GLOPIR — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

GLOPIR 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Νιφεδιπίνη 10 mg.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg νιφεδιπίνη.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 131,75 mg μονοϋδρική λακτόζη και 0,035 mg ORANGE YELLOW S SUNSET YELLOW FCF CI 15985 E110 Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Πορτοκαλόχρωμα-ροδίζων στρογγυλά, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με διαχωριστική γραμμή.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές Ενδείξεις

• 1. Θεραπεία στεφανιαίας νόσου (ανεπαρκής παροχή οξυγόνου στο μυοκάρδιο).

- Χρόνια σταθερή στηθάγχη (στηθάγχη προσπαθείας).

- Στηθάγχη τύπου Prinzmetal.

- 2. Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Για όλες τις ενδείξεις: 10 mg (1 δισκίο), 3 φορές ημερησίως (3 Χ 10 mg ημερησίως). Αν απαιτηθούν υψηλότερες δόσεις, η ημερήσια δόση πρέπει να αυξηθεί ανάλογα, ως τη μέγιστη δόση των 60 mg: 2 δισκία 10 mg, 3 φορές ημερησίως (3 Χ 20 mg ημερησίως).

Η δοσολογία αυξάνεται προοδευτικά ανάλογα με το βαθμό βαρύτητας της νόσου και την ανταπόκριση του ασθενή στο φάρμακο.

Η δοσολογία αυξάνεται προοδευτικά ανάλογα με την εκάστοτε κλινική εικόνα. Σε ασθενείς με επηρεασμένη ηπατική λειτουργία, συνιστάται συχνή παρακολούθηση και στις σοβαρές περιπτώσεις μπορεί να καταστεί απαραίτητη η μείωση της δοσολογίας.

Σε εφάπαξ δόση 20 mg το μεσοδιάστημα των δόσεων είναι περίπου 8 ώρες και δεν πρέπει να είναι μικρότερο των 2 ωρών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν συνιστάται για χρήση στα παιδιά.

Τρόπος χορήγησης Από του στόματος χρήση.

Τα δισκία καταπίνονται ολόκληρα με λίγο υγρό, ανεξάρτητα από τα γεύματα. Ο χυμός γκρέιπφρουτ θα πρέπει να αποφεύγεται. Ταυτόχρονη λήψη φαγητού επιβραδύνει, αλλά δεν μειώνει την απορρόφηση.

Διάρκεια θεραπείας Τη διάρκεια θεραπείας θα την καθορίσει ο θεράπων ιατρός. Λόγω της αντιισχαιμικής και αντιυπερτασικής δράσης, η νιφεδιπίνη θα πρέπει να διακόπτεται σταδιακά, ειδικά αν χορηγείται σε μεγάλες δόσεις.

4.3 Αντενδείξεις

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στις ακόλουθες περιπτώσεις:

- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1

- Σε υπόταση, ιδιαίτερα όταν η πίεση του αίματος είναι εξαιρετικά χαμηλή (υπόταση: συστολική πίεση κάτω των 90 mmHg).

- έμφραγμα του μυοκαρδίου που έχει συμβεί εντός περιόδου μικρότερης του 1 μήνα

- ασταθή στηθάγχη (βλ. παράγραφο 4.4)

- καρδιοκυκλοφοριακό shock (βλ. παράγραφο 4.4)

- σε συνδυασμό με διλτιαζέμη (βλ. παράγραφο 4.5)

- σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη (βλ. παράγραφο 4.5)

- Η νιφεδιπίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με πορφυρία.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν γενικά δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της γαλουχίας (βλ. παράγραφο 4.6).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ειδικές προειδοποιήσεις Δεν συνιστάται η λήψη αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος με κυκλοσπορίνη ή δαντρολένιο που χορηγείται με έγχυση (βλ. παράγραφο 4.5).

Η θεραπεία με νιφεδιπίνη άμεσης αποδέσμευσης μπορεί να προκαλέσει υπερβολική πτώση της αρτηριακής πίεσης που σχετίζεται με αντανακλαστική ταχυκαρδία, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε καρδιαγγειακές επιπλοκές.

Αυτό η φαρμακοτεχνική μορφή δεν πρέπει να χορηγείται σε περίπτωση οξείας αύξησης της αρτηριακής πίεσης: η χρήση νιφεδιπίνης άμεσης αποδέσμευσης μπορεί να οδηγήσει σε ισχαιμικά επεισόδια.

Δεν πρέπει να χορηγείται υπογλώσσια.

Όπως συμβαίνει με οποιοδήποτε αγγειοδραστικό μόριο, η στηθάγχη μπορεί να παρατηρηθεί πολύ σπάνια (δεδομένα από αυθόρμητες αναφορές), ειδικά κατά την

έναρξη της θεραπείας με νιφεδιπίνη άμεσης αποδέσμευσης. Δεδομένα από κλινικές μελέτες επιβεβαιώνουν ότι η συχνότητα των κρίσεων στηθάγχης είναι σπάνια.

Σε ασθενείς με στηθάγχη, μπορεί να παρατηρηθεί αύξηση της συχνότητας, της διάρκειας και της σοβαρότητας των κρίσεων στηθάγχης, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας.

