, κοιλιακές αρρυθμίες, καταστολή/διαταραχή της συνείδησης και μυϊκές κράμπες.

Αντιμετώπιση Δεν υπάρχουν διαθέσιμες ειδικές πληροφορίες για τη θεραπευτική αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με το Fyronexe Plus®. Ωστόσο, συνιστάται η λήψη των κάτωθι μέτρων σε περίπτωση υπερδοσολογίας.

Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο, πρόκλησης εμέτου/πλύσης στομάχου, όπου ενδείκνυται. Αν εμφανιστούν συμπτώματα υπότασης, πρέπει να εφαρμοστεί συμπτωματική αντιμετώπιση και παρακολούθηση των ζωτικών σημείων. Ο ασθενής θα πρέπει να τοποθετείται σε ύπτια θέση με τα πόδια σε υψηλότερο επίπεδο. Επί ανεπαρκούς αποτελέσματος, πρέπει να αυξηθεί ο όγκος του πλάσματος, με την έγχυση ισοτονικού διαλύματος χλωριούχου νατρίου. Πρέπει να ελέγχεται και να διορθώνεται, αν απαιτείται, η ισορροπία των ηλεκτρολυτών και των οξέων στον ορό. Αν τα προαναφερόμενα μέτρα δεν είναι επαρκή, μπορεί να δοθούν συμπαθομιμητικά φάρμακα.

Το candesartan δεν μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοκάθαρση. Δεν είναι γνωστό σε πιο βαθμό απομακρύνεται η υδροχλωροθειαζίδη με αιμοκάθαρση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές αγγειοτασίνης II και διουρητικά Κωδικός ATC: C09DA06.

Μηχανισμός δράσης Η αγγειοτασίνη ΙΙ είναι η κύρια ορμόνη του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης με δράση επί των αγγείων, η οποία παίζει ρόλο στην παθοφυσιολογία της υπέρτασης και άλλων καρδιαγγειακών διαταραχών. Παίζει επίσης ρόλο στην παθογένεση της υπερτροφίας των οργάνων και της βλάβης των τελικών οργάνων. Οι κύριες φυσιολογικές δράσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ, όπως η αγγειοσύσπαση, η διέγερση της παραγωγής της αλδοστερόνης, η ρύθμιση της ομοιόστασης άλατος και ύδατος και η διέγερση της αύξησης των κυττάρων, πραγματοποιούνται με τη μεσολάβηση του τύπου 1 (AT ) υποδοχέα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Το candesartan cilexetil είναι ένα προφάρμακο που μετατρέπεται ταχέως στη δραστική ουσία, την καντεσαρτάνη, με υδρόλυση του εστέρα κατά τη διάρκεια της απορρόφησης από το γαστρεντερικό σωλήνα. Η καντεσαρτάνη αποτελεί έναν AIIRA, εκλεκτικό ως προς τους υποδοχείς AT , με ισχυρή σύνδεση και βραδεία αποδέσμευση από τον υποδοχέα. Δεν έχει δράση αγωνιστή.

Η καντεσαρτάνη δεν επηρεάζει το ΜΕΑ ή άλλα ενζυμικά συστήματα, που συνήθως συσχετίζονται με χρήση αναστολέων ΜΕΑ. Επειδή δεν υπάρχει δράση επί της αποδόμησης των κινινών, ή επί του μεταβολισμού άλλων ουσιών, όπως της ουσίας P, οι AIIRAs δεν είναι πιθανό να συσχετίζονται με βήχα.

