GEFITINIB-FARAN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

GEFITINIB/FARAN 250 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Το κάθε δισκίο περιέχει 250 mg gefitinib.

Έκδοχο με γνωστές δράσεις: Κάθε δισκίο περιέχει 163,5 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (δισκίο).

Kαφετί, στρογγυλά, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (μήκους περίπου 11mm), εγχάρακτα με την ένδειξη “G9FB 250” από τη μία πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το GEFITINIB/FARAN ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση ενηλίκων ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) με ενεργοποιούμενες μεταλλάξεις του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα με δράση κινάσης τυροσίνης [EGFR-TK] (βλ. παράγραφο 4.4).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με GEFITINIB/FARAN πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από ιατρό με πείρα στην χρήση αντικαρκινικών θεραπειών.

Δοσολογία Η συνιστώμενη δοσολογία GEFITINIB/FARAN είναι ένα δισκίο 250 mg μία φορά την ημέρα. Αν η δόση παραλειφθεί, πρέπει να ληφθεί μόλις το θυμηθεί ο ασθενής. Αν μεσολαβούν λιγότερες από 12 ώρες μέχρι την επόμενη δόση, ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει τη δόση που παραλείφθηκε. Οι ασθενείς δεν πρέπει να πάρουν διπλή δόση (δύο δόσεις ταυτόχρονα) για να αναπληρώσουν τη δόση που ξεχάσθηκε.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του GEFITINIB/FARAN σε παιδιά και εφήβους ηλικίας μικρότερης από 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχει σχετική χρήση του gefitinib στον παιδιατρικό πληθυσμό για την ένδειξη του ΜΜΚΠ.

Ηπατική δυσλειτουργία Οι ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B ή C) εξαιτίας κίρρωσης, έχουν αυξημένες συγκεντρώσεις gefitinib στο πλάσμα. Οι ασθενείς αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται στενά για το ενδεχόμενο ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα δεν αυξήθηκαν σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα ασπαρτικής τρανσαμινάσης (AST), αλκαλικής φωσφατάσης ή χολερυθρίνης, εξαιτίας ηπατικών μεταστάσεων (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία με κάθαρση κρεατινίνης > 20 ml/min. Υπάρχουν μόνο περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 20 ml/min και στους ασθενείς αυτούς απαιτείται προσοχή (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης με βάση την ηλικία των ασθενών (βλ. παράγραφο 5.2).

Άτομα με πτωχό μεταβολισμό του CYP2D6 Δεν συνιστάται ιδιαίτερη ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με γνωστό γονότυπο πτωχού μεταβολισμού του CYP2D6 αλλά οι ασθενείς αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 5.2).

Ρύθμιση της δοσολογίας εξαιτίας τοξικότητας Οι ασθενείς με διάρροια η οποία δεν είναι ανεκτή ή με δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις, μπορεί να αντιμετωπισθούν επιτυχώς αν υπάρξει σύντομη (μέχρι 14 ημέρες) διακοπή της θεραπείας και στη συνέχεια επανέναρξη της χορήγησης της δόσης των 250 mg (βλ. παράγραφο 4.8). Για ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχθούν τη θεραπεία μετά τη διακοπή της θεραπείας, η αγωγή με gefitinib πρέπει να διακοπεί και να εξετασθεί το ενδεχόμενο χορήγησης εναλλακτικής θεραπείας.

Τρόπος χορήγησης Το δισκίο μπορεί να ληφθεί από το στόμα με ή χωρίς τροφή περίπου την ίδια ώρα κάθε ημέρας. Το δισκίο μπορεί να καταποθεί ολόκληρο με λίγο νερό ή, αν δεν είναι εφικτή η χορήγηση ολόκληρων δισκίων, τα δισκία μπορεί να χορηγηθούν διασπειρόμενα σε νερό (χωρίς ανθρακικό). Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν άλλα υγρά. Χωρίς να σπάσει το δισκίο πρέπει να ριχτεί σε μισό ποτήρι νερό. Το ποτήρι θα πρέπει να αναδεύεται κάθε τόσο μέχρι να διασπαρθεί το δισκίο (γι’ αυτό μπορεί να χρειασθούν μέχρι 20 λεπτά). Το διασπαρμένο δισκίο πρέπει να το πιείτε αμέσως μετά την ολοκλήρωση της διασποράς (δηλ. εντός 60 λεπτών). Το ποτήρι πρέπει να ξεπλυθεί με μισό ποτήρι νερό, το οποίο πρέπει επίσης να πιει ο ασθενής. Το διασπαρμένο δισκίο μπορεί επίσης να χορηγηθεί με ρινογαστρικό σωλήνα ή σωλήνα γαστροστομίας.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης του GEFITINIB/FARAN ως θεραπεία για τον τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ, είναι σημαντικό να επιχειρείται εξέταση ιστοτεμαχίου του όγκου αναφορικά με τη μετάλλαξη του EGFR για όλους τους ασθενείς. Εάν ένα δείγμα του όγκου δεν είναι αξιολογήσιμο, τότε μπορεί να χρησιμοποιηθεί κυκλοφορούν DNA του όγκου (ctDNA)

που λαμβάνεται από δείγμα αίματος (πλάσματος).

Πρέπει να χρησιμοποιείται(ούνται) μόνον θεμελιωμένη(ες), αξιόπιστη(ες) και ευαίσθητη(ες)

μέθοδος(οι) ανάλυσης με αποδεδειγμένη χρησιμότητα για τον προσδιορισμό της κατάστασης μετάλλαξης του EGFR στον όγκο ή στο ctDNA, προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί η πιθανότητα ψευδώς αρνητικών ή ψευδώς θετικών προσδιορισμών (βλ. παράγραφο 5.1).

Διάμεση Πνευμονοπάθεια (ILD)

Διάμεση Πνευμονοπάθεια (ILD), η οποία μπορεί να είναι οξεία κατά την έναρξη, έχει παρατηρηθεί στο 1,3% των ασθενών που ελάμβαναν το gefitinib και σε ορισμένες περιπτώσεις ήταν θανατηφόρα (βλ. παράγραφο 4.8). Αν οι ασθενείς παρουσιάσουν επιδείνωση των αναπνευστικών συμπτωμάτων όπως δύσπνοια, βήχα και πυρετό, το GEFITINIB/FARAN πρέπει να διακοπεί και ο ασθενής πρέπει να εξεταστεί αμέσως. Αν επιβεβαιωθεί η ύπαρξη ILD, το GEFITINIB/FARAN πρέπει να διακοπεί και ο ασθενής να αντιμετωπιστεί καταλλήλως.