Έχουν περιγραφεί μεμονωμένες περιπτώσεις εμφράγματος του μυοκαρδίου που δεν μπορούν να διαφοροποιηθούν από τη συνήθη πορεία της υποκείμενης νόσου (βλ.

παράγραφο 4.8).

Η χρήση της νιφεδιπίνης κατά τη διάρκεια του θηλασμού δεν συνιστάται επειδή η νιφεδιπίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα και τα αποτελέσματα της από του στόματος απορρόφησης μικρών ποσοτήτων νιφεδιπίνης δεν είναι γνωστά (βλ. παράγραφο 4.6).

Θα πρέπει να γίνεται στενή παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης, ακόμη και όταν η νιφεδιπίνη χορηγείται με ενδοφλέβιο θειικό μαγνήσιο, λόγω της πιθανότητας υπερβολικής πτώσης της αρτηριακής πίεσης που θα μπορούσε να βλάψει τη μητέρα και το έμβρυο.

Προφυλάξεις κατά τη χρήση

- Συνδυασμός με β-αναστολείς: σε στεφανιαίους ασθενείς που πάσχουν από σταθερή στηθάγχη, η έναρξη της θεραπείας με δισκίο νιφεδιπίνης απαιτεί προηγούμενη θεραπεία με β-αναστολείς σε αποτελεσματική δόση. Αυτή θα γίνει υπό ειδική ιατρική παρακολούθηση, σε άτομα με λανθάνουσα καρδιακή ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.5).

- Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με επισφαλείς αιμοδυναμικές καταστάσεις (υποογκαιμία, σοβαρή υπόταση με συστολική πίεση κάτω από 90 mmHg, κατάρρευση, σοβαρή συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, κλινικά σημαντική καρδιακή ανεπάρκεια, σοβαρή στένωση αορτής).

- Σε περίπτωση σοβαρής δυσκοιλιότητας, συνιστάται η χορήγηση λιπαντικών για την πρόληψη της υπερβολικής επιδείνωσης της δυσκοιλιότητας.

- Σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, μπορεί να απαιτείται στενή παρακολούθηση και μείωση της δόσης. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της νιφεδιπίνης δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ.

παραγράφους 4.2 και 5.2). Επομένως, η νιφεδιπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

- Για χρήση σε ειδικούς πληθυσμούς βλέπε παράγραφο 4.2.

- Αυτό το φάρμακο περιέχει έναν αζωχρωστικό παράγοντα (SUNSET YELLOW FCF, Ε- 110) και μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

Αυτό το φάρμακο περιέχει λακτόζη.

Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης- γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης

Η νιφεδιπίνη μεταβολίζεται μέσω του συστήματος του κυτοχρώματος P450 3Α4, που βρίσκεται τόσο στον εντερικό βλενογόννο, όσο και στο ήπαρ. Φάρμακα που είναι γνωστό ότι παρεμποδίζουν ή επάγουν το ενζυμικό αυτό σύστημα, μπορούν να μεταβάλλουν την πρώτη δίοδο (μετά την από του στόματος χορήγηση) ή την κάθαρση της νιφεδιπίνης (βλ. παράγραφο 4.4).

Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η έκταση και η διάρκεια των πιθανών αλληλεπιδράσεων όταν λαμβάνεται νιφεδιπίνη ταυτόχρονα με τα φάρμακα που αναφέρονται παρακάτω.

Συνδυασμοί που αντενδείκνυται Διλτιαζέμη Η διλτιαζέμη μειώνει την κάθαρση της νιφεδιπίνης. Η ταυτόχρονη χορήγηση των δύο φαρμάκων πρέπει να γίνεται με ιδιαίτερη προσοχή και μπορεί να χρειασθεί μείωση της δοσολογίας της νιφεδιπίνης.

Ριφαμπικίνη Η ριφαμπικίνη επάγει έντονα το κυτόχρωμα P450 3A4. Όταν συγχορηγείται με ριφαμπικίνη, η βιοδιαθεσιμότητα και επομένως η αποτελεσματικότητα της νιφεδιπίνης μειώνεται σημαντικά. Συνεπώς, η χρήση νιφεδιπίνης σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο κλινικής παρακολούθησης και πιθανής προσαρμογής της δόσης μετά τη διακοπή της θεραπείας με ριφαμπικίνη.

Όταν συγχορηγείται η νιφεδιπίνη με τους ακόλουθους ήπιους έως μέτριους αναστολείς του κυτοχρώματος P450 3A4, η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να παρακολουθείται και, εάν είναι απαραίτητο, να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της νιφεδιπίνης (βλ.

παράγραφο 4.2).

Συνδυασμοί που δεν συνιστώνται Αντιβιοτικά της τάξης των μακρολιδίων (π.χ. ερυθρομυκίνη)

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης μεταξύ της νιφεδιπίνης και της ερυθρομυκίνης. Η ερυθρομυκίνη είναι γνωστό ότι αναστέλλει το μεταβολισμό άλλων φαρμάκων που μεταβολίζονται μέσω του κυτοχρώματος P450 3Α4. Συνεπώς η δυνατότητα αύξησης των συγκεντρώσεων πλάσματος της νιφεδιπίνης κατά τη συγχορήγηση των δύο φαρμάκων δεν μπορεί να αποκλεισθεί (βλέπε παράγραφο 4.4).

Η αζιθρομυκίνη, αν και δομικά σχετίζεται με την κατηγορία των μακρολιδίων, δεν αναστέλλει το CYP3A4.

Αναστολείς πρωτεάσης HIV (π.χ. Ritonavir)

Μια κλινική μελέτη που να διερευνά την δυνητική αλληλεπίδραση μεταξύ της νιφεδιπίνης και αναστολέων πρωτεάσης ΗΙV, δεν έχει ακόμα διενεργηθεί. Φάρμακα της ομάδας αυτής, είναι γνωστό ότι αναστέλλουν το σύστημα του κυτοχρώματος P450 3Α4.

Επιπλέον, φάρμακα αυτής της κατηγορίας έχει αποδειχθεί in vitro ότι αναστέλλουν το μεταβολισμό της νιφεδιπίνης, στον οποίο εμπλέκεται το κυτόχρωμα P450 3A4. Όταν συγχορηγείται με νιφεδιπίνη, δεν μπορεί να αποκλειστεί μια σημαντική αύξηση στις συγκεντρώσεις της νιφεδιπίνης στο πλάσμα λόγω της μειωμένης ηπατικής επίδρασης πρώτης διόδου και της αποβολής (βλ. παράγραφο 4.4).

Κυκλοσπορίνη Κίνδυνος πρόσθετων ανεπιθύμητων ενεργειών όπως η ουλίτιδα.

Χρησιμοποιήστε άλλη διυδροπυριδίνη.

Δαντρολένιο χορηγούμενο με έγχυση Στα ζώα παρατηρούνται συνεχώς περιπτώσεις θανατηφόρων κοιλιακών μαρμαρυγών κατά τη χορήγηση βεραπαμίλης και ενδοφλέβιου δαντρολένιου. Ο συνδυασμός ενός ανταγωνιστή ασβεστίου και δαντρολένιου είναι επομένως δυνητικά επικίνδυνος.

Ωστόσο, λίγοι ασθενείς έλαβαν τον συνδυασμό νιφεδιπίνης και δαντρολένιου χωρίς βλάβη.

Συνδυασμοί που υπόκεινται σε προφυλάξεις κατά τη χρήση Φλουοξετίνη Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την αξιολόγηση πιθανής αλληλεπίδρασης μεταξύ νιφεδιπίνης και φλουοξετίνης. Η φλουοξετίνη έχει αποδειχθεί in vitro ότι αναστέλλει το κυτόχρωμα P450 3A4, το οποίο εμπλέκεται στο μεταβολισμό της νιφεδιπίνης.

Επομένως, οι αυξημένες συγκεντρώσεις της νιφεδιπίνης στο πλάσμα δεν μπορούν να αποκλειστούν όταν συγχορηγείται φλουοξετίνη.

Νεφαζοδόνη Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την αξιολόγηση πιθανής αλληλεπίδρασης μεταξύ νιφεδιπίνης και νεφαζοδόνης. Η νεφαζοδόνη είναι γνωστό ότι αναστέλλει το κυτόχρωμα P450 3A4, το οποίο εμπλέκεται στο μεταβολισμό άλλων φαρμάκων.

Επομένως, δεν μπορεί να αποκλειστεί μια αύξηση στις συγκεντρώσεις της νιφεδιπίνης στο πλάσμα όταν συγχορηγείται με νεφαζοδόνη.

Quinupristin/dalfopristin Η ταυτόχρονη χορήγηση κινουπριστίνης/δαλφοπριστίνης και νιφεδιπίνης μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της νιφεδιπίνης στο πλάσμα.

Βαλπροϊκό οξύ Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την αξιολόγηση πιθανής αλληλεπίδρασης μεταξύ νιφεδιπίνης και βαλπροϊκού οξέος.

Δεδομένου ότι το βαλπροϊκό οξύ έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τις συγκεντρώσεις της νιμοδιπίνης στο πλάσμα (ένας δομικά παρόμοιος αποκλειστής διαύλων ασβεστίου)

μέσω της αναστολής του ενζύμου, δεν μπορούν να αποκλειστούν αυξημένες συγκεντρώσεις νιφεδιπίνης στο πλάσμα και συνεπώς αυξημένη αποτελεσματικότητα.

Βακλοφένη Αυξημένη αντιυπερτασική δράση.

Παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης και προσαρμογή της δόσης του αντιυπερτασικού εάν είναι απαραίτητο.

Φαινυτοΐνη Αυξημένες συγκεντρώσεις φαινυτοΐνης στο πλάσμα με σημεία υπερδοσολογίας (ιδιαίτερα νευρολογικά). Μηχανισμός που επικαλείται: μετατόπιση της πρωτεϊνικής δέσμευσης της φαινυτοΐνης και αναστολή του μεταβολισμού της.

Κλινική παρακολούθηση και μείωση των δόσεων φαινυτοΐνης μόλις εμφανιστούν σημεία υπερδοσολογίας. Παρακολουθήστε τις συγκεντρώσεις της φαινυτοΐνης στο πλάσμα.

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 Αυξημένες ανεπιθύμητες ενέργειες της νιφεδιπίνης, πιο συχνά υπόταση, ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους.

