1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
GEMNIL 200 mg κόνις για διάλυµα προς έγχυση GEMNIL 1.000 mg κόνις για διάλυµα προς έγχυση
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Υδροχλωρική γεµσιταβίνη ισοδύναμη με 38 mg/ml γεµσιταβίνης.
Κάθε φιαλίδιο 200 mg περιέχει υδροχλωρική γεµσιταβίνη ισοδύναµη µε 200 mg γεµσιταβίνης.
Κάθε φιαλίδιο 1.000 mg περιέχει υδροχλωρική γεµσιταβίνη ισοδύναµη µε 1.000 mg γεµσιταβίνης.
Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα περιέχει 38 mg/ml γεμσιταβίνης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Κόνις για διάλυµα προς έγχυση.
Λευκή έως υπόλευκη λυόφιλη κόνις.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Η γεµσιταβίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία του τοπικά προχωρηµένου ή µεταστατικού καρκίνου της ουροδόχου κύστης σε συνδυασµό µε σισπλατίνη.
H γεµσιταβίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών µε τοπικά προχωρηµένο ή µεταστατικό αδενοκαρκίνωµα του παγκρέατος.
Η γεµσιταβίνη, σε συνδυασµό µε σισπλατίνη, ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραµµής, ασθενών µε τοπικά προχωρηµένο ή µεταστατικό µη-µικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύµονα (NSCLC). Η γεµσιταβίνη ως µονοθεραπεία µπορεί να είναι θεραπεία εκλογής για ηλικιωµένους ασθενείς ή για τη θεραπεία ασθενών µε κατάσταση ικανότητας 2.
H γεµσιταβίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών µε τοπικά προχωρηµένο ή µεταστατικό επιθηλιακό καρκίνο ωοθηκών, σε συνδυασµό µε καρβοπλατίνη, σε ασθενείς µε υποτροπιάζουσα νόσο, µετά από διάστηµα τουλάχιστον 6 µηνών χωρίς υποτροπή µετά από θεραπεία πρώτης γραµµής µε πλατίνη.
H γεµσιταβίνη, σε συνδυασµό µε πακλιταξέλη, ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών µε μη εγχειρήσιμο, τοπικά υποτροπιάζοντα ή µεταστατικό καρκίνο µαστού, οι οποίοι έχουν υποτροπιάσει µετά από προπαρασκευαστική/επικουρική χηµειοθεραπεία. Η προηγούμενη χημειοθεραπεία θα πρέπει να περιλαμβάνει θεραπεία µε ανθρακυκλίνες, εκτός εάν κλινικά αντενδείκνυται η χρήση τους.
4.2 ∆οσολογία και τρόπος χορήγησης Δοσολογία Η γεµσιταβίνη πρέπει να συνταγογραφείται µόνο από γιατρό εκπαιδευµένο στη χρήση της αντικαρκινικής χηµειοθεραπείας.
Καρκίνος ουροδόχου κύστης
Συνδυασµένη αγωγή Η συνιστώµενη δόση γεµσιταβίνης είναι 1.000 mg/m² επιφάνειας σώματος, χορηγούµενη µε έγχυση διάρκειας 30 λεπτών. Η δόση θα πρέπει να χορηγείται κατά την 1η, 8η και 15η ηµέρα κάθε 28ήµερου κύκλου χορήγησης σε συνδυασµό µε σισπλατίνη. H συνιστώµενη δόση σισπλατίνης είναι 70 mg/m² χορηγούµενη µετά τη γεµσιταβίνη την 1η ηµέρα ή τη 2η ηµέρα κάθε 28ήµερου κύκλου. Αυτός ο κύκλος των 4 εβδοµάδων χορήγησης, θα πρέπει να επαναλαµβάνεται. Μείωση της δόσης σε κάθε κύκλο ή κατά τη διάρκεια κύκλου χορήγησης µπορεί να γίνει ανάλογα µε τον βαθµό τοξικότητας που παρουσιάζεται στον ασθενή.
Καρκίνος παγκρέατος Η συνιστώµενη δόση γεµσιταβίνης είναι 1.000 mg/m² επιφάνειας σώματος, χορηγούµενη µε ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών. Η δόση αυτή θα πρέπει να επαναλαµβάνεται µια φορά την εβδοµάδα και έως 7 εβδοµάδες ακολουθούµενη από µια περίοδο διακοπής, διάρκειας µιας εβδοµάδας. Οι επόµενοι κύκλοι θα πρέπει να αφορούν εβδοµαδιαίες εγχύσεις για 3 διαδοχικές εβδοµάδες, σε μία περίοδο 4 εβδομάδων. Μείωση της δόσης σε κάθε κύκλο ή κατά τη διάρκεια κύκλου χορήγησης µπορεί να γίνει ανάλογα µε τον βαθµό τοξικότητας που παρουσιάζεται στον ασθενή.
Μη µικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύµονα Mονοθεραπεία Η συνιστώµενη δόση γεµσιταβίνης είναι 1.000 mg/m² επιφάνειας σώματος, χορηγούµενη µε ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών. Αυτή θα πρέπει να επαναλαµβάνεται µια φορά την εβδοµάδα επί 3 εβδοµάδες, ακολουθούµενη από µια περίοδο διακοπής, διάρκειας µιας εβδοµάδας.
Αυτός ο κύκλος των 4 εβδοµάδων θα πρέπει να επαναλαµβάνεται. Μείωση της δόσης σε κάθε κύκλο ή κατά τη διάρκεια κύκλου χορήγησης µπορεί να γίνει µε βάση τον βαθµό τοξικότητας που παρουσιάζεται στον ασθενή.
Συνδυασµένη αγωγή Η συνιστώµενη δόση γεµσιταβίνης είναι 1.250 mg/m² επιφάνειας σώματος, χορηγούµενη µε ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών, χορηγούμενη την 1η και 8η ηµέρα του κύκλου χορήγησης (21 ηµέρες). Μείωση της δόσης σε κάθε κύκλο ή κατά τη διάρκεια κύκλου χορήγησης γίνεται µε βάση τον βαθµό τοξικότητας που παρουσιάζεται στον ασθενή.
Η σισπλατίνη έχει χρησιµοποιηθεί σε δοσολογικά σχήµατα µεταξύ 75-100 mg/m2 µια φορά κάθε 3 εβδοµάδες.
Καρκίνος μαστού Συνδυασµένη αγωγή Ο συνδυασµός γεµσιταβίνης µε πακλιταξέλη συνιστάται με χορήγηση πακλιταξέλης (175 mg/m²) την 1η ηµέρα µε ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας περίπου 3 ωρών ακολουθούµενη από γεµσιταβίνη (1.250 mg/m²) µε ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών κατά την 1η και 8η ηµέρα κάθε 21ήµερου κύκλου χορήγησης.
Μείωση της δόσης σε κάθε κύκλο ή κατά τη διάρκεια κύκλου χορήγησης µπορεί να γίνει µε βάση τον βαθµό τοξικότητας που παρουσιάζεται στον ασθενή. Οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν απόλυτο αριθµό κοκκιοκυττάρων τουλάχιστον 1.500 (x 106/l), πριν από την έναρξη χορήγησης του συνδυασµού της γεµσιταβίνης µε πακλιταξέλη.
Καρκίνος ωοθηκών Συνδυασµένη αγωγή Ο συνδυασμός γεµσιταβίνης µε καρβοπλατίνη συνιστάται να χρησιμοποιείται με χορήγηση γεμσιταβίνης 1.000 mg/m² την 1η και την 8η ηµέρα κάθε 21ήµερου κύκλου χορήγησης µε ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών. Μετά την έγχυση της γεµσιταβίνης, η καρβοπλατίνη χορηγείται την 1η ηµέρα με στόχο την επίτευξη περιοχής κάτω από την καµπύλη AUC των 4,0 mg/mlꞏmin. Μείωση της δόσης σε κάθε κύκλο ή κατά τη διάρκεια κύκλου χορήγησης γίνεται µε βάση τον βαθµό τοξικότητας που παρουσιάζεται στον ασθενή.
Παρακολούθηση της τοξικότητας και δοσολογικές µεταβολές λόγω τοξικότητας
Δοσολογικές µεταβολές λόγω µη αιµατολογικής τοξικότητας Για την ανίχνευση µη-αιµατολογικής τοξικότητας πρέπει να γίνεται περιοδικά, φυσική εξέταση και έλεγχοι της νεφρικής και ηπατικής λειτουργίας. Μείωση της δόσης σε κάθε κύκλο χορήγησης ή κατά τη διάρκεια του κύκλου χορήγησης µπορεί να γίνει ανάλογα µε τον βαθµό τοξικότητας που παρουσιάζεται σε κάθε ασθενή. Γενικά, η θεραπεία µε γεµσιταβίνη πρέπει να αναστέλλεται ή να µειώνεται, για σοβαρή (Βαθµού 3 ή 4) µη-αιµατολογική τοξικότητα, εκτός της ναυτίας/εµέτου, ανάλογα µε την κρίση του θεράποντος ιατρού. Η χορήγηση των δόσεων πρέπει να ανασταλεί έως ότου η τοξικότητα εξαλειφθεί, σύµφωνα µε τη γνώµη του θεράποντος ιατρού.