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες όπου συγκρίθηκε το candesartan cilexetil με τους αναστολείς ΜΕΑ, η συχνότητα εμφάνισης βήχα ήταν μικρότερη στους ασθενείς που έπαιρναν το candesartan cilexetil. Η καντεσαρτάνη δε συνδέεται, ούτε αποκλείει άλλους ορμονικούς υποδοχείς ή διαύλους ιόντων, που είναι γνωστό ότι παίζουν κάποιο σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του καρδιαγγειακού συστήματος. Ο ανταγωνισμός των υποδοχέων AT έχει ως αποτέλεσμα δοσοεξαρτώμενη αύξηση των επιπέδων της ρενίνης, της αγγειοτασίνης Ι και της αγγειοτασίνης ΙΙ στο πλάσμα και μείωση της συγκέντρωσης της αλδοστερόνης στο πλάσμα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η επίδραση του candesartan cilexetil σε δόσεις 8-16 mg (μέση δόση 12 mg) μια φορά την ημέρα, στη νοσηρότητα και θνησιμότητα από καρδιαγγειακά συμβάματα αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη σε 4.937 ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας 70 - 89 ετών, 21 % ηλικίας 80 ετών και άνω)

με ήπια έως μέτρια υπέρταση, οι οποίοι παρακολουθήθηκαν για μέσο διάστημα 3,7 ετών (Study on Cοgnition and Prognosis in the Elderly). Οι ασθενείς έλαβαν καντεσαρτάνη ή εικονικό φάρμακο μαζί με άλλη αντιυπερτασική θεραπεία που προστέθηκε όταν ήταν αναγκαίο. Η αρτηριακή πίεση μειώθηκε από 166/90 σε 145/80 mmHg στην ομάδα της καντεσαρτάνης, και από 167/90 σε 149/82 mmHg στην ομάδα ελέγχου. Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά στο κύριο καταληκτικό σημείο, τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα (θνησιμότητα από καρδιαγγειακά συμβάματα, μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου). Υπήρξαν 26,7 περιστατικά ανά 1000 ανθρωπο-έτη στην ομάδα της καντεσαρτάνης έναντι 30,0 περιστατικών ανά 1000 ανθρωπο-έτη στην ομάδα ελέγχου (σχετικός κίνδυνος 0,89, 95 % CI 0,75 έως 1,06, p = 0,19).

Η υδροχλωροθειαζίδη αναστέλλει την ενεργή επαναπορρόφηση του νατρίου, κυρίως στα άπω νεφρικά σωληνάρια και προάγει την απέκκριση νατρίου, χλωρίου και ύδατος. Η νεφρική απέκκριση του καλίου και του μαγνησίου αυξάνεται κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο, ενώ το ασβέστιο επαναπορροφάται σε μεγαλύτερο βαθμό. Η υδροχλωροθειαζίδη μειώνει τον όγκο του πλάσματος και το εξωκυττάριο υγρό και μειώνει την καρδιακή παροχή και την αρτηριακή πίεση. Κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας, οι μειωμένες περιφερικές αντιστάσεις συνεισφέρουν στη μείωση της αρτηριακή πίεσης.

Μεγάλες κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η μακροχρόνια αγωγή με υδροχλωροθειαζίδη μειώνει τον κίνδυνο της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας.

Η καντεσαρτάνη και η υδροχλωροθειαζίδη έχουν αθροιστική αντιυπερτασική δράση.

Σε υπερτασικούς ασθενείς, ο συνδυασμός candesartan cilexetil/υδροχλωροθειαζίδης προκαλεί δοσοεξαρτώμενη και μακράς διάρκειας μείωση της αρτηριακής πίεσης του αίματος, χωρίς αντανακλαστική αύξηση της καρδιακής συχνότητας. Δεν υπάρχουν ενδείξεις για σοβαρή ή υπερβολικού βαθμού υπόταση πρώτης δόσης ή φαινόμενο υποτροπής μετά τη διακοπή της θεραπείας. Μετά από τη χορήγηση μίας μονήρους δόσης candesartan cilexetil/ υδροχλωροθειαζίδης, η έναρξη αντιυπερτασικής δράσης παρατηρείται ως επί το πλείστον εντός 2 ωρών. Με τη συνεχιζόμενη θεραπεία, η μεγαλύτερη μείωση της αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνεται εντός τεσσάρων εβδομάδων και διατηρείται σε όλη τη διάρκεια της μακροχρόνιας χορήγησης. Ο συνδυασμός candesartan cilexetil/υδροχλωροθειαζίδης χορηγούμενος μία φορά ημερησίως εξασφαλίζει αποτελεσματική και ομαλή μείωση της αρτηριακής πίεσης για διάστημα 24 ωρών, με μικρή διαφορά μεταξύ ελάχιστου και μέγιστου αποτελέσματος μεταξύ των δόσεων. Σε μία διπλά τυφλή τυχαιοποιημένη μελέτη, ο συνδυασμός candesartan cilexetil/υδροχλωροθειαζίδης 16 mg/12,5 mg εφάπαξ ημερησίως μείωσε την αρτηριακή πίεση σε σημαντικά μεγαλύτερο βαθμό, και ρύθμισε σημαντικά περισσότερους ασθενείς, συγκριτικά με το συνδυασμό λοσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 50 mg/12,5 mg εφάπαξ ημερησίως.

Σε διπλά-τυφλές, τυχαιοποιημένες μελέτες, η συχνότητα των ανεπιθύμητων συμβάντων, ιδιαίτερα ο βήχας, ήταν μικρότερη κατά τη διάρκεια αγωγής με candesartan cilexetil/ υδροχλωροθειαζίδη από ό,τι κατά τη διάρκεια αγωγής με συνδυασμούς αναστολέων του ΜΕΑ και υδροχλωροθειαζίδης.

Σε δύο κλινικές μελέτες (τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, παράλληλων ομάδων) που περιελάμβαναν 275 και 1524 τυχαιοποιημένους ασθενείς αντίστοιχα, οι συνδυασμοί candesartan cilexetil/υδροχλωροθειαζίδης 32 mg/12,5 mg και 32 mg/25 mg είχαν ως

αποτέλεσμα μειώσεις στην αρτηριακή πίεση κατά 22/15 mmHg και 21/14 mmHg, αντίστοιχα, και ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματικοί από τις αντίστοιχες μονοθεραπείες.

Σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, κλινική μελέτη παράλληλων ομάδων που περιελάμβανε 1975 τυχαιοποιημένους ασθενείς που δεν ρυθμίζονταν βέλτιστα με 32 mg candesartan cilexetil εφάπαξ ημερησίως, η προσθήκη 12,5 mg ή 25 mg υδροχλωροθειαζίδης είχε ως αποτέλεσμα επιπλέον μειώσεις στην αρτηριακή πίεση. Ο συνδυασμός 32 mg/25 mg candesartan cilexetil/υδροχλωροθειαζίδης ήταν σημαντικά αποτελεσματικότερος απ’ ότι ο συνδυασμός 32 mg/12,5 mg, και οι συνολικές μέσες μειώσεις της αρτηριακής πίεσης ήταν 16/10 mmHg και 13/9 mmHg, αντίστοιχα.

Ο συνδυασμός candesartan cilexetil/υδροχλωροθειαζίδης έχει παρόμοια αποτελεσματικότητα σε όλους τους ασθενείς, ανεξάρτητα από την ηλικία και το φύλο.

Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν στοιχεία για τη χρήση του συνδυασμού candesartan cilexetil/υδροχλωροθειαζίδης σε ασθενείς με νεφρική νόσο/νεφροπάθεια, μειωμένη λειτουργία της αριστεράς κοιλίας /συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και σε ασθενείς μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου.

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephrology in Diabetes)) εξέτασαν τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτασίνης II.

Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου.

Η VA NEPHRON D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.

Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντικά ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, τα αποτελέσματα αυτά είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ. Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχεών αγγειοτασίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)

ήταν μία μελέτη που σχεδιάστηκε για να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω του αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα που ενδιαφέρουν (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος: Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες, παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ της υδροχλωροθειαζίδης και του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος εξαρτώμενη από αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης. Διενεργήθηκε μελέτη σε πληθυσμό όπου περιλαμβάνονται 71.533 ασθενείς με βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και 8.629 ασθενείς με καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου έναντι πληθυσμού μαρτύρων όπου περιλαμβάνονται 1.430.833 και 172.462 υποκείμενα, αντίστοιχα. Η χρήση υψηλής δόσης υδροχλωροθειαζίδης (≥50.000 mg αθροιστικά) συσχετίστηκε με προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων 1,29 (95% ΔΕ: 1,23-1,35) για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και 3,98 (95% ΔΕ: 3,68-4,31) για το καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου.