Κλινική παρακολούθηση και προσαρμογή της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τον αναστολέα του ενζύμου και μετά τη διακοπή του.

Σιμετιδίνη Αύξηση της υποτασικής δράσης της νιφεδιπίνης με αναστολή του ηπατικού μεταβολισμού της από τη σιμετιδίνη.

Αυξημένη κλινική παρακολούθηση. προσαρμόστε τη δόση της νιφεδιπίνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιμετιδίνη και μετά τη διακοπή της.

Αντιμυκητιασικές αζόλες (π.χ. ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη)

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες αλληλεπίδρασης μεταξύ νιφεδιπίνης και αντιμυκητιασικών αζολών. Τα αντιμυκητιασικά αζόλης είναι γνωστό ότι αναστέλλουν το κυτόχρωμα P450 3A4. Επομένως, μια σημαντική αύξηση στη συστηματική βιοδιαθεσιμότητα της νιφεδιπίνης δεν μπορεί να αποκλειστεί όταν χορηγείται με ένα αζολικό αντιμυκητιασικό, λόγω της μείωσης του μεταβολισμού της πρώτης διόδου (βλ.

παράγραφο 4.4).

Σε περίπτωση ταυτόχρονης λήψης, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών, ιδιαίτερα οιδημάτων, λόγω της μείωσης του ηπατικού μεταβολισμού της νιφεδιπίνης.

Η κλινική παρακολούθηση και η πιθανή προσαρμογή της δόσης της νιφεδιπίνης θα πρέπει να πραγματοποιούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αζολικό αντιμυκητιασικό και μετά τη διακοπή της.

Αντιεπιληπτικά φάρμακα που επάγουν το κυτόχρωμα P450 3A4 όπως η καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, πριμιδόνη και φωσφαινυτοΐνη Όταν συγχορηγείται με νιφεδιπίνη, παρατηρείται μείωση της βιοδιαθεσιμότητας και της αποτελεσματικότητας της νιφεδιπίνης λόγω αύξησης του ηπατικού της μεταβολισμού από τον επαγωγέα.

Σε αυτή την περίπτωση, η κλινική παρακολούθηση είναι απαραίτητη και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο πιθανής προσαρμογής της δόσης της νιφεδιπίνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τον επαγωγέα (αύξηση της δόσης) και μετά τη διακοπή της (μείωση της δόσης).

Συνδυασμοί που πρέπει να ληφθούν υπόψη Φάρμακα που μειώνουν την αρτηριακή πίεση: διουρητικά, β-αναστολείς, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, άλλοι αναστολείς διαύλων ασβεστίου, άλφα- αναστολείς (συμπεριλαμβανομένων για ουρολογικούς σκοπούς), αναστολείς φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (PDE5), άλφα-μεθυλντόπα, αντικαταθλιπτικά ιμιπραμίνης, νευροληπτικά, αμιφοστίνη Αυξημένος κίνδυνος υπότασης, ιδιαίτερα ορθοστατικής.

Σισαπρίδη Η ταυτόχρονη χορήγηση σισαπρίδης και νιφεδιπίνης μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις της νιφεδιπίνης στο πλάσμα.

Βήτα-αναστολείς (εκτός από την εσμολόλη)

Υπόταση, καρδιακή ανεπάρκεια σε ασθενείς με λανθάνουσα ή μη ελεγχόμενη καρδιακή ανεπάρκεια. Η παρουσία μιας θεραπείας με βήτα-αναστολείς μπορεί να ελαχιστοποιήσει τη συμπαθητική αντανακλαστική αντίδραση που εμπλέκεται σε περίπτωση υπερβολικών αιμοδυναμικών επιπτώσεων και να αποκαλύψει ένα αρνητικό ινότροπο αποτέλεσμα που μπορεί να προστεθεί σε αυτό του βήτα-αναστολέα.

Σε περίπτωση καρδιακής ανεπάρκειας που αντιμετωπίζεται με βήτα-αναστολείς (βισοπρολόλη, καρβεδιλόλη, μετοπρολόλη ή νεμπιβολόλη), η ταυτόχρονη χορήγηση νιφεδιπίνης απαιτεί στενή παρακολούθηση του ασθενούς, λόγω επιδείνωσης της καρδιακής ανεπάρκειας, σε μεμονωμένες περιπτώσεις.

Διγοξίνη Η ταυτόχρονη χορήγηση νιφεδιπίνης και διγοξίνης μπορεί να οδηγήσει σε μείωση της κάθαρσης της διγοξίνης και έτσι να οδηγήσει σε αύξηση των συγκεντρώσεων της διγοξίνης στο πλάσμα. Ως προφύλαξη, η εμφάνιση σημείων υπερδοσολογίας με διγοξίνη θα πρέπει να παρακολουθείται και, εάν είναι απαραίτητο, η δόση της γλυκοσίδης θα πρέπει να μειωθεί λαμβάνοντας υπόψη τη συγκέντρωση της διγοξίνης στο πλάσμα.

Κινιδίνη Σε μεμονωμένες περιπτώσεις, όταν η νιφεδιπίνη και η κινιδίνη χορηγήθηκαν ταυτόχρονα, παρατηρήθηκε μείωση των συγκεντρώσεων της κινιδίνης στο πλάσμα, ενώ μετά τη διακοπή της νιφεδιπίνης, παρατηρήθηκε αξιοσημείωτη αύξηση στις συγκεντρώσεις της κινιδίνης στο πλάσμα. Για το λόγο αυτό, όταν η νιφεδιπίνη χορηγείται σε συνδυασμό με κινιδίνη ή διακόπτεται, συνιστάται παρακολούθηση της συγκέντρωσης κινιδίνης στο πλάσμα και, εάν είναι απαραίτητο, προσαρμογή της δόσης της κινιδίνης. Ορισμένες μελέτες έχουν δείξει αύξηση στις συγκεντρώσεις της νιφεδιπίνης στο πλάσμα όταν αυτά τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα συγχορηγούνται, ενώ άλλες δεν έχουν παρατηρήσει αλλαγή στη φαρμακοκινητική της νιφεδιπίνης.

Επομένως, η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά εάν προστεθεί κινιδίνη στην υπάρχουσα θεραπεία με νιφεδιπίνη. Εάν είναι απαραίτητο, η δόση της νιφεδιπίνης θα πρέπει να μειωθεί.

Τακρόλιμους Η τακρόλιμους έχει αποδειχθεί ότι μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 3A4.

Πρόσφατα δημοσιευμένα δεδομένα δείχνουν ότι η δόση της τακρόλιμους θα πρέπει να μειωθεί σε ορισμένες περιπτώσεις όταν συνδυάζεται με νιφεδιπίνη. Εάν αυτά τα δύο φάρμακα συγχορηγούνται, οι συγκεντρώσεις της τακρόλιμους στο πλάσμα θα πρέπει να παρακολουθούνται και, εάν είναι απαραίτητο, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της τακρόλιμους.

Γλυκοκορτικοειδή (εκτός από υδροκορτιζόνη σε θεραπεία υποκατάστασης) και ορυκτοκορτικοειδή Μειωμένη αντιυπερτασική δράση (κατακράτηση νερού και νατρίου κορτικοστεροειδών).

Χυμός γκρέιπφρουτ Ο χυμός γκρέιπφρουτ είναι ένας αναστολέας του κυτοχρώματος P450 3A4. Συνεπώς, η ταυτόχρονη χορήγηση νιφεδιπίνης και χυμού γκρέιπφρουτ αυξάνει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα και παρατείνει τη δράση της νιφεδιπίνης λόγω της μειωμένης ηπατικής δράσης πρώτης διόδου και κάθαρσης. Επομένως, η αντιυπερτασική δράση μπορεί να αυξηθεί. Μετά την τακτική κατανάλωση χυμού γκρέιπφρουτ, αυτή η επίδραση μπορεί να

παραμείνει για τουλάχιστον 3 ημέρες μετά την τελευταία κατανάλωση χυμού γκρέιπφρουτ.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με νιφεδιπίνη, η κατανάλωση γκρέιπφρουτ/χυμού γκρέιπφρουτ θα πρέπει επομένως να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.2).

Άλλες μορφές αλληλεπιδράσεων Η νιφεδιπίνη μπορεί να αλλοιώσει τον προσδιορισμό του βανυλομανδελικού οξέος στα ούρα (VMA) αυξάνοντας τις φασματοφωτομετρικές τιμές. Ωστόσο, η μέτρηση με HPLC δεν επηρεάζεται.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Η νιφεδιπίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν το απαιτεί η κλινική κατάσταση της ασθενούς.

Δεν υπάρχουν καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες. Τα διαθέσιμα δεδομένα είναι ανεπαρκή για να αποκλειστεί η πιθανότητα επιβλαβών επιπτώσεων στο έμβρυο και στο νεογνό. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει εμβρυοτοξικό, εμβρυοτοξικό και τερατογόνο κίνδυνο της νιφεδιπίνης. Τα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα δεν αποκάλυψαν συγκεκριμένο προγεννητικό κίνδυνο, αλλά έχει παρατηρηθεί αύξηση των περιπτώσεων περιγεννητικής ασφυξίας, καισαρικής τομής και επίπτωσης προωρότητας και ενδομήτριας καθυστέρησης της ανάπτυξης.

Η απόδοση αυτών των επιδράσεων στην υποκείμενη υπέρταση, στη θεραπεία της ή σε μια συγκεκριμένη επίδραση φαρμάκου δεν μπορούσε να τεκμηριωθεί.

Έχει παρατηρηθεί πνευμονικό οίδημα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης όταν έχουν χρησιμοποιηθεί ως τοκολυτικοί παράγοντες οι αναστολείς των διαύλων ασβεστίου, μεταξύ άλλων και η νιφεδιπίνη (δείτε παράγραφο 4.8), ιδιαίτερα σε περιπτώσεις πολλαπλής εγκυμοσύνης (δίδυμα ή περισσότερα), μαζί με ενδοφλέβια οδό χορήγησης και / ή χρήση βήτα-2 αγωνιστών.

Θηλασμός Η νιφεδιπίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Η συγκέντρωση της νιφεδιπίνης στο γάλα είναι σχεδόν συγκρίσιμη με τη συγκέντρωση στον μητρικό ορό. Συνεπώς, ως προληπτικό μέτρο, συνιστάται να αποφεύγεται, εάν είναι δυνατόν, η χορήγηση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε γυναίκες που θηλάζουν. Για μορφές άμεσης αποδέσμευσης, ο θηλασμός ή η εξαγωγή γάλακτος θα πρέπει επομένως να καθυστερήσουν για 3 έως 4 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου για να μειωθεί η έκθεση του παιδιού στη νιφεδιπίνη.

Γονιμότητα Έχουν αναφερθεί σε λίγους ασθενείς που λαμβάνουν ανταγωνιστές ασβεστίου αναστρέψιμες ανωμαλίες της αντίδρασης ακροσωμάτων των σπερματοζωαρίων που μπορεί να οδηγήσουν σε διαταραχή της γονιμοποίησης.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Λόγω των διαφορετικών αντιδράσεων από άτομο σε άτομο, μπορεί να επηρεασθεί η ικανότητα ενεργού συμμετοχής στην οδική κυκλοφορία ή το χειρισμό μηχανημάτων.

Αυτό ισχύει ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας, την αλλαγή σκευάσματος και λόγω συνεργίας με το οινόπνευμα.

4.8 Ανεπιθύμητες Ενέργειες

Οι κίνδυνοι υπότασης και/ή αντιρρόπησης της καρδιακής ανεπάρκειας θα πρέπει να εξετάζονται ιδιαιτέρως προσεκτικά.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφονται σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες που αξιολογούν την επίδραση της νιφεδιπίνης παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία συχνότητας III της CIOMS (βάση δεδομένων κλινικών μελετών: νιφεδιπίνη n = 2661, εικονικό φάρμακο n = 1486, 22 Φεβρουαρίου 2006 και μελέτη ACTION: νιφεδιπίνη n = 3825, τόπος n = 3840).

Ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρήθηκαν «συχνές» παρατηρήθηκαν με επίπτωση μικρότερη από 3%, με εξαίρεση το οίδημα (9,9%) και τον πονοκέφαλο (3,9%).

Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν με προϊόντα που περιέχουν νιφεδιπίνη συνοψίζεται στον παρακάτω πίνακα. Μέσα σε κάθε ομάδα συχνοτήτων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά σειρά φθίνουσας ασφάλειας.

Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής:

- συχνές: ≥ 1/100 έως < 1/10,

- όχι συχνές: ≥ 1/1.000 έως < 1/100

- σπάνιες: ≥ 1/10.000 έως < 1/1.000 Ανεπιθύμητες ενέργειες που εντοπίστηκαν μόνο κατά την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία και για τις οποίες η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί ταξινομούνται ως «μη γνωστή συχνότητα».

*μπορεί να επιφέρει απειλητική για τη ζωή έκβαση

** έχουν αναφερθεί περιπτώσεις όταν έχει γίνει χρησιμοποιηθεί ως τοκολυτικό κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (δείτε παράγραφο 4.6)

Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση με κακοήθη υπέρταση και υποογκαιμία, η αγγειοδιαστολή μπορεί να οδηγήσει σε αισθητή πτώση της αρτηριακής πίεσης Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 213 2040380/337 Φαξ: + 30 210 6549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Σε περιπτώσεις σοβαρής δηλητηρίασης με νιφεδιπίνη παρατηρήθηκαν τα ακόλουθα συμπτώματα: σημαντική πτώση της αρτηριακής πίεσης, ταχυκαρδία - βραδυκαρδία, διαταραχές του καρδιακού ρυθμού. Διαταραχές της συνείδησης μέχρι σημείου εκδήλωσης κώματος, υπεργλυκαιμία, μεταβολική οξέωση, υποξία, καρδιογενές shock μετά πνευμονικού οιδήματος.

Αντιμετώπιση Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η προτεραιότητα βασίζεται στην αποβολή της δραστικής ουσίας και στην αποκατάσταση της καρδιαγγειακής σταθερότητας.

Μετά την από του στόματος λήψη του προϊόντος, συνιστάται σχολαστική πλύση στομάχου με άρδευση του λεπτού εντέρου εάν είναι απαραίτητο και παρακολούθηση σε μονάδα εντατικής θεραπείας.

Η αποβολή θα πρέπει να είναι όσο το δυνατόν πλήρης, συμπεριλαμβανομένου του λεπτού εντέρου, για να αποφευχθεί η παρατεταμένη απορρόφηση της δραστικής ουσίας.

Η αιμοκάθαρση δεν είναι χρήσιμη, καθώς η νιφεδιπίνη δεν είναι αιμοκάθαρση, ωστόσο, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο πλασμαφαίρεσης (δεδομένης της εκτεταμένης δέσμευσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και του σχετικά μικρού όγκου κατανομής).