Σε μία Ιαπωνική φαρμακοεπιδημιολογική μελέτη ελέγχου περιστατικών σε 3.159 ασθενείς με ΜΜΚΠ οι οποίοι έλαβαν gefitinib ή χημειοθεραπεία, και οι οποίοι ήταν σε παρακολούθηση για μέχρι 12 εβδομάδες, προσδιορίστηκαν οι παρακάτω παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη ILD (ανεξάρτητα από

το εάν ο ασθενής έλαβε gefitinib ή χημειοθεραπεία): κάπνισμα, μειωμένη λειτουργική ικανότητα (PS ≥ 2), απόδειξη μειωμένου φυσιολογικού πνεύμονα στην αξονική τομογραφία ( ≤ 50%), πρόσφατη διάγνωση ΜΜΚΠ (< 6 μήνες), προϋπάρχουσα ILD, προχωρημένη ηλικία ( ≥ 55 ετών) και συνυπάρχουσα καρδιοπάθεια. Παρατηρήθηκε κυρίως αυξημένος κίνδυνος ILD στη gefitinib σε σχέση με τη χημειοθεραπεία κατά τη διάρκεια των πρώτων 4 εβδομάδων της θεραπείας (προσαρμογή OR 3,8, 95% CI 1,9 έως 7,7), στη συνέχεια ο σχετικός κίνδυνος ήταν μικρότερος (προσαρμογή OR 2,5, 95% CI 1,1 έως 5,8). Ο κίνδυνος θνησιμότητας μεταξύ των ασθενών που ανέπτυξαν ILD λαμβάνοντας gefitinib ή χημειοθεραπεία ήταν υψηλότερος για τους ασθενείς με τους παρακάτω παράγοντες κινδύνου: κάπνισμα, απόδειξη μειωμένου μεγέθους πνεύμονα στην αξονική τομογραφία (≤ 50%), προϋπάρχουσα ILD, προχωρημένη ηλικία ( ≥ 65 ετών) και εκτεταμένες περιοχές που να εφάπτονται με τον υπεζωκότα ( ≥ 50%).

Ηπατοτοξικότητα και ηπατική δυσλειτουργία Παρατηρήθηκαν ανωμαλίες στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένων αυξήσεων της αμινοτρανσφεράσης, της αλανίνης, της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης, της χολερυθρίνης), όχι συχνά εμφανιζόμενες ως ηπατίτιδα (βλ. παράγραφο 4.8). Υπήρξαν μεμονωμένες αναφορές ηπατικής ανεπάρκειας οι οποίες σε ορισμένες περιπτώσεις είχαν θανατηφόρα έκβαση.

Επομένως, συνιστάται ο περιοδικός έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας. Εν τη παρουσία ήπιων έως μέτριων αλλαγών στην ηπατική λειτουργία, το gefitinib πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.

Αν οι αλλαγές είναι σοβαρές, πρέπει να εξετασθεί η διακοπή της θεραπείας.

Η ηπατική δυσλειτουργία λόγω κίρρωσης αποδείχθηκε ότι οδηγεί σε αυξημένες συγκεντρώσεις του gefitinib στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 5.2).

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Οι επαγωγείς του CYP3A4 μπορεί να αυξήσουν τον μεταβολισμό του gefitinib και να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του gefitinib στο πλάσμα. Επομένως, η συγχορήγηση επαγωγέων του CYP3A4 (π.χ.

φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη, βαρβιτουρικά ή φυτικά σκευάσματα που περιέχουν St John’s wort / Hypericum perforatum) μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας και πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5).

Σε μεμονωμένους ασθενείς με γονότυπο πτωχού μεταβολισμού του CYP2D6, η θεραπεία με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένα επίπεδα πλάσματος της gefitinib. Στην έναρξη της θεραπείας με έναν αναστολέα CYP3A4, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες επιδράσεις της gefitinib (βλ. παράγραφο 4.5).

Σε ορισμένους ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη σε συνδυασμό με gefitinib έχουν αναφερθεί αυξήσεις της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR-International Normalised Ratio) και/ή αιμορραγικά επεισόδια (βλ. παράγραφο 4.5). Οι ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη και gefitinib ταυτόχρονα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για αλλαγές στο χρόνο προθρομβίνης (PT) ή το INR.

Τα φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν σημαντική παρατεταμένη αύξηση στο pH του στομάχου, όπως οι αναστολείς αντλίας πρωτονίου και οι Η2-ανταγωνιστές μπορεί να μειώσουν τη βιοδιαθεσιμότητα και τις συγκεντρώσεις του gefitinib στο πλάσμα και επομένως να μειώσουν την αποτελεσματικότητα. Τα αντιόξινα εάν λαμβάνονται τακτικά κοντά στον χρόνο χορήγησης του gefitinib μπορεί να έχουν παρόμοια επίδραση (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).

Δεδομένα από κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ, όπου χρησιμοποιήθηκαν ταυτόχρονα gefitinib και βινορελμπίνη, υποδεικνύουν ότι το gefitinib μπορεί να επιδεινώνει την ουδετεροπενική δράση της βινορελμπίνης.

Λακτόζη Το GEFITINIB/FARAN περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη και ανεπάρκεια λακτόζης Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης – γαλακτόζης, δεν πρέπει να παίρνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Επιπλέον προφυλάξεις για τη χρήση Πρέπει να συσταθεί στους ασθενείς να ζητούν αμέσως την συμβουλή του ιατρού αν παρουσιάσουν σοβαρή ή εμμένουσα διάρροια, ναυτία, έμετο ή ανορεξία καθώς μπορεί να οδηγήσουν εμμέσως σε αφυδάτωση. Τα συμπτώματα αυτά πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ.

παράγραφο 4.8).

Ασθενείς που παρουσιάζουν σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά κερατίτιδας όπως οξεία ή επιδεινούμενη: φλεγμονή του οφθαλμού, δακρύρροια, φωτοευαισθησία, θαμπή όραση, πόνος του οφθαλμού και/ή εξέρυθρους οφθαλμούς, πρέπει να παραπέμπονται άμεσα σε οφθαλμίατρο.

Εάν επιβεβαιωθεί διάγνωση έλκους κερατοειδούς, η θεραπεία με το gefitinib πρέπει να διακοπεί και εφόσον δεν παρέλθουν τα συμπτώματα, ή εφόσον τα συμπτώματα επανέλθουν με την επανέναρξη του gefitinib, πρέπει να εξετασθεί η περίπτωση μόνιμης διακοπής.

Σε μία δοκιμή φάσης I/II, στην οποία μελετήθηκε η χρήση του gefitinib και της ακτινοθεραπείας σε παιδιατρικούς ασθενείς με πρόσφατα διαγεγνωσμένο γλοίωμα του εγκεφαλικού στελέχους ή ατελή εκτομή του υπερσκηνιδίου κακοήθους γλοιώματος, αναφέρθηκαν 4 περιστατικά (1 με θανατηφόρα έκβαση) με αιμορραγίες του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ) από τους 45 ασθενείς που εισήχθηκαν στη δοκιμή. Ένα ακόμα περιστατικό αιμορραγίας στο ΚΝΣ αναφέρθηκε σε παιδί με επενδύμωμα σε δοκιμή μονοθεραπείας με το gefitinib. Δεν έχει τεκμηριωθεί αυξημένος κίνδυνος εγκεφαλικής αιμορραγίας σε ενήλικες ασθενείς με ΜΜΚΠ που λαμβάνουν gefitinib.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν gefitinib έχει αναφερθεί γαστρεντερική διάτρηση. Στις περισσότερες περιπτώσεις αυτό σχετίζεται με άλλους άγνωστους παράγοντες κινδύνου, όπου συμπεριλαμβάνονται ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή όπως με στεροειδή ή ΜΣΑΦ, υποκείμενο ιστορικό γαστρεντερικής εξέλκωσης, ηλικία, κάπνισμα ή εντερικές μεταστάσεις στις περιοχές της διάτρησης.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Ο μεταβολισμός του gefitinib γίνεται μέσω του ισοενζύμου CYP3A4 του κυτοχρώματος Ρ450 (κυρίως) και μέσω του CYP2D6.

Δραστικές ουσίες που μπορεί να αυξάνουν τις συγκεντρώσεις του gefitinib στο πλάσμα Σε in vitro μελέτες έχει δειχθεί ότι το gefitinib είναι ένα υπόστρωμα της p-γλυκοπρωτεΐνης (Pgp). Τα διαθέσιμα στοιχεία δεν υποδεικνύουν οποιεσδήποτε κλινικές επιπτώσεις για αυτό το in vitro εύρημα.