Τόσο για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα όσο και για το καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου παρατηρήθηκε σαφής σχέση αθροιστικής δόσης-απόκρισης. Στο πλαίσιο άλλης μελέτης καταδείχθηκε πιθανή συσχέτιση μεταξύ του καρκίνου των χειλιών (καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου) και της έκθεσης στην υδροχλωροθειαζίδη: 633 περιστατικά καρκίνου των χειλιών συγκρίθηκαν με 63.067 μάρτυρες, με τη χρήση στρατηγικής δειγματοληψίας στην ομάδα ατόμων σε κίνδυνο. Καταδείχθηκε σχέση αθροιστικής δόσης-απόκρισης με προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων 2,1 (95% ΔΕ: 1,7-2,6) που

αυξανόταν σε 3,9 (3,0-4,9) στην περίπτωση υψηλής δόσης (~25.000 mg) και με αναλογία πιθανοτήτων 7,7 (5,7-10,5) για την υψηλότερη αθροιστική δόση (~100.000 mg) (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η ταυτόχρονη χορήγηση του candesartan cilexetil και της υδροχλωροθειαζίδης δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του κάθε φαρμακευτικού προϊόντος.

Απορρόφηση και κατανομή Candesartan cilexetil Μετά την από του στόματος χορήγηση, το candesartan cilexetil μετατρέπεται στην δραστική ουσία καντεσαρτάνη. Μετά από τη λήψη πόσιμου διαλύματος candesartan cilexetil, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της καντεσαρτάνης είναι περίπου 40%. Η σχετική βιοδιαθεσιμότητα του candesartan cilexetil υπό μορφή δισκίων συγκριτικά με το πόσιμο διάλυμα είναι περίπου 34% με πολύ μικρή μεταβλητότητα. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση (C ) στον ορό επιτυγχάνεται 3-4 ώρες μετά τη λήψη max του δισκίου. Οι συγκεντρώσεις της καντεσαρτάνης στον ορό αυξάνουν γραμμικά με την αύξηση των δόσεων εντός του θεραπευτικού εύρους. Δεν έχουν παρατηρηθεί διαφορές στη φαρμακοκινητική της καντεσαρτάνης που να σχετίζονται με το φύλο. Το εμβαδόν κάτω από την καμπύλη των συγκεντρώσεων της καντεσαρτάνης στον ορό σε σχέση με το χρόνο (AUC) δεν επηρεάζεται σημαντικά από την τροφή.

Η καντεσαρτάνη συνδέεται σε υψηλό ποσοστό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (περισσότερο από 99%).

Ο φαινόμενος όγκος κατανομής της καντεσαρτάνης είναι 0,1 l/kg.

Υδροχλωροθειαζίδη Η υδροχλωροθειαζίδη απορροφάται γρήγορα από το γαστρεντερικό σωλήνα με απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα περίπου 70%. Η ταυτόχρονη λήψη τροφής αυξάνει την απορρόφηση περίπου κατά 15%. Η βιοδιαθεσιμότητα μπορεί να μειωθεί σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και έκδηλο οίδημα.

H σύνδεση της υδροχλωροθειαζίδης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 60%. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής είναι περίπου 0,8 l/kg.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή Candesartan cilexetil Η καντεσαρτάνη αποβάλλεται αμετάβλητη κυρίως με τα ούρα και τη χολή και σε μικρό μόνο ποσοστό αποβάλλεται μέσω ηπατικού μεταβολισμού (CYP2C9). Οι διαθέσιμες μελέτες αλληλεπίδρασης δεν έδειξαν επίδραση στο CYP2C9 και στο CYP3A4. Σύμφωνα με τα in vitro δεδομένα, δεν αναμένεται να εμφανισθεί in vivo αλληλεπίδραση με φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων ο μεταβολισμός βασίζεται στα ισοένζυμα CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2Ε1 ή CYP3A4 του κυτοχρώματος Ρ450. Ο τελικός χρόνος ημιζωής (t ) της καντεσαρτάνης είναι περίπου 9 ώρες. Δεν παρατηρείται συσσώρευση του φαρμάκου μετά από επανειλημμένη χορήγηση. Ο χρόνος ημιζωής της καντεσαρτάνης παραμένει αμετάβλητος (περίπου 9 ώρες) κατά τη χορήγηση του candesartan cilexetil σε συνδυασμό με υδροχλωροθειαζίδη. Δεν εμφανίζεται επιπρόσθετη συσσώρευση της καντεσαρτάνης μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις του συνδυασμού συγκριτικά με τη μονοθεραπεία.

Η συνολική κάθαρση της καντεσαρτάνης από το πλάσμα είναι περίπου 0,37 ml/min/kg, με τιμή νεφρικής κάθαρσης περίπου 0,19 ml/min/kg. H νεφρική απομάκρυνση της καντεσαρτάνης πραγματοποιείται τόσο με σπειραματική διήθηση, όσο και με ενεργητική σωληναριακή απέκκριση.

Μετά την από του στόματος χορήγηση μίας δόσης candesartan cilexetil ραδιοσεσημασμένου με 14C, περίπου 26% της δόσης αποβάλλεται στα ούρα ως καντεσαρτάνη και 7% υπό τη μορφή ανενεργού μεταβολίτη, ενώ περίπου 56% της δόσης ανιχνεύεται στα κόπρανα ως καντεσαρτάνη και 10% υπό τη μορφή ανενεργού μεταβολίτη.

Υδροχλωροθειαζίδη Η υδροχλωροθειαζίδη δεν μεταβολίζεται και αποβάλλεται σχεδόν πλήρως ως αμετάβλητη δραστική ουσία μέσω σπειραματικής διήθησης και της ενεργητικής σωληναριακής απέκκρισης. Ο τελικός χρόνος ημιζωής (t ) της υδροχλωροθειαζίδης είναι περίπου 8 ώρες. Περίπου το 70% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα ούρα μέσα σε 48 ώρες. Ο χρόνος ημιζωής της

υδροχλωροθειαζίδης παραμένει αμετάβλητος (περίπου 8 ώρες) κατά τη χορήγησή της σε συνδυασμό με candesartan cilexetil. Δεν εμφανίζεται επιπρόσθετη συσσώρευση της υδροχλωροθειαζίδης μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις του συνδυασμού συγκριτικά με τη μονοθεραπεία.

Ειδικοί πληθυσμοί Candesartan cilexetil Στους ηλικιωμένους (άνω των 65 ετών), τόσο η C όσο και η AUC της καντεσαρτάνης είναι max αυξημένες περίπου κατά 50% και 80% αντίστοιχα, συγκριτικά με άτομα νεαρής ηλικίας. Ωστόσο, η ανταπόκριση της αρτηριακής πίεσης και η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, για μία δεδομένη δόση candesartan cilexetil/υδροχλωροθειαζίδης είναι παρόμοιες σε νέους και ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2).

Σε ασθενείς με ήπια έως μέτριου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία, η C και η AUC της καντεσαρτάνης max αυξήθηκαν κατά τη χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων περίπου κατά 50% και 70%, αντίστοιχα, αλλά ο τελικός χρόνος ημιζωής (t ) παρέμεινε αμετάβλητος, σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι ανάλογες αλλαγές σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ήταν περίπου 50% και 110%, αντίστοιχα. Ο τελικός χρόνος ημιζωής (t ) της καντεσαρτάνης ήταν σχεδόν διπλάσιος σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η φαρμακοκινητική σε ασθενείς που υπόκεινται σε αιμοδιύλιση ήταν παρόμοια με των ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Σε δύο μελέτες που περιλάμβαναν ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, υπήρξε αύξηση περίπου κατά 20% της μέσης AUC του candesartan στη μία μελέτη και 80% στην άλλη μελέτη (βλ.