Η βραδυκαρδία μπορεί να αντιμετωπιστεί συμπτωματικά με τη χορήγηση β- συμπαθομιμητικών. η προσωρινή τοποθέτηση βηματοδότη συνιστάται εάν αυτή η αρρυθμία είναι απειλητική για τη ζωή Η υπόταση ως επακόλουθο καρδιογενούς shock και αγγειοδιαστολής, μπορεί να αντιμετωπισθεί με ασβέστιο (10-20 ml γλυκονικού ασβεστίου 10% χορηγούνται βραδέως

ενδοφλεβίως και αν είναι απαραίτητο, επαναχορηγούνται). Σαν αποτέλεσμα το ασβέστιο του ορού μπορεί να φτάσει στα ανώτερα φυσιολογικά, μέχρι και ελαφρώς αυξημένα επίπεδα. Αν με τη χορήγηση ασβεστίου δεν επιτευχθεί ικανοποιητική αύξηση της αρτηριακής πίεσης, αγγειοσυσπαστικά συμπαθομιμητικά, όπως ντοπαμίνη, ή νοραδρεναλίνη μπορούν ακολούθως να χορηγηθούν. Η δοσολογία των φαρμάκων αυτών καθορίζεται από το αποτέλεσμα της δράσης τους.

Βεβαιωθείτε ότι διατηρείται ο ρυθμός, η αγωγιμότητα και η καρδιακή παροχή. Η σοβαρή υπόταση μπορεί να ελεγχθεί με προσεκτική ενδοφλέβια έγχυση οποιουδήποτε τρόπου αύξησης του όγκου λαμβάνοντας υπόψη τον κίνδυνο υπερφόρτωσης υγρών.

Σε όλες τις περιπτώσεις ενημερώστε για την ταυτόχρονη λήψη β-αναστολέων.

Τηλ. Κέντρου Δηλητηριάσεων Αθηνών: 2107793777.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές Ιδιότητες

Κωδικός ATC: C08CA05 Η νιφεδιπίνη είναι μια ουσία που ανήκει στην κατηγορία των ανταγωνιστών ασβεστίου και συγκεκριμένα στις διυδροπυριδίνες. Η ουσία αυτή αναστέλλει την εισροή ιόντων ασβεστίου στα κύτταρα του μυοκαρδίου και τα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων. Η νιφεδιπίνη δρα κυρίως στα κύτταρα του μυοκαρδίου και στα λεία μυϊκά κύτταρα των στεφανιαίων αρτηριών και των περιφερικών αγγείων.

Η νιφεδιπίνη μειώνει τον αρτηριακό αγγειακό τόνο με αυτόν τον μηχανισμό και προκαλεί περιφερική και στεφανιαία αγγειοδιαστολή. Υπό κανονικές συνθήκες στεφανιαίας αιμάτωσης, η μείωση του μεταφορτίου που προκαλείται από τη νιφεδιπίνη συμβάλλει στη μείωση του καρδιακού έργου και της φυσιολογικής ή ισχαιμικής κατανάλωσης οξυγόνου του μυοκαρδίου.

Η νιφεδιπίνη, διαστέλλοντας τις στεφανιαίες αρτηρίες του ενδοκαρδίου και του επικαρδίου, εξασφαλίζει αύξηση της παροχής οξυγόνου στην καρδιά.

Η αύξηση της στεφανιαίας ροής είναι ιδιαίτερα σαφής στο μη ισχαιμικό μυοκάρδιο και έχει επίσης αποδειχθεί στο ισχαιμικό μυοκάρδιο, υπό τον όρο ωστόσο ότι η πίεση αιμάτωσης των στεφανιαίων δεν πέφτει υπερβολικά. Σε αυτή την περίπτωση, μπορεί να συμβεί ένα φαινόμενο στεφανιαίας κλοπής, με αποτέλεσμα την παράδοξη έξαρση των στηθαγχικών προσβολών. Αυτές οι παροξύνσεις είναι συνέπεια της υπερβολικής υπότασης (μειωμένη στεφανιαία ροή) και της αντανακλαστικής ταχυκαρδίας (αυξημένη καρδιακή εργασία και κατανάλωση οξυγόνου).

Αναστέλλοντας την είσοδο ασβεστίου στο καρδιακό μυοκύτταρο, η νιφεδιπίνη, όπως και άλλοι αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, έχει αρνητική ινότροπη δράση.

Αυτή η επίδραση συνήθως εξουδετερώνεται με την αντανακλαστική διέγερση του συμπαθητικού συστήματος και του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης, μετά την απενεργοποίηση των βαροανακλαστικών.

Σε περίπτωση υπερβολικής αρτηριακής υπότασης, μπορεί να παρατηρηθεί αύξηση του καρδιακού ρυθμού και κοιλιακές αρρυθμίες.

Χάρη στους μηχανισμούς συμπληρωματικής φαρμακολογικής δράσης τους, ο συνδυασμός νιφεδιπίνης με β-αναστολείς οδηγεί σε συνεργική δράση.

Στα ζώα, ανάλογα με το μοντέλο που χρησιμοποιείται, η νιφεδιπίνη επιβραδύνει τη συσσώρευση χοληστερόλης στα τοιχώματα της αορτής και στις αρτηρίες αγωγιμότητας.

μειώνει τη μετανάστευση και τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων.

Σε παρατεταμένη θεραπεία, δεν παρατηρήθηκε αύξηση βάρους. Αυτό το στοιχείο είναι υπέρ της απουσίας κατακράτησης νερού και νατρίου.

Η νιφεδιπίνη δεν μεταβάλλει το μεταβολισμό των λιπιδίων και των υδατανθράκων Παιδιατρικός πληθυσμός Τα συγκριτικά δεδομένα μεταξύ της νιφεδιπίνης και άλλων αντιυπερτασικών παραγόντων στην οξεία υπέρταση και τη μακροχρόνια υπέρταση είναι περιορισμένα και αφορούν διαφορετικά σκευάσματα και διαφορετικές δοσολογίες.