Για τη ρύθµιση της δοσολογίας στη συνδυασµένη θεραπεία µε σισπλατίνη, καρβοπλατίνη και πακλιταξέλη, παρακαλείστε να ανατρέξετε στην αντίστοιχη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος.
Δοσολογικές µεταβολές λόγω αιµατολογικής τοξικότητας Έναρξη κάθε κύκλου χορήγησης Για όλες τις ενδείξεις, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται πριν από τη χορήγηση κάθε δόσης µε µέτρηση των αιµοπεταλίων και των κοκκιοκυττάρων. Οι ασθενείς πρέπει να έχουν απόλυτο αριθµό κοκκιοκυττάρων τουλάχιστον 1.500 (x 106/l) και απόλυτο αριθµό αιµοπεταλίων 100.000 (x 106/l), πριν από την έναρξη του κύκλου θεραπείας.
Κατά τη διάρκεια κάθε κύκλου χορήγησης Οι δοσολογικές µεταβολές της γεµσιταβίνης µέσα σε κάθε κύκλο πρέπει να γίνονται σύµφωνα µε τους ακόλουθους πίνακες:
| Δοσολογικές µεταβολές της γεµσιταβίνης µέσα στον κύκλο θεραπείας καρκίνου της ουροδόχου κύστης, του µη µικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύµονα και καρκίνου του παγκρέατος, ως µονοθεραπεία ή σε συνδυασµένη αγωγή µε σισπλατίνη | ||
|---|---|---|
| Απόλυτος αριθµός κοκκιοκυττάρων (x 106/l) | Αριθµός αιµοπεταλίων (x 106/l) | Ποσοστό της συνηθισμένης δόσης της γεμσιταβίνης (%) |
| > 1.000 και | > 100.000 | 100 |
| 500-1.000 ή | 50.000-100.000 | 75 |
| < 500 ή | < 50.000 | Αναστολή χορήγησης* |
* Η θεραπεία που παραλείφθηκε δεν θα ξαναρχίζει κατά τη διάρκεια του κύκλου χορήγησης, πριν ο απόλυτος αριθµός κοκκιοκυττάρων φτάσει τουλάχιστον τα 500 (x 106/l) και ο αριθµός αιµοπεταλίων φτάσει τις 50.000 (x 106/l).
| Μεταβολή της δόσης της γεµσιταβίνης µέσα στον κύκλο θεραπείας καρκίνου του µαστού σε συνδυασµένη αγωγή µε πακλιταξέλη | ||
|---|---|---|
| Απόλυτος αριθµός κοκκιοκυττάρων (x 106/l) | Αριθµός αιµοπεταλίων (x 106/l) | Ποσοστό της συνηθισμένης δόσης της γεμσιταβίνης (%) |
| ≥ 1.200 και | > 75.000 | 100 |
| 1.000-< 1.200 ή | 50.000-75.000 | 75 |
| 700-< 1.000 και | ≥ 50.000 | 50 |
| < 700 ή | < 50.000 | Αναστολή χορήγησης* |
* Η θεραπεία που παραλείφθηκε δεν θα ξαναρχίζει κατά τη διάρκεια του κύκλου χορήγησης. Η θεραπεία θα αρχίσει την 1η µέρα του επόµενου κύκλου και όταν ο απόλυτος αριθµός κοκκιοκυττάρων φτάσει τουλάχιστον τα 1.500 (x 106/l) και ο αριθµός αιµοπεταλίων φτάσει τις 100.000 (x 106/l).
| Μεταβολή της δόσης της γεµσιταβίνης µέσα στον κύκλο θεραπείας καρκίνου των ωοθηκών σε συνδυασµένη αγωγή µε καρβοπλατίνη | ||
|---|---|---|
| Απόλυτος αριθµός κοκκιοκυττάρων (x 106/l) | Αριθµός αιµοπεταλίων (x 106/l) | Ποσοστό της συνηθισμένης δόσης της γεμσιταβίνης (%) |
| > 1.500 και | ≥ 100.000 | 100 |
| 1.000-1.500 ή | 75.000-100.000 | 50 |
| < 1.000 ή | < 75.000 | Αναστολή χορήγησης* |
* Η θεραπεία που παραλείφθηκε δεν θα ξαναρχίζει κατά τη διάρκεια του κύκλου χορήγησης. Η θεραπεία θα αρχίσει την 1η µέρα του επόµενου κύκλου και όταν ο απόλυτος αριθµός κοκκιοκυττάρων φτάσει τουλάχιστον τα 1.500 (x 106/l) και ο αριθµός αιµοπεταλίων φτάσει τις 100.000 (x 106/l).
Δοσολογικές µεταβολές εξαιτίας αιµατολογικής τοξικότητας σε διαδοχικούς κύκλους, για όλες τις ενδείξεις Η δόση της γεµσιταβίνης θα πρέπει να µειωθεί στο 75% της αρχικής δόσης του πρώτου κύκλου της θεραπείας, σε περίπτωση εµφάνισης των παρακάτω αιµατολογικών τοξικοτήτων:
• Απόλυτος αριθµός κοκκιοκυττάρων < 500 x 106/l για περισσότερο από 5 ηµέρες
• Απόλυτος αριθµός κοκκιοκυττάρων < 100 x 106/l για περισσότερο από 3 ηµέρες
• Εµπύρετη ουδετεροπενία
• Αιµοπετάλια < 25.000 x 106/l
• Καθυστέρηση του κύκλου χορήγησης για περισσότερο από 1 εβδοµάδα λόγω τοξικότητας Τρόπος χορήγησης Η γεμσιταβίνη είναι καλά ανεκτή κατά τη διάρκεια της έγχυσης και µπορεί να χορηγηθεί και σε περιπατητικούς ασθενείς. Εάν παρατηρηθεί εξαγγείωση, γενικά, η έγχυση θα πρέπει να διακοπεί αµέσως και να ξεκινήσει πάλι σε άλλο αιµοφόρο αγγείο. Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά µετά τη χορήγηση της δόσης.
Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ.
παράγραφο 6.6.
Ειδικοί πληθυσµοί Ασθενείς µε νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία Η γεµσιταβίνη πρέπει να χορηγείται µε προσοχή σε ασθενείς µε ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία, καθώς δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες από κλινικές µελέτες που να οδηγούν σε ξεκάθαρες δοσολογικές συστάσεις για αυτόν τον πληθυσµό ασθενών (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Ηλικιωµένοι (> 65 ετών)
Η γεµσιταβίνη είναι καλά ανεκτή σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών. ∆εν υπάρχουν στοιχεία που να υποδεικνύουν ότι άλλες δοσολογικές προσαρµογές, εκτός από εκείνες που συνιστώνται για όλους τους ασθενείς, είναι απαραίτητες στους ηλικιωµένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός (< 18 ετών)
Η χορήγηση της γεµσιταβίνης σε παιδιά κάτω των 18 ετών δεν συνιστάται λόγω ανεπαρκών στοιχείων σχετικά µε την ασφάλεια και την αποτελεσµατικότητά της.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Γαλουχία (βλ. παράγραφο 4.6).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Η παράταση του χρόνου έγχυσης και η αύξηση της συχνότητας χορήγησης των δόσεων έχουν αποδειχθεί ότι αυξάνουν την τοξικότητα.
Αιµατολογική τοξικότητα Η γεµσιταβίνη µπορεί να καταστείλει τη λειτουργία του µυελού των οστών και εκδηλώνεται µε λευκοπενία, θροµβοπενία και αναιµία.
Οι ασθενείς που θα λάβουν γεµσιταβίνη πρέπει να παρακολουθούνται, πριν από τη χορήγηση κάθε δόσης, µε µετρήσεις του αριθµού των αιµοπεταλίων, λευκοκυττάρων και κοκκιοκυττάρων. Αν οι µετρήσεις αυτές δείξουν φαρμακοεπαγώμενη καταστολή του µυελού των οστών, πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο η χορήγηση του φαρμάκου να ανασταλεί ή να τροποποιηθεί (βλ. παράγραφο 4.2).
Παρόλα αυτά, η καταστολή του µυελού έχει βραχεία διάρκεια και συνήθως δεν οδηγεί σε µείωση της δοσολογίας και σπάνια σε διακοπή της.
Οι τιµές των έµµορφων στοιχείων του αίµατος είναι δυνατό να εξακολουθήσουν να παρουσιάζουν µείωση και µετά τη διακοπή χορήγησης της γεµσιταβίνης. Η έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς µε επιβαρυμένη λειτουργία του µυελού των οστών πρέπει να γίνεται µε προσοχή. Όπως συµβαίνει και µε άλλα κυτταροτοξικά φάρµακα, όταν η γεµσιταβίνη συγχορηγείται µε άλλη χηµειοθεραπεία, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ο κίνδυνος αθροιστικής καταστολής του µυελού των οστών.
Ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία Η γεμσιταβίνη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία, καθώς δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες από κλινικές μελέτες που να οδηγούν σε μια ξεκάθαρη δοσολογική σύσταση για αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2).
Η χορήγηση της γεµσιταβίνης σε ασθενείς µε συνυπάρχουσες ηπατικές µεταστάσεις ή µε προϋπάρχον ιατρικό ιστορικό ηπατίτιδας, αλκοολισµού ή κίρρωσης του ήπατος µπορεί να οδηγήσει σε επιδείνωση της υποκείμενης ηπατικής δυσλειτουργίας.
Θα πρέπει να εκτελείται περιοδικά εργαστηριακή αξιολόγηση της νεφρικής και ηπατικής λειτουργίας (συµπεριλαµβανοµένων και ιολογικών εξετάσεων).
Συνδυασµένη ακτινοθεραπεία Συνδυασµένη ακτινοθεραπεία (χορηγούµενη ταυτόχρονα ή µε διαφορά ≤ 7 ηµερών): Έχει αναφερθεί τοξικότητα (βλ. παράγραφο 4.5 για λεπτομέρειες και συστάσεις για τη χρήση).
Εµβόλια ζώντων μικροοργανισμών Χρήση του εµβολίου κίτρινου πυρετού και άλλων εµβολίων ζώντων αδρανοποιημένων μικροοργανισμών δεν συνιστάται σε ασθενείς που λαµβάνουν θεραπεία µε γεµσιταβίνη (βλ.
παράγραφο 4.5).
Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας Αναφορές συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES), με δυνητικά σοβαρές επιπτώσεις, έχουν αναφερθεί για ασθενείς που έλαβαν γεμσιταβίνη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες χημειοθεραπείας. Στους περισσότερους ασθενείς που εμφάνισαν PRES, αναφέρθηκε οξεία υπέρταση και επιληπτικού τύπου δραστηριότητα, ενώ άλλα συμπτώματα όπως κεφαλαλγία, ληθαργικότητα, σύγχυση και τύφλωση ενδέχεται να παρουσιαστούν. Ιδανικά, η διάγνωση επιβεβαιώνεται με μαγνητική τομογραφία (MRI).
Το PRES ήταν συνήθως αναστρέψιμο, όταν λήφθηκαν τα κατάλληλα υποστηρικτικά μέτρα. Αν εμφανιστεί PRES κατά τη θεραπεία, η γεμσιταβίνη πρέπει να διακοπεί οριστικά και να εφαρμοστούν υποστηρικτικά μέτρα, περιλαμβανομένων του ελέγχου της αρτηριακής πίεσης και της αντι- επιληπτικής αγωγής.
Καρδιαγγειακό Λόγω του κινδύνου καρδιακών και/ή αγγειακών διαταραχών µε τη χορήγηση της γεµσιταβίνης, πρέπει να ληφθεί ιδιαίτερη προσοχή στους ασθενείς που παρουσιάζουν ιστορικό καρδιαγγειακών επεισοδίων.
Σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών Το σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν γεμσιταβίνη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες (βλ. παράγραφο 4.8). Η κατάσταση είναι θεραπεύσιμη, αν διαγνωσθεί νωρίς και αντιμετωπιστεί κατάλληλα, ωστόσο, έχουν αναφερθεί και θανατηφόρα περιστατικά. Το σύνδρομο αφορά στη συστηματική υπερ-διαπερατότητα των τριχοειδών, κατά τη διάρκεια της οποίας υγρά και πρωτεΐνες από τον ενδοαγγειακό χώρο διαφεύγουν στον μεσοκυττάριο χώρο. Τα κλινικά χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν γενικευμένο
οίδημα, αύξηση σωματικού βάρους, υπολευκωματιναιμία, σοβαρή υπόταση, οξεία νεφρική δυσλειτουργία και πνευμονικό οίδημα. Η γεμσιταβίνη θα πρέπει να διακόπτεται και να εφαρμόζονται υποστηρικτικά μέτρα αν το σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών εξελιχθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Το σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών μπορεί να συμβεί σε μετέπειτα κύκλους και στη βιβλιογραφία έχει συσχετιστεί με το σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας ενηλίκων.
Αναπνευστικό Η θεραπεία µε γεµσιταβίνη έχει συσχετιστεί µε περιπτώσεις αναπνευστικών συµβαµάτων, µερικές φορές σοβαρών (όπως πνευµονικό οίδηµα, διάµεση πνευµονίτιδα ή σύνδροµο της αναπνευστικής δυσχέρειας ενηλίκων (ARDS)). Σε περίπτωση εµφάνισης τέτοιων συµβαµάτων, η θεραπεία µε γεµσιταβίνη πρέπει να διακοπεί. Η άµεση χορήγηση υποστηρικτικής αγωγής µπορεί να βοηθήσει στη βελτίωση αυτών των καταστάσεων.
Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (SCARs) συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS), της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (TEN) και της οξείας γενικευμένης εξανθηματικής φλυκταίνωσης (AGEP), οι οποίες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες, έχουν αναφερθεί σε σχέση με τη θεραπεία με γεμσιταβίνη. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτές τις αντιδράσεις, η γεμσιταβίνη θα πρέπει να διακοπεί αμέσως.
Από τους νεφρούς Ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο Κλινικά ευρήµατα σχετικά µε το αιµολυτικό ουραιµικό σύνδροµο (HUS) έχουν αναφερθεί σπάνια (μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου), σε ασθενείς που λάμβαναν γεµσιταβίνη (βλ. παράγραφο 4.8).
Το HUS είναι μια δυνητικά απειλητική για τη ζωή διαταραχή. Η χορήγηση της γεµσιταβίνης θα πρέπει να διακόπτεται µε την εµφάνιση αρχικών συµπτωµάτων µικροαγγειοπαθητικής αιµολυτικής αναιµίας, όπως είναι η ταχεία πτώση αιµοσφαιρίνης µε συνοδό θροµβοπενία, η αύξηση χολερυθρίνης ορού, κρεατινίνης ορού, αζώτου ουρίας αίµατος ή LDH. Η νεφρική ανεπάρκεια µπορεί να µην είναι αναστρέψιµη ακόµη και µετά τη διακοπή της αγωγής και µπορεί να χρειασθεί αιμοδιΰλιση.
Γονιµότητα Σε µελέτες γονιµότητας, η χορήγηση της γεµσιταβίνης προκάλεσε υποσπερματογένεση σε αρσενικά ποντίκια (βλ. παράγραφο 5.3). Εποµένως, οι άνδρες που λαµβάνουν θεραπεία µε γεµσιταβίνη συστήνεται να µην τεκνοποιήσουν κατά τη διάρκεια και για χρονικό διάστηµα έως και 3 µηνών µετά τη θεραπεία και να ζητήσουν περαιτέρω συµβουλές σχετικά µε την κρυοσυντήρηση σπέρµατος πριν από την έναρξη της θεραπείας, εξαιτίας της πιθανότητας για στειρότητα που οφείλεται στη θεραπεία µε γεµσιταβίνη (βλ. παράγραφο 4.6).
Νάτριο Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά φιαλίδιο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης
∆εν έχουν πραγµατοποιηθεί συγκεκριμένες µελέτες αλληλεπιδράσεων (βλ. παράγραφο 5.2).
Ακτινοθεραπεία Ταυτόχρονη (χορηγούµενη ταυτόχρονα ή µε διαφορά ≤ 7 ηµερών) – Η τοξικότητα που συνδέεται µε αυτή τη συνδυασµένη θεραπεία εξαρτάται από πολλούς διαφορετικούς παράγοντες, περιλαµβανοµένων της δόσης της γεµσιταβίνης, της συχνότητας χορήγησης της γεµσιταβίνης, της δόσης της ακτινοβολίας, της τεχνικής προγραµµατισµού της ακτινοθεραπείας, του στοχευόµενου ιστού και του στοχευόµενου όγκου.
Προκλινικές και κλινικές µελέτες έχουν δείξει ότι η χορήγηση της γεµσιταβίνης έχει ακτινοευαισθητοποιό δραστηριότητα. Στη µοναδική µελέτη όπου η γεµσιταβίνη σε δόσεις
1.000 mg/m², χορηγήθηκε ταυτόχρονα για έως 6 διαδοχικές εβδοµάδες µε θεραπευτική ακτινοβολία θωρακικής χώρας, σε ασθενείς µε µη µικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύµονα, παρατηρήθηκε σημαντική τοξικότητα µε τη µορφή σοβαρής και δυνητικά απειλητικής για τη ζωή βλεννογονίτιδας, κυρίως οισοφαγίτιδας και πνευµονίτιδας, ιδιαίτερα σε ασθενείς οι οποίοι ελάµβαναν µεγάλες ποσότητες ακτινοθεραπείας [µέσος όγκος δόσης 4.795 cm3]. Οι µελέτες που έχουν διεξαχθεί µετέπειτα αναφέρουν πως είναι εφικτό να χορηγηθεί η γεµσιταβίνη σε µικρότερες δόσεις ταυτόχρονα µε ακτινοθεραπεία με προβλεπόµενη τοξικότητα, όπως σε µια φάσης ΙΙ µελέτη µε µη µικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύµονα, όπου εφαρµόστηκαν θωρακικές δόσεις ακτινοβολίας των 66 Gy ταυτόχρονα µε γεµσιταβίνη (600 mg/m2, 4 φορές) και σισπλατίνη (80 mg/m2, 2 φορές) κατά τη διάρκεια 6 εβδοµάδων. Το βέλτιστο σχήµα για την ασφαλέστερη χορήγηση γεµσιταβίνης σε συνδυασµό µε θεραπευτικές δόσεις ακτινοβολίας δεν έχει τεκµηριωθεί ακόμη σε όλους τους τύπους καρκίνου.