παράγραφο 4.2). Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Υδροχλωροθειαζίδη Ο τελικός χρόνος ημιζωής (t ) της υδροχλωροθειαζίδης είναι παρατεταμένος σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Δεν υπάρχουν ποιοτικά νέα ευρήματα τοξικότητας με το συνδυασμό, συγκριτικά με αυτά που παρατηρήθηκαν για κάθε ένα συστατικό. Σε προκλινικές μελέτες για την ασφάλεια της καντεσαρτάνης αυτή καθαυτή επιδρά σε υψηλές δόσεις στους νεφρούς και στις παραμέτρους των ερυθροκυττάρων στα ποντίκια, στους αρουραίους, στους σκύλους και στους πιθήκους. Η καντεσαρτάνη προκάλεσε μείωση των παραμέτρων των ερυθροκυττάρων του αίματος (ερυθροκύτταρα, αιμοσφαιρίνη, αιματοκρίτη). Οι επιδράσεις στους νεφρούς (όπως αναγέννηση, διάταση και βασεοφιλία στα ουροφόρα σωληνάρια, αυξημένες συγκεντρώσεις της ουρίας και της κρεατινίνης στο πλάσμα), που προκλήθηκαν από την καντεσαρτάνη μπορεί να είναι επακόλουθο της υποτασικής δράσης που οδηγεί σε μεταβολές της νεφρικής αιμάτωσης. Η προσθήκη της υδροχλωροθειαζίδης ενισχύει την νεφροτοξικότητα της καντεσαρτάνης. Επιπλέον, η καντεσαρτάνη προκάλεσε υπερπλασία/υπερτροφία των παρασπειραματικών κυττάρων. Αυτές οι αλλαγές θεωρείται ότι προκλήθηκαν από τη φαρμακολογική δράση της καντεσαρτάνης και είναι μικρής κλινικής σημασίας.

Εμβρυοτοξικότητα παρατηρήθηκε σε προχωρημένη εγκυμοσύνη με την καντεσαρτάνη. Η προσθήκη υδροχλωροθειαζίδης δεν επηρεάζει σημαντικά το αποτέλεσμα σε μελέτες εμβρυϊκής ανάπτυξης σε αρουραίους, ποντικούς ή κουνέλια (βλ. παράγραφο 4.6).

Η καντεσαρτάνη και η υδροχλωροθειαζίδη εμφανίζουν γονοτοξική δράση σε πολύ υψηλές συγκεντρώσεις/δόσεις. Στοιχεία από in vitro και in vivo πειράματα γονοτοξικότητας έδειξαν ότι η καντεσαρτάνη είναι απίθανο να ασκεί κάποια μεταλλαξιογόνο δράση ή να επιδρά στη μιτωτική διεργασία στις συνθήκες της κλινικής χρήσης.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Μονοϋδρική λακτόζη Οξείδιο του σιδήρου κίτρινο (E 172)

Οξείδιο του σιδήρου ερυθρό (E 172)

Οξείδιο του σιδήρου μαύρο (E 172)

Άμυλο (Αραβοσίτου)

Ποβιδόνη K30 Καρραγενάνη (E 407)

Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Μαγνήσιο στεατικό

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια Διάρκεια ζωής μετά το πρώτο άνοιγμα της φιάλης:

3 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

Για τις συνθήκες φύλαξης μετά το πρώτο άνοιγμα του φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλη (blister) από Al/Al με αφυγραντικό: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100 ή 300 δισκία.

Φιάλη από υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (HDPE) η οποία φέρει πώμα από πολυπροπυλένιο (PP)

και αφυγραντικό: 56, 100 δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Αυστρία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

127473/21-12-2018

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 7-2-2014 Ημερομηνία ανανέωσης της άδειας: 21-12-2018

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