Τα αντιυπερτασικά αποτελέσματα της νιφεδιπίνης έχουν αποδειχθεί, αλλά δεν έχουν τεκμηριωθεί οι δοσολογικές συστάσεις, η ασφάλεια και οι μακροχρόνιες καρδιαγγειακές επιδράσεις. Δεν υπάρχουν παιδιατρικές μορφές.

5.2 Φαρμακοκινητικές Ιδιότητες

Μετά από του στόματος χορήγηση, η νιφεδιπίνη απορροφάται γρήγορα. Εμφανίζεται στο αίμα λίγα λεπτά μετά την από του στόματος χορήγηση. Ο χρόνος ημιζωής στο πλάσμα είναι περίπου 3 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητά είναι περίπου 50%.

Η νιφεδιπίνη μετατρέπεται σχεδόν πλήρως στο ήπαρ σε αρκετούς ανενεργούς μεταβολίτες. Το 70 έως 80% της ουσίας αποβάλλεται από τα νεφρά, περισσότερο από το 90% αυτής της ποσότητας βρίσκεται στα ούρα για 24 ώρες, περίπου το 15% αποβάλλεται με τα κόπρανα.

Επομένως, δεν υπάρχει συσσώρευση του προϊόντος στο σώμα.

Η μέση διάρκεια δράσης του προϊόντος είναι περίπου 6 ώρες.

Σε μια μελέτη που συνέκρινε τη φαρμακοκινητική της νιφεδιπίνης σε ασθενείς με ήπια (Child Pugh A) ή μέτρια (Child Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία με αυτούς σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, η από του στόματος κάθαρση της νιφεδιπίνης μειώθηκε κατά μέσο όρο 48% (Child Pugh Α) και 72% (Child Pugh B). Ως αποτέλεσμα, η AUC και η Cmax της νιφεδιπίνης αυξήθηκαν κατά μέσο όρο κατά 93% και 64% (Child Pugh A) και 253% και 171% (Child Pugh B), αντίστοιχα, σε σύγκριση με ασθενείς με ηπατική λειτουργία, φυσιολογική. Η φαρμακοκινητική της νιφεδιπίνης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Η νιφεδιπίνη δεν ήταν καρκινογόνος σε μια συμβατική μελέτη σε αρουραίους.

Παρατηρήθηκε μειωμένη γονιμότητα σε αρουραίους που έλαβαν δόση 30 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο.

Η χορήγηση νιφεδιπίνης έχει συσχετιστεί με διάφορες τοξικές επιδράσεις στο έμβρυο, τον πλακούντα και το έμβρυο. Σε αρουραίους, ποντίκια και κουνέλια, αναφέρθηκαν τερατογόνες (δακτυλικές ανωμαλίες, σχιστία υπερώας, σχισμές στέρνου και πλευρικές

δυσπλασίες), εμβρυοτοξικές (εμβρυϊκή υποτροφία) και εμβρυοεμβρυϊκές επιδράσεις. Σε πιθήκους παρατηρήθηκε επίσης υποτροφία του πλακούντα με υποανάπτυκτες χοριακές λάχνες. Σε αρουραίους, υπήρξε επίσης παράταση της κύησης και μείωση της επιβίωσης των νεογνών (δεν αξιολογήθηκε στα άλλα είδη). Οι τερατογόνοι ή εμβρυοτοξικές επιδράσεις εμφανίστηκαν σε δόσεις που επίσης επάγουν τοξικές επιδράσεις στις μητέρες.

Οι δόσεις που σχετίζονται με τέτοιες επιδράσεις εκφρασμένες σε mg/kg ή σε mg/m2 είναι είτε υψηλότερες από τη μέγιστη συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο είτε χαμηλότερες αλλά στην ίδια τάξη μεγέθους.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

μονοϋδρική λακτόζη, άμυλο αραβοσίτου, νατριούχο καρβοξυμεθυλιωμένο άμυλο, στεατικό μαγνήσιο, πολυβιδόνη, κεκαθαρμένος τάλκης, πολυσορβικό 80, όξινο φωσφορικό ασβέστιο, υπρομελλόζη, πολυαιθυλενογλυκόλη 6000, διοξείδιο του τιτανίου (Cl 77891, E 171)

κίτρινο (Cl 15985, E 110).

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσεται σε θερμοκρασία μικρότερη των 25C, με προφύλαξη από το φως.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Blister PVC/αλουμινίου.

Συσκευασία 50 δισκίων.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Η νιφεδιπίνη είναι φωτοευαίσθητη. Για το λόγο αυτό, η άμεση έκθεση στο ηλιακό φως πρέπει να αποφεύγεται. Τα δισκία θα πρέπει να βγαίνουν από την συσκευασία μόνο όταν πρόκειται να χρησιμοποιηθούν.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

GAP A.E.

Αγησιλάου 46 Άγιος Δημήτριος, 173 41 Αθήνα Τηλ. 2109310980-4 Fax: 2109338759

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ:

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ: 10-5-1982 / 2-4-

2008

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ: