1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
GLUCOFREE 850 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 850 mg υδροχλωρικής μετφορμίνης, που αντιστοιχούν σε 662,9 mg μετφορμίνης βάσης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επιμήκη δισκία επικαλυμμένα με λεπτό, λευκό υμένιο, με χαραγή στη μία πλευρά και εγκοπή στην άλλη. Η εγκοπή χρησιμεύει μόνο για να διευκολύνει τη θραύση του δισκίου και την κατάποσή του και όχι για τον διαχωρισμό σε ίσες δόσεις.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2, ιδίως σε παχύσαρκους ασθενείς όταν η επιβαλλόμενη δίαιτα και άσκηση από μόνες τους δεν οδηγούν σε επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο.
Στους ενήλικες, το GLUCOFREE μπορεί να χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλους αντιδιαβητικούς παράγοντες από του στόματος ή με ινσουλίνη.
Σε παιδιά άνω των 10 ετών και εφήβους, το GLUCOFREE μπορεί να χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με την ινσουλίνη.
Σε παχύσαρκους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 οι οποίοι έχουν τύχει θεραπείας με μετφορμίνη ως θεραπεία πρώτης γραμμής ύστερα από αποτυχία δίαιτας, έχει παρουσιαστεί μείωση των επιπλοκών του διαβήτη (βλ. παράγραφο 5.1).
4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία Ενήλικες Μονοθεραπεία και συνδυασμός με άλλους από του στόματος λαμβανομένους αντιδιαβητικούς παράγοντες.
Η συνήθης αρχική δοσολογία είναι 500 mg ή 850 mg υδροχλωρικής μετφορμίνης, 2 ή 3 φορές την ημέρα, χορηγούμενη κατά τη διάρκεια του γεύματος ή μετά το γεύμα. Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα με περιεκτικότητα 500 mg είναι διαθέσιμα. Μετά από 10 έως 15 ημέρες, η δόση πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με τις μετρήσεις της γλυκόζης του αίματος. Αργή αύξηση της δόσης μπορεί να βελτιώσει τη γαστρεντερική ανεκτικότητα. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση υδροχλωρικής μερφορμίνης είναι 3 g την ημέρα, χορηγούμενη σε 3 διαιρεμένες δόσεις.
Εάν πρόκειται για μετάβαση από άλλο από του στόματος λαμβανόμενο αντιδιαβητικό φάρμακο, πρέπει να διακόπτεται το άλλο φάρμακο και να ξεκινά η αγωγή με μετφορμίνη στη δόση που αναφέρεται παραπάνω.
Συνδυασμός με ινσουλίνη Η μετφορμίνη και η ινσουλίνη μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε συνδυασμένη θεραπεία για να πετύχουν καλύτερο έλεγχο της γλυκόζης του αίματος. Η μετφορμίνη χορηγείται στη συνήθη αρχική δόση των 500 mg ή 850 mg, δυο έως τρεις φορές ημερησίως, ενώ η δόση ινσουλίνης προσαρμόζεται με βάση τις μετρήσεις γλυκόζης του αίματος. Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα με περιεκτικότητα 500 mg είναι διαθέσιμα.
Παιδιά και έφηβοι Μονοθεραπεία και συνδυασμός με ινσουλίνη Το GLUCOFREE μπορεί να χορηγείται σε παιδιά άνω των 10 ετών και εφήβους.
Η συνήθης αρχική δοσολογία είναι 500 mg ή 850 mg υδροχλωρικής μετφορμίνης μία φορά την ημέρα χορηγούμενη κατά τη διάρκεια του γεύματος ή μετά το γεύμα. Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα με περιεκτικότητα 500 mg είναι διαθέσιμα.
Μετά από 10 έως 15 ημέρες η δόση πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με τις μετρήσεις γλυκόζης του αίματος. Αργή αύξηση της δόσης μπορεί να βελτιώσει τη γαστρεντερική ανεκτικότητα. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση υδροχλωρικής μετφορμίνης είναι 2 g την ημέρα, χορηγούμενη σε 2 ή 3 δόσεις.
Ηλικιωμένοι ασθενείς Λόγω του ενδεχομένου μειωμένης νεφρικής λειτουργίας σε ηλικιωμένους ασθενείς, η δόση της μετφορμίνης πρέπει να προσαρμόζεται με βάση τη νεφρική λειτουργία.
Απαιτείται τακτική εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.4).
4.3. Αντενδείξεις
• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
• Διαβητική κετοξέωση, διαβητικό προκώμα
• Νεφρική ανεπάρκεια ή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 60 mL/min)
• Οξείες καταστάσεις που ενδεχομένως συνοδεύονται από επηρεασμένη νεφρική λειτουργία όπως:
- αφυδάτωση
- σοβαρή λοίμωξη
- καταπληξία
• Ενδοαγγειακή χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών μέσων (βλ. παράγραφο 4.4)
• Οξείες ή χρόνιες παθήσεις που μπορεί να προκαλέσουν υποξία των ιστών όπως:
- καρδιακή ή αναπνευστική ανεπάρκεια
- πρόσφατο έμφραγμα μυοκαρδίου
- καταπληξία
• Ηπατική ανεπάρκεια, οξεία δηλητηρίαση με οινόπνευμα, αλκοολισμός
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Όλοι οι ασθενείς πρέπει να συνεχίζουν τη δίαιτά τους με τακτική κατανομή των ποσοτήτων υδατανθράκων κατά τη διάρκεια της ημέρας. Οι παχύσαρκοι ασθενείς πρέπει να συνεχίζουν τη δίαιτα περιορισμού ενέργειας. Οι συνήθεις εργαστηριακές δοκιμές για παρακολούθηση του διαβήτη πρέπει να γίνονται τακτικά. Η μετφορμίνη από μόνη της δεν προκαλεί υπογλυκαιμία, αλλά συνιστάται προσοχή
όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με την ινσουλίνη ή άλλα από του στόματος αντιδιαβητικά (π.χ.
σουλφονυλουρίες ή μεγλιτινίδες).
Γαλακτική οξέωση Η γαλακτική οξέωση είναι μία σπάνια, αλλά σοβαρή (υψηλή θνησιμότητα ελλείψει άμεσης θεραπείας)
μεταβολική επιπλοκή, η οποία μπορεί να επέλθει λόγω συσσώρευσης μετφορμίνης. Οι αναφερθείσες περιπτώσεις γαλακτικής οξέωσης σε ασθενείς που έπαιρναν υδροχλωρική μετφορμίνη έχουν συμβεί πρωταρχικά σε διαβητικούς ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.
Η συχνότητα της γαλακτικής οξέωσης μπορεί και θα πρέπει να μειώνεται με εκτίμηση και άλλων σχετιζόμενων παραγόντων κινδύνου όπως ελλιπώς ελεγχόμενος διαβήτης, κέτωση, παρατεταμένη νηστεία, υπερβολική λήψη οινοπνεύματος, ηπατική ανεπάρκεια και οποιαδήποτε κατάσταση σχετίζεται με υποξία.
Ο κίνδυνος γαλακτικής οξέωσης πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε περίπτωση εμφάνισης μη ειδικών συμπτωμάτων όπως μυικές κράμπες με πεπτικές διαταραχές, όπως κοιλιακό άλγος, και σοβαρή αδυναμία.
Η γαλακτική οξέωση χαρακτηρίζεται από οξεωτική δύσπνοια, κοιλιακό άλγος και υποθερμία που συνοδεύεται από κώμα.
Τα διαγνωστικά εργαστηριακά ευρήματα είναι μείωση του pH του αίματος, επίπεδα γαλακτικού οξέος στο πλάσμα άνω των 5 mmol/l, αυξημένο χάσμα ανιόντων και αυξημένη σχέση γαλακτικών/πυροσταφυλικών αλάτων.
Σε περίπτωση υποξίας μεταβολικής οξέωσης, η μετφορμίνη πρέπει να διακόπτεται και ο ασθενής να εισάγεται επειγόντως στο νοσοκομείο (βλ. παράγραφο 4.9).
Οι γιατροί θα πρέπει να εκπαιδεύσουν τους ασθενείς σχετικά με τους κινδύνους και τα συμπτώματα της γαλακτικής οξέωσης.
Ασθενείς με γνωστές ή πιθανολογούμενες μιτοχονδριακές νόσους Σε ασθενείς με γνωστές μιτοχονδριακές νόσους, όπως σύνδρομο μιτοχονδριακής εγκεφαλοπάθειας με γαλακτική οξέωση και επεισόδια ομοιάζοντα με αγγειακό εγκεφαλικό (MELAS) και μητρικά κληρονομούμενο διαβήτη και κώφωση (MIDD), η μετφορμίνη δεν συνιστάται λόγω του κινδύνου επιδείνωσης της γαλακτικής οξέωσης και νευρολογικών επιπλοκών που μπορεί να οδηγήσουν σε χειροτέρευση της νόσου.
Σε περίπτωση σημείων και συμπτωμάτων που υποδηλώνουν σύνδρομο MELAS ή MIDD μετά την πρόσληψη μετφορμίνης, η θεραπεία με μετφορμίνη πρέπει να αποσύρεται αμέσως και να διενεργείται άμεση διαγνωστική αξιολόγηση.
Νεφρική λειτουργία Επειδή η μετφορμίνη απεκκρίνεται από τους νεφρούς, θα πρέπει να μετράται η κάθαρση κρεατινίνης (αυτό μπορεί να εκτιμηθεί από τα επίπεδα της κρεατινίνης ορού χρησιμοποιώντας τη φόρμουλα Cockcroft-Gault) πριν την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια τακτικά:
• τουλάχιστον μία φορά το χρόνο σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία,
• τουλάχιστον δύο έως τέσσερις φορές τον χρόνο σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης στο κατώτερο όριο του φυσιολογικού και σε ηλικιωμένους ασθενείς.
Η μειωμένη νεφρική λειτουργία στα ηλικιωμένα άτομα είναι συχνή και ασυμπτωματική. Πρέπει να δίνεται μεγάλη προσοχή σε καταστάσεις όπου η νεφρική λειτουργία μπορεί να διαταραχθεί, όπως π.χ.
όταν αρχίζει θεραπεία με αντιυπερτασικά ή διουρητικά ή στην αρχή θεραπείας με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ).
Χορήγηση ιωδιούχου σκιαγραφικού μέσου Η ενδοαγγειακή χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών μέσων σε ακτινολογικές μελέτες μπορεί να οδηγήσει σε νεφρική ανεπάρκεια. Αυτό μπορεί να προκαλέσει συσσώρευση μετφορμίνης και να εκθέσει τους ασθενείς σε γαλακτική οξέωση. Η μετφορμίνη πρέπει να διακόπτεται πριν ή και κατά τη διάρκεια της δοκιμής και να επανεισάγεται 48 ώρες μετά τον έλεγχο και μόνο αφότου έχει επανεκτιμηθεί η νεφρική λειτουργία και έχει βρεθεί φυσιολογική (βλ. παράγραφο 4.5).
Χειρουργική επέμβαση Η μετφορμίνη πρέπει να διακόπτεται 48 ώρες πριν τις εκλεκτικές χειρουργικές επεμβάσεις με ολική, νωτιαία ή επισκληρίδιο αναισθησία. Η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει ξανά όχι νωρίτερα από 48 ώρες μετά τη χειρουργική επέμβαση ή τη συνέχιση από του στόματος διατροφής και μόνο εάν έχει τεκμηριωθεί η φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
Η διάγνωση σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 θα πρέπει να έχει επιβεβαιωθεί πριν ξεκινήσει η θεραπεία με μετφορμίνη. Μόνο 15 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 10 και 12 ετών συμπεριελήφθησαν σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν σε παιδιά και εφήβους. Αν και η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μετφορμίνης σε αυτά τα παιδιά δεν διέφερε από την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια σε μεγαλύτερα παιδιά και εφήβους, συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή σε παιδιά μεταξύ 10 και 12 ετών.
Καμία επίδραση της μετφορμίνης στην ανάπτυξη και στην εφηβεία δεν ανιχνεύθηκε κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων κλινικών μελετών διάρκειας ενός έτους, αλλά δεν υπάρχουν δεδομένα που να αφορούν σε αυτά τα σημεία. Επομένως, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της επίδρασης της μετφορμίνης σε αυτές τις παραμέτρους, σε παιδιά που λαμβάνουν θεραπεία με μετφορμίνη, ιδιαίτερα όταν αυτά βρίσκονται στην προεφηβική ηλικία.
4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Αλκοόλη: Οξεία δηλητηρίαση με οινόπνευμα σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης, ιδίως σε περίπτωση νηστείας, υποσιτισμού ή ηπατικής ανεπάρκειας. Αποφεύγετε H κατανάλωση οινοπνεύματος και η χρήση φαρμάκων που περιέχουν οινόπνευμα θα πρέπει να αποφεύγεται.
Ιωδιούχα σκιαγραφικά: Η ενδοαγγειακή χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών μέσων μπορεί να οδηγήσει σε νεφρική ανεπάρκεια, η οποία οδηγεί σε συσσώρευση της μετφορμίνης και αυξημένο κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης. Η μετφορμίνη πρέπει να διακόπτεται πριν ή κατά τη διάρκεια της δοκιμής και να επανεισάγεται τ48 ώρες μετά τη δοκιμή και μόνο αφότου έχει επανεκτιμηθεί η νεφρική λειτουργία και βρεθεί φυσιολογική (βλ. παράγραφο 4.4).
Αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτενσίνης (MEA): Οι αναστολείς MEA μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα γλυκόζης του αίματος. Αν χρειαστεί, προσαρμόστε τη δοσολογία του αντιδιαβητικού φαρμάκου κατά τη θεραπεία με άλλο φάρμακο και μετά τη διακοπή του.
Γλυκοκορτικοειδή, βήτα-2 αγωνιστές, διουρητικά: Τα γλυκοκορτικοειδή (συστηματική χορήγηση και τοπική εφαρμογή), οι βήτα-2 αγωνιστές και τα διουρητικά έχουν ενδογενή υπεργλυκαιμική δράση. Τα διουρητικά, ιδιαίτερα διουρητικά της αγκύλης, μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο της γαλακτικής οξέωσης λόγω της πιθανότητας μείωσης της νεφρικής λειτουργίας. Ενημερώστε τον ασθενή και εφαρμόστε συχνότερη παρακολούθηση της γλυκόζης του αίματος, ιδιαίτερα στην αρχή της θεραπείας.
Αν χρειαστεί, προσαρμόστε τη δοσολογία του αντιδιαβητικού φαρμάκου κατά τη θεραπεία με άλλο φάρμακο και μετά τη διακοπή του.
4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση Ο μη ελεγχόμενος διαβήτης κατά τη διάρκεια της κύησης (διαβήτης κύησης ή μόνιμος) συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο συγγενών ανωμαλιών και περιγεννητικής θνησιμότητας.
Ένας περιορισμένος αριθμός δεδομένων από τη χρήση της μετφορμίνης σε εγκύους δεν δείχνει αυξημένο κίνδυνο συγγενών ανωμαλιών. Οι μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν επικίνδυνες επιπτώσεις στην εγκυμοσύνη, την εμβρυική ανάπτυξη, τον τοκετό ή τη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3).
Όταν η ασθενής σχεδιάζει να μείνει έγκυος και κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, συνιστάται να μη γίνεται θεραπεία με μετφορμίνη, αλλά να χρησιμοποιείται ινσουλίνη, ώστε να διατηρηθούν τα επίπεδα
γλυκόζης αίματος όσο το δυνατόν πιο κοντά στα φυσιολογικά επίπεδα, προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος εμβρυικών δυσπλασιών.
Θηλασμός Η μετφορμίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Δεν έχουν παρατηρηθεί ανεπιθύμητες ενέργειες σε νεογνά/βρέφη που θηλάζουν. Εντούτοις, λόγω περιορισμένων διαθέσιμων δεδομένων, ο θηλασμός δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μετφορμίνη. Η απόφαση για το εάν διακοπεί ο θηλασμός θα πρέπει να πραγματοποιείται, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού και τον δυνητικό κίνδυνο παρενεργειών για το παιδί.
Γονιμότητα Η γονιμότητα των αρσενικών ή των θηλυκών αρουραίων δεν επηρεάστηκε από τη μετφορμίνη όταν χορηγήθηκε σε δόσεις τόσο υψηλές όσο 600 mg/kg/ημέρα, οι οποίες είναι περίπου τρεις φορές η μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη ημερήσια δόση με βάση τις συγκρίσεις επιφάνειας σώματος.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Η μονοθεραπεία με GLUCOFREE δεν προκαλεί υπογλυκαιμία και συνεπώς δεν έχει καμία επίδραση στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων.
Ωστόσο, θα πρέπει να εφιστάται η προσοχή των ασθενών σχετικά με τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας όταν η μετφορμίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλους αντιδιαβητικούς παράγοντες (π.χ.
σουλφονυλουρίες, ινσουλίνη ή μεγλιτινίδες).
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να εμφανιστούν κατά τη διάρκεια θεραπείας με μετφορμίνη. Η συχνότητα εμφάνισης αυτών καθορίζεται ως ακολούθως:
Πολύ συχνές ≥1/10 (≥ 10%)
Συχνές ≥1/100 και < 1/10 (≥ 1% και <10%)
Όχι συχνές ≥1/1.000 και <1/100 (≥ 0,1% και <1%)
Σπάνιες ≥1/10.000 και <1/1.000 (≥ 0,01% και < 0,1%)
Πολύ σπάνιες <1/10.000 (< 0,01%)
Μη γνωστής συχνότητας Η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές Πολύ σπάνιες: Μείωση απορρόφησης της βιταμίνης Β12, γαλακτική οξέωση Μείωση απορρόφησης της βιταμίνης Β12, με μείωση των επιπέδων της στον ορό σε ασθενείς υπό μακροχρόνια θεραπεία με μετφορμίνη. Συνιστάται να λαμβάνεται υπόψη αυτή η αιτιολογία, όταν ο ασθενής εμφανίζει μεγαλοβλαστική αναιμία. Πολύ σπάνια εμφανίζεται γαλακτική οξέωση (βλ.
παράγραφο 4.4).
Διαταραχές του νευρικού συστήματος Συχνές: Διαταραχή γεύσεως Γαστρεντερικές διαταραχές Πολύ συχνές: Ναυτία, έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος, απώλεια όρεξης Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες συμβαίνουν τις πιο συχνά κατά την έναρξη της θεραπείας και εξαφανίζονται αυτόματα στις περισσότερες περιπτώσεις. Για να αποτραπούν αυτά τα γαστρεντερικά
συμπτώματα, συνιστάται το GLUCOFREE να λαμβάνεται σε 2 ή 3 δόσεις την ημέρα κατά τη διάρκεια του γεύματος ή μετά το γεύμα. Αργή αύξηση της δόσης μπορεί επίσης να βελτιώσει τη γαστρεντερική ανεκτικότητα.
Ηπατοχολικές διαταραχές Μη γνωστής συχνότητας: Διαταραχές στις ηπατικές δοκιμασίες, ηπατίτιδα Διαταραχές στις ηπατικές δοκιμασίες ή ηπατίτιδα που αποδράμουν με τη διακοπή της μετφορμίνης έχουν εμφανιστεί με μη γνωστή συχνότητα.
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Πολύ σπάνιες: Ερύθημα, κνησμός, κνίδωση Σε δημοσιευμένα και μετά την κυκλοφορία δεδομένα, καθώς και σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε περιορισμένο πληθυσμό παιδιών ηλικίας 10-16 ετών που λάμβαναν θεραπεία για 1 χρόνο, η αναφορά ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοια σε φύση και σοβαρότητα με αυτή που έχει αναφερθεί σε ενήλικες.
Αναφορά ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων.
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562, Χολαργός, Αθήνα Τηλ: +30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr
4.9 Υπερδοσολογία
Δεν έχει παρατηρηθεί υπογλυκαιμία με δόσεις μετφορμίνης μέχρι και 85 g, αν και έχει συμβεί γαλακτική οξέωση υπό τέτοιες συνθήκες. Η υπέρβαση της δοσολογίας ή οι συνακόλουθοι κίνδυνοι της μετφορμίνης είναι δυνατόν να οδηγήσουν σε γαλακτική οξέωση. Η γαλακτική οξέωση αποτελεί επείγον ιατρικό περιστατικό και πρέπει να αντιμετωπίζεται στο νοσοκομείο. Η πιο αποτελεσματική μέθοδος για την αφαίρεση του γαλακτικού οξέος και της μετφορμίνης είναι η αιμοκάθαρση.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για τη μείωση του σακχάρου του αίματος, εξαιρουμένων των ινσουλινών, Διγουανίδια, κωδικός ATC: A10BA02 Η μετφορμίνη είναι ένα διγουανίδιο με αντιυπεργλυκαιμικές δράσεις, που μειώνει και τη βασική και τη μεταγευματική γλυκόζη του πλάσματος. Δεν διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης και κατά συνέπεια δεν προκαλεί υπογλυκαιμία, όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία.
Η μετφορμίνη μπορεί να δράσει μέσω τριών μηχανισμών:
(1) στο ήπαρ, μειώνοντας την παραγωγή ηπατικής γλυκόζης μέσω αναστολής της γλυκονεογένεσης και γλυκογονόλυσης (2) στους μυς, αυξάνοντας την ευαισθησία στην ινσουλίνη, βελτιώνοντας την περιφερική λήψη και χρήση γλυκόζης (3) καθυστερώντας την απορρόφηση της γλυκόζης από το έντερο.
Η μετφορμίνη διεγείρει την ενδοκυττάρια σύνθεση γλυκογόνου ενεργώντας επί της συνθετάσης του γλυκογόνου.
Η μετφορμίνη αυξάνει την ικανότητα μεταφοράς όλων των μέχρι σήμερα γνωστών τύπων μεμβρανικών μεταφορέων γλυκόζης (GLUTs).
Σε κλινικές μελέτες, η χρήση της metformin συνδέθηκε είτε με σταθερό σωματικό βάρος είτε με μέτρια απώλεια βάρους.
Στον άνθρωπο, ανεξάρτητα από τη δράση της στην γλυκαιμία, η μετφορμίνη έχει ευνοϊκές επιδράσεις στον μεταβολισμό των λιπιδίων. Αυτό έχει αποδειχτεί σε θεραπευτικές δόσεις σε ελεγχόμενες, μεσοπρόθεσμες ή μακροπρόθεσμες κλινικές μελέτες: η μετφορμίνη μειώνει την ολική χοληστερόλη, τη χοληστερόλη LDL και τα επίπεδα τριγλυκεριδίων.
Κλινική αποτελεσματικότητα Η προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη (UKPDS) έχει αποδείξει το μακροπρόθεσμο όφελος του εντατικού ελέγχου γλυκόζης του αίματος σε ενήλικες ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.
Η ανάλυση των αποτελεσμάτων σε παχύσαρκους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με metformin μετά την αποτυχία με δίαιτα μόνο, έχει δείξει:
• σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου για οποιαδήποτε επιπλοκή που σχετίζεται με τον διαβήτη στην ομάδα της μερφορμίνης (29,8 συμβάντα/1000 ασθενείς-έτος) έναντι δίαιτας μόνο (43,3 συμβάντα/1000 ασθενείς-έτος), p=0,0023, και έναντι της ομάδας συνδυασμένης σουλφονυλουρίας και μονοθεραπείας με ινσουλίνη (40,1 συμβάντα/1000 ασθενείς-έτος), p=0,0034.
• σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου θνησιμότητας που έχει σχέση με τον διαβήτη:
μετφορμίνη 7,5 συμβάντα/1000 ασθενείς-έτος έναντι δίαιτας μόνο 12,7 συμβάντα/1000 ασθενείς- έτος (p=0,017), σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου γενικής θνησιμότητας: μετφορμίνη 13,5 συμβάντα/1000 ασθενείς-έτος έναντι δίαιτας μόνο 20,6 συμβάντα/1000 ασθενείς-έτος (p=0,011) και έναντι των ομάδων συνδυασμένης σουλφονυλουρίας και μονοθεραπείας με ινσουλίνη 18,9 συμβάντα/1000 ασθενείς-έτος (p=0,021).
• σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου: μετφορμίνη 11 συμβάντα/1000 ασθενείς-έτος έναντι δίαιτας μόνο 18 συμβάντα/1000 ασθενείς-έτος (p=0,01).
Το όφελος σε σχέση με το κλινικό αποτέλεσμα δεν έχει επαληθευτεί όταν η μετφορμίνη χρησιμοποιείται ως θεραπεία δεύτερης γραμμής σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία.
Στον διαβήτη τύπου 1, ο συνδυασμός μετφορμίνης και ινσουλίνης χρησιμοποιήθηκε σε επιλεγμένους ασθενείς, αλλά το κλινικό όφελος αυτού του συνδυασμού δεν έχει επαληθευτεί επίσημα.
Ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε περιορισμένο πληθυσμό παιδιών ηλικίας 10-16 ετών που λάμβαναν θεραπεία για 1 χρόνο έδειξαν μία παρόμοια απόκριση στη γλυκαιμική ρύθμιση με αυτή που παρατηρήθηκε σε ενήλικες.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση ενός δισκίου υδροχλωρικής μετφορμίνης, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (C ) επιτυγχάνεται σε περίπου 2,5 ώρες (t ).Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα max max της υδροχλωρικής μετφορμίνης ύστερα από χορήγηση δισκίου 500 mg ή 850 mg είναι περίπου 50-60% σε υγιή άτομα. Μετά την από του στόματος χορήγηση, το μη απορροφημένο κλάσμα που επανακτάται στα κόπρανα είναι 20-30%.
Μετά την χορήγηση από το στόμα, η απορρόφηση της μετφορμίνης φτάνει σε κορεσμό και είναι ατελής.
Θεωρείται ότι η φαρμακοκινητική της απορρόφησης της μετφορμίνης είναι μη γραμμική.
Σε συνιστώμενες δόσεις μετφορμίνης και τα συνήθη δοσολογικά σχήματα, οι συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα επιτεύχθηκαν εντός 24 έως 48 ωρών και γενικά είναι μικρότερες από 1 μικρογραμμάριο/mL.
Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, τα μέγιστα επίπεδα μετφορμίνης στο πλάσμα (C ) δεν υπερέβησαν max τα 5 μικρογραμμάρια/mL, ακόμη και στις μέγιστες δόσεις.
Η τροφή μειώνει τον βαθμό και καθυστερεί ελαφρά την απορρόφηση της μετφορμίνης. Μετά την από του στόματος χορήγηση δισκίου 850 mg, παρατηρήθηκε μείωση κατά 40% της μέγιστης τιμής συγκέντρωσης στο πλάσμα, μείωση κατά 25% στην AUC (περιοχή κάτω από την καμπύλη) και παράταση χρόνου 35 λεπτών για τη μέγιστη τιμή συγκέντρωσης στο πλάσμα.
Η κλινική σημασία αυτών των αποτελεσμάτων είναι άγνωστη.
Κατανομή Η δέσμευση από τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι αμελητέα. Η μετφορμίνη κατανέμεται εντός των ερυθροκυττάρων. Η μέγιστη τιμή στο αίμα είναι χαμηλότερη από τη μέγιστη τιμή στο πλάσμα και εμφανίζεται περίπου την ίδια στιγμή.
Τα ερυθρά αιμοσφαίρια πιθανόν αποτελούν δευτερεύοντα χώρο κατανομής. Ο μέσος όγκος κατανομής (V ) κυμαίνεται μεταξύ 63 και 276 L.
d Μεταβολισμός Η μετφορμίνη απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα. Δεν έχει ταυτοποιηθεί κανένας μεταβολίτης στον άνθρωπο.
Αποβολή Η κάθαρση της μετφορμίνης από τους νεφρούς είναι > 400 mL/min, δείχνοντας ότι η μετφορμίνη αποβάλλεται μέσω σπειραματικής διήθησης και σωληνοειδούς έκκρισης. Ύστερα από χορήγηση δόσης από το στόμα, ο φαινόμενος τελικός χρόνος ημιζωής της αποβολής είναι περίπου 6,5 ώρες. Όταν η νεφρική λειτουργία έχει διαταραχθεί, η νεφρική κάθαρση μειώνεται αναλογικά με την κάθαρση της κρεατινίνης και συνεπώς ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής παρατείνεται, οδηγώντας σε αυξημένα επίπεδα μετφορμίνης στο πλάσμα.
Μελέτη εφάπαξ δόσης: Μετά από εφάπαξ δόσεις υδροχλωρικής μετφορμίνης 500 mg, το φαρμακοκινητικό προφίλ της υδροχλωρικής μετφορμίνης στα παιδιά ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε υγιείς ενήλικες.
Μελέτη πολλαπλών δόσεων: Τα στοιχεία περιορίζονται σε μόνο μια μελέτη. Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις 500 mg δυο φορές την ημέρα για 7 ημέρες σε παιδιατρικούς ασθενείς, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (C ) και η συστημική έκθεση (AUC ) μειώθηκαν κατά περίπου max 0-t 33% και 40%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με διαβητικούς ενήλικες οι οποίοι έλαβαν επαναλαμβανόμενες δόσεις 500 mg δυο φορές ημερησίως για 14 ημέρες. Επειδή η δόση για κάθε ασθενή ρυθμίζεται με βάση τη γλυκαιμική ρύθμιση, το γεγονός αυτό είναι περιορισμένης κλινικής σημασίας.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν κανένα ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης και τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Υπρομελλόζη (15000 mPa.s)
Ποβιδόνη K25 Στεατικό μαγνήσιο Υπρομελλόζη (5 mPa.s)
Macrogol 6000 Διοξείδιο του τιτανίου (E171).
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
36 μήνες
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Καμία ιδιαίτερη προφύλαξη κατά τη φύλαξη.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
PVC/κυψέλη αλουμινίου Χάρτινα κουτιά που περιέχουν 10, 20, 30 ή 60 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Νοσοκομειακές συσκευασίες με 600 (20×30) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΆΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
IASIS PHARMA Λεωφ. Φυλής 137 134 51 Καματερό Αττικής Τηλ.: +30 210 2311031
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΆΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
20155/01-04-2019
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ
ΑΔΕΙΑΣ Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 8-2-2007 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 20-12-2012