Ουσίες που αναστέλλουν το CYP3A4 μπορεί να μειώσουν την κάθαρση του gefitinib.

Η συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς της δράσης του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, αναστολείς πρωτεασών, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη) μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του gefitinib στο πλάσμα. Η αύξηση μπορεί να είναι κλινικά σημαντική δεδομένου ότι οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις σχετίζονται με τη δόση και την έκθεση. Η αύξηση μπορεί να είναι εντονότερη σε μεμονωμένους ασθενείς με γονότυπο πτωχού μεταβολισμού του CYP2D6. Η προθεραπεία με ιτρακοναζόλη (ισχυρό αναστολέα του CYP3A4) οδήγησε σε αύξηση κατά 80% της μέσης AUC του gefitinib σε υγιείς εθελοντές. Σε περίπτωση ταυτόχρονης θεραπείας με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται αυστηρά για ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο gefitinib.

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολείς του CYP2D6 αλλά οι ισχυροί αναστολείς του ενζύμου αυτού μπορεί να προκαλέσουν αύξηση των συγκεντρώσεων του gefitinib στο πλάσμα σε άτομα με ισχυρό μεταβολισμό του CYP2D6, κατά περίπου 2 φορές (βλέπε παράγραφο 5.2). Αν ξεκινήσει η ταυτόχρονη θεραπεία με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP2D6, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται αυστηρά για ανεπιθύμητες αντιδράσεις.

Δραστικές ουσίες, που μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του gefitinib στο πλάσμα Ουσίες που επάγουν τη δράση του CYP3A4 μπορεί να αυξάνουν το μεταβολισμό και να μειώνουν τις συγκεντρώσεις του gefitinib στο πλάσμα και, με τον τρόπο αυτό, να μειώνουν την αποτελεσματικότητα του gefitinib. Συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία επάγουν

το CYP3A4 (π.χ. φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη, βαρβιτουρικά ή St John’s wort Hypericum perforatum), πρέπει να αποφεύγονται. Η προθεραπεία με ριφαμπικίνη (ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4) σε υγιείς εθελοντές μείωσε τη μέση AUC του gefitinib κατά 83% (βλ. παράγραφο 4.4).

Ουσίες που προκαλούν σημαντική διατηρούμενη αύξηση του pH του στομάχου, μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του gefitinib στο πλάσμα και, επομένως, να μειώσουν την αποτελεσματικότητα του gefitinib. Υψηλές δόσεις αντιόξινων βραχείας δράσης, μπορεί να ασκήσουν παρόμοια δράση, αν λαμβάνονται τακτικά, περίπου κατά την ώρα της χορήγησης του gefitinib. Η ταυτόχρονη χορήγηση του gefitinib με την ρανιτιδίνη σε δόση, που προκάλεσε διατηρούμενες αυξήσεις του pH του στομάχου κατά ≥ 5 οδήγησε σε μειωμένη μέση AUC του gefitinib κατά 47% σε υγιείς εθελοντές (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Δραστικές ουσίες, των οποίων η συγκέντρωση στο πλάσμα μπορεί να μεταβληθεί από το gefitinib In vitro μελέτες έδειξαν ότι το gefitinib έχει περιορισμένη δυνατότητα αναστολής του CYP2D6.

Σε κλινική δοκιμή σε ασθενείς, το gefitinib συγχορηγήθηκε με μετοπρολόλη (υπόστρωμα του CYP2D6). Αυτό οδήγησε σε αύξηση κατά 35% της έκθεσης στη μετοπρολόλη. Η αύξηση αυτή ενδεχομένως να είναι σημαντική για τα υποστρώματα του CYP2D6 με στενό θεραπευτικό δείκτη.

Όταν εξετάζεται η ταυτόχρονη χρήση των υποστρωμάτων του CYP2D6 με το gefitinib, πρέπει να εξετασθεί η αλλαγή της δόσης του υποστρώματος του CYP2D6, ιδιαίτερα για προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη.

Η gefitinib αναστέλλει την πρωτεΐνη μεταφορέα BCRP in vitro, αλλά η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος είναι άγνωστη.

Άλλες δυνατές αλληλεπιδράσεις Σε ορισμένους ασθενείς που ελάμβαναν ταυτόχρονα βαρφαρίνη αναφέρθηκαν αυξήσεις του INR και/ή αιμορραγικές εκδηλώσεις (βλ. παράγραφο 4.4).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συστήνεται να μην μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Κύηση Δεν υπάρχουν στοιχεία από τη χρήση του gefitinib σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το GEFITINIB/FARAN δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό αν το gefitinib απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Το gefitinib και οι μεταβολίτες του gefitinib συσσωρεύονται στο γάλα θηλαζόντων επίμυων (βλ. παράγραφο 5.3).

Το gefitinib αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού και επομένως ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη λήψη της θεραπείας με gefitinib (βλ. παράγραφο 4.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το gefitinib, έχει αναφερθεί εξασθένιση. Για τον λόγο αυτόν, οι ασθενείς που παρουσιάζουν το σύμπτωμα αυτό πρέπει να είναι προσεκτικοί κατά την οδήγηση ή χρήση μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας

Στην αθροιστική βάση δεδομένων των κλινικών δοκιμών φάσης ΙΙΙ ISEL, INTEREST και IPASS (2.462 ασθενείς, που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με gefitinib) οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο φάρμακο (ADRs) οι οποίες παρατηρήθηκαν σε ποσοστό μεγαλύτερο από το 20% των ασθενών, ήταν διάρροια και δερματικές αντιδράσεις (συμπεριλαμβανομένων των εξής: εξάνθημα, ακμή, ξηροδερμία και κνησμός). Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο φάρμακο συνήθως παρατηρούνται εντός του πρώτου μήνα θεραπείας και είναι γενικά αναστρέψιμες. Περίπου το 8% των ασθενών είχαν σοβαρή ανεπιθύμητη αντίδραση στο φάρμακο (Κοινά Κριτήρια Τοξικότητας, common toxicity criteria, CTC) βαθμού 3 ή 4). Περίπου το 3% των ασθενών διέκοψαν τη θεραπεία εξαιτίας μιας ανεπιθύμητης αντίδρασης στο φάρμακο.

Διάμεση Πνευμονοπάθεια (ΙLD) παρατηρήθηκε στο 1,3% των ασθενών, και ήταν συχνά σοβαρής μορφής (βαθμού CTC 3-4). Έχουν αναφερθεί περιστατικά με θανατηφόρες εκβάσεις.

Ανεπιθύμητες ενέργειες σε μορφή πίνακα Το προφίλ ασφαλείας που παρουσιάζεται στον Πίνακα 1 βασίζεται στο κλινικό πρόγραμμα ανάπτυξης του gefitinib καθώς και σε εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ταξινομούνται σε κατηγορίες συχνότητας στον Πίνακα 1 όπου αυτό είναι δυνατόν με βάση τη συχνότητα των συγκρίσιμων αναφορών ανεπιθύμητων ενεργειών σε αθροιστικό σύνολο δεδομένων από τις κλινικές δοκιμές φάσης III ISEL, INTEREST και IPASS (2.462 ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το gefitinib).

Οι συχνότητες εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών ορίζονται ως: πολύ συχνές ( ≥ 1/10), συχνές ( ≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές ( ≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες ( ≥ 1/10,000 έως < 1/1000), πολύ σπάνιες (< 1/10,000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες αντιδράσεις

1 κατά CTC).