Μη ταυτόχρονη (χορηγούµενη µε διαφορά > 7 ηµερών) – Η ανάλυση των δεδοµένων δεν δείχνει ενίσχυση της τοξικότητας όταν η γεµσιταβίνη χορηγείται περισσότερο από 7 ηµέρες πριν ή µετά την ακτινοθεραπεία, εκτός από την αναµνηστική ακτινοβολία. Τα στοιχεία υποδεικνύουν ότι η έναρξη χορήγησης της γεµσιταβίνης μπορεί να γίνει αµέσως µόλις εξαλειφθούν τα οξέα συµπτώµατα της ακτινοθεραπείας ή τουλάχιστον µία εβδοµάδα µετά την ακτινοθεραπεία.
Tραύµατα από ακτινοθεραπεία έχουν αναφερθεί στους στοχευόµενους ιστούς (π.χ. οισοφαγίτιδα, κολίτιδα και πνευµονίτιδα) σε συνδυασµό µε ταυτόχρονη και µη-ταυτόχρονη χορήγηση γεµσιταβίνης.
Άλλα Η χρήση του εµβολίου του κίτρινου πυρετού και άλλων εµβολίων ζώντων αδρανοποιηµένων μικροοργανισμών δεν συνιστώνται λόγω του κινδύνου συστηµατικής, ενδεχοµένως θανατηφόρας, ασθένειας, ιδιαίτερα σε ανοσοκατασταλµένους ασθενείς.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες Λόγω του γονοτοξικού δυναμικού της γεμσιταβίνης (βλ. παράγραφο 5.3), οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με γεμσιταβίνη και για 6 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.
Συνιστάται στους άνδρες να χρησιμοποιούν αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης και να μην τεκνοποιούν ενώ λαμβάνουν γεμσιταβίνη και για 3 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.
Κύηση ∆εν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της γεµσιταβίνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Σύµφωνα µε τα αποτελέσματα από µελέτες σε ζώα και τον µηχανισµό δράσης της γεµσιταβίνης, αυτή δεν πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.
Οι γυναίκες θα πρέπει να συμβουλεύονται να µην προχωρήσουν σε εγκυµοσύνη κατά τη θεραπεία µε γεµσιταβίνη και να ενηµερώσουν άµεσα τον θεράποντα γιατρό τους στην περίπτωση που αυτό τελικά συµβεί.
Θηλασμός ∆εν είναι γνωστό αν η γεµσιταβίνη απεκκρίνεται στο µητρικό γάλα και δεν µπορούν να αποκλεισθούν ανεπιθύµητες αντιδράσεις στο βρέφος που θηλάζει. Συνεπώς, συνιστάται να διακόπτεται η γαλουχία κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε γεµσιταβίνη.
Γονιµότητα Σε µελέτες γονιµότητας, η χορήγηση της γεµσιταβίνης προκάλεσε υποσπερµατογένεση σε αρσενικά ποντίκια (βλ. παράγραφο 5.3). Εποµένως, στους άνδρες που λαµβάνουν θεραπεία µε γεµσιταβίνη συστήνεται να µην τεκνοποιήσουν κατά τη διάρκεια και σε χρονικό διάστηµα έως και 3 µηνών µετά τη θεραπεία και να ζητήσουν περαιτέρω συµβουλές σχετικά µε την κρυοσυντήρηση σπέρµατος πριν
από την έναρξη της θεραπείας, εξαιτίας της πιθανότητας για στειρότητα, που οφείλεται στη θεραπεία µε γεµσιταβίνη.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανημάτων
∆εν έχουν πραγµατοποιηθεί µελέτες για τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανημάτων. Ωστόσο, έχει αναφερθεί ότι η γεµσιταβίνη ενδέχεται να προκαλέσει από ήπια έως µέτρια υπνηλία, ιδιαίτερα σε συνδυασµό µε την κατανάλωση αλκοόλ. Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται να αποφεύγουν την οδήγηση ή τον χειρισµό µηχανημάτων, µέχρι να εξακριβωθεί ότι δεν θα υποστούν υπνηλία.
4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες
Οι πιο συχνά αναφερόµενες ανεπιθύµητες ενέργειες που σχετίζονται µε τη θεραπεία µε γεμσιταβίνη περιλαµβάνουν: ναυτία µε ή χωρίς έµετο, αυξημένα επίπεδα τρανσαµινασών (AST/ALT) και αλκαλικής φωσφατάσης, που αναφέρθηκαν σε ποσοστό περίπου 60% των ασθενών, πρωτεϊνουρία και αιµατουρία που αναφέρθηκαν σε ποσοστό περίπου 50% των ασθενών, δύσπνοια που αναφέρθηκε σε ποσοστό 10-40% των ασθενών (υψηλότερη συχνότητα εµφάνισης σε ασθενείς µε καρκίνο του πνεύµονα), αλλεργικά δερµατικά εξανθήµατα που αναφέρθηκαν σε ποσοστό περίπου 25% των ασθενών και που σχετίζονται µε κνησµό σε ποσοστό 10% των ασθενών.
Η συχνότητα και η σοβαρότητα των ανεπιθύµητων ενεργειών επηρεάζονται από τη δοσολογία, τον ρυθµό έγχυσης και τα διαστήµατα µεταξύ των δόσεων (βλ. παράγραφο 4.4.). Aνεπιθύµητες ενέργειες µε δοσοπεριοριστική τοξικότητα είναι η µείωση του αριθµού των θροµβοκυττάρων, των λευκοκυττάρων και των κοκκιοκυττάρων (βλ. παράγραφο 4.2).
∆εδοµένα κλινικών δοκιµών Οι συχνότητες ορίζονται ως: Πολύ συχνές (≥ 1/10), Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), Πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Ο ακόλουθος πίνακας ανεπιθύµητων ενεργειών και συχνοτήτων βασίζεται στα δεδοµένα κλινικών δοκιµών. Μέσα σε κάθε οµάδα συχνοτήτων, οι ανεπιθύµητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
| Κατηγορία Οργανικού Συστήµατος | Οµάδα συχνοτήτων |
|---|---|
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Συχνές • Λοιμώξεις Μη γνωστές • Σήψη |
| ∆ιαταραχές του αίματος και του λεµφικού συστήµατος | Πολύ συχνές • Λευκοπενία (Ουδετεροπενία Βαθµού 3 = 19,3 %, Βαθµού 4 = 6 %) Η καταστολή του µυελού των οστών είναι συνήθως ήπια έως µέτρια και επηρεάζει κυρίως τον αριθµό των κοκκιοκυττάρων (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). • Θροµβοπενία • Αναιµία Συχνές • Εµπύρετη ουδετεροπενία Πολύ σπάνιες • Θροµβοκυτταραιµία • Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια |
| ∆ιαταραχές του ανοσοποιητικού | Πολύ σπάνιες |
| συστήµατος | • Αναφυλακτοειδής αντίδραση |
|---|---|
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Συχνές • Ανορεξία |
| ∆ιαταραχές του νευρικού συστήµατος | Συχνές • Κεφαλαλγία • Αϋπνία • Υπνηλία Όχι συχνές • Αγγειοεγκεφαλικό επεισόδιο Πολύ σπάνιες • Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (βλ. παράγραφο 4.4) |
| Καρδιακές διαταραχές | Όχι συχνές • Αρρυθμίες, επικρατέστερα η υπερκοιλιακή • Καρδιακή ανεπάρκεια Σπάνιες • Έµφραγµα του µυοκαρδίου |
| Αγγειακές διαταραχές | Σπάνιες • Κλινικά σημεία περιφερικής αγγειίτιδας και γάγγραινας • Υπόταση Πολύ σπάνιες • Σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών (βλ. παράγραφο 4.4) |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές µεσοθωρακίου | Πολύ συχνές • ∆ύσπνοια –συνήθως ήπια και μικρή σε διάρκεια, υποχωρεί χωρίς θεραπεία Συχνές • Βήχας • Ρινίτιδα Όχι συχνές • ∆ιάµεση πνευµονίτιδα (βλ. παράγραφο 4.4) • Βρογχόσπασµος – συνήθως ήπιος και παροδικός, αλλά µπορεί να χρειαστεί παρεντερική θεραπεία Σπάνιες • Πνευμονικό οίδημα • Σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας σε ενήλικες (βλ. παράγραφο 4.4) |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Πολύ συχνές • Έµετος • Ναυτία Συχνές • ∆ιάρροια • Στοµατίτιδα και εξέλκωση στόµατος • ∆υσκοιλιότητα Πολύ σπάνιες • Ισχαιμική κολίτιδα |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Πολύ συχνές • Αύξηση των ηπατικών τρανσαµινασών (AST και ALT) και της αλκαλικής φωσφατάσης |
| Συχνές • Αυξηµένη χολερυθρίνη Όχι συχνές • Σοβαρή ηπατοτοξικότητα, περιλαμβανομένης της ηπατικής ανεπάρκειας και του θανάτου Σπάνιες • Αυξηµένη γ-γλουταµυλτρανσφεράση (γ-GT) | |
|---|---|