Ηχ οσρυήχγνηόστηηςτ α των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου που σχετίζεται με τις μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές αφορούν ασθενείς με μεταβολή από τις αρχικές τιμές κατά 2 ή περισσότερους βαθμούς CTC στις σχετικές εργαστηριακές παραμέτρους.

* Αυτή η ανεπιθύμητη αντίδραση μπορεί να παρατηρηθεί σε συσχέτιση με άλλες καταστάσεις ξηρότητας (κυρίως δερματικές αντιδράσεις) που παρατηρούνται με το gefitinib.

** Αυτό περιλαμβάνει μεμονωμένες αναφορές ηπατικής ανεπάρκειας οι οποίες σε ορισμένες περιπτώσεις είχαν θανατηφόρα έκβαση.

Διάμεση Πνευμονοπάθεια (ILD)

Στην δοκιμή INTEREST, η συχνότητα εμφάνισης αντιδράσεων του τύπου της ILD ήταν 1.4% (10 ασθενείς) στην ομάδα του gefitinib έναντι 1.1% (8 ασθενείς) στην ομάδα της ντοσεταξέλης. Ένα περιστατικό τύπου ILD ήταν θανατηφόρο και παρατηρήθηκε σε ασθενή που ελάμβανε gefitinib.

Στην δοκιμή ISEL, η συχνότητα εμφάνισης αντιδράσεων τύπου ILD στον συνολικό πληθυσμό ήταν περίπου 1% και στα δύο θεραπευτικά σκέλη. Οι περισσότερες από τις αντιδράσεις του τύπου της ILD που αναφέρθηκαν ήταν από ασθενείς Ασιατικής καταγωγής και η συχνότητα εμφάνισης της ILD στους ασθενείς Ασιατικής καταγωγής που ελάμβαναν θεραπεία με gefitinib και εικονικό φάρμακο ήταν περίπου 3% και 4%, αντιστοίχως.

Μία αντίδραση του τύπου ILD ήταν θανατηφόρα και αυτή παρατηρήθηκε σε έναν ασθενή που ελάμβανε εικονικό φάρμακο.

Σε μία μελέτη παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία στην αγορά στην Ιαπωνία (3.350 ασθενείς), το αναφερόμενο ποσοστό αντιδράσεων τύπου ILD στους ασθενείς που ελάμβαναν το gefitinib ήταν 5,8%. Το ποσοστό των συμβάντων τύπου ILD με θανάσιμη έκβαση ήταν 38,6%.

Σε μια ανοιχτή κλινική δοκιμή φάσης III (IPASS) σε 1217 ασθενείς, όπου συγκρινόταν το gefitinib με τη διπλή χημειοθεραπεία carboplatin/paclitaxel ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε επιλεγμένους ασθενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ στην Ασία, η επίπτωση των συμβάντων τύπου ILD ήταν 2.6% στο σκέλος θεραπείας με το gefitinib έναντι του 1.4% στο σκέλος θεραπείας με carboplatin/paclitaxel.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα. Τηλ: +30 210 32040380/337. Φαξ: +30 210 6549585. Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία σε περίπτωση υπερδοσολογίας με gefitinib. Ωστόσο, σε κλινικές δοκιμές φάσης Ι, περιορισμένος αριθμός ασθενών υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ημερήσιες δόσεις μέχρι 1.000 mg. Παρατηρήθηκε αύξηση στη συχνότητα και στη σοβαρότητα ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών, κυρίως της διάρροιας και του δερματικού εξανθήματος. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που σχετίζονται με την υπερδοσολογία πρέπει να αντιμετωπίζονται συμπτωματικά, ιδιαίτερα η σοβαρή διάρροια πρέπει να αντιμετωπίζεται όπως κλινικά ενδείκνυται. Σε μία μελέτη, σε περιορισμένο αριθμό ασθενών χορηγήθηκε εβδομαδιαία θεραπεία με δόσεις από 1.500 mg έως 3.500 mg. Σε αυτή τη μελέτη η έκθεση στο gefitinib δεν αυξήθηκε με την αυξανόμενη δόση, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν κυρίως ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας και ήταν σε συμφωνία με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του gefitinib.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01XE02 Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Ο επιδερμικός αυξητικός παράγων (epidermal growth factor, EGF) και ο υποδοχέας του (EGFR [HER1; ErbB1]) έχουν προσδιορισθεί ως οι κύριοι παράγοντες που κατευθύνουν την διαδικασία της αύξησης και πολλαπλασιασμού των φυσιολογικών και καρκινικών κυττάρων. Οι ενεργοποιούμενες μεταλλάξεις του EGFR σε ένα καρκινικό κύτταρο αποτελούν σημαντικό παράγοντα στην προαγωγή της αύξησης των κυττάρων του όγκου, αναστέλλοντας την απόπτωση, αυξάνοντας την παραγωγή παραγόντων αγγειογένεσης και διευκολύνοντας τις διαδικασίες της μετάστασης.

Το gefitinib είναι ένας εκλεκτικός μικρός μοριακός αναστολέας του EGFR που έχει δράση κινάσης τυροσίνης και αποτελεί αποτελεσματική θεραπεία για ασθενείς με όγκους με ενεργοποιημένες μεταλλάξεις στην περιοχή της κινάσης τυροσίνης του EGFR ανεξαρτήτως της γραμμής θεραπείας.

Δεν έχει δειχθεί κλινικά σχετική δράση σε ασθενείς που είναι γνωστό ότι έχουν όγκους αρνητικούς ως προς την μετάλλαξη EGFR.

Οι συχνά ενεργοποιούμενες μεταλλάξεις του EGFR (διαγραφές στο Εξώνιο 19˙ L858R) διαθέτουν εύρωστα δεδομένα ανταπόκρισης που υποστηρίζουν την ευαισθησία στο gefitinib˙ για παράδειγμα, αναλογία κινδύνου (HR) για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (95% CI) της τάξης του 0,489 (0,336, 0,710) για το gefitinib έναντι της διπλής χημειοθεραπείας [WJTOG3405]. Τα δεδομένα ανταπόκρισης στο gefitinib είναι πιο περιορισμένα σε ασθενείς των οποίων οι όγκοι εκφράζουν τις λιγότερο συχνές μεταλλάξεις˙ τα διαθέσιμα δεδομένα υποδεικνύουν ότι οι G719X, L861Q και S7681 αποτελούν μεταλλάξεις ευαισθητοποίησης˙ και ότι η παρουσία μετάλλαξης T790M μόνο ή προσθηκών στο εξώνιο 20 μόνο, αποτελούν μηχανισμούς αντίστασης.

Ανθεκτικότητα Οι περισσότεροι ΜΜΚΠ όγκοι με μεταλλάξεις ευαισθητοποίησης της κινάσης του EGFR τελικά αναπτύσσουν ανθεκτικότητα στη θεραπεία με gefitinib, με διάμεσο χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου 1 χρόνου. Σε περίπου 60% των περιπτώσεων, η ανθεκτικότητα συνδέεται με μία δευτερεύουσα μετάλλαξη Τ790Μ, για την οποία οι αναστολείς της κινάσης τυροσίνης του EGFR (EGFR TKIs)

με στόχο τη μετάλλαξη Τ790Μ μπορεί να θεωρηθούν ως η επιλογή επόμενης γραμμής θεραπείας.

Άλλοι πιθανοί μηχανισμοί ανθεκτικότητας που έχουν αναφερθεί μετά τη θεραπεία με παράγοντες αναστολής της σηματοδότησης EGFR περιλαμβάνουν: παράκαμψη σηματοδότησης, όπως η ενίσχυση του HER2 και ΜΕΤ γονιδίου και μεταλλάξεις PIK3CA. Έχει αναφερθεί επίσης φαινοτυπική αλλαγή στον μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα στο 5-10% των περιπτώσεων.

Κυκλοφορούν DNA του Όγκου (ctDNA)

Στην δοκιμή IFUM, η κατάσταση της μετάλλαξης προσδιορίστηκε σε δείγματα όγκου και σε δείγματα ctDNA προερχόμενα από πλάσμα, χρησιμοποιώντας το κιτ Therascreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Τόσο τα δείγματα ctDNA όσο και τα δείγματα όγκου ήταν αξιολογήσιμα για 652 ασθενείς από τους 1060 που εκτιμήθηκαν. Το ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης (ORR) των ασθενών εκείνων που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη και στον όγκο και στο ctDNA ήταν 77% (95% CI: 66% έως 86%) και των ασθενών που ήταν θετικοί μόνο στη μετάλλαξη στον όγκο 60% (95% CI: 44% έως 74%).

Πίνακας 2: Περίληψη αρχικής κατάστασης μετάλλαξης δειγμάτων όγκου και ctDNA σε όλους τους ασθενείς που αξιολογήθηκαν σε αμφότερα τα δείγματα

βάσει ctDNA Τα δεδομένα αυτά συνάδουν με την προγραμματισμένη εκ των προτέρων διερευνητική ανάλυση υποομάδων της Ιαπωνίας της IPASS (Goto 2012). Στη συγκεκριμένη μελέτη για την ανάλυση μετάλλαξης EGFR χρησιμοποιήθηκε ctDNA προερχόμενο από τον ορό και όχι από το πλάσμα, χρησιμοποιώντας το κιτ ελέγχου μετάλλαξης EGFR Mutation Test Kit (DxS) (N= 86). Στη συγκεκριμένη μελέτη, η ευαισθησία ήταν 43,1%, η εξειδίκευση ήταν 100%.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Θεραπεία πρώτης γραμμής Η τυχαιοποιημένη μελέτη IPASS φάσης III πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς στην Ασία1 με προχωρημένο (βαθμού IIIB ή IV) ΜΜΚΠ της ιστολογίας του αδενοκαρκινώματος και οι οποίοι ήταν πρώην περιστασιακοί καπνιστές (σταμάτησαν το κάπνισμα > 15 χρόνια πριν και κάπνιζαν < 10 πακέτα - έτη) ή δεν κάπνιζαν (βλ. Πίνακα 3).

1 Κίνα, Χόνγκ Κόνγκ, Ινδονησία, Ιαπωνία, Μαλαισία, Φιλιππίνες, Σιγκαπούρη, Ταϊβάν και Ταϋλάνδη.

Πίνακας 3: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας για το gefitinib έναντι carboplatin/paclitaxel από τη μελέτη IPASS Πληθυσμός Ν Ποσοστό Πρωτεύον τελικό Συνολική αντικειμενικής σημείο Επιβίωσηαβ απόκρισης και 95% Επιβίωση χωρίς ΔΕ για τη διαφορά εξέλιξη μεταξύ θεραπειώνα (PFS)α, β Συνολικά 1217 43,0% έναντι HR 0,74 HR 0,90 32,2% [0,65, 0,85] [0,79, 1,02] 5,7 m έναντι 5,8 m 18,8 m έναντι 17,4 m [5,3%, 16,1%] p<0,0001 p=0,1087 EGFR 261 71,2% έναντι HR 0,48 HR 1,00 μετάλλαξη 47,3% [0,36, 0,64] [0,76, 1,33] θετικό [12,0%, 34,9%] 9,5 m έναντι 6,3 m 21,6 m έναντι 21,9 m p<0,0001 EGFR 176 1,1% έναντι 23,5% HR 2,85 HR 1,18 μετάλλαξη [-32,5%, -13,3%] [2,05, 3,98] [0,86, 1,63] αρνητικό 1,5 m έναντι 5,5 m 11,2 m έναντι 12,7 m p<0,0001 EGFR 780 43,3% έναντι 29,2% HR 0,68 HR 0,82 μετάλλαξη [7,3%, 20,6%] [0,58 έως 0,81] [0,70 έως 0,96] άγνωστο 6,6 m έναντι 5,8 m 18,9 m έναντι 17,2 m p<0,0001 α Οι τιμές που εμφανίζονται αφορούν το gefitinib έναντι carboplatin/paclitaxel.

β To “m” συνιστά διάμεσες τιμές σε μήνες. Οι αριθμοί σε τετράγωνες αγκύλες είναι διαστήματα εμπιστοσύνης 95% για HR Οι εκβάσεις της ποιότητας ζωής διέφεραν ανάλογα με την κατάσταση της μετάλλαξης του EGFR.

Στους ασθενείς που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη EGFR, σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που θεραπεύτηκαν με gefitinib εμφάνισαν βελτίωση στην ποιότητα ζωής και στα συμπτώματα του καρκίνου του πνεύμονα έναντι του carboplatin/paclitaxel (βλ. Πίνακα 4).

Πίνακας 4: Οι εκβάσεις της ποιότητας ζωής για το gefitinib έναντι του carboplatin/paclitaxel από τη μελέτη IPASS Πληθυσμός N Ποσοστό βελτίωσης Ποσοστό βελτίωσης ποιότητας ζωής FACT-Lα συμπτωμάτων LCSα % % Συνολικά 1151 (48,0% έναντι 40,8%) (51,5% έναντι 48,5%)

p=0,014 p=0,3037 EGFR μετάλλαξη θετικό 259 (70,2% έναντι 44,5%) (75,6% έναντι 53,9%)

p<0,000 p=0,0003 EGFR μετάλλαξη αρνητικό 169 (14,6% έναντι 36,3%) (20,2% έναντι 47,5%)

p=0,002 p=0,0002 Τα αποτελέσματα του δείκτη έκβασης μελέτης ήταν υποστηρικτικά των αποτελεσμάτων FACT-L και LCS α Οι τιμές που εμφανίζονται αφορούν το gefitinib έναντι carboplatin/paclitaxel.

N Αριθμός ασθενών που αξιολογείται για τις αναλύσεις ποιότητας ζωής QoL Ποιότητα ζωής FACT-L Λειτουργική εκτίμηση της αντικαρκινικής θεραπείας-Πνεύμονας LCS Υποκλίμακα καρκίνου του πνεύμονα

Στη δοκιμή IPASS, το gefitinib παρουσίασε ανωτερότητα όσον αφορά στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), το ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης (ORR), την ποιότητα ζωής (QoL) και την ανακούφιση από τα συμπτώματα χωρίς σημαντική διαφορά στη συνολική επιβίωση συγκριτικά με το carboplatin/paclitaxel σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ, στους όγκους των οποίων υπήρχαν ενεργοποιούμενες μεταλλάξεις της κινάσης τυροσίνης του EGFR.

Προθεραπευμένοι ασθενείς Η τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ INTEREST πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ οι οποίοι στο παρελθόν είχαν λάβει χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα. Στον συνολικό πληθυσμό, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ gefitinib και docetaxel (75 mg/m2) για την συνολική επιβίωση, επιβίωση χωρίς εξέλιξη και αντικειμενική συχνότητα απόκρισης (βλ. πίνακα 5).

Πίνακας 5: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας για το gefitinib έναντι της ντοσεταξέλης από τη μελέτη INTEREST

α Οι τιμές που εμφανίζονται αφορούν το gefitinib έναντι docetaxel.

β To “m” συνιστά διάμεσες τιμές σε μήνες. Οι αριθμοί σε τετράγωνες αγκύλες είναι διαστήματα εμπιστοσύνης 96% για τη συνολική επιβίωση HR στο συνολικό πληθυσμό, ή διαφορετικά είναι διαστήματα εμπιστοσύνης 95% για HR γ Διάστημα εμπιστοσύνης συνολικά κάτω από το περιθώριο μη κατωτερότητας του 1,154 Εικόνες 1 και 2: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας σε υποομάδες μη Ασιατών ασθενών στη μελέτη INTEREST (Αρ. ασθενών = Αριθμός ασθενών που τυχαιοποιήθηκε)

Συνολική επιβίωση Αρ. ασθενών 1143 Συνολικά 27 EGFR μετάλλαξη+ 222 EGFR μετάλλαξη- 133 Δεν κάπνισαν 1010 Κάπνισαν κάποτε 600 Αδενοκαρκίνωμα 543 Μη αδενοκαρκίνωμα 369 Γυναίκες 774 Άνδρες 0,5 1,0 1,5 2,0 Αναλογία κινδύνου (gefitinib έναντι docetaxel) και ΔΕ 95% Μη προσαρμοσμένη ΡΡ πληθυσμός για κλινικούς ΙΤΤ πληθυσμός για ανάλυση παράγοντες παράγοντες βιοδείκτη Επιβίωση χωρίς εξέλιξη Αντικειμενική συχνότητα απόκρισης (%) gefitinib έναντι docetaxel Αρ. ασθενών 1143 6,2 έναντι 7,3 Συνολικά 27 42,9 έναντι 20,0 EGFR μετάλλαξη+ 222 5,5 έναντι 9,1 EGFR μετάλλαξη- 133 23,7 έναντι 13,3 Δεν κάπνισαν 1010 3,9 έναντι 6,5 Κάπνισαν κάποτε 600 9,4 έναντι 9,4 Αδενοκαρκίνωμα 543 2,8 έναντι 5,0 Μη αδενοκαρκίνωμα 369 9,8 έναντι 13, 1 Γυναίκες 774 4,4 έναντι 4,6 Άνδρες 0 0.5 1.0 1.5 2.0 Αναλογία κινδύνου (gefitinib έναντι docetaxel) και 95% ΔΕ Μη προσαρμοσμένη ανάλυση Πληθυσμός EFR Η τυχαιοποιημένη μελέτη ISEL φάσης ΙΙΙ, πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ που είχαν λάβει 1 ή 2 προηγούμενα σχήματα χημειοθεραπείας και ήταν ανθεκτικοί ή εμφάνιζαν

δυσανεξία στο πιο πρόσφατο δοσολογικό τους σχήμα. Το gefitinib συν βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα συγκρίθηκε με το εικονικό φάρμακο συν βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα. Το gefitinib δεν παρέτεινε την επιβίωση στον συνολικό πληθυσμό. Οι εκβάσεις επιβίωσης διέφεραν αναλόγως της κατάστασης καπνίσματος και της εθνικότητας (βλ. Πίνακα 6).

Πίνακας 6: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας για το gefitinib έναντι εικονικού φαρμάκου από τη μελέτη ISEL Πληθυσμός N Αντικειμενική Χρόνος έως την αποτυχία Πρωτεύον τελικό συχνότητα της θεραπείαςαβ σημείο συνολικής απόκρισης και 95 επιβίωσηςαβγ % ΔΕ για τη διαφορά μεταξύ θεραπειώνα Συνολικά 1692 8,0% έναντι 1,3% HR 0,82 HR 0,89 [4,7%, 8,8%] [0,73, 0,92] [0,77, 1,02] 3,0 m έναντι 2,6 m 5,6 m έναντι 5,1 m p=0,0006 p=0,0871 EGFR 26 37,5% έναντι 0% HR 0,79 HR NC μετάλλαξη [-15,1%, 61,4%] [0,20, 3,12] θετικό 10,8 m έναντι 3,8 m NR έναντι 4,3 m p=0,7382 EGFR 189 2,6% έναντι 0% HR 1,10 HR 1,16 μετάλλαξη [-5,6%, 7,3%] [0,78, 1,56] [0,79, 1,72] αρνητικό 2,0 m έναντι 2,6 m 3,7 m έναντι 5,9 m p=0,5771 p=0,4449 Δεν κάπνισαν 375 18,1% έναντι 0% HR 0,55 HR 0,67 ποτέ [12,3%, 24,0%] [0,42, 0,72] [0,49, 0,92] 5,6 m έναντι 2,8 m 8,9 m έναντι 6,1 m p<0,0001 p=0,0124 Κάπνισαν 1317 5,3% έναντι 1,6% HR 0,89 HR 0,92 κάποτε [1,4%, 5,7%] [0,78, 1,01] [0,79, 1,06] 2.7 m έναντι 2.6 m 5,0 m έναντι 4,9 m p=0.0707 p=0,2420 Ασιάτεςδ 342 12,4% έναντι 2,1% HR 0,69 HR 0,66 [4,0%, 15,8%] [0,52, 0,91] [0,48, 0,91] 4,4 m έναντι 2,2 m 9,5 m έναντι 5,5 m p=0,0084 p=0,0100 Μη Ασιάτες 1350 6,8% έναντι 1,0% HR 0,86 HR 0.92 [3,5%, 7,9%] [0,76, 0,98] [0,80, 1,07] 2,9 m έναντι 2,7 m 5,2 m έναντι 5,1 m p=0,0197 p=0,2942 α Οι τιμές που εμφανίζονται αφορούν το gefitinib έναντι εικονικού φαρμάκου.

β Το “m” συνιστά διάμεσες τιμές σε μήνες. Οι αριθμοί σε τετράγωνες αγκύλες είναι διαστήματα εμπιστοσύνης 95% για HR γ Στρωματοποιημένο τεστ log-rank για το σύνολο, διαφορετικά μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox δ Από την ασιατική εθνικότητα εξαιρούνται οι ασθενείς Ινδικής καταγωγής και αναφέρεται σε φυλετικές εθνικότητες μιας ομάδας ασθενών και όχι απαραιτήτως στον τόπο γέννησης NC Δεν έχει υπολογιστεί για συνολική επιβίωση ο HR καθώς ο αριθμός των συμβάντων είναι πολύ μικρός NR Δεν επετεύχθη

Η μελέτη IFUM ήταν ενός-σκέλους, πολυκεντρική μελέτη που διεξήχθη σε Καυκάσιους ασθενείς (n=106) με ΜΜΚΠ, θετικούς στην ενεργοποιούμενη μετάλλαξη του EGFR, για να επιβεβαιώσει ότι η δράση του gefitinib είναι παρόμοια σε Καυκάσιους και Ασιατικούς πληθυσμούς. Το ORR σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή ήταν 70% και η διάμεση PFS ήταν 9,7 μήνες. Τα στοιχεία αυτά είναι παρόμοια με εκείνα που αναφέρθηκαν στη μελέτη IPASS.

Κατάσταση μετάλλαξης EGFR και κλινικά χαρακτηριστικά Τα κλινικά χαρακτηριστικά αυτών που δεν κάπνισαν ποτέ, της ιστολογίας του αδενοκαρκινώματος και του γυναικείου φύλου έχουν δειχτεί να είναι ανεξάρτητοι προγνωστικοί δείκτες της θετικής κατάστασης μετάλλαξης EGFR σε μια πολυμεταβλητή ανάλυση 786 Καυκασίων ασθενών από μελέτες του gefitinib* (βλ. Πίνακα 7). Οι ασθενείς Ασιατικής καταγωγής έχουν επίσης υψηλότερη επίπτωση όγκων θετικών στις μεταλλάξεις του EGFR.

Πίνακας 7: Περίληψη της πολυμεταβλητής λογιστικής ανάλυσης παλινδρόμησης για τον εντοπισμό των παραγόντων που προέβλεψαν ανεξάρτητα την παρουσία μεταλλάξεων EGFR σε 786 Καυκάσιους ασθενείς* Παράγοντες που τιμή p Πιθανότητες Θετική τιμή πρόβλεψης (9,5% του προβλέπουν την μετάλλαξης EGFR συνολικού πληθυσμού είναι θετικοί στη παρουσία μετάλλαξη του EGFR - M+)

μεταλλάξεων EGFR Κατάσταση <0,0001 6,5 φορές υψηλότερο 28/70 (40%) των ασθενών που δεν καπνίσματος στους ασθενείς που δεν κάπνισαν ποτέ είναι M+ κάπνισαν ποτέ σε σχέση 47/716 (7%) των ασθενών που κάπνισαν με αυτούς που κάπνισαν κάποτε είναι M+ κάποτε Ιστολογία <0,0001 4,4 φορές υψηλότερο 63/396 (16%) των ασθενών με ιστολογία στο αδενοκαρκίνωμα σε αδενοκαρκινώματος είναι M+ σχέση με το μη 12/390 (3%) των ασθενών με ιστολογία αδενοκαρκίνωμα μη αδενοκαρκινώματος είναι M+ Φύλο 0,0397 1,7 φορές υψηλότερο 40/235 (17%) των γυναικών είναι M+ στις γυναίκες σε 35/551 (6%) των ανδρών είναι M+ σύγκριση με τους άνδρες *από τις ακόλουθες μελέτες: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση του gefitinib, η απορρόφηση είναι σχετικά βραδεία και οι μέγιστες συγκεντρώσεις του gefitinib στο πλάσμα συνήθως παρατηρούνται 3 έως 7 ώρες μετά τη χορήγηση. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 59% σε ασθενείς με καρκίνο. Η έκθεση στο gefitinib δεν αλλάζει σημαντικά από τη λήψη τροφής. Σε μία δοκιμή σε υγιείς εθελοντές όπου το pH του στομάχου διατηρήθηκε άνω του pH 5, η έκθεση στο gefitinib μειώθηκε κατά 47%, πιθανόν εξαιτίας της επηρεασμένης διαλυτότητας του gefitinib στο στομάχι (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Κατανομή Το gefitinib διαθέτει μέσο όγκο κατανομής στο πλάσμα σε κατάσταση δυναμικής ισορροπίας 1400 l, κάτι που υποδεικνύει εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 90%. Το gefitinib συνδέεται με τη λευκωματίνη ορού και την άλφα 1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη.

In vitro δεδομένα δείχνουν ότι το gefitinib είναι ένα υπόστρωμα για την μεταφορική πρωτεΐνη Pg-p της μεμβράνης.

Βιομετασχηματισμός Από in vitro δεδομένα υποδεικνύεται ότι το CYP3A4 και το CYP 2D6 είναι τα κύρια ισοένζυμα του P450 που εμπλέκονται στον οξειδωτικό μεταβολισμό του gefitinib.

In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι το gefitinib έχει περιορισμένη δυνατότητα αναστολής του CYP2D6.

Το gefitinib δείχνει ότι δεν διαθέτει δράση επαγωγής ενζύμων σε μελέτες σε ζώα και καμία σημαντική αναστολή (in vitro) οποιουδήποτε από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450.

Το gefitinib μεταβολίζεται εκτεταμένα στον άνθρωπο. Πέντε μεταβολίτες έχουν προσδιορισθεί πλήρως στα κόπρανα και οκτώ μεταβολίτες στο πλάσμα. Ο κύριος μεταβολίτης που ταυτοποιήθηκε ήταν το O-δεσμέθυλο gefitinib, το οποίο ήταν 14 φορές λιγότερο ισχυρό από το gefitinib στην αναστολή της διεγειρόμενης από τον EGFR κυτταρικής αύξησης και δεν ασκούσε καμία ανασταλτική δράση στην αύξηση των καρκινικών κυττάρων σε ποντικούς. Επομένως δεν θεωρείται πιθανόν να συνεργεί στην κλινική δράση του gefitinib.

In vitro έχει αποδειχθεί ότι ο σχηματισμός του O-δεσμέθυλο gefitinib πραγματοποιείται μέσω του CYP2D6. Ο ρόλος του CYP2D6 στην μεταβολική κάθαρση του gefitinib έχει εκτιμηθεί σε κλινική δοκιμή σε υγιείς εθελοντές για τους οποίους είχε προσδιοριστεί ο γονότυπος για καθεστώς CYP2D6.

Σε άτομα με πτωχό μεταβολισμό, δεν προσδιορίστηκαν μετρήσιμα επίπεδα του O-δεσμέθυλο gefitinib. Τα επίπεδα έκθεσης στο gefitinib τα οποία επιτεύχθηκαν και σε άτομα με εκτεταμένο αλλά και με πτωχό μεταβολισμό είχαν μεγάλο εύρος και αλληλοεπικαλύπτονταν αλλά η μέση έκθεση στο gefitinib ήταν διπλάσια στην ομάδα των ασθενών με τον πτωχό μεταβολισμό. Οι υψηλότερες μέσες εκθέσεις οι οποίες μπορούσαν να επιτευχθούν στα άτομα χωρίς ενεργό CYP2D6 μπορεί να είναι κλινικά σημαντικές δεδομένου ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες σχετίζονται με τη δόση και την έκθεση.

Αποβολή Το gefitinib απεκκρίνεται κυρίως στη μορφή μεταβολιτών διά των κοπράνων, ενώ η νεφρική απέκκριση του gefitinib και των μεταβολιτών του ευθύνεται για λιγότερο από το 4% της χορηγούμενης δόσης.

Η συνολική κάθαρση του gefitinib στο πλάσμα είναι περίπου 500 ml/min και η μέση τελική ημιπερίοδος ζωής στο πλάσμα είναι 41 ώρες σε ασθενείς με καρκίνο. Η χορήγηση του gefitinib μία φορά την ημέρα οδηγεί σε αύξηση της συσσώρευσης κατά 2- έως 8-φορές, με έκθεση σε κατάσταση δυναμικής ισορροπίας που επιτυγχάνεται μετά από 7 έως 10 δόσεις. Σε κατάσταση δυναμικής ισορροπίας, οι συγκεντρώσεις στην κυκλοφορία του πλάσματος συνήθως διατηρούνται και είναι 2 έως 3 φορές μεγαλύτερες σε δοσολογικό μεσοδιάστημα 24 ωρών.

Ειδικοί πληθυσμοί Από αναλύσεις δεδομένων φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με καρκίνο, δεν προσδιορίστηκε καμία συσχέτιση μεταξύ της προβλεπόμενης ελάχιστης συγκεντρώσεως σε κατάσταση δυναμικής ισορροπίας και της ηλικίας, του σωματικού βάρους, του φύλου, της εθνικότητας ή της κάθαρσης κρεατινίνης των ασθενών (άνω των 20 ml/min).

Ηπατική δυσλειτουργία Σε μία ανοικτή μελέτη φάσης Ι, με χορήγηση εφάπαξ δόσης gefitinib 250 mg σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία εξαιτίας της κίρρωσης (σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh), παρατηρήθηκε αύξηση στην έκθεση σε όλες τις ομάδες σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες. Στους ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία παρατηρήθηκε κατά μέσο όρο αύξηση στην έκθεση στο gefitinib κατά 3,1 φορές. Κανείς από τους ασθενείς δεν είχε καρκίνο, όλοι είχαν κίρρωση και ορισμένοι είχαν ηπατίτιδα. Αυτή η αύξηση στην έκθεση μπορεί να είναι κλινικά σημαντική δεδομένου ότι οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις σχετίζονται με την δόση και την έκθεση στο gefitinib.

Το gefitinib εκτιμήθηκε σε κλινική δοκιμή η οποία διεξήχθη σε 41 ασθενείς με συμπαγείς όγκους και φυσιολογική ηπατική λειτουργία, ή μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (που κατατάσσεται σύμφωνα με τους βαθμούς CTC (Συνήθων Κριτηρίων Τοξικότητας) με βάση τις παραμέτρους AST, αλκαλική φωσφατάση και χολερυθρίνη) εξαιτίας ηπατικών μεταστάσεων. Αποδείχθηκε ότι μετά από ημερήσια χορήγηση 250 mg gefitinib, ο χρόνος μέχρι την επίτευξη κατάστασης δυναμικής ισορροπίας, η συνολική κάθαρση στο πλάσμα (C ) και η έκθεση σε κατάσταση δυναμικής maxSS ισορροπίας (AUC ) ήταν παρόμοια για τις ομάδες με φυσιολογική ηπατική λειτουργία 24SS και μετρίως βεβαρημένη ηπατική λειτουργία. Δεδομένα από 4 ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία εξαιτίας ηπατικών μεταστάσεων δείχνουν ότι οι εκθέσεις σε κατάσταση δυναμικής ισορροπίας στους ασθενείς αυτούς είναι επίσης παρόμοιες με εκείνες σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις που δεν παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες, αλλά παρατηρήθηκαν σε ζώα σε επίπεδα έκθεσης παρόμοια με τα επίπεδα κλινικής έκθεσης και με πιθανή σημασία για την κλινική χρήση ήταν οι εξής:

• Ατροφία των επιθηλίων του κερατοειδούς και θολώσεις του κερατοειδούς

• Νέκρωση των νεφρικών τριχοειδών

• Ηπατοκυτταρική νέκρωση και διήθηση από ηωσινόφιλα, μακροφάγα, κολποειδικά κύτταρα Δεδομένα από μη-κλινικές (in vitro) μελέτες υποδεικνύουν ότι το gefitinib έχει τη δυνατότητα αναστολής της διαδικασίας καρδιακής επαναπόλωσης του δυναμικού καρδιακής δράσης (π.χ.

διάστημα QT). Η κλινική εμπειρία δεν έδειξε αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ της παράτασης του διαστήματος QT και του gefitinib.

Μείωση στη γονιμότητα των θηλυκών παρατηρήθηκε σε επίμυες σε δόση 20 mg/kg/ημέρα.

Δημοσιευμένες μελέτες έδειξαν ότι σε γενετικά τροποποιημένα ποντίκια, στα οποία δεν υπάρχει έκφραση του EGFR, παρατηρούνται ελλείμματα στην ανάπτυξη, που σχετίζονται με την ανωριμότητα του επιθηλίου σε διάφορα όργανα, συμπεριλαμβανομένων του δέρματος, του γαστρεντερικού σωλήνα και των πνευμόνων. Όταν το gefitinib χορηγήθηκε σε επίμυες κατά την οργανογένεση, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στην ανάπτυξη του εμβρύου στην υψηλότερη δόση (30 mg/kg/ημέρα). Ωστόσο, σε κουνέλια, παρατηρήθηκε μείωση του βάρους του εμβρύου σε δόση 20 mg/kg/ημέρα και άνω. Δεν παρατηρήθηκαν δυσμορφίες που να σχετίζονται με την ουσία σε άλλα είδη ζώων. Όταν χορηγήθηκε σε επίμυες καθ’ όλη τη διάρκεια της κυήσεως και του τοκετού, παρατηρήθηκε μείωση στην επιβίωση των νεογνών στη δόση των 20 mg/kg/ημέρα.

Μετά την από του στόματος χορήγηση ραδιοσημασμένου με C-14 gefitinib σε επίμυες κατά τη διάρκεια του θηλασμού, 14 ημέρες μετά τον τοκετό, οι συγκεντρώσεις της ραδιενέργειας στο γάλα ήταν 11-19 φορές μεγαλύτερες απ’ ότι στην κυκλοφορία του αίματος.

Το gefitinib δεν έδειξε γονοτοξικό δυναμικό.

Μία μελέτη καρκινογένεσης 2 ετών σε επίμυες οδήγησε σε μικρή αλλά στατιστικά σημαντική αύξηση της συχνότητας εμφάνισης ηπατοκυτταρικών αδενωμάτων τόσο σε αρσενικούς όσο και σε θηλυκούς επίμυες και σε μεσεντερικά αιμαγγειοσαρκώματα των λεμφαδένων σε θηλυκούς επίμυες, στην υψηλότερη δόση (10 mg/kg/ημέρα) μόνο. Τα ηπατοκυτταρικά αδενώματα παρατηρήθηκαν επίσης σε μία μελέτη καρκινογένεσης 2 ετών σε ποντικούς, όπου αποδείχθηκε μία μικρή αύξηση της συχνότητας εμφάνισης του ευρήματος αυτού, σε αρσενικούς ποντικούς στη μέση δόση και τόσο στους αρσενικούς όσο και στους θηλυκούς ποντικούς στην υψηλότερη δόση. Τα ευρήματα έφθασαν σε στατιστική σημασία για τους θηλυκούς ποντικούς αλλά όχι για τους αρσενικούς. Σε επίπεδα όπου δεν παρατηρούνταν ενέργειες, τόσο σε ποντικούς όσο και σε επίμυες, δεν παρατηρήθηκε περιθώριο κλινικής έκθεσης. Η κλινική σημασία των ευρημάτων αυτών είναι άγνωστη.

Τα αποτελέσματα in vitro μελέτης φωτοτοξικότητας έδειξαν ότι το gefitinib μπορεί να έχει δυναμικό φωτοτοξικότητας.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας του δισκίου Sodium laurilsulfate Lactose monohydrate Cellulose microcrystalline Povidone Crosscarmellose sodium Magnesium stearate Επικάλυψη δισκίου Polyvinyl alcohol Macrogol 4000 Talc Iron oxide red (E172)

Iron oxide yellow (E172)

Iron oxide black (E172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Διάτρητες ή μη-διάτρητες κυψέλες από oPA/Al/PVC-Al.

Συσκευασίες

1. Συσκευασίες που εγκρίθηκαν κατά την Αποκεντρωμένη Διαδικασία:

Χάρτινοι περιέκτες των 30 δισκίων. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

2. Συσκευασίες που θα κυκλοφορήσουν στην ελληνική αγορά:

Χάρτινοι περιέκτες των 30 δισκίων.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε φαρμακευτικό προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΦΑΡΑΝ Α.Β.Ε.Ε., Aχαΐας 5 & Τροιζηνίας, 145 64 Ν. Κηφισιά, Αττική.

Τηλ.: 210 6254175.

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