| ∆ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού | Πολύ συχνές • Αλλεργικά δερµατικά εξανθήματα που συχνά σχετίζονται µε κνησµό • Αλωπεκία Συχνές • Κνησµός • Εφίδρωση Σπάνιες • Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, περιλαμβανομένης της απολέπισης και των πομφολυγωδών δερματικών εξανθημάτων Εξέλκωση • Κύστη και δημιουργία έλκους • Απολέπιση Πολύ σπάνιες • Τοξική επιδερμική νεκρόλυση Σύνδρομο Stevens-Johnson Μη γνωστές • Ψευδοκυτταρίτιδα • Oξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση |
| ∆ιαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος και του συνδετικού ιστού | Συχνές • Οσφυαλγία • Μυαλγία |
| ∆ιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Πολύ συχνές • Αιµατουρία • Ήπια πρωτεϊνουρία Όχι συχνές • Νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.4) • Ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο (βλ. παράγραφο 4.4) |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Πολύ συχνές • Συµπτώµατα τύπου γρίπης-τα πιο συχνά συµπτώµατα είναι πυρετός, κεφαλαλγία, ρίγη, µυαλγία, εξασθένιση και ανορεξία. Βήχας, ρινίτιδα, αίσθηµα κακουχίας, εφίδρωση και δυσκολίες στον ύπνο έχουν, επίσης, αναφερθεί. • Οίδηµα/περιφερικό οίδηµαπεριλαµβανοµένου και του οιδήµατος του προσώπου. Η εµφάνιση οιδήµατος είναι αναστρέψιµη µετά τη διακοπή της θεραπείας. Συχνές • Πυρετός • Εξασθένιση • Ρίγη |
• Αντιδράσεις στο σηµείο της ένεσης – κυρίως ήπιας φύσης Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές Σπάνιες θεραπευτικών χειρισµών • Τοξικότητα ακτινοθεραπείας (βλ. παράγραφο 4.5)
• Δερματοπάθεια λόγω προηγηθείσας ακτινοβολίας Συνδυασµένη αγωγή στον καρκίνο του µαστού Η συχνότητα των αιµατολογικών τοξικοτήτων βαθµού 3 και 4, ιδιαίτερα της ουδετεροπενίας, αυξάνεται όταν η γεµσιταβίνη χορηγείται σε συνδυασµό µε πακλιταξέλη. Παρόλα αυτά, η αύξηση αυτών των ανεπιθύµητων ενεργειών δεν συνδέεται µε αύξηση της επίπτωσης των λοιμώξεων ή των αιµορραγικών επεισοδίων. Η κόπωση και η εµπύρετη ουδετεροπενία εµφανίζονται πιο συχνά όταν η γεµσιταβίνη χρησιµοποιείται σε συνδυασµό µε πακλιταξέλη. Η κόπωση, η οποία δεν σχετίζεται µε αναιµία, συνήθως σταµατάει µετά τον πρώτο κύκλο χορήγησης.
| Ανεπιθύµητες ενέργειες µε Βαθµό Τοξικότητας 3 και 4 Πακλιταξέλη έναντι γεµσιταβίνης και πακλιταξέλης | ||||
|---|---|---|---|---|
| Αριθµός (%) των Ασθενών | ||||
| Οµάδα θεραπείας µε Πακλιταξέλη (N=259) | Οµάδα θεραπείας µε Γεµσιταβίνη και Πακλιταξέλη (N=262) | |||
| Τοξικότητα Βαθµού 3 | Τοξικότητα Βαθµού 4 | Τοξικότητα Βαθµού 3 | Τοξικότητα Βαθµού 4 | |
| Εργαστηριακές | ||||
| Αναιµία | 5 (1,9) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 3 (1,1) |
| Θροµβοπενία | 0 | 0 | 14 (5,3) | 1 (0,4) |
| Ουδετεροπενία | 11 (4,2) | 17 (6,6)* | 82 (31,3) | 45 (17,2)* |
| Μη-εργαστηριακές | ||||
| Εµπύρετη ουδετεροπενία | 3 (1,2) | 0 | 12 (4,6) | 1 (0,4) |
| Κόπωση | 3 (1,2) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 2 (0,8) |
| ∆ιάρροια | 5 (1,9) | 0 | 8 (3,1) | 0 |
| Κινητική νευροπάθεια | 2 (0,8) | 0 | 6 (2,3) | 1 (0,4) |
| Αισθητική νευροπάθεια | 9 (3,5) | 0 | 14 (5,3) | 1 (0,4) |
* Ουδετεροπενία µε Βαθµό τοξικότητας 4 που διαρκεί περισσότερες από 7 ηµέρες παρατηρήθηκε σε 12,6% των ασθενών στην ομάδα με συνδυασµένη θεραπεία και σε 5,0% των ασθενών στην οµάδα θεραπείας µε πακλιταξέλη.
Συνδυασµένη αγωγή στον καρκίνο ουροδόχου κύστης
| Ανεπιθύµητες ενέργειες µε Βαθµό Τοξικότητας 3 και 4 MVAC έναντι γεµσιταβίνης και σισπλατίνης | ||||
|---|---|---|---|---|
| Αριθµός (%) των Ασθενών | ||||
| MVAC (µεθοτρεξάτη, βινβλαστίνη, δοξορουβικίνη και σισπλατίνη) οµάδα θεραπείας (N=196) | Οµάδα θεραπείας µε Γεµσιταβίνη και σισπλατίνη (N=200) | |||
| Τοξικότητα Βαθµού 3 | Τοξικότητα Βαθµού 4 | Τοξικότητα Βαθµού 3 | Τοξικότητα Βαθµού 4 | |
| Εργαστηριακές | ||||
| Αναιµία | 30 (16) | 4 (2) | 47 (24) | 7 (4) |
| Θροµβοπενία | 15 (8) | 25 (13) | 57 (29) | 57 (29) |
| Μη-εργαστηριακές | ||||
| Ναυτία και έμετος | 37 (19) | 3 (2) | 44 (22) | 0 (0) |
| Διάρροια | 15 (8) | 1 (1) | 6 (3) | 0 (0) |
|---|---|---|---|---|
| Λοίμωξη | 19 (10) | 10 (5) | 4 (2) | 1 (1) |
| Στοματίτιδα | 34 (18) | 8 (4) | 2 (1) | 0 (0) |
Συνδυασµένη αγωγή στον καρκίνο ωοθηκών
| Ανεπιθύµητες ενέργειες µε Βαθµό Τοξικότητας 3 και 4 Καρβοπλατίνη έναντι γεµσιταβίνης και καρβοπλατίνης | ||||
|---|---|---|---|---|
| Αριθµός (%) των Ασθενών | ||||
| Οµάδα θεραπείας µε Καρβοπλατίνη (N=174) | Οµάδα θεραπείας µε Γεµσιταβίνη και καρβοπλατίνη (N=175) | |||
| Τοξικότητα Βαθµού 3 | Τοξικότητα Βαθµού 4 | Τοξικότητα Βαθµού 3 | Τοξικότητα Βαθµού 4 | |
| Εργαστηριακές | ||||
| Αναιµία | 10 (5,7) | 4 (2,3) | 39 (22,3) | 9 (5,1) |
| Ουδετεροπενία | 19 (10,9) | 2 (1,1) | 73 (41,7) | 50 (28,6) |
| Θροµβοπενία | 18 (10,3) | 2 (1,1) | 53 (30,3) | 8 (4,6) |
| Λευκοπενία | 11 (6,3) | 1 (0,6) | 84 (48,0) | 9 (5,1) |
| Μη-εργαστηριακές | ||||
| Αιµορραγία | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 3 (1,8) | 0 (0,0) |
| Εµπύρετη ουδετεροπενία | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 2 (1,1) | 0 (0,0) |
| Λοίμωξη χωρίς ουδετεροπενία | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 1 (0,6) |
Αισθητική νευροπάθεια αναφέρθηκε, επίσης, πιο συχνά στη συνδυασμένη αγωγή σε σύγκριση µε τη µονοθεραπεία καρβοπλατίνης.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:
Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-155 62, Χολαργός, Αθήνα Τηλ.: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Τηλ: +357 22608607 Φαξ: + 357 22608669 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs
4.9 Υπερδοσολογία
∆εν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για περιστατικά υπερδοσολογίας της γεµσιταβίνης. Υψηλές δόσεις έως 5.700 mg/m², έχουν χορηγηθεί σε ασθενείς ενδοφλεβίως για διάστηµα διάρκειας τουλάχιστον30 λεπτών κάθε δύο εβδοµάδες, µε κλινικά αποδεκτή τοξικότητα. Σε περίπτωση υποψίας υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται µε κατάλληλες µετρήσεις των έµµορφων συστατικών του αίµατος και θα πρέπει, αν κριθεί απαραίτητη, να χορηγηθεί υποστηρικτική θεραπεία.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι∆ΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες
Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Ανάλογο πυριµιδίνης, κωδικός ATC: L01BC05 Κυτταροτοξική δράση σε µοντέλα κυτταρικών καλλιεργειών Η γεµσιταβίνη παρουσιάζει σηµαντική κυτταροτοξική δράση έναντι ποικίλων καλλιεργειών καρκινικών κυττάρων από τρωκτικά και ανθρώπους. Παρουσιάζει εκλεκτικότητα ως προς τη φάση του κυτταρικού κύκλου, καταστρέφοντας κυρίως εκείνα τα κύτταρα που βρίσκονται στη φάση σύνθεσης του DNA (S-phase) και εµποδίζοντας, κάτω από ορισµένες συνθήκες, τη µετάβαση των κυττάρων από τη φάση G1 στη φάση S του κυτταρικού κύκλου, στο όριο των δύο φάσεων. In vitro, η κυτταροτοξική δράση της γεµσιταβίνης εξαρτάται από τη συγκέντρωση και τον χρόνο.
Αντικαρκινική δράση σε προκλινικά µοντέλα Σε μοντέλα όγκων σε ζώα, η αντικαρκινική δράση της γεµσιταβίνης εξαρτάται από το δοσολογικό σχήμα χορήγησης. Όταν η γεμσιταβίνη χορηγείται σε καθηµερινή βάση, προκαλεί θάνατο στα ζώα, με ελάχιστη αντικαρκινική δραστικότητα. Ωστόσο, εάν η γεμσιταβίνη χορηγείται κάθε τρίτη ή τέταρτη ηµέρα, µπορεί να χορηγηθεί σε µη θανατηφόρες δόσεις, οι οποίες παρουσιάζουν σημαντική αντικαρκινική δραστικότητα έναντι ευρέος φάσµατος όγκων σε ποντίκια.
Μηχανισµός δράσης Κυτταρικός µεταβολισµός και µηχανισµοί δράσης: Η γεµσιταβίνη (dFdC), η οποία είναι αντιµεταβολίτης της πυριµιδίνης, µεταβολίζεται ενδοκυτταρικά από νουκλεοτιδικές κινάσες σε ενεργά διφωσφορικά (dFdCDP) και τριφωσφορικά (dFdCTP) νουκλεοτίδια. Η κυτταροτοξική δράση της γεµσιταβίνης οφείλεται στην αναστολή της σύνθεσης του DNA µέσω δύο μηχανισμών δράσης των dFdCDP και dFdCTP. Πρώτον, η dFdCDP αναστέλλει την αναγωγάση των ριβονουκλεοτιδίων, η οποία είναι ο µοναδικός καταλύτης των αντιδράσεων σύνθεσης των τριφωσφορικών δεσοξυνουκλεοτιδίων (dCTPs), τα οποία στη συνέχεια χρησιµοποιούνται στη σύνθεση του DNA. Η αναστολή αυτού του ενζύµου από την dFdCDP ελαττώνει τη συγκέντρωση των δεσοξυνουκλεοτιδίων γενικά και ειδικότερα του dCTP. ∆εύτερον, η dFdCTP ανταγωνίζεται το dCTP για ενσωµάτωση στο νεοσυντιθέμενο DNA (αυτοενίσχυση).
Οµοίως, µία µικρή ποσότητα γεµσιταβίνης µπορεί, επίσης, να ενσωµατωθεί στο RNA. Έτσι, η µείωση στην ενδοκυτταρική συγκέντρωση του dCTP καθιστά δυνατή την ενσωµάτωση του dFdCTP στο DNA. H DNA πολυµεράση έψιλον δεν έχει τη ικανότητα να αφαιρέσει τη γεµσιταβίνη και να επιδιορθώσει τους αντιγραφόµενους κλώνους του DNA.
Μετά την ενσωµάτωση της γεµσιταβίνης στο DNA, προστίθεται ένα επιπλέον νουκλεοτίδιο στους αναπτυσσοµένους κλώνους του DNA. Μετά την προσθήκη αυτή, υπάρχει ουσιαστικά πλήρης αναστολή της περαιτέρω σύνθεσης DNA (συγκεκαλυμμένος τερµατισµός αλυσίδας). Μετά την ενσωµάτωση στο DΝΑ, η γεµσιταβίνη φαίνεται να προάγει τη διαδικασία κυτταρικού θανάτου, που είναι γνωστή ως απόπτωση.
Κλινικά στοιχεία Καρκίνος ουροδόχου κύστης Σε µια τυχαιοποιηµένη µελέτη φάσης ΙΙΙ σε 405 ασθενείς µε τοπικά προχωρηµένο ή µεταστατικό καρκίνωµα από μεταβατικό επιθήλιο, δεν παρουσιάστηκε καµία διαφορά µεταξύ των δύο οµάδων θεραπείας, γεµσιταβίνης/σισπλατίνης έναντι µεθοτρεξάτης/βινβλαστίνης/αδριαµυκίνης/σισπλατίνης (MVAC), ως προς τη µέση επιβίωση (12,8 και 14,8 µήνες, αντίστοιχα, p=0,547), τον χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου (7,4 και 7,6 µήνες, αντίστοιχα, p=0,842) και το ποσοστό ανταπόκρισης (49,4% και 45,7%, αντίστοιχα, p= 0,512). Παρόλα αυτά, η συνδυασµένη αγωγή της γεµσιταβίνης µε σισπλατίνη είχε καλύτερo προφίλ τοξικότητας από ότι µε MVAC.
Καρκίνος παγκρέατος Σε µια τυχαιοποιηµένη µελέτη φάσης ΙΙΙ σε 126 ασθενείς µε τοπικά προχωρηµένο ή µεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος, η χορήγηση της γεµσιταβίνης έδειξε στατιστικά σηµαντικά υψηλότερο
ποσοστό κλινικής ανταπόκρισης από την 5-φθοριοουρακίλη (23,8% και 4,8%, αντίστοιχα, p=0,0022).
Επίσης, στατιστικά σηµαντική παράταση του χρόνου ως την εξέλιξη από 0,9 έως 2,3 µήνες (log-rank p<0,0002) και στατιστικά σηµαντική αύξηση της µέσης επιβίωσης από 4,4 έως 5,7 µήνες (log-rank p<0,0024) παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία µε γεµσιταβίνη σε σύγκριση µε τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία µε 5-φθοριοουρακίλη.
Μη µικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύµονα Σε µια τυχαιοποιηµένη µελέτη φάσης ΙΙΙ σε 522 ασθενείς µε µη επιδεχόµενο χειρουργική επέµβαση, τοπικά προχωρηµένο ή µεταστατικό Μη Μικροκυτταρικό Καρκίνο του Πνεύµονα, η χορήγηση της γεµσιταβίνης σε συνδυασµό µε σισπλατίνη έδειξε στατιστικά σηµαντικά υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης από ότι η µεµονωµένη χορήγηση σισπλατίνης (31,0% και 12,0%, αντίστοιχα, p<0,0001). Στατιστικά σηµαντική παράταση του χρόνου ως την εξέλιξη από 3,7 έως 5,6 µήνες (log- rank p<0,0012) και στατιστικά σηµαντική αύξηση της µέσης επιβίωσης από 7,6 έως 9,1 µήνες (log- rank p<0,004) παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία µε γεµσιταβίνη/ σισπλατίνη σε σύγκριση µε τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία µε σισπλατίνη.
Σε µια άλλη τυχαιοποιηµένη µελέτη φάσης ΙΙΙ σε 135 ασθενείς µε Μη Μικροκυτταρικό Καρκίνο του Πνεύµονα σταδίου ΙΙΙΒ ή ΙV, η συνδυασµένη θεραπεία µε γεµσιταβίνη και σισπλατίνη έδειξε στατιστικά σηµαντικά υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης από ότι η συνδυασµένη αγωγή µε σισπλατίνη και ετοποσίδη (40,6% και 21,2%, αντίστοιχα, p=0,025). Στατιστικά σηµαντική παράταση του χρόνου ως την εξέλιξη από 4,3 έως 6,9 µήνες (p=0,014) παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία µε γεµσιταβίνη/σισπλατίνη σε σύγκριση µε τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία µε ετοποσίδη/σισπλατίνη.
Και στις δύο µελέτες η ανεκτικότητα ήταν παρόµοια και στις δύο οµάδες θεραπείας.
Καρκίνος ωοθηκών Σε µια τυχαιοποιηµένη µελέτη φάσης ΙΙΙ, 356 ασθενείς µε προχωρηµένο επιθηλιακό καρκίνο ωοθηκών που υποτροπίασαν τουλάχιστον 6 µήνες µετά την ολοκλήρωση της θεραπείας µε πλατίνη, τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία µε γεµσιταβίνη και καρβοπλατίνη (GCb) ή καρβοπλατίνη (Cb).
Στατιστικά σηµαντική παράταση του χρόνου ως την εξέλιξη από 5,8 έως 8,6 µήνες (log-rank p=0,0038) παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία µε GCb σε σύγκριση µε τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία µε Cb. Οι διαφορές στα ποσοστά ανταπόκρισης ήταν 47,2% στην οµάδα θεραπείας µε GCb έναντι 30,9% στην οµάδα θεραπείας µε Cb (p=0,0016) και στη µέση επιβίωση, 18 µήνες (GCb) έναντι 17,3 (Cb) (p=0,73) που ευνοούσαν την οµάδα θεραπείας µε GCb.
Καρκίνος µαστού Σε µια τυχαιοποιημένη µελέτη φάσης ΙΙΙ σε 529 ασθενείς µε µη επιδεχόµενο χειρουργική επέµβαση, τοπικά υποτροπιάζοντα ή µεταστατικό καρκίνο του µαστού, που υποτροπίασαν µετά από συμπληρωματική/επικουρική χηµειοθεραπεία, η χορήγηση της γεµσιταβίνης σε συνδυασµό µε πακλιταξέλη έδειξε στατιστικά σηµαντική παράταση του χρόνου ως την εξέλιξη από 3,98 έως 6,14 µήνες (log-rank p=0,0002) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία µε γεµσιταβίνη/πακλιταξέλη σε σύγκριση µε τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία µε πακλιταξέλη. Μετά από 377 θανάτους, ο συνολικός χρόνος επιβίωσης ήταν 18,6 µήνες έναντι 15,8 µηνών (log rank p=0,0489, HR 0,82) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία µε γεµσιταβίνη/πακλιταξέλη σε σύγκριση µε τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία µε πακλιταξέλη και το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 41,4% και 26,2%, αντίστοιχα (p=0,0002).
5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες
H φαρµακοκινητική της γεµσιταβίνης έχει µελετηθεί σε 353 ασθενείς σε επτά µελέτες. Οι 121 γυναίκες και 232 άνδρες είχαν εύρος ηλικίας από 29 έως 79 έτη. Από αυτούς τους ασθενείς, περίπου 45% είχαν µη µικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύµονα και 35% είχαν διαγνωσθεί µε καρκίνο παγκρέατος. Οι παρακάτω φαρµακοκινητικές παράµετροι παρατηρήθηκαν µε δόσεις από 500 έως 2.592 mg/m², οι οποίες χορηγήθηκαν µε έγχυση διάρκειας από 0,4 έως 1,2 ώρες.
Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσµα (που επιτυγχάνονται εντός 5 λεπτών µετά το τέλος της έγχυσης) ήταν: 3,2 έως 45,5 µg/ml. Οι συγκεντρώσεις της µητρικής ένωσης στο πλάσµα µετά από
δόση 1.000 mg/m²/30 λεπτά είναι υψηλότερες από 5 µg/ml για περίπου 30 λεπτά µετά το τέλος της έγχυσης και υψηλότερες από 0,4 µg/ml για µία επιπλέον ώρα.
Κατανομή Ο όγκος κατανοµής στο κεντρικό διαµέρισµα ήταν 12,4 l/m² για γυναίκες και 17,5 l/m² για άνδρες (η µεταξύ των ασθενών µεταβλητότητα ήταν 91,9%). Ο όγκος κατανοµής στο περιφερικό διαµέρισµα ήταν 47,4 l/m². Ο όγκος κατανοµής στο περιφερικό διαµέρισµα δεν επηρεάζεται από το φύλο του ασθενούς.
Η σύνδεση µε πρωτεΐνες του πλάσματος θεωρήθηκε πως είναι αµελητέα.
Χρόνος ηµιζωής: Εύρος από 42 έως 94 λεπτά, εξαρτώµενος από την ηλικία και το φύλο. Για το συνιστώµενο θεραπευτικό σχήµα, η αποβολή της γεµσιταβίνης πρέπει να ολοκληρώνεται εντός 5 έως 11 ωρών από την έναρξη της έγχυσης. Η γεµσιταβίνη δεν συσσωρεύεται όταν χορηγείται άπαξ εβδοµαδιαίως.
Βιομετασχηματισμός Η γεµσιταβίνη µεταβολίζεται ταχέως από την απαµινάση της κυτιδίνης στο ήπαρ, στους νεφρούς, στο αίµα και σε άλλους ιστούς. Ο ενδοκυττάριος µεταβολισµός της γεµσιταβίνης παράγει τη µόνο-, δι- και τρι-φωσφορική γεµσιταβίνη (dFdCMP, dFdCDP και dFdCTP), από τις οποίες οι dFdCDP και dFdCTP θεωρούνται δραστικές. Αυτοί οι ενδοκυττάριοι µεταβολίτες δεν έχουν ανιχνευθεί στο πλάσµα ή στα ούρα. Ο κύριος µεταβολίτης 2'-δεοξυ-2', 2'-διφθοροουριδίνη (dFDU) δεν είναι δραστικός και ανιχνεύεται στο πλάσµα και στα ούρα.
Αποβολή Συστηµατική κάθαρση µε εύρος από 29,2 l/hr/m² έως 92,2 l/hr/m² επηρεάζεται από το φύλο και την ηλικία (η µεταξύ των ασθενών µεταβλητότητα ήταν 52,2%). Η κάθαρση στις γυναίκες είναι περίπου 25% µικρότερη από αυτή στους άνδρες. Παρά τη γρήγορη κάθαρση, τόσο για τους άνδρες όσο και για τις γυναίκες, η κάθαρση εµφανίζεται να µειώνεται µε την ηλικία. Για τη συνιστώµενη δόση γεμσιταβίνης 1.000 mg/m² µε 30λεπτη έγχυση, η χαµηλότερη κάθαρση για γυναίκες και άνδρες δεν πρέπει να καθιστά απαραίτητη τη µείωση της δόσης της γεµσιταβίνης.
Αποβολή διά των ούρων: Λιγότερο από 10% αποβάλλεται ως αµετάβλητο φάρµακο.
Η νεφρική κάθαρση ήταν 2 έως 7 l/hr/m².
Μία εβδοµάδα µετά τη χορήγηση, 92 έως 98% της δόσης της γεµσιταβίνης αποβάλλεται, κατά 99 % στα ούρα, κυρίως υπό τη µορφή dFdU και 1% της δόσης αποβάλλεται δια των κοπράνων.
Κινητική της dFdCTP Ο µεταβολίτης αυτός µπορεί να ανιχνευθεί στα περιφερικά µονοκύτταρα του αίµατος και οι πληροφορίες που ακολουθούν αναφέρονται σε αυτά τα κύτταρα. Οι ενδοκυτταρικές συγκεντρώσεις αυξάνονται κατ’ αναλογία µε δόσεις γεµσιταβίνης των 35-350 mg/m²/30 λεπτά, που παράγουν συγκεντρώσεις σταθερών επιπέδων των 0,4-5 µg/ml. Σε συγκεντρώσεις γεµσιταβίνης στο πλάσµα υψηλότερες από 5 µg/ml, τα επίπεδα dFdCTP δεν παρουσιάζουν αύξηση, πράγµα που δείχνει ότι ο σχηµατισµός του µεταβολίτη µπορεί να κορεσθεί στα κύτταρα αυτά.
Χρόνος ηµιζωής τελικής αποβολής: 0,7-12 ώρες.
Κινητική της dFdU Η µέγιστη συγκέντρωση πλάσµατος (3-15 λεπτά µετά το τέλος της 30λεπτης έγχυσης 1.000 mg/m²):
28-52 µg/ml.
Ελάχιστη συγκέντρωση µετά από χορήγηση δόσης άπαξ εβδοµαδιαίως: 0,07-1,12 µg/ml, χωρίς εµφανή συσσώρευση.
Τριφασική καµπύλη συγκέντρωσης πλάσµατος σε συνάρτηση µε τον χρόνο, µέσος χρόνος ηµιζωής της τελικής φάσεως - 65 ώρες (εύρος 33-84 ώρες).
Σχηµατισµός της dFdU από τη µητρική ένωση: 91% - 98%.
Μέσος όγκος κατανοµής στο κεντρικό διαµέρισµα 18 l/m² (εύρος 11 - 22 l/m²).
Μέσος όγκος κατανοµής σε σταθεροποιηµένη κατάσταση (Vss): 150 l/m² (εύρος 96 - 228 l/m²).
Κατανοµή στους ιστούς: Εκτεταµένη.
Μέση φαινόµενη κάθαρση: 2,5 l/hr/m² (εύρος 1 - 4 l/hr/m²).
Αποβολή µέσω των ούρων: Ολική.
Συνδυασµένη θεραπεία µε γεµσιταβίνη και πακλιταξέλη Η συνδυασµένη θεραπεία δεν µετέβαλε τις φαρµακοκινητικές ιδιότητες είτε της γεµσιταβίνης είτε της πακλιταξέλης.
Συνδυασµένη θεραπεία µε γεµσιταβίνη και καρβοπλατίνη Οι φαρµακοκινητικές ιδιότητες της γεµσιταβίνης δεν µεταβλήθηκαν σε συνδυασµένη θεραπεία µε καρβοπλατίνη.
Νεφρική δυσλειτουργία Ήπια έως µέτρια νεφρική ανεπάρκεια (GFR από 30 ml/min έως 80 ml/min) δεν παρουσιάζει καµία σταθερή, σηµαντική επίδραση στις φαρµακοκινητικές ιδιότητες της γεµσιταβίνης.
5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια
Σε µελέτες επαναλαμβανόμενης δόσης διάρκειας έως 6 µηνών σε ποντίκια και σκύλους, το κύριο εύρηµα ήταν η εξαρτώµενη από το σχήµα και δοσο-εξαρτώµενη αιµοποιητική καταστολή, η οποία ήταν αναστρέψιµη.
Η γεµσιταβίνη έχει µεταλλαξιογόνο δράση σε in vitro δοκιµές µετάλλαξης και σε in vivo µικροπυρηνικά τεστ του µυελού των οστών. ∆εν έχουν πραγµατοποιηθεί µακράς διάρκειας µελέτες σε ζώα που να αξιολογούν την πιθανότητα για καρκινογόνο δράση.
Σε µελέτες γονιµότητας, η χορήγηση της γεµσιταβίνης προκάλεσε αναστρέψιµη υποσπερµατογένεση σε αρσενικά ποντίκια. ∆εν υπάρχουν ενδείξεις για επίδραση στη γονιµότητα των θηλυκών.
Η αξιολόγηση των µελετών σε ζώα έχει παρουσιάσει τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα, π.χ.
γενετικές ανωµαλίες και άλλες επιδράσεις στην ανάπτυξη του εµβρύου, την πορεία της κύησης ή τη µεταγεννητική ανάπτυξη.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Μαννιτόλη (Ε421)
Οξικό νάτριο (Ε262)
Υδροχλωρικό οξύ (Ε507) (για ρύθµιση του pH)
Υδροξείδιο του νατρίου (Ε524) (για ρύθµιση του pH)
6.2 Ασυµβατότητες
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
6.3 ∆ιάρκεια ζωής Κλειστά φιαλίδια: 3 χρόνια Ανασυσταµένο διάλυµα:
Έχει δειχθεί χηµική και φυσική σταθερότητα των διαλυµάτων γεµσιταβίνης, µετά την ανασύσταση, για 24 ώρες. Από µικροβιολογικής άποψης, τα ανασυσταμένα διαλύματα πρέπει να χρησιµοποιούνται αµέσως. Εάν δεν χρησιµοποιηθούν αµέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες κατά τη χρήση του διαλύµατος είναι ευθύνη του χρήστη και συνήθως δεν είναι µεγαλύτεροι από 24 ώρες σε θερµοκρασία δωµατίου, εκτός εάν η ανασύσταση (και επιπλέον αραίωση, εφόσον χρειάζεται) έχει πραγµατοποιηθεί σε ελεγχόµενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.
Τα ανασυσταµένα διαλύµατα γεµσιταβίνης δεν πρέπει να ψύχονται γιατί µπορεί να συμβεί κρυστάλλωση.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Κλειστό φιαλίδιο: Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρµακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Γυάλινο φιαλίδιο Τύπου Ι, κλεισµένο µε ελαστικό πώµα και σφραγισµένο µε αλουμινένιο καψύλιο σε αποσπώμενο πλαστικό κάλυμμα (τύπου flip-off).
Μεγέθη συσκευασίας:
Φιαλίδιο των 200 mg: Κουτί που περιέχει ένα φιαλίδιο.
Φιαλίδιο των 1.000 mg: Κουτί που περιέχει ένα φιαλίδιο.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισµός
Χειρισµός Οι συνήθεις προφυλάξεις ασφάλειας για τους κυτταροστατικούς παράγοντες πρέπει να τηρούνται κατά την προετοιµασία και τη χορήγηση του διαλύµατος για έγχυση. Ο χειρισµός του διαλύµατος για έγχυση πρέπει να γίνεται εντός ειδικού χώρου και πρέπει να χρησιµοποιούνται προστατευτικά γάντια και ρούχα. Εάν δεν υπάρχει διαθέσιµος τέτοιος χώρος, ο εξοπλισµός θα πρέπει να συµπληρωθεί µε µάσκα και προστατευτικά γυαλιά.
Εάν το παρασκεύασμα έρθει σε επαφή με τα µάτια, μπορεί να προκαλέσει σοβαρό ερεθισμό. Τα μάτια πρέπει αμέσως να ξεπλυθούν πολύ καλά µε νερό. Εάν ο ερεθισμός παραμένει, θα πρέπει να συµβουλευτείτε γιατρό. Εάν το διάλυµα της γεμσιταβίνης έρθει σε επαφή με το δέρμα, ξεπλύνετε αμέσως με νερό.
Οδηγίες ανασύστασης (και επιπλέον αραίωσης, εφόσον χρειάζεται)
Ο µόνος εγκεκριµένος συμβατός διαλύτης για την ανασύσταση της στείρας σκόνης της γεµσιταβίνης είναι το στείρο ενέσιμο διάλυµα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), χωρίς συντηρητικά. Με βάση τη διαλυτότητα, η µέγιστη συγκέντρωση της γεμσιταβίνης μετά την ανασύσταση είναι 40 mg/ml. Η ανασύσταση σε συγκεντρώσεις υψηλότερες από 40 mg/ml µπορεί να οδηγήσει σε ελλιπή διαλυτοποίηση και θα πρέπει να αποφεύγεται.
1. Χρησιµοποιείτε άσηπτη τεχνική κατά τη διάρκεια της ανασύστασης και της οποιασδήποτε περαιτέρω αραίωσης της γεµσιταβίνης για τη χορήγηση µε ενδοφλέβια έγχυση.
2. Για την ανασύσταση, προσθέστε 5 ml στείρου ενέσιµου διαλύµατος χλωριούχου νατρίου
9 mg/ml (0,9%) χωρίς συντηρητικά, στο φιαλίδιο των 200 mg ή 25 ml στείρου ενέσιµου διαλύµατος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) χωρίς συντηρητικά, στο φιαλίδιο των 1.000 mg. Ο συνολικός όγκος του διαλύµατος µετά την ανασύσταση είναι 5,26 ml (200 mg φιαλίδιο) ή 26,3 ml (1.000 mg φιαλίδιο), αντίστοιχα. Η διάλυση αυτή αποδίδει συγκέντρωση 38 mg/ml γεµσιταβίνης, έχοντας συνυπολογίσει και τον όγκο που εκτοπίζεται εξαιτίας της λυόφιλης σκόνης. Ανακινήστε για να διαλυθεί. Μπορεί να γίνει περαιτέρω αραίωση µε στείρο ενέσιµο διάλυµα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) χωρίς συντηρητικά. Το ανασυσταμένο διάλυμα είναι διαυγές διάλυμα και κυμαίνεται χρωματικά από άχρωμο έως ένα ωχροκίτρινο χρώμα.
3. Τα ανασυσταμένα διαλύματα πρέπει να χρησιμοποιηθούν αμέσως. Εάν προετοιμάστηκαν σε άσηπτες συνθήκες μπορούν να διατηρηθούν σε θερμοκρασία δωματίου (15°C - 30°C) και να χορηγηθούν μέσα σε 24 ώρες. Απορρίψτε κάθε αχρησιμοποίητο διάλυμα. Τα ανασυσταµένα
διαλύµατα γεµσιταβίνης δεν πρέπει να ψύχονται γιατί µπορεί να πραγµατοποιηθεί κρυσταλλοποίηση.
4. Τα φαρμακευτικά προϊόντα για παρεντερική χορήγηση πρέπει να ελέγχονται οπτικά για τυχόν παρουσία αιωρούμενων σωματιδίων και αποχρωµατισµό πριν τη χορήγηση. Εάν παρατηρηθούν σωματίδια, µην χορηγήσετε το διάλυµα.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύµφωνα µε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α∆ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.
Οδός Βαρυμπόμπης 8 146 71, Ν. Ερυθραία, Κηφισιά Τηλ. 210 8009111
8. ΑΡΙΘΜΟΙ Α∆ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
• GEMNIL 200 mg κόνις για διάλυµα προς έγχυση Ελλάδα: 72567/04-10-2016 Κύπρος: 20522 – Φιαλίδιο των 10 ml
• GEMNIL 1.000 mg κόνις για διάλυµα προς έγχυση Ελλάδα: 72568/04-10-2016 Κύπρος: 20523 – Φιαλίδιο των 50 ml 9. HΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α∆ΕΙΑΣ Ελλάδα Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 20-11-2009 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 04-10-2016 Κύπρος Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 09-09-2009 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 19-06-2018
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
Ελλάδα:
Κύπρος: