GLUSOD — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

GLUSOD 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία GLUSOD 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

GLUSOD 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε δισκίο περιέχει 10 mg εμπαγλιφλοζίνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση: μονοϋδρική λακτόζη.

Κάθε δισκίο περιέχει 59,00 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

GLUSOD 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε δισκίο περιέχει 25 mg εμπαγλιφλοζίνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση: μονοϋδρική λακτόζη.

Κάθε δισκίο περιέχει 147,50 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο).

GLUSOD 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κίτρινα, στρογγυλά, κυρτά, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με διάμετρο 6 mm που φέρουν εγχάραξη «Ε» στη μία πλευρά και είναι απλά από την άλλη.

GLUSOD 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κίτρινα, ωοειδή, κυρτά, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με διάμετρο 11,5 mm x 6,2 mm, που φέρουν εγχάραξη «MC» στη μία πλευρά και είναι απλά από την άλλη.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το GLUSOD ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες και παιδιά ηλικίας 10 ετών και άνω για τη θεραπεία του ανεπαρκώς ελεγχόμενου σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 ως επικουρικό της δίαιτας και της άσκησης

- ως μονοθεραπεία όταν η μετφορμίνη θεωρείται ακατάλληλη λόγω δυσανεξίας

- επιπρόσθετα με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία του διαβήτη Για αποτελέσματα μελετών σχετικά με τους συνδυασμούς θεραπειών, την επίδραση στον γλυκαιμικό έλεγχο, τα καρδιαγγειακά και νεφρικά συμβάντα και τους πληθυσμούς που μελετήθηκαν, βλ.

παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.1.

Το GLUSOD ενδείκνυται σε ενήλικες για τη θεραπεία της συμπτωματικής χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας.

Το GLUSOD ενδείκνυται σε ενήλικες για τη θεραπεία της χρόνιας νεφρικής νόσου.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 10 mg εμπαγλιφλοζίνης μία φορά την ημέρα για μονοθεραπεία και επιπρόσθετη θεραπεία συνδυασμού με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία του διαβήτη. Σε ασθενείς που ανέχονται την εμπαγλιφλοζίνη 10 mg μία φορά την ημέρα, οι οποίοι έχουν εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m2 και χρειάζονται αυστηρότερο γλυκαιμικό έλεγχο, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 25 mg μία φορά την ημέρα. Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 25 mg (βλ. παρακάτω και παράγραφο 4.4).

H συνιστώμενη δόση είναι 10 mg εμπαγλιφλοζίνης μία φορά την ημέρα.

H συνιστώμενη δόση είναι 10 mg εμπαγλιφλοζίνης μία φορά την ημέρα.

Όλες οι ενδείξεις Όταν η εμπαγλιφλοζίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μια σουλφονυλουρία ή με ινσουλίνη, μπορεί να εξεταστεί η χρήση μικρότερης δόσης σουλφονυλουρίας ή ινσουλίνης, ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας (βλ. παράγραφο 4.5 και 4.8).

Εάν παραλειφθεί μια δόση, αυτή θα πρέπει να ληφθεί αμέσως μόλις τη θυμηθεί ο ασθενής, ωστόσο, δεν θα πρέπει να λαμβάνεται διπλή δόση την ίδια ημέρα.

Ειδικοί πληθυσμοί Λόγω περιορισμένης εμπειρίας, δεν συνιστάται η έναρξη θεραπείας με εμπαγλιφλοζίνη σε ασθενείς με eGFR < 20 mL/min/1,73 m2.

Σε ασθενείς με eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 η ημερήσια δόση της εμπαγλιφλοζίνης είναι 10 mg.

Σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, η αποτελεσματικότητα της εμπαγλιφλοζίνης στη μείωση της γλυκόζης είναι μειωμένη σε ασθενείς με eGFR < 45 mL/min/1,73 m2 και πιθανώς απουσιάζει σε ασθενείς με eGFR < 30 mL/min/1,73 m2. Ως εκ τούτου, εάν ο eGFR πέσει κάτω από 45 mL/min/1,73 m2, πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο επιπρόσθετης θεραπείας μείωσης της γλυκόζης, εάν χρειάζεται (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8, 5.1 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η έκθεση στην εμπαγλιφλοζίνη αυξάνεται σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία. Η θεραπευτική εμπειρία σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένη και επομένως, δεν συνιστάται η χρήση σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παράγραφο 5.2).

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία. Σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ένας αυξημένος κίνδυνος μείωσης όγκου (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

H συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 10 mg εμπαγλιφλοζίνης μία φορά την ημέρα. Σε ασθενείς που ανέχονται την εμπαγλιφλοζίνη 10 mg μία φορά την ημέρα και απαιτούν πρόσθετο γλυκαιμικό έλεγχο,

η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 25 mg μία φορά την ημέρα (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για παιδιά με eGFR < 60 mL/min/1,73 m² και παιδιά ηλικίας κάτω των 10 ετών.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εμπαγλιφλοζίνης για τη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας ή για τη θεραπεία της χρόνιας νεφρικής νόσου σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Τα δισκία μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς τροφή και θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Γενικά H εμπαγλιφλοζίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (βλ.

«Κετοξέωση» στην παράγραφο 4.4).

Κετοξέωση Περιπτώσεις κετοξέωσης, συμπεριλαμβανομένων απειλητικών για τη ζωή και θανατηφόρων περιπτώσεων, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αναστολείς SGLT2, συμπεριλαμβανομένης της εμπαγλιφλοζίνης. Σε έναν αριθμό περιπτώσεων, η εκδήλωση της πάθησης ήταν άτυπη με μόνο μέτρια αυξημένες τιμές γλυκόζης του αίματος, κάτω των 14 mmol/L (250 mg/dL). Δεν είναι γνωστό εάν η κετοξέωση είναι πιθανότερο να εκδηλωθεί με υψηλότερες δόσεις εμπαγλιφλοζίνης. Αν και η κετοξέωση είναι λιγότερο πιθανό να εμφανιστεί σε ασθενείς χωρίς σακχαρώδη διαβήτη, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις και σε αυτούς τους ασθενείς.

Ο κίνδυνος κετοξέωσης πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στην περίπτωση μη ειδικών συμπτωμάτων, όπως: ναυτία, έμετος, ανορεξία, κοιλιακό άλγος, υπερβολική δίψα, δυσκολία στην αναπνοή, σύγχυση, ασυνήθιστη κόπωση ή υπνηλία. Οι ασθενείς θα πρέπει να εκτιμηθούν για κετοξέωση αμέσως εάν εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα, ανεξάρτητα από το επίπεδο της γλυκόζης αίματος.

Σε ασθενείς στους οποίους υπάρχει υποψία ή έχει γίνει διάγνωση κετοξέωσης, η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη θα πρέπει να διακοπεί αμέσως.

Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που νοσηλεύονται για μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις ή οξείες σοβαρές ιατρικές παθήσεις. Σε αυτούς τους ασθενείς συνιστάται η παρακολούθηση των κετονών. Η μέτρηση των επιπέδων κετονών στο αίμα προτιμάται από ότι στα ούρα. Μπορεί να γίνει επανέναρξη της θεραπείας με εμπαγλιφλοζίνη, όταν οι τιμές των κετονών έχουν ομαλοποιηθεί και η κατάσταση του ασθενούς έχει σταθεροποιηθεί.

Πριν την έναρξη της εμπαγλιφλοζίνης, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη παράγοντες του ιστορικού του ασθενούς που μπορεί να προδιαθέτουν για κετοξέωση.

Παρατεταμένη κετοξέωση και παρατεταμένη γλυκοζουρία έχουν παρατηρηθεί με την εμπαγλιφλοζίνη. Η κετοξέωση μπορεί να διαρκέσει περισσότερο μετά τη διακοπή της εμπαγλιφλοζίνης από ό,τι είναι αναμενόμενο από την ημίσεια ζωή στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 5.2).

Παράγοντες ανεξάρτητοι από την εμπαγλιφλοζίνη, όπως η ανεπάρκεια ινσουλίνης, ενδέχεται να εμπλέκονται σε παρατεταμένες περιόδους κετοξέωσης.

Στους ασθενείς που μπορεί να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο κετοξέωσης περιλαμβάνονται ασθενείς με χαμηλή λειτουργική εφεδρεία β-κυττάρων (π.χ. ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με χαμηλό επίπεδο C-πεπτιδίου ή λανθάνοντα αυτοάνοσο διαβήτη ενηλίκων (LADA) ή ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας), ασθενείς με καταστάσεις που οδηγούν σε περιορισμένη πρόσληψη τροφής ή βαριά αφυδάτωση, ασθενείς για τους οποίους οι δόσεις ινσουλίνης είναι μειωμένες και ασθενείς με αυξημένες απαιτήσεις σε ινσουλίνη λόγω οξείας ιατρικής πάθησης, εγχείρησης ή κατάχρησης αλκοόλ. Οι αναστολείς SGLT2 θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.

Δε συνιστάται η επανέναρξη θεραπείας με αναστολέα SGLT2 σε ασθενείς που εμφάνισαν προηγουμένως κετοξέωση κατά τη θεραπεία με αναστολείς SGLT2, εκτός εάν ένας ξεκάθαρος εκλυτικός παράγοντας έχει αναγνωριστεί και υποχωρήσει.

H εμπαγλιφλοζίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1. Τα δεδομένα από ένα πρόγραμμα κλινικών δοκιμών σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 έδειξαν αυξημένη εμφάνιση κετοξέωσης με συχνή συχνότητα σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη 10 mg και 25 mg ως επικουρική της ινσουλίνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Λόγω περιορισμένης εμπειρίας, δεν συνιστάται η έναρξη θεραπείας με εμπαγλιφλοζίνη σε ασθενείς με eGFR < 20 mLl/min/1,73 m2.

Σε ασθενείς με eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 η ημερήσια δόση της εμπαγλιφλοζίνης είναι 10 mg (βλ.

παράγραφο 4.2).

Η αποτελεσματικότητα της εμπαγλιφλοζίνης στη μείωση της γλυκόζης εξαρτάται από τη νεφρική λειτουργία και είναι μειωμένη σε ασθενείς με eGFR < 45 mL/min/1,73 m2 και πιθανώς απουσιάζει σε ασθενείς με eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 (βλ. παράγραφο 4.2, 5.1 και 5.2).

Παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας Συνιστάται αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας ως εξής:

- Πριν από την έναρξη εμπαγλιφλοζίνης και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας, δηλ.

τουλάχιστον ετησίως (βλ. παραγράφους 4.2, 4.8, 5.1 και 5.2).

- Πριν από την έναρξη οποιουδήποτε συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος που ενδέχεται να έχει αρνητική επίδραση στη νεφρική λειτουργία.

Κίνδυνος μείωσης όγκου Με βάση τον τρόπο δράσης των αναστολέων των συμμεταφορέων νατρίου και γλυκόζης υποτύπου 2 (SGLT2), η ωσμωτική διούρηση που συνοδεύει τη γλυκοζουρία μπορεί να οδηγήσει σε μέτρια μείωση της αρτηριακής πίεσης (βλ. παράγραφο 5.1). Επομένως, συνιστάται προσοχή σε ασθενείς για τους οποίους η επαγόμενη από την εμπαγλιφλοζίνη μείωση της αρτηριακής πίεσης θα μπορούσε να αποτελέσει κίνδυνο, όπως ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο, ασθενείς σε αντιυπερτασική αγωγή με ιστορικό υπότασης ή ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω.

Σε περίπτωση παθήσεων που μπορεί να οδηγήσουν σε απώλεια υγρών (π.χ. γαστρεντερική νόσο), συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της κατάστασης όγκου (π.χ. φυσική εξέταση, μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης, εργαστηριακές εξετάσεις συμπεριλαμβανομένου του αιματοκρίτη) και των ηλεκτρολυτών σε ασθενείς που λαμβάνουν εμπαγλιφλοζίνη. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της θεραπείας με εμπαγλιφλοζίνη έως ότου διορθωθεί η απώλεια υγρών.

Η επίδραση της εμπαγλιφλοζίνης στην αποβολή γλυκόζης στα ούρα σχετίζεται με ωσμωτική διούρηση, η οποία θα μπορούσε να επηρεάσει την κατάσταση ενυδάτωσης. Οι ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο μείωσης όγκου. Υψηλότερος αριθμός αυτών των ασθενών σε θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη είχε ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με μείωση όγκου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.8). Επομένως, συνιστάται ιδιαίτερη

προσοχή στην πρόσληψη υγρών τους, σε περίπτωση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μπορεί να οδηγήσουν σε μείωση όγκου [π.χ. διουρητικά, αναστολείς ACE (ΑΜΕΑ)].

Επιπεπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος Περιπτώσεις επιπλεγμένων λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης της πυελονεφρίτιδας και ουροσήψης, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη (βλ. παράγραφο 4.8). Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της εμπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος.

Νεκρωτική περιτονίτιδα του περινέου (γάγγραινα του Fournier)

Έχουν αναφερθεί περιστατικά νεκρωτικής περιτονίτιδας του περινέου (γνωστής και ως γάγγραινας του Fournier) σε γυναίκες και άνδρες ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς SGLT2, συμπεριλαμβανομένης της εμπαγλιφλοζίνης. Πρόκειται για σπάνιο, αλλά σοβαρό και δυνητικά απειλητικό για τη ζωή συμβάν που χρήζει επείγουσας χειρουργικής επέμβασης και θεραπείας με αντιβιοτικά.

Συνιστάται στους ασθενείς να αναζητήσουν ιατρική βοήθεια, εάν παρουσιάσουν συμπτώματα άλγους, ευαισθησίας, ερυθήματος ή οιδήματος στην περιοχή των γεννητικών οργάνων ή του περινέου σε συνδυασμό με πυρετό ή κακουχία. Να έχετε υπόψη σας ότι ενδέχεται να παρουσιαστεί λοίμωξη του ουρογεννητικού συστήματος ή απόστημα του περινέου πριν από τη νεκρωτική περιτονίτιδα. Εάν υπάρχει υπόνοια γάγγραινας του Fournier, θα πρέπει να διακοπεί η χορήγηση της εμπαγλιφλοζίνης και να προγραμματιστεί άμεση θεραπεία (συμπεριλαμβανομένων αντιβιοτικών και χειρουργικού καθαρισμού).

Ακρωτηριασμοί κάτω άκρων Μια αύξηση των περιστατικών ακρωτηριασμού των κάτω άκρων (που κυρίως αφορούν τα δάκτυλα των ποδιών) παρατηρήθηκε σε μακροχρόνιες κλινικές μελέτες με έναν άλλο αναστολέα SGLT2. Δεν είναι γνωστό εάν αυτό αποτελεί μια επίδραση της συγκεκριμένης κατηγορίας φαρμάκων. Όπως για όλους τους διαβητικούς ασθενείς, πρέπει να ενημερώνεται ο ασθενής για τη σημασία της προληπτικής φροντίδας ρουτίνας των ποδιών.

Ηπατική βλάβη Περιστατικά ηπατικής βλάβης έχουν αναφερθεί με εμπαγλιφλοζίνη σε κλινικές δοκιμές. Δεν έχει ωστόσο τεκμηριωθεί αιτιολογική σχέση μεταξύ εμπαγλιφλοζίνης και ηπατικής βλάβης.

Αυξημένος αιματοκρίτης Παρατηρήθηκε αυξημένος αιματοκρίτης με τη θεραπεία εμπαγλιφλοζίνης (βλ. παράγραφο 4.8).

Ασθενείς με έντονες αυξήσεις του αιματοκρίτη πρέπει να παρακολουθούνται και να διερευνώνται για υποκείμενη αιματολογική νόσο.

Οι ασθενείς με λευκωματινουρία μπορεί να ωφεληθούν περισσότερο από τη θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη.

Διηθητική νόσος ή μυοκαρδιοπάθεια Takotsubo Οι ασθενείς με διηθητική νόσο ή με μυοκαρδιοπάθεια Takotsubo δεν έχουν μελετηθεί ειδικά. Ως εκ τούτου, η αποτελεσματικότητα σε αυτούς τους ασθενείς δεν έχει τεκμηριωθεί.

Εργαστηριακές εξετάσεις ούρων Λόγω του μηχανισμού δράσης του, οι ασθενείς που λαμβάνουν εμπαγλιφλοζίνη θα έχουν θετική δοκιμασία ανίχνευσης γλυκόζης ούρων.

Παρεμβολή στη δοκιμασία 1,5-ανυδρογλυκιτόλης (1,5-AG)

Η παρακολούθηση του γλυκαιμικού ελέγχου με τη δοκιμασία 1,5-AG δεν συνιστάται, καθώς οι μετρήσεις της 1,5-AG είναι αναξιόπιστες στην αξιολόγηση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς που

παίρνουν αναστολείς του SGLT2. Συνιστάται η χρήση εναλλακτικών μεθόδων για την παρακολούθηση του γλυκαιμικού ελέγχου.

Λακτόζη Τα δισκία περιέχουν λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Νάτριο Κάθε δισκίο περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg), είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Διουρητικά Η εμπαγλιφλοζίνη μπορεί να ενισχύσει το διουρητικό αποτέλεσμα των θειαζιδών και των διουρητικών της αγκύλης και μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αφυδάτωσης και υπότασης (βλ.

παράγραφο 4.4).

Ινσουλίνη και εκκριταγωγά της ινσουλίνης Η ινσουλίνη και τα εκκριταγωγά της ινσουλίνης, όπως οι σουλφονυλουρίες, μπορούν να αυξήσουν τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Επομένως, ενδέχεται να χρειάζεται μικρότερη δόση ινσουλίνης ή εκκριταγωγού της ινσουλίνης, ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας όταν αυτά χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με εμπαγλιφλοζίνη (βλ. παράγραφο 4.2 και 4.8).

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην εμπαγλιφλοζίνη In vitro δεδομένα υποδηλώνουν ότι η κύρια οδός μεταβολισμού της εμπαγλιφλοζίνης στους ανθρώπους είναι η γλυκουρονιδίωση μέσω 5'-διφωσφογλυκουρονοσυλτρανσφερασών UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 και UGT2B7. Η εμπαγλιφλοζίνη είναι ένα υπόστρωμα των ανθρώπινων μεταφορέων πρόσληψης OAT3, OATP1B1 και OATP1B3, αλλά όχι OAT1 και OCT2. Η εμπαγλιφλοζίνη είναι ένα υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντοχής του καρκίνου του μαστού (BCRP).

Η συγχορήγηση εμπαγλιφλοζίνης με προβενεσίδη, έναν αναστολέα των ενζύμων UGT και του OAT3, οδήγησε σε αύξηση κατά 26% των μέγιστων συγκεντρώσεων πλάσματος της εμπαγλιφλοζίνης (C )

max και σε μια αύξηση κατά 53% στην περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC).

Αυτές οι μεταβολές δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές.

Η επίδραση της επαγωγής UGT (π.χ. επαγωγή από ριφαμπικίνη ή φαινυτοΐνη) στην εμπαγλιφλοζίνη δεν έχει μελετηθεί. Η χορήγηση θεραπείας μαζί με γνωστούς επαγωγείς ενζύμων UGT δεν συνιστάται, λόγω του δυνητικού κινδύνου μειωμένης αποτελεσματικότητας. Εάν πρέπει να συγχορηγηθεί ένας επαγωγέας αυτών των ενζύμων UGT, ενδείκνυται παρακολούθηση του γλυκαμικού ελέγχου για την αξιολόγηση της ανταπόκρισης στην εμπαγλιφλοζίνη.

Μια μελέτη αλληλεπίδρασης με γεμφιβροζίλη, έναν in vitro αναστολέα OAT3 και μεταφορέων OATP1B1/1B3, κατέδειξε ότι η C εμπαγλιφλοζίνης αυξήθηκε κατά 15% και η AUC αυξήθηκε max κατά 59% μετά από συγχορήγηση. Αυτές οι μεταβολές δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές.

Η αναστολή των μεταφορέων OATP1B1/1B3 μέσω συγχορήγησης με ριφαμπικίνη οδήγησε σε μία αύξηση κατά 75% της C και σε μια αύξηση κατά 35% της AUC της εμπαγλιφλοζίνης. Αυτές οι max μεταβολές δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές.

Η έκθεση σε εμπαγλιφλοζίνη ήταν παρόμοια με ή χωρίς συγχορήγηση με βεραπαμίλη, έναν αναστολέα της P-gp, κάτι που υποδεικνύει ότι η αναστολή της P-gp δεν έχει κλινικά σχετική επίδραση στην εμπαγλιφλοζίνη.

Μελέτες αλληλεπίδρασης υποδηλώνουν ότι η φαρμακοκινητική της εμπαγλιφλοζίνης δεν επηρεάστηκε από τη συγχορήγηση με μετφορμίνη, γλιμεπιρίδη, πιογλιταζόνη, σιταγλιπτίνη, λιναγλιπτίνη, βαρφαρίνη, βεραπαμίλη, ραμιπρίλη, σιμβαστατίνη, τορασεμίδη και υδροχλωροθειαζίδη.

Επιδράσεις εμπαγλιφλοζίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Η εμπαγλιφλοζίνη μπορεί να αυξήσει τη νεφρική αποβολή λιθίου και τα επίπεδα λιθίου στο αίμα μπορεί να μειωθούν. Η συγκέντρωση λιθίου στον ορό πρέπει να παρακολουθείται πιο συχνά μετά την έναρξη της εμπαγλιφλοζίνης και τις αλλαγές της δόσης. Παρακαλείστε να παραπέμψετε τον ασθενή στον γιατρό που συνταγογραφεί το λίθιο, προκειμένου να παρακολουθείται η συγκέντρωση λιθίου στον ορό.

Με βάση μελέτες in vitro, η εμπαγλιφλοζίνη δεν αναστέλλει, αδρανοποιεί ή επάγει ισομορφές του CYP450. Η εμπαγλιφλοζίνη δεν αναστέλλει το UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ή UGT2B7.

Αλληλεπιδράσεις τύπου φαρμάκου με φάρμακο που ενέχουν τις μείζονες ισομορφές CYP450 και UGT με εμπαγλιφλοζίνη και ταυτόχρονα χορηγούμενα υποστρώματα αυτών των ενζύμων θεωρούνται, επομένως, μη πιθανές.

Η εμπαγλιφλοζίνη δεν αναστέλλει την P-gp σε θεραπευτικές δόσεις. Με βάση μελέτες in vitro, η εμπαγλιφλοζίνη δεν θεωρείται πιθανό να προκαλεί αλληλεπιδράσεις με δραστικές ουσίες που είναι υποστρώματα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp). Η συγχορήγηση διγοξίνης, ενός υποστρώματος της P- gp, με εμπαγλιφλοζίνη οδήγησε σε 6% αύξηση της AUC και 14% αύξηση της C της διγοξίνης.

max Αυτές οι μεταβολές δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές.

Η εμπαγλιφλοζίνη δεν αναστέλλει τους ανθρώπινους μεταφορείς πρόσληψης όπως OAT3, OATP1B1 και OATP1B3 in vitro σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις πλάσματος και, επομένως, αλληλεπιδράσεις τύπου φαρμάκου με φάρμακο με υποστρώματα αυτών των μεταφορέων πρόσληψης θεωρούνται μη πιθανές.

Μελέτες αλληλεπίδρασης που πραγματοποιήθηκαν σε υγιείς εθελοντές, υποδηλώνουν ότι η εμπαγλιφλοζίνη δεν είχε κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική της μετφορμίνης, γλιμεπιρίδης, πιογλιταζόνης, σιταγλιπτίνης, λιναγλιπτίνης, σιμβαστατίνης, βαρφαρίνης, ραμιπρίλης, διγοξίνης, διουρητικών και από του στόματος αντισυλληπτικών.

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση της εμπαγλιφλοζίνης σε εγκύους γυναίκες. Μελέτες σε ζώα καταδεικνύουν ότι η εμπαγλιφλοζίνη περνάει τον πλακούντα κατά την προχωρημένη κύηση σε πολύ περιορισμένο βαθμό, αλλά δεν υποδεικνύουν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις αναφορικά με την πρώιμη ανάπτυξη του εμβρύου. Ωστόσο, μελέτες σε ζώα έχουν καταδείξει ανεπιθύμητες επιδράσεις στη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση της εμπαγλιφλοζίνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός Δεν υπάρχουν δεδομένα από ανθρώπους σχετικά με την απέκκριση της εμπαγλιφλοζίνης στο γάλα.

Τα διαθέσιμα τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της εμπαγλιφλοζίνης στο γάλα. Ένας

κίνδυνος στα νεογέννητα / βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Η εμπαγλιφλοζίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με την επίδραση στην ανθρώπινη γονιμότητα για την εμπαγλιφλοζίνη. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες βλαβερές επιδράσεις στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το GLUSOD έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να λαμβάνουν προφυλάξεις για την αποφυγή της υπογλυκαιμίας κατά την οδήγηση και τον χειρισμό μηχανημάτων, ιδιαιτέρως όταν η εμπαγλιφλοζίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μια σουλφονυλουρία και/ή ινσουλίνη.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Ένα σύνολο 15.582 ασθενών με διαβήτη τύπου 2 συμπεριλήφθηκαν σε κλινικές μελέτες για την αξιολόγηση της ασφάλειας της εμπαγλιφλοζίνης, 10.004 εκ των οποίων έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη είτε μόνη της είτε σε συνδυασμό με μετφορμίνη, μια σουλφονυλουρία, πιογλιταζόνη, αναστολείς DPP-4 ή ινσουλίνη.

Σε 6 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές διάρκειας 18 έως 24 εβδομάδων, συμπεριλήφθηκαν 3534 ασθενείς, 1183 εκ των οποίων υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο και 2351 με εμπαγλιφλοζίνη. Η συνολική συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβάντων σε ασθενείς υπό θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη ήταν παρόμοια με του εικονικού φαρμάκου. Η συχνότερα αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η υπογλυκαιμία σε χρήση μαζί με σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη (βλ.

περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών).

Οι μελέτες EMPEROR συμπεριέλαβαν ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και είτε μειωμένο κλάσμα εξώθησης (N=3.726) είτε διατηρημένο κλάσμα εξώθησης (N=5.985), που έλαβαν θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη 10 mg ή εικονικό φάρμακο. Περίπου οι μισοί από τους ασθενείς είχαν σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια των συνενωμένων μελετών EMPEROR- Reduced και EMPEROR-Preserved ήταν η μείωση του όγκου (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 11,4%, εικονικό φάρμακο: 9,7%).

Η μελέτη EMPA-KIDNEY συμπεριέλαβε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (Ν = 6.609) οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με 10 mg εμπαγλιφλοζίνης ή εικονικό φάρμακο. Περίπου το 44% των ασθενών είχαν σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Τα πιο συχνά ανεπιθύμητα συμβάντα στη μελέτη EMPA- KIDNEY ήταν ουρική αρθρίτιδα (εμπαγλιφλοζίνη 7,0% έναντι του εικονικού φαρμάκου 8,0%) και οξεία νεφρική βλάβη (εμπαγλιφλοζίνη 2,8% έναντι του εικονικού φαρμάκου 3,5%), τα οποία αναφέρθηκαν συχνότερα στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας της εμπαγλιφλοζίνης ήταν γενικά σταθερό σε όλες τις ενδείξεις που μελετήθηκαν.

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομημένες ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και προτιμώμενο όρο MedDRA που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα (Πίνακας 1).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται ανά απόλυτη συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), ή πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 1: Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών (MedDRA) από αναφερθείσες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά.

a βλ. υποπαραγράφους παρακάτω για επιπρόσθετες πληροφορίες

* βλ. παράγραφο 4.4 Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Υπογλυκαιμία Η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας ήταν εξαρτώμενη από τη θεραπεία υποβάθρου στις αντίστοιχες μελέτες και ήταν παρόμοια για εμπαγλιφλοζίνη και εικονικό φάρμακο ως μονοθεραπεία, για επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη, για επιπρόσθετη θεραπεία σε πιογλιταζόνη με ή χωρίς μετφορμίνη, ως επιπρόσθετη θεραπεία σε λιναγλιπτίνη και μετφορμίνη και ως επικουρικό της καθιερωμένης θεραπευτικής αγωγής και για τον συνδυασμό εμπαγλιφλοζίνης με μετφορμίνη σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη φαρμακευτική αγωγή, σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη και μετφορμίνη ως μεμονωμένα συστατικά. Μία αυξημένη συχνότητα παρατηρήθηκε σε χορήγηση ως επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη και μια σουλφονυλουρία (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 16,1%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: 11,5%, εικονικό φάρμακο:

8,4%), επιπρόσθετη θεραπεία σε βασική ινσουλίνη με ή χωρίς μετφορμίνη και με ή χωρίς μία σουλφονυλουρία (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 19,5%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: 28,4%, εικονικό φάρμακο:

20,6% κατά τις πρώτες 18 εβδομάδες θεραπείας όταν δεν ήταν δυνατή η προσαρμογή ινσουλίνης.

Εμπαγλιφλοζίνη 10 mg και 25 mg: 36,1%, εικονικό φάρμακο: 35,3% κατά τη διάρκεια της δοκιμής 78 εβδομάδων) και επιπρόσθετη θεραπεία σε MDI ινσουλίνη με ή χωρίς μετφορμίνη (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 39,8%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: 41,3%, εικονικό φάρμακο: 37,2% κατά τις πρώτες 18 εβδομάδες θεραπείας, όταν δεν ήταν δυνατή η προσαρμογή ινσουλίνης. εμπαγλιφλοζίνη 10 mg:

51,1%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: 57,7%, εικονικό φάρμακο: 58% κατά τη διάρκεια της δοκιμής 52 εβδομάδων).

Στις μελέτες καρδιακής ανεπάρκειας EMPEROR, σημειώθηκε παρόμοια συχνότητα υπογλυκαιμίας, όταν χρησιμοποιήθηκε για επιπρόσθετη θεραπεία σε σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 6,5%, εικονικό φάρμακο: 6,7%).

Μείζων υπογλυκαιμία (συμβάντα που χρειάζονται υποστήριξη)

Δεν παρατηρήθηκε αύξηση στη μείζονα υπογλυκαιμία με εμπαγλιφλοζίνη, σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο ως μονοθεραπεία, για επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη, για επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη και μία σουλφονυλουρία, για επιπρόσθετη θεραπεία σε πιογλιταζόνη με ή χωρίς μετφορμίνη, επιπρόσθετη θεραπεία σε λιναγλιπτίνη και μετφορμίνη, ως επικουρικό της καθιερωμένης θεραπευτικής αγωγής και για τον συνδυασμό εμπαγλιφλοζίνης με μετφορμίνη σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη φαρμακευτική αγωγή, σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη και μετφορμίνη ως μεμονωμένα συστατικά. Μία αυξημένη συχνότητα παρατηρήθηκε σε χορήγηση ως επιπρόσθετη θεραπεία σε βασική ινσουλίνη με ή χωρίς μετφορμίνη και με ή χωρίς μία σουλφονυλουρία (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 0%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: 1,3%, εικονικό φάρμακο:

0% κατά τις πρώτες 18 εβδομάδες θεραπείας όταν δεν ήταν δυνατή η προσαρμογή ινσουλίνης.

Εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 0%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: 1,3%, εικονικό φάρμακο 0% κατά τη διάρκεια της δοκιμής 78 εβδομάδων), και επιπρόσθετη θεραπεία σε MDI ινσουλίνη με ή χωρίς μετφορμίνη (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 0,5%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: 0,5%, εικονικό φάρμακο: 0,5% κατά τις πρώτες 18 εβδομάδες θεραπείας όταν δεν ήταν δυνατή η προσαρμογή ινσουλίνηςꞏ εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 1,6%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: 0,5%, εικονικό φάρμακο: 1,6% κατά τη διάρκεια της δοκιμής 52 εβδομάδων).

Στις μελέτες καρδιακής ανεπάρκειας EMPEROR, παρατηρήθηκε μείζων υπογλυκαιμία σε παρόμοιες συχνότητες σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη όταν έλαβαν θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη και εικονικό φάρμακο ως επιπρόσθετη θεραπεία σε σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 2,2%, εικονικό φάρμακο: 1,9%).

Κολπική μονιλίαση, αιδοιοκολπίτιδα, βαλανίτιδα και άλλες λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων Κολπική μονιλίαση, αιδοιοκολπίτιδα, βαλανίτιδα και άλλες λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων αναφέρθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς υπό θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 4,0%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: 3,9%) σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (1,0%). Αυτές οι λοιμώξεις

αναφέρθηκαν πιο συχνά σε γυναίκες υπό θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο και η διαφορά στη συχνότητα ήταν λιγότερο έντονη σε άνδρες. Οι λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων ήταν ήπιας ή μέτριας έντασης.

Στις μελέτες καρδιακής ανεπάρκειας EMPEROR, η συχνότητα αυτών των λοιμώξεων ήταν εντονότερη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 2,3%, εικονικό φάρμακο:

0,8%) από ό,τι σε ασθενείς χωρίς σακχαρώδη διαβήτη (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 1,7%, εικονικό φάρμακο: 0,7%) όταν έλαβαν θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Αύξηση της ούρησης Αύξηση της ούρησης (συμπεριλαμβανομένων των προκαθορισμένων όρων πολλακιουρία, πολυουρία και νυκτουρία) παρατηρήθηκε σε υψηλότερες συχνότητες σε ασθενείς υπό θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 3,5%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: 3,3%), σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (1,4%). Η αύξηση της ούρησης ήταν κυρίως ήπιας ή μέτριας έντασης Η συχνότητα της αναφερόμενης νυκτουρίας ήταν παρόμοια για εικονικό φάρμακο και εμπαγλιφλοζίνη (<1%).

Στις μελέτες καρδιακής ανεπάρκειας EMPEROR, αύξηση της ούρησης παρατηρήθηκε σε παρόμοιες συχνότητες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη και εικονικό φάρμακο (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 0,9%, εικονικό φάρμακο 0,5%).

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις φίμωσης/επίκτητης φίμωσης συνυπάρχουσες με λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων και σε ορισμένες περιπτώσεις απαιτήθηκε περιτομή.

Λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος Η συνολική συχνότητα λοίμωξης του ουροποιητικού συστήματος που αναφέρθηκε ως ανεπιθύμητο συμβάν ήταν παρόμοια σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη 25 mg και εικονικό φάρμακο (7,0% και 7,2%) και υψηλότερη σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη 10 mg (8,8%). Όπως και για το εικονικό φάρμακο, λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος αναφέρθηκε συχνότερα για την εμπαγλιφλοζίνη σε ασθενείς με ιστορικό χρόνιων ή υποτροπιαζουσών λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος. Η ένταση (ήπια, μέτρια, βαριά) της λοίμωξης του ουροποιητικού συστήματος ήταν παρόμοια σε ασθενείς υπό θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη και εικονικό φάρμακο.

Λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος αναφέρθηκε πιο συχνά σε γυναίκες υπό θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο. Δεν υπήρχε διαφορά σε άνδρες.

Μείωση όγκου Η συνολική συχνότητα μείωσης όγκου (συμπεριλαμβανομένων των προκαθορισμένων όρων μειωμένη αρτηριακή πίεση (περιπατητική), μειωμένη συστολική αρτηριακή πίεση, αφυδάτωση, υπόταση, υποογκαιμία, ορθοστατική υπόταση και συγκοπή) ήταν παρόμοια σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 0,6%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg:

0,4%) και εικονικό φάρμακο (0,3%). Η συχνότητα συμβάντων μείωσης όγκου ήταν αυξημένη σε ασθενείς 75 ετών και άνω υπό θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη 10 mg (2,3%) ή εμπαγλιφλοζίνη 25 mg (4,3%) σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (2,1%).

Αυξημένη κρεατινίνη αίματος/Μειωμένος ρυθμός σπειραματικής διήθησης Η συνολική συχνότητα ασθενών με αυξημένη κρεατινίνη αίματος και μειωμένο ρυθμό σπειραματικής διήθησης ήταν παρόμοια μεταξύ εμπαγλιφλοζίνης και εικονικού φαρμάκου (αυξημένη κρεατινίνη αίματος: εμπαγλιφλοζίνη 10 mg 0,6%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg 0,1%, εικονικό φάρμακο 0,5% ∙ μειωμένος ρυθμός σπειραματικής διήθησης: εμπαγλιφλοζίνη 10 mg 0,1%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg 0%, εικονικό φάρμακο 0,3%).

Οι αρχικές αυξήσεις της κρεατινίνης και οι αρχικές μειώσεις στους υπολογισθέντες ρυθμούς σπειραματικής διήθησης στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη, ήταν σε γενικές γραμμές παροδικές κατά τη συνεχή θεραπεία ή αναστρέψιμες ύστερα από τη διακοπή του φαρμάκου κατά τη θεραπεία.

Σταθερά, στη μελέτη EMPA-REG OUTCOME, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη παρουσίασαν αρχική πτώση στον eGFR (μέση τιμή: 3 mL/min/1,73 m2). Ακολούθως, ο eGFR διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια της συνεχιζόμενης θεραπείας. Ο μέσος eGFR επέστρεψε στην αρχική τιμή μετά τη διακοπή της θεραπείας, γεγονός που υποδεικνύει ότι οι οξείες αιμοδυναμικές μεταβολές ενδέχεται να συμβάλλουν σε αυτές τις μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας. Αυτό το φαινόμενο παρατηρείται, επίσης, στις μελέτες καρδιακής ανεπάρκειας EMPEROR και στη μελέτη EMPA- KIDNEY.

Αυξημένα λιπίδια ορού Οι μέσες ποσοστιαίες αυξήσεις από την αρχική τιμή για την εμπαγλιφλοζίνη 10 mg και 25 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα, ήταν συνολική χοληστερόλη 4,9% και 5,7% έναντι 3,5%, HDL χοληστερόλη 3,3% και 3,6% έναντι 0,4%, LDL χοληστερόλη 9,5% και 10,0% έναντι 7,5%, τριγλυκερίδια 9,2% και 9,9% έναντι 10,5%.

Αυξημένος αιματοκρίτης Οι μέσες μεταβολές από την αρχική τιμή στον αιματοκρίτη ήταν 3,4% και 3,6% για την εμπαγλιφλοζίνη 10 mg και 25 mg, αντίστοιχα, σε σύγκριση με 0,1% για το εικονικό φάρμακο. Στη μελέτη EMPA-REG Outcome, οι τιμές του αιματοκρίτη επανήλθαν στις αρχικές τιμές ύστερα από μια περίοδο παρακολούθησης διάρκειας 30 ημερών μετά από τη διακοπή της θεραπείας.

Στη δοκιμή DINAMO έλαβαν θεραπεία 157 παιδιά ηλικίας 10 ετών και άνω με διαβήτη τύπου 2, εκ των οποίων 52 ασθενείς έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη, 52 λιναγλιπτίνη και 53 εικονικό φάρμακο (βλ.

παράγραφο 5.1).

Κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο φάσης, η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια του φαρμάκου ήταν η υπογλυκαιμία με υψηλότερα συνολικά ποσοστά για τους ασθενείς στη συγκεντρωτική ομάδα της εμπαγλιφλοζίνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg και 25 mg, συγκεντρωτικά: 23,1%, εικονικό φάρμακο: 9,4%). Κανένα από αυτά τα συμβάντα δεν ήταν σοβαρό ή απαιτούσε βοήθεια.

Σε γενικές γραμμές, το προφίλ ασφάλειας στα παιδιά ήταν παρόμοιο με το προφίλ ασφάλειας στους ενήλικες με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων (Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 302132040337, Ιστότοποι:

http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr).

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες μονές δόσεις έως και 800 mg εμπαγλιφλοζίνης σε υγιείς εθελοντές και πολλαπλές ημερήσιες δόσεις έως και 100 mg εμπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 δεν έδειξαν οποιαδήποτε τοξικότητα. Η εμπαγλιφλοζίνη αύξησε την αποβολή γλυκόζης στα ούρα οδηγώντας σε αύξηση του όγκου των ούρων. Η παρατηρούμενη αύξηση του όγκου των ούρων δεν ήταν δοσοεξαρτώμενη και δεν είναι κλινικά σημαντική. Δεν υπάρχει εμπειρία με δόσεις πάνω από 800 mg στον άνθρωπο.

Θεραπεία Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να ξεκινήσει κατάλληλη θεραπεία ανάλογα με την κλινική κατάσταση του ασθενούς. Η απομάκρυνση της εμπαγλιφλοζίνης μέσω αιμοκάθαρσης δεν έχει μελετηθεί.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για το διαβήτη, Αναστολείς του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2), κωδικός ATC: A10BK03.

Μηχανισμός δράσης Η εμπαγλιφλοζίνη είναι ένας αντιστρεπτός, πολύ ισχυρός (IC 1,3 nmol) και εκλεκτικός ανταγωνιστικός αναστολέας του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2). Η εμπαγλιφλοζίνη δεν αναστέλλει άλλους μεταφορείς της γλυκόζης σημαντικούς για τη μεταφορά της γλυκόζης στους περιφερικούς ιστούς και εμφανίζει 5000 φορές μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για SGLT2 έναντι του SGLT1, του μείζονα μεταφορέα που ευθύνεται για την απορρόφηση της γλυκόζης στο έντερο. Ο SGLT2 έχει υψηλή έκφραση στον νεφρό, ενώ είναι πολύ χαμηλή ή δεν ανιχνεύεται έκφραση σε άλλους ιστούς. Αυτός είναι υπεύθυνος, ως ο επικρατής μεταφορέας, για την επαναρρόφηση της γλυκόζης από το σπειραματικό διήθημα πίσω στην κυκλοφορία. Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και υπεργλυκαιμία, ένα μεγαλύτερο ποσό γλυκόζης διηθείται και επαναρροφάται.

Η εμπαγλιφλοζίνη βελτιώνει τον γλυκαιμικό έλεγχο σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 μειώνοντας τη νεφρική επαναρρόφηση της γλυκόζης. Η ποσότητα της γλυκόζης που απομακρύνεται από τον νεφρό μέσω αυτού του γλυκοζουρικού μηχανισμού, εξαρτάται από τη συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα και το ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR). Η αναστολή του SGLT2 σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και υπεργλυκαιμία οδηγεί σε αυξημένη αποβολή γλυκόζης στα ούρα. Επιπρόσθετα, η έναρξη θεραπείας εμπαγλιφλοζίνης αυξάνει την αποβολή νατρίου που οδηγεί σε ωσμωτική διούρηση και μειωμένο ενδαγγειακό όγκο.

Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, η αποβολή γλυκόζης στα ούρα αυξήθηκε αμέσως μετά την πρώτη δόση εμπαγλιφλοζίνης και είναι συνεχής κατά τη διάρκεια του 24ώρου δοσολογικού μεσοδιαστήματος. Η αυξημένη αποβολή γλυκόζης στα ούρα είχε διατηρηθεί στο τέλος της περιόδου θεραπείας 4 εβδομάδων, με μέσο όρο κατά προσέγγιση 78 g/ημέρα. Η αυξημένη αποβολή της γλυκόζης στα ούρα οδήγησε σε άμεση μείωση στα επίπεδα γλυκόζης του πλάσματος σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.

Η εμπαγλιφλοζίνη βελτιώνει τόσο τα επίπεδα γλυκόζης πλάσματος νηστείας όσο και τα μεταγευματικά επίπεδα γλυκόζης πλάσματος. Ο μηχανισμός δράσης της εμπαγλιφλοζίνης είναι ανεξάρτητος από τη λειτουργία των βήτα-κυττάρων και την οδό ινσουλίνης και αυτό συμβάλλει σε χαμηλό κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Παρατηρήθηκε βελτίωση των επιμέρους δεικτών της λειτουργίας των βήτα-κυττάρων, συμπεριλαμβανομένου του μοντέλου ομοιόστασης για την εκτίμηση της λειτουργίας των βήτα-κυττάρων (HOMA-β). Επιπρόσθετα, η αποβολή γλυκόζης στα ούρα επάγει απώλεια θερμίδων, που σχετίζεται με απώλεια σωματικού λίπους και μείωση σωματικού βάρους. Η γλυκοζουρία που παρατηρείται με την εμπαγλιφλοζίνη συνοδεύεται από διούρηση, που ενδέχεται να συμβάλλει σε σταθερή και μέτρια μείωση της αρτηριακής πίεσης.

Η εμπαγλιφλοζίνη μειώνει, επίσης, την επαναρρόφηση νατρίου και αυξάνει την παροχή νατρίου στο περιφερικό σωληνάριο. Αυτό μπορεί να επηρεάσει διάφορες φυσιολογικές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων: της αύξησης της σωληναριοσπειραματικής ανατροφοδότησης και της μείωσης της ενδοσπειραματικής πίεσης, της μείωσης τόσο του προφορτίου όσο και του μεταφορτίου της καρδιάς, της μειορρύθμισης της συμπαθητικής δραστηριότητας και της μείωσης της τοιχωματικής τάσης αριστερής κοιλίας, όπως αποδεικνύεται από τις χαμηλότερες τιμές NT-proBNP, οι οποίες μπορεί να έχουν ευεργετικές επιδράσεις στην καρδιακή αναδιαμόρφωση, τις πιέσεις πλήρωσης και τη διαστολική λειτουργία καθώς και τη διατήρηση της δομής και της λειτουργίας των νεφρών. Άλλες επιδράσεις, όπως αύξηση του αιματοκρίτη, μείωση του σωματικού βάρους και της

αρτηριακής πίεσης, μπορεί να συμβάλλουν περαιτέρω στις ευεργετικές καρδιακές και νεφρικές επιδράσεις.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Τόσο η βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου όσο και η μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας αποτελούν αναπόσπαστο κομμάτι της θεραπείας του διαβήτη τύπου 2.

Η γλυκαιμική αποτελεσματικότητα και τα καρδιαγγειακά συμβάματα εκτιμήθηκαν σε ένα σύνολο 14.663 ασθενών με διαβήτη τύπου 2, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία σε 12 διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και ελεγχόμενες με ενεργό θεραπεία κλινικές μελέτες. Από αυτούς τους ασθενείς, 9.295 έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 4.165 ασθενείς, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: 5.130 ασθενείς). Σε πέντε μελέτες η διάρκεια θεραπείας ήταν 24 εβδομάδες.

Οι επεκτάσεις αυτών και άλλων μελετών οδήγησαν σε έκθεση ασθενών σε εμπαγλιφλοζίνη για έως και 102 εβδομάδες.

Η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με μετφορμίνη, πιογλιταζόνη, μια σουλφονυλουρία, αναστολείς DPP-4 και ινσουλίνη οδηγεί σε κλινικά σχετικές βελτιώσεις της HbA1c, της γλυκόζης πλάσματος σε κατάσταση νηστείας (FPG), του σωματικού βάρους και της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης. Η χορήγηση εμπαγλιφλοζίνης 25 mg είχε ως αποτέλεσμα μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που επιτυγχάνουν τον στόχο HbA1c κάτω από 7% και λιγότερους ασθενείς που χρειάζονται γλυκαιμική διάσωση σε σύγκριση με εμπαγλιφλοζίνη 10 mg και εικονικό φάρμακο. Υψηλότερη αρχική τιμή HbA1c σχετίστηκε με μεγαλύτερη μείωση HbA1c.

Επιπρόσθετα, η εμπαγλιφλοζίνη ως επικουρικό της καθιερωμένης θεραπευτικής αγωγής μείωσε την καρδιαγγειακή θνησιμότητα σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο.

Μονοθεραπεία Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μονοθεραπείας με εμπαγλιφλοζίνη εκτιμήθηκε σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και ελεγχόμενη με ενεργό θεραπεία μελέτη, διάρκειας 24 εβδομάδων σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη οδήγησε σε στατιστικά σημαντική (p<0,0001) μείωση HbA1c σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (Πίνακας 2) και κλινικά σημαντική μείωση FPG.

Σε μία προκαθορισμένη ανάλυση ασθενών (N=201) με αρχική τιμή HbA1c ≥8,5%, η θεραπεία οδήγησε σε μείωση HbA1c από την αρχική τιμή -1,44% για εμπαγλιφλοζίνη 10 mg, -1,43% για εμπαγλιφλοζίνη 25 mg, -1,04% για σιταγλιπτίνη και μια αύξηση 0,01% για εικονικό φάρμακο.

Στη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο επέκταση αυτής της μελέτης, οι μειώσεις HbA1c, σωματικού βάρους και αρτηριακής πίεσης διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 76.

Πίνακας 2: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας μιας ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης εμπαγλιφλοζίνης ως μονοθεραπεία, διάρκειας 24 εβδομάδωνa

a Σύνολο πλήρους ανάλυσης (FAS) χρησιμοποιώντας μεταφορά τελευταίας παρατήρησης (LOCF)

πριν από τη θεραπεία γλυκαιμικής διάσωσης.

1 Μέση τιμή προσαρμοσμένη για αρχική τιμή

2 Δεν αξιολογήθηκε για στατιστική σημαντικότητα ως αποτέλεσμα της διαδικασίας διαδοχικών 3 95% CI.

4 LOCF, τιμές μετά από αντιυπερτασική διάσωση λογοκριμένες Θεραπεία συνδυασμού Εμπαγλιφλοζίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη, σουλφονυλουρία, πιογλιταζόνη Η εμπαγλιφλοζίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη, μετφορμίνη και μια σουλφονυλουρία ή πιογλιταζόνη με ή χωρίς μετφορμίνη οδήγησε σε στατιστικά σημαντικές (p<0,0001) μειώσεις της HbA1c και του σωματικού βάρους σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 3). Επιπρόσθετα, οδήγησε σε μια κλινικά σχετική μείωση της FPG, της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Στη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο επέκταση αυτών των μελετών, οι μειώσεις HbA1c, σωματικού βάρους και αρτηριακής πίεσης διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 76.

Πίνακας 3: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών διάρκειας 24 εβδομάδωνa

a Σύνολο πλήρους ανάλυσης (FAS) χρησιμοποιώντας μεταφορά τελευταίας παρατήρησης (LOCF)

1 Μέση τιμή προσαρμοσμένη για αρχική τιμή

2 Δεν αξιολογήθηκε για στατιστική σημαντικότητα ως αποτέλεσμα της διαδικασίας διαδοχικών 3 LOCF, τιμές μετά από αντιυπερτασική διάσωση λογοκριμένες Σε συνδυασμό με μετφορμίνη σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη φαρμακευτική αγωγή Μια μελέτη παραγοντικού σχεδιασμού διάρκειας 24 εβδομάδων διεξήχθη για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της εμπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη φαρμακευτική αγωγή. Η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη σε συνδυασμό με μετφορμίνη (5 mg και 500 mg, 5 mg και 1 000 mg, 12,5 mg και 500 mg, και 12,5 mg και 1 000 mg χορηγούμενα δύο φορές την ημέρα) παρείχε στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στην HbA1c (Πίνακας 4) και οδήγησε σε μεγαλύτερες μειώσεις της FPG (σε σύγκριση με τα μεμονωμένα συστατικά) και του σωματικού βάρους (σε σύγκριση με τη μετφορμίνη).

Πίνακας 4: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας την εβδομάδα 24 της σύγκρισης της εμπαγλιφλοζίνης σε συνδυασμό με μετφορμίνη, με τα μεμονωμένα συστατικάa

Μετ = μετφορμίνη, Εμπα = εμπαγλιφλοζίνη 1 μέση τιμή προσαρμοσμένη για αρχική τιμή a Οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν στο σύνολο πλήρους ανάλυσης (FAS) με τη χρήση της προσέγγισης εποπτευόμενων περιστατικών (OC)

b Χορηγούμενη σε δύο ίσα διαιρεμένες δόσεις ανά ημέρα όταν χορηγείται μαζί με μετφορμίνη c Χορηγούμενη σε δύο ίσα διαιρεμένες δόσεις ανά ημέρα *p ≤ 0,0062 για την HbA1c Εμπαγλιφλοζίνη σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με μετφορμίνη και λιναγλιπτίνη

Σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με μετφορμίνη και λιναγλιπτίνη 5 mg, η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη 10 mg ή 25 mg οδήγησε σε στατιστικά σημαντικές (p<0,0001) μειώσεις HbA1c και σωματικού βάρους σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 5). Επιπρόσθετα, οδήγησε σε κλινικά σημαντικές μειώσεις FPG, συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Πίνακας 5: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας μιας ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης διάρκειας 24 εβδομάδων σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με μετφορμίνη και λιναγλιπτίνη 5 mg.

1 Μέση τιμή προσαρμοσμένη για αρχική τιμή.

2 Δεν αξιολογήθηκε για στατιστική σημαντικότητα, δεν αποτελεί μέρος της διαδικασίας διαδοχικών δοκιμασιών για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία.

3 Το μοντέλο MMRM (μικτό μοντέλο επαναλαμβανόμενων μετρήσεων) στο FAS (OC) περιλάμβανε αρχική τιμή HbA1c, αρχική τιμή eGFR (MDRD), γεωγραφική περιοχή, επίσκεψη, θεραπεία, και θεραπεία βάσει της αλληλεπίδρασης των επισκέψεων. Για το βάρος, περιλήφθηκε η αρχική τιμή βάρους.

4 Το μοντέλο MMRM (μικτό μοντέλο επαναλαμβανόμενων μετρήσεων) περιλάμβανε αρχική τιμή συστ. Α.Π. και αρχική τιμή HbA1c ως γραμμική(ές) συμμεταβλητή(ές), και αρχική τιμή eGFR, γεωγραφική περιοχή, θεραπεία, επίσκεψη και επίσκεψη βάσει αλληλεπίδρασης των θεραπειών ως σταθερές επιδράσεις.

5 Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα εικονικού φαρμάκου λάμβαναν εικονικό φάρμακο συν λιναγλιπτίνη 5 mg με θεραπεία υποβάθρου μετφορμίνης.

6 Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στις ομάδες εμπαγλιφλοζίνης 10 mg ή 25 mg λάμβαναν εμπαγλιφλοζίνη 10 mg ή 25 mg και λιναγλιπτίνη 5 mg με θεραπεία υποβάθρου μετφορμίνης.

* τιμή p <0,0001.

Σε μία προκαθορισμένη υποoμάδα ασθενών με αρχική τιμή HbA1c μεγαλύτερη ή ίση με το 8,5%, η μείωση από την αρχική τιμή HbA1c ήταν -1,3% με εμπαγλιφλοζίνη 10 mg ή 25 mg στις 24 εβδομάδες (p<0,0001), σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο.

Δεδομένα 24 μηνών εμπαγλιφλοζίνης, ως επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη σε σύγκριση με γλιμεπιρίδη Σε μια μελέτη σύγκρισης της ασφάλειας και αποτελεσματικότητας της εμπαγλιφλοζίνης 25 mg έναντι γλιμεπιρίδης (έως και 4 mg την ημέρα) σε ασθενείς με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο σε μετφορμίνη μόνο, η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη καθημερινά οδήγησε σε ανώτερη μείωση HbA1c (Πίνακας 6)

και μία κλινικά σημαντική μείωση FPG, σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη. Η εμπαγλιφλοζίνη καθημερινά οδήγησε σε μια στατιστικά σημαντική μείωση στο σωματικό βάρος, τη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση και σε ένα στατιστικά σημαντικό χαμηλότερο ποσοστό ασθενών με υπογλυκαιμικά συμβάντα σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη (2,5% για εμπαγλιφλοζίνη, 24,2% για γλιμεπιρίδη, p<0.0001).

Πίνακας 6: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας την εβδομάδα 104 σε μια μελέτη ελεγχόμενη με ενεργό θεραπεία που συγκρίνει εμπαγλιφλοζίνη με γλιμεπιρίδη ως επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνηa

a Σύνολο πλήρους ανάλυσης (FAS) χρησιμοποιώντας μεταφορά τελευταίας παρατήρησης (LOCF)

b Έως και 4 mg γλιμεπιρίδης

1 Μέση τιμή προσαρμοσμένη για αρχική τιμή

2 LOCF, τιμές μετά από αντιυπερτασική διάσωση λογοκριμένες * τιμή p <0,0001 για μη κατωτερότητα και τιμή p = 0,0153 για ανωτερότητα ** τιμή p <0,0001 Επιπρόσθετη θεραπεία σε ινσουλίνη Εμπαγλιφλοζίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία σε πολλαπλή ημερησίως χορήγηση ινσουλίνης Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της εμπαγλιφλοζίνης ως επιπρόσθετη θεραπεία σε πολλαπλή ημερησίως χορήγηση ινσουλίνης, με ή χωρίς ταυτόχρονη αγωγή με μετφορμίνη, εκτιμήθηκε σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή, διάρκειας 52 εβδομάδων. Κατά τις πρώτες 18 εβδομάδες και τις τελευταίες 12 εβδομάδες, η δόση ινσουλίνης διατηρήθηκε σταθερή, αλλά προσαρμόστηκε για να επιτευχθούν προγευματικά επίπεδα γλυκόζης <100 mg/dL [5,5 mmol/L] και μεταγευματικά επίπεδα γλυκόζης <140 mg/dL [7,8 mmol/L] μεταξύ των εβδομάδων 19 και 40.

Την Εβδομάδα 18, η εμπαγλιφλοζίνη παρείχε στατιστικά σημαντική βελτίωση της HbA1c σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (Πίνακας 7).

Την Εβδομάδα 52, η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη οδήγησε σε στατιστικά σημαντική μείωση HbA1c και μείωση της δοσολογίας ινσουλίνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και σε μια μείωση σε FPG και σωματικό βάρος.

Πίνακας 7: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στις 18 και 52 εβδομάδες σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη εμπαγλιφλοζίνης ως επιπρόσθετη θεραπεία σε πολλαπλές ημερήσιες δόσεις ινσουλίνης με ή χωρίς μετφορμίνη

1 Μέση τιμή προσαρμοσμένη για αρχική τιμή

2 Εβδομάδα 19-40: δοσολογικό σχήμα θεραπείας treat-to-target (θεραπεία με τιτλοποίηση για την επίτευξη των στόχων) για την προσαρμογή της δόσης ινσουλίνης για την επίτευξη προκαθορισμένων επιπέδων στόχου γλυκόζης (προγευματικά <100 mg/dL (5,5 mmol/L), μεταγευματικά <140 mg/dL (7,8 mmol/L)

** τιμή p = 0,0003 *** τιμή p = 0,0005 # τιμή p = 0,0040 Εμπαγλιφλοζίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία σε βασική ινσουλίνη Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της εμπαγλιφλοζίνης ως επιπρόσθετη σε βασική ινσουλίνη με ή χωρίς μετφορμίνη και/ή μια σουλφονυλουρία, εκτιμήθηκε σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή, διάρκειας 78 εβδομάδων. Κατά τις πρώτες 18 εβδομάδες, η δόση ινσουλίνης διατηρήθηκε σταθερή, αλλά προσαρμόστηκε για να επιτευχθεί FPG < 110 mg/dL τις επόμενες 60 εβδομάδες.

Την Εβδομάδα 18, η εμπαγλιφλοζίνη παρείχε στατιστικά σημαντική βελτίωση της HbA1c (Πίνακας 8).

Στις 78 εβδομάδες, η εμπαγλιφλοζίνη παρείχε στατιστικά σημαντική μείωση της HbA1c και μείωση της δοσολογίας ινσουλίνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Επιπλέον, η εμπαγλιφλοζίνη οδήγησε σε μείωση σε FPG, σωματικό βάρος και αρτηριακή πίεση.

Πίνακας 8: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στις 18 και 78 εβδομάδες σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη εμπαγλιφλοζίνης ως επιπρόσθετη θεραπεία σε βασική ινσουλίνη με ή χωρίς μετφορμίνη ή σουλφονυλουρίαa

a Σύνολο πλήρους ανάλυσης (FAS) - Ασθενείς που ολοκλήρωσαν, χρησιμοποιώντας μεταφορά τελευταίας παρατήρησης (LOCF) πριν από τη θεραπεία γλυκαιμικής διάσωσης 1 μέση τιμή προσαρμοσμένη για αρχική τιμή ** τιμή p <0,025 Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, δεδομένα 52 εβδομάδων ελεγχόμενα με εικονικό φάρμακο Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της εμπαγλιφλοζίνης ως επιπρόσθετη σε αντιδιαβητική θεραπεία, αξιολογήθηκε σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη για 52 εβδομάδες. Η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη οδήγησε σε μια στατιστικά σημαντική μείωση HbA1c (Πίνακας 9) και κλινικά σημαντική βελτίωση της FPG σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την Εβδομάδα 24. Η βελτίωση της HbA1c, του σωματικού βάρους και της αρτηριακής πίεσης διατηρήθηκε για έως και 52 εβδομάδες.

Πίνακας 9: Αποτελέσματα την εβδομάδα 24 σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη εμπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με νεφρική δυσλειτουργίαa

a Σύνολο πλήρους ανάλυσης (FAS) χρησιμοποιώντας μεταφορά τελευταίας παρατήρησης (LOCF)

1 Μέση τιμή προσαρμοσμένη για αρχική τιμή

2 Δεν αξιολογήθηκε για στατιστική σημαντικότητα ως αποτέλεσμα της διαδικασίας διαδοχικών *p<0,0001

Καρδιαγγειακή έκβαση Η διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη EMPA-REG OUTCOME συνέκρινε τις συγκεντρωτικές δόσεις της εμπαγλιφλοζίνης 10 mg και 25 mg με εικονικό φάρμακο ως επικουρικό της καθιερωμένης θεραπευτικής αγωγής σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο. Ένα σύνολο 7020 ασθενών έλαβαν θεραπεία (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 2345, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: 2342, εικονικό φάρμακο: 2333) και υποβλήθηκαν σε παρακολούθηση για διάμεσο χρόνο 3,1 ετών. Η μέση ηλικία ήταν 63 έτη, η μέση τιμή HbA1c ήταν 8,1% και το 71,5% ήταν άρρενες. Στην αρχική εκτίμηση, το 74% των ασθενών λάμβαναν θεραπεία με μετφορμίνη, το 48% με ινσουλίνη και το 43% με σουλφονυλουρία. Περίπου οι μισοί από τους ασθενείς (52,2%)

είχαν eGFR 60-90 mL/min/1,73 m2, το 17,8% 45-60 mL/min/1,73 m2 και το 7,7% 30-45 mL/min/1,73 m2.

Την εβδομάδα 12 παρατηρήθηκε μια προσαρμοσμένη μέση (SE) βελτίωση στην HbA1c κατά τη σύγκριση με την αρχική τιμή 0,11% (0,02) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, 0,65% (0,02) και 0,71% (0,02) στις ομάδες εμπαγλιφλοζίνης 10 και 25 mg. Μετά από τις 12 πρώτες εβδομάδες ο γλυκαιμικός έλεγχος βελτιστοποιήθηκε ανεξάρτητα από την ερευνητική θεραπεία. Επομένως, η επίδραση περιορίστηκε την εβδομάδα 94, με μια προσαρμοσμένη μέση (SE) βελτίωση στην HbA1c της τάξης του 0,08% (0,02) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, 0,50% (0,02) και 0,55% (0,02) στις ομάδες εμπαγλιφλοζίνης 10 και 25 mg.

Η εμπαγλιφλοζίνη ήταν ανώτερη στην πρόληψη του κύριου σύνθετου καταληκτικού σημείου του καρδιαγγειακού θανάτου, του μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου ή του μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Η επίδραση της θεραπείας καθορίστηκε από μια σημαντική μείωση του καρδιαγγειακού θανάτου χωρίς σημαντικές μεταβολές στο μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή το μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο. Η μείωση του καρδιαγγειακού θανάτου ήταν συγκρίσιμη για την εμπαγλιφλοζίνη 10 mg και 25 mg (Εικόνα 1)

και επιβεβαιώθηκε από μια βελτιωμένη συνολική επιβίωση (Πίνακας 10). Η επίδραση της εμπαγλιφλοζίνης στο κύριο σύνθετο καταληκτικό σημείο του καρδιαγγειακού θανάτου, του μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου ή του μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου ήταν σε μεγάλο βαθμό ανεξάρτητη από τον γλυκαιμικό έλεγχο ή τη νεφρική λειτουργία (eGFR) και γενικά σταθερή σε όλες τις κατηγορίες eGFR μέχρι eGFR 30 mL/min/1,73 m2 στη μελέτη EMPA-REG OUTCOME.

Η αποτελεσματικότητα για την αποτροπή της καρδιαγγειακής θνησιμότητας δεν έχει τεκμηριωθεί οριστικά σε ασθενείς που χρησιμοποιούν εμπαγλιφλοζίνη ταυτόχρονα με αναστολείς DPP-4 ή σε ασθενείς μαύρου χρώματος, καθώς η εκπροσώπηση των εν λόγω ομάδων στη μελέτη EMPA-REG OUTCOME υπήρξε περιορισμένη.

Πίνακας 10: Επίδραση της θεραπείας για το κύριο σύνθετο καταληκτικό σημείο, τις παραμέτρους του και τη θνησιμότηταa

CV = καρδιαγγειακός, MI = έμφραγμα του μυοκαρδίου a Σύνολο ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία (TS), π.χ. ασθενείς που είχαν λάβει τουλάχιστον μια δόση του φαρμάκου της μελέτης b Συγκεντρωτικές δόσεις εμπαγλιφλοζίνης 10 mg και 25 mg * Καθώς τα δεδομένα της δοκιμής συμπεριλήφθηκαν σε μια ενδιάμεση ανάλυση, εφαρμόστηκε ένα αμφίπλευρο διάστημα εμπιστοσύνης (CI) 95,02%, το οποίο αντιστοιχεί σε μια τιμή p μικρότερη του 0,0498 για σημαντικότητα.

Εικόνα 1: Χρόνος έως το συμβάν καρδιαγγειακού θανάτου στη μελέτη EMPA-REG OUTCOME Καρδιακή ανεπάρκεια που απαιτεί νοσηλεία

Στη μελέτη EMPA-REG OUTCOME, η εμπαγλιφλοζίνη μείωσε τον κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας που απαιτεί νοσηλεία σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (εμπαγλιφλοζίνη 2,7%, εικονικό φάρμακο 4,1%, HR 0,65, 95% CI 0,50, 0,85).

Νεφροπάθεια Στη μελέτη EMPA-REG OUTCOME, για τον χρόνο μέχρι το πρώτο συμβάν νεφροπάθειας, το HR ήταν 0,61 (95% CI 0,53, 0,70) για την εμπαγλιφλοζίνη (12,7%) έναντι του εικονικού φαρμάκου (18,8%).

Επιπλέον, η εμπαγλιφλοζίνη έδειξε υψηλότερη (HR 1,82, 95% CI 1,40, 2,37) εμφάνιση σταθερής νορμο- ή μικρολευκωματινουρίας (49,7%) σε ασθενείς με αρχική μακρολευκωματινουρία σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (28,8%).

Γλυκόζη πλάσματος σε κατάσταση νηστείας Σε τέσσερις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη ως μονοθεραπεία ή ως επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη, πιογλιταζόνη ή μετφορμίνη συν μια σουλφονυλουρία, οδήγησε σε μέσες μεταβολές από την αρχική τιμή της FPG κατά -20,5 mg/dL [- 1,14 mmol/L] για εμπαγλιφλοζίνη 10 mg και -23,2 mg/dL [-1,29 mmol/L] για εμπαγλιφλοζίνη 25 mg, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (7,4 mg/dL [0,41 mmol/L]). Αυτή η επίδραση παρατηρήθηκε μετά από 24 εβδομάδες και διατηρήθηκε για 76 εβδομάδες.

Μεταγευματική γλυκόζη 2 ωρών Η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη ως επιπρόσθετη σε μετφορμίνη ή μετφορμίνη και μια σουλφονυλουρία, οδήγησε σε κλινικά σημαντική μείωση της μεταγευματικής γλυκόζης 2 ωρών (δοκιμασία αντοχής μετά από γεύμα) στις 24 εβδομάδες (επιπρόσθετα σε μετφορμίνη: εικονικό φάρμακο +5,9 mg/dL, εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: - 46,0 mg/dL, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: - 44,6 mg/dL, επιπρόσθετα σε μετφορμίνη και μια σουλφονυλουρία: εικονικό φάρμακο -2,3 mg/dL, εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: - 35,7 mg/dL, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: - 36,6 mg/dL).

Ασθενείς με υψηλή αρχική τιμή HbA1c >10% Σε μια προκαθορισμένη συγκεντρωτική ανάλυση τριών μελετών φάσης 3, η θεραπεία με ανοιχτής ετικέτας εμπαγλιφλοζίνη 25 mg σε ασθενείς με βαριά υπεργλυκαιμία (N=184, μέση αρχική τιμή της HbA1c 11,15%), οδήγησε σε κλινικά σχετική μείωση HbA1c από την αρχική τιμή κατά 3,27% την εβδομάδα 24. Σε αυτές τις μελέτες δεν συμπεριλαμβάνονταν σκέλη εικονικού φαρμάκου ή εμπαγλιφλοζίνης 10 mg.

Σωματικό βάρος Σε μια προκαθορισμένη συγκεντρωτική ανάλυση 4 ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών, η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη οδήγησε σε μείωση του σωματικού βάρους (-0,24 kg για εικονικό φάρμακο, -2,04 kg για εμπαγλιφλοζίνη 10 mg και -2,26 kg για εμπαγλιφλοζίνη 25 mg) την εβδομάδα 24 που διατηρήθηκε έως και την εβδομάδα 52 (-0,16 kg για εικονικό φάρμακο, -1,96 kg για εμπαγλιφλοζίνη 10 mg και -2,25 kg για εμπαγλιφλοζίνη 25 mg).

Αρτηριακή πίεση Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της εμπαγλιφλοζίνης εκτιμήθηκαν σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και υψηλή αρτηριακή πίεση υπό διαφορετικές αντιδιαβητικές και έως και 2 αντιυπερτασικές θεραπείες. Η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη μία φορά την ημέρα οδήγησε σε στατιστικά σημαντική βελτίωση της HbA1c και της 24ωρης μέσης συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης, όπως προσδιορίστηκε με περιπατητική παρακολούθηση αρτηριακής πίεσης (Πίνακας 11). Η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη οδήγησε σε μειώσεις της συστολικής ΑΠ και διαστολικής ΑΠ σε καθιστή θέση.

Πίνακας 11: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας την εβδομάδα 12 σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη εμπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και μη ελεγχόμενη αρτηριακή πίεσηa

a Σύνολο πλήρους ανάλυσης (FAS)

1 LOCF, τιμές μετά από λήψη θεραπείας αντιδιαβητικής διάσωσης λογοκριμένες.

2 Μέση τιμή προσαρμοσμένη για αρχική τιμή HbA1c, αρχική τιμή eGFR, γεωγραφική περιοχή και αριθμό αντιυπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων.

3 LOCF, τιμές μετά από λήψη θεραπείας αντιδιαβητικής διάσωσης ή αλλαγή θεραπείας αντιυπερτασικής διάσωσης λογοκριμένες.

4 Μέση τιμή προσαρμοσμένη για αρχική τιμή συστ. Α.Π., αρχική τιμή HbA1c, αρχική τιμή eGFR, γεωγραφική περιοχή και αριθμό αντιυπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων.

5 Μέση τιμή προσαρμοσμένη για αρχική τιμή διαστ. Α.Π., αρχική τιμή HbA1c, αρχική τιμή eGFR, γεωγραφική περιοχή και αριθμό αντιυπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων.

** τιμή p < 0,001 Σε μια προκαθορισμένη συγκεντρωτική ανάλυση 4 ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών, η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη οδήγησε σε μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: -3,9 mmHg, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: -4,3 mmHg) σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (-0,5 mmHg) και της διαστολικής αρτηριακής πίεσης (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: -1,8 mmHg, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: -2,0 mmHg) σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (-0,5 mmHg) την εβδομάδα 24, που διατηρήθηκαν έως και την εβδομάδα 52.

Εμπαγλιφλοζίνη σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και μειωμένο κλάσμα εξώθησης Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (EMPEROR-Reduced)

διεξήχθη σε 3.730 ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (τάξης II-IV κατά την Καρδιολογική Εταιρεία Νέας Υόρκης, [New York Heart Association, NYHA]) και μειωμένο κλάσμα εξώθησης (LVEF ≤40%) για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της εμπαγλιφλοζίνης 10 mg μία φορά την ημέρα ως επικουρικό της καθιερωμένης θεραπευτικής αγωγής για καρδιακή ανεπάρκεια. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν ο χρόνος μέχρι το κριθέν πρώτο συμβάν καρδιαγγειακού (CV) θανάτου ή νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια (HHF). Τα περιστατικά κριθείσας HHF (πρώτης και επαναλαμβανόμενης) και η κλίση μεταβολής από την έναρξη του eGFR (CKD-EPI) συμπεριλήφθηκαν στις δοκιμασίες επιβεβαίωσης. Η θεραπεία για καρδιακή ανεπάρκεια cr κατά την έναρξη περιλάμβανε αναστολείς ΜΕΑ/αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης /υποδοχέα αγγειοτενσίνης-αναστολέας νεπριλυσίνης (88,3%), βήτα αποκλειστές (94,7%), ανταγωνιστές των μεταλλοκορτικοειδών υποδοχέων (71,3%) και διουρητικά (95,0%).

Ένα σύνολο 1.863 ασθενών τυχαιοποιήθηκαν σε εμπαγλιφλοζίνη 10 mg (εικονικό φάρμακο: 1867)

και παρακολουθήθηκαν για διάμεση διάρκεια 15,7 μηνών. Ο πληθυσμός της μελέτης αποτελείτο από 76,1% άνδρες και 23,9% γυναίκες με μέση ηλικία 66,8 ετών (εύρος: 25-94 ετών), ενώ το 26,8% ήταν 75 ετών και άνω. Το 70,5% του πληθυσμού της μελέτης ήταν Λευκοί, το 18,0% Ασιάτες και το 6,9% Μαύροι/Αφροαμερικανοί. Κατά την τυχαιοποίηση, το 75,1% των ασθενών ήταν τάξης NYHA II, το 24,4% ήταν τάξης III και το 0,5% ήταν τάξης IV. Το μέσο LVEF ήταν 27,5%. Κατά την έναρξη, ο μέσος eGFR ήταν 62,0 mL/min/1,73 m2 και ο διάμεσος λόγος λευκωματίνης προς κρεατινίνη στα ούρα (UACR) ήταν 22 mg/g. Περίπου οι μισοί από τους ασθενείς (51,7%) είχαν eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m2, 24,1% 45 έως < 60 mL/min/1,73 m2, 18,6% 30 έως < 45 mL/min/1,73 m2 και 5,3% 20 έως < 30 mL/min/1,73 m2.

καταληκτικού σημείου του καρδιαγγειακού θανάτου ή της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Επιπλέον, η εμπαγλιφλοζίνη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο περιστατικών HHF (πρώτη και επαναλαμβανόμενη) και μείωσε σημαντικά τον ρυθμό έκπτωσης του eGFR (Πίνακας 12, Εικόνα 2).

Πίνακας 12: Επίδραση της θεραπείας για το κύριο σύνθετο καταληκτικό σημείο, τις παραμέτρους του και τα δύο βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία που συμπεριλήφθηκαν στις προκαθορισμένες δοκιμασίες επιβεβαίωσης.

σπειραματικής διήθησης, CKD EPI = Εξίσωση της Επιδημιολογικής Συνεργασίας Χρόνιας Νεφρικής Νόσου.

* Τα συμβάντα CV θανάτου και HHF κρίθηκαν από ανεξάρτητη επιτροπή κλινικών συμβάντων και αναλύθηκαν με βάση το τυχαιοποιημένο σύνολο.

**Η κλίση eGFR αναλύθηκε με βάση το σύνολο των υποβληθέντων σε θεραπεία. Η τομή είναι - 0,95 mL/min/1,73 m2 για το εικονικό φάρμακο και -3,02 mL/min/1,73 m2 για την εμπαγλιφλοζίνη.

Η τομή αντιπροσωπεύει την οξεία επίδραση στον eGFR, ενώ η κλίση αντιπροσωπεύει τη μακροπρόθεσμη επίδραση.

Εικόνα 2: Χρόνος μέχρι πρώτο συμβάν κριθέντος CV θανάτου ή HHF Τα αποτελέσματα του κύριου σύνθετου καταληκτικού σημείου ήταν γενικά σταθερά, με αναλογία κινδύνου (HR) κάτω από 1 σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια, με ή χωρίς σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και με ή χωρίς νεφρική δυσλειτουργία (έως και eGFR 20 mL/min/1,73 m2).

Εμπαγλιφλοζίνη σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και διατηρημένο κλάσμα εξώθησης Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (EMPEROR-Preserved)

διεξήχθη σε 5.988 ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (τάξης II-IV κατά NYHA) και διατηρημένο κλάσμα εξώθησης (LVEF >40%) για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της εμπαγλιφλοζίνης 10 mg μία φορά την ημέρα ως επικουρικό της καθιερωμένης θεραπευτικής αγωγής. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν ο χρόνος μέχρι το κριθέν πρώτο συμβάν καρδιαγγειακού (CV) θανάτου ή νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια (HHF). Τα περιστατικά κριθείσας HHF (πρώτης και επαναλαμβανόμενης) και η κλίση μεταβολής από την έναρξη του eGFR (CKD-EPI)cr συμπεριλήφθηκαν στις δοκιμασίες επιβεβαίωσης. Η θεραπεία έναρξης περιλάμβανε αναστολείς ΜΕΑ/αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης/υποδοχέα αγγειοτενσίνης- αναστολέας νεπριλυσίνης (80,7%), βήτα αποκλειστές (86,3%), ανταγωνιστές των μεταλλοκορτικοειδών υποδοχέων (37,5%) και διουρητικά (86,2%).

Ένα σύνολο 2.997 ασθενών τυχαιοποιήθηκαν σε εμπαγλιφλοζίνη 10 mg (εικονικό φάρμακο: 2 991)

και παρακολουθήθηκαν για διάμεση διάρκεια 26,2 μηνών. Ο πληθυσμός της μελέτης αποτελείτο από 55,3% άνδρες και 44,7% γυναίκες με μέση ηλικία 71,9 ετών (εύρος: 22-100 ετών), ενώ το 43,0% ήταν 75 ετών και άνω. Το 75,9% του πληθυσμού της μελέτης ήταν Λευκοί, το 13,8% Ασιάτες και το 4,3% Μαύροι/Αφροαμερικανοί. Κατά την τυχαιοποίηση, το 81,5% των ασθενών ήταν τάξης NYHA II, το 18,1% ήταν τάξης III και το 0,3% ήταν τάξης IV. Ο πληθυσμός της μελέτης EMPEROR- Preserved περιλάμβανε ασθενείς με LVEF <50% (33,1%), με LVEF 50 έως <60% (34,4%) και LVEF ≥60% (32,5%). Κατά την έναρξη, ο μέσος eGFR ήταν 60,6 mL/min/1,73 m2 και ο διάμεσος λόγος λευκωματίνης προς κρεατινίνη στα ούρα (UACR) ήταν 21 mg/g. Περίπου οι μισοί από τους ασθενείς (50,1%) είχαν eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2, 26,1% 45 έως < 60 mL/min/1,73 m2, 18,6% 30 έως < 45 mL/min/1,73 m2 και 4,9% 20 έως <30 mL/min/1,73 m2.

καταληκτικού σημείου του καρδιαγγειακού θανάτου ή της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια σε

σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Επιπλέον, η εμπαγλιφλοζίνη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο περιστατικών HHF (πρώτη και επαναλαμβανόμενη) και μείωσε σημαντικά τον ρυθμό έκπτωσης του eGFR (Πίνακας 13, Εικόνα 3).

Πίνακας 13: Επίδραση της θεραπείας για το κύριο σύνθετο καταληκτικό σημείο, τις παραμέτρους του και τα δύο βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία που συμπεριλήφθηκαν στις προκαθορισμένες δοκιμασίες επιβεβαίωσης

σπειραματικής διήθησης, CKD EPI = Εξίσωση της Επιδημιολογικής Συνεργασίας Χρόνιας Νεφρικής Νόσου * Τα συμβάντα CV θανάτου και HHF κρίθηκαν από ανεξάρτητη επιτροπή κλινικών συμβάντων και αναλύθηκαν με βάση το τυχαιοποιημένο σύνολο.

**Η κλίση eGFR αναλύθηκε με βάση το σύνολο των υποβληθέντων σε θεραπεία. Η τομή είναι - 0,18 mL/min/1,73 m2 για το εικονικό φάρμακο και -3,02 mL/min/1,73 m2 για την εμπαγλιφλοζίνη.

Η τομή αντιπροσωπεύει την οξεία επίδραση στον eGFR, ενώ η κλίση αντιπροσωπεύει τη μακροπρόθεσμη επίδραση.

Εικόνα 3: Χρόνος μέχρι πρώτο συμβάν κριθέντος CV θανάτου ή HHF Τα αποτελέσματα του κύριου σύνθετου καταληκτικού σημείου ήταν σταθερά σε καθεμία από τις προκαθορισμένες υποομάδες που κατηγοριοποιήθηκαν σύμφωνα π.χ. με βάση το LVEF, την κατάσταση διαβήτη ή τη νεφρική λειτουργία (έως και eGFR 20 mL/min/1,73 m2)

Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη της εμπαγλιφλοζίνης 10 mg μία φορά την ημέρα (EMPA-KIDNEY) διεξήχθη σε 6.609 ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (eGFR ≥ 20 - < 45 mL/min/1,73 m2 ή eGFR ≥ 45 - < 90 mL/min/1,73 m2 με λόγο λευκωματίνης προς κρεατινίνη στα ούρα (UACR) ≥ 200 mg/g) για την αξιολόγηση των καρδιονεφρικών εκβάσεων ως επικουρικό της καθιερωμένης θεραπευτικής αγωγής. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν ο χρόνος μέχρι το πρώτο περιστατικό εξέλιξης της νεφρικής νόσου (σταθερή μείωση του eGFR ≥ 40% από την τυχαιοποίηση, σταθερός eGFR < 10 mL/min/1,73 m², νεφρική νόσος τελικού σταδίου ή νεφρικός θάνατος) ή καρδιαγγειακού θανάτου. Το πρώτο περιστατικό νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή καρδιαγγειακού θανάτου, η νοσηλεία κάθε αιτιολογίας (πρώτη και επαναλαμβανόμενη) και η θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας συμπεριλήφθηκαν στις δοκιμασίες επιβεβαίωσης. Η θεραπεία κατά την έναρξη περιλάμβανε κατάλληλη χρήση ενός αναστολέα RAS (85,2% αναστολέας ΜΕΑ ή αποκλειστής υποδοχέων της αγγειοτενσίνης).

Ένα σύνολο 3.304 ασθενών τυχαιοποιήθηκαν σε εμπαγλιφλοζίνη 10 mg (εικονικό φάρμακο: 3.305)

και παρακολουθήθηκαν για διάμεση διάρκεια 24,3 μηνών. Ο πληθυσμός της μελέτης αποτελείτο από 66,8% άνδρες και 33,2% γυναίκες με μέση ηλικία 63,3 ετών (εύρος: 18-94 ετών), ενώ το 23,0% ήταν 75 ετών και άνω. Το 58,4% του πληθυσμού της μελέτης ήταν Λευκοί, το 36,2% Ασιάτες και το 4,0% Μαύροι/Αφροαμερικανοί.

Κατά την έναρξη, ο μέσος eGFR ήταν 37,3 mL/min/1,73 m2, 21,2% των ασθενών είχαν eGFR ≥ 45 mL/min/1,73 m2, 44,3% 30 έως < 45 mL/min/1,73 m2 και 34,5% < 30 mL/min/1,73 m2,

συμπεριλαμβανομένων 254 ασθενών με eGFR <20 mL/min/1,73 m2. Ο διάμεσος UACR ήταν 329 mg/g, 20,1% των ασθενών είχαν UACR <30 mg/g, 28,2% είχαν UACR 30 έως ≤ 300 mg/g και 51,7% είχαν UACR > 300 mg/g· 41,1% των ασθενών είχαν UACR <200 mg/g. Οι πρωταρχικές αιτίες της ΧΝΝ ήταν διαβητική νεφροπάθεια/διαβητική νεφρική νόσος (31%), σπειραματική νόσος (25%), υπερτασική/νεφραγγειακή νόσος (22%) και άλλη/άγνωστη (22%).

καταληκτικού σημείου της εξέλιξης της νεφρικής νόσου ή του καρδιαγγειακού θανάτου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 14). Επιπλέον, η εμπαγλιφλοζίνη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο νοσηλείας κάθε αιτιολογίας (πρώτη και επαναλαμβανόμενη).

Πίνακας 14: Επίδραση της θεραπείας για το κύριο σύνθετο και τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία που συμπεριλήφθηκαν στις προκαθορισμένες δοκιμασίες επιβεβαίωσης και τις παραμέτρους του

σπειραματικής διήθησης * Η νεφρική νόσος τελικού σταδίου (ESKD) ορίζεται ως η έναρξη αιμοδιαπίδυσης συντήρησης ή η λήψη μεταμόσχευσης νεφρού.

** Υπήρχαν πολύ λίγα συμβάντα νεφρικού θανάτου για να υπολογιστεί μια αξιόπιστη αναλογία κινδύνου.

# Προκαθορίστηκε ως ένα από τα δύο κριτήρια διακοπής στην προσχεδιασμένη ενδιάμεση ανάλυση.

Εικόνα 4: Χρόνος μέχρι πρώτο συμβάν εξέλιξης της νεφρικής νόσου ή κριθέντος CV θανάτου, εκτιμώμενη αθροιστική συνάρτηση επίπτωσης.

Τα αποτελέσματα του κύριου σύνθετου καταληκτικού σημείου ήταν γενικά σταθερά σε καθεμία από τις προκαθορισμένες υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων των κατηγοριών eGFR, της υποκείμενης αιτίας της νεφρικής νόσου, της κατάστασης διαβήτη ή της χρήσης αναστολέων RAS υποβάθρου. Τα οφέλη από τη θεραπεία ήταν σαφώς πιο εμφανή σε ασθενείς με υψηλότερα επίπεδα λευκωματινουρίας.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η μείωση του eGFR διαχρονικά ήταν βραδύτερη στην ομάδα της εμπαγλιφλοζίνης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (Εικόνα 5). Η εμπαγλιφλοζίνη επιβράδυνε τον ετήσιο ρυθμό της μείωσης του eGFR σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο κατά 1,37 mL/min/1,73 m2/έτος (95% CI 1,16, 1,59), με βάση μια προκαθορισμένη ανάλυση όλων των μετρήσεων του eGFR που πραγματοποιήθηκαν από την επίσκεψη στους 2 μήνες έως την τελική επίσκεψη παρακολούθησης. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη παρουσίασαν αρχική πτώση του eGFR, η οποία επέστρεψε προς την αρχική τιμή μετά τη διακοπή της θεραπείας, όπως καταδείχθηκε σε αρκετές από τις μελέτες της εμπαγλιφλοζίνης, υποστηρίζοντας ότι οι αιμοδυναμικές αλλαγές παίζουν ρόλο στις οξείες επιδράσεις της εμπαγλιφλοζίνης στον eGFR.

Εικόνα 5: Διαχρονική μεταβολή του eGFR*.

* Διαχρονικά αποτελέσματα eGFR (CKD-EPI) (mL/min/1,73 m2) χρησιμοποιώντας ένα μικτό μοντέλο με επαναλαμβανόμενες μετρήσεις (MMRM) - τυχαιοποιημένο σύνολο.

Η κλινική αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της εμπαγλιφλοζίνης (10 mg με πιθανή αύξηση της δόσης στα 25 mg) και της λιναγλιπτίνης (5 mg) μία φορά την ημέρα μελετήθηκε σε παιδιά και εφήβους ηλικίας από 10 έως 17 ετών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (DINAMO) για 26 εβδομάδες, με μια περίοδο επέκτασης της ασφάλειας έως 52 εβδομάδες. Οι θεραπείες υποβάθρου ως επικουρικό της δίαιτας και της άσκησης περιλάμβαναν μετφορμίνη (51%), συνδυασμό μετφορμίνης και ινσουλίνης (40,1%), ινσουλίνη (3,2%) ή καμία (5,7%).

Η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή της HbA1c την εβδομάδα 26 μεταξύ της εμπαγλιφλοζίνης (N=52)

και του εικονικού φαρμάκου (N=53) κατά -0,84% ήταν κλινικά σημαντική και στατιστικά σημαντική (95% CI -1,50, -0,19· p=0,0116). Επιπλέον, η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου είχε ως αποτέλεσμα μια κλινικά σημαντική προσαρμοσμένη μέση μεταβολή της FPG κατά

-35,2 mg/dL (95% -58,6, -11,7) [-1,95 mmol/L (-3,25, -0,65)].

Καρδιακή ανεπάρκεια και χρόνια νεφρική νόσος Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την εμπαγλιφλοζίνη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην καρδιακή ανεπάρκεια και στη θεραπεία της χρόνιας νεφρικής νόσου (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η φαρμακοκινητική της εμπαγλιφλοζίνης έχει χαρακτηριστεί εκτενώς σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Μετά από του στόματος χορήγηση, η εμπαγλιφλοζίνη απορροφήθηκε ταχέως, με τις μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος να επιτυγχάνονται σε διάμεσο χρόνο t 1,5 ώρα max μετά τη χορήγηση της δόσης. Ακολούθως, οι συγκεντρώσεις πλάσματος έφθιναν με διφασικό τρόπο με μια φάση ταχείας κατανομής και μια σχετικά βραδεία τελική φάση. Η σταθεροποιημένης κατάστασης μέση AUC πλάσματος και η C ήταν 1.870 nmol.h/L και 259 nmol/L με max εμπαγλιφλοζίνη 10 mg και 4740 nmol.h/L και 687 nmol/L με εμπαγλιφλοζίνη 25 mg μία φορά την ημέρα. Η συστηματική έκθεση σε εμπαγλιφλοζίνη αυξήθηκε με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Οι παράμετροι φαρμακοκινητικής της εμπαγλιφλοζίνης εφάπαξ δόσης και σταθερής κατάστασης ήταν παρόμοιες, υποδηλώνοντας γραμμική φαρμακοκινητική σε σχέση με το χρόνο. Δεν υπήρχαν κλινικά σχετικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της εμπαγλιφλοζίνης μεταξύ υγιών εθελοντών και ασθενών με διαβήτη τύπου 2.

Η χορήγηση εμπαγλιφλοζίνης 25 mg μετά από τη λήψη ενός γεύματος υψηλών λιπαρών και υψηλών θερμίδων οδήγησε σε ελαφρά μικρότερη έκθεση. Η AUC μειώθηκε κατά 16% περίπου και η C max μειώθηκε κατά 37% περίπου σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας. Η παρατηρούμενη επίδραση της τροφής στη φαρμακοκινητική της εμπαγλιφλοζίνης δεν θεωρήθηκε κλινικά σχετική και η εμπαγλιφλοζίνη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή Ο φαινόμενος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση εκτιμήθηκε ότι είναι 73,8 L, με βάση την ανάλυση της φαρμακοκινητικής του πληθυσμού. Μετά από τη χορήγηση από του στόματος διαλύματος [14C]-εμπαγλιφλοζίνης σε υγιείς εθελοντές, ο καταμερισμός ερυθροκυττάρων ήταν περίπου 37% και η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν 86%.

Βιομετασχηματισμός Δεν ανιχνεύτηκαν μείζονες μεταβολίτες της εμπαγλιφλοζίνης στο ανθρώπινο πλάσμα και οι πιο διαδεδομένοι μεταβολίτες ήταν τρία συζυγή γλυκουρονίδια (2-, 3- και 6-O γλυκουρονίδιο). Η συστηματική έκθεση κάθε μεταβολίτη ήταν κάτω από 10% του συνολικού σχετιζόμενου με το φάρμακο υλικού. In vitro μελέτες υποδηλώνουν ότι η κύρια οδός μεταβολισμού της εμπαγλιφλοζίνης στον άνθρωπο είναι η γλυκουρονιδίωση μέσω 5'-διφωσφογλυκουρονοσυλτρανσφερασών UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 και UGT1A9.

Αποβολή Με βάση την ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, η φαινόμενη τελική ημίσεια ζωή αποβολής της εμπαγλιφλοζίνης εκτιμήθηκε ότι είναι 12,4 ώρες και η φαινόμενη κάθαρση μετά από χορήγηση από του στόματος ήταν 10,6 L/ώρα. Οι διακυμάνσεις μεταξύ ατόμων και οι υπολειμματικές διακυμάνσεις για την κάθαρση της εμπαγλιφλοζίνης μετά από χορήγηση από του στόματος ήταν 39,1% και 35,8% αντίστοιχα. Με δοσολογικό σχήμα άπαξ ημερησίως, σταθερής κατάστασης συγκεντρώσεις πλάσματος της εμπαγλιφλοζίνης επιτεύχθηκαν στην πέμπτη δόση. Σε συνέπεια με την ημίσεια ζωή, έως και 22% συσσώρευση, αναφορικά με την AUC πλάσματος παρατηρήθηκε σε σταθερή κατάσταση. Μετά από του στόματος χορήγηση διαλύματος εμπαγλιφλοζίνης επισημασμένης με [14C] σε υγιείς εθελοντές, περίπου το 96% της χορηγηθείσας με το φάρμακο ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα κόπρανα (41%) ή τα ούρα (54%). Το μεγαλύτερο μέρος της σχετιζόμενης με το φάρμακο ραδιενέργειας που ανακτήθηκε στα κόπρανα ήταν αμετάβλητο μητρικό φάρμακο και περίπου η μισή σχετιζόμενη με το φάρμακο ραδιενέργεια που απεκκρίθηκε στα ούρα ήταν αμετάβλητο μητρικό φάρμακο.

Ειδικοί Πληθυσμοί Σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή βαριά νεφρική δυσλειτουργία (eGFR <30 - <90 mL/min/1,73 m2) και σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια/τελικού σταδίου νεφρική νόσο (ESKD), η AUC της εμπαγλιφλοζίνης αυξήθηκε κατά περίπου 18%, 20%, 66% και 48% αντίστοιχα, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Τα μέγιστα επίπεδα πλάσματος της εμπαγλιφλοζίνης ήταν

παρόμοια σε άτομα με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και νεφρική ανεπάρκεια/ESKD σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Τα κορυφαία επίπεδα πλάσματος της εμπαγλιφλοζίνης ήταν περίπου 20% υψηλότερα σε άτομα με ήπια και βαριά νεφρική δυσλειτουργία, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού κατέδειξε ότι η φαινόμενη κάθαρση εμπαγλιφλοζίνης μετά από του στόματος χορήγηση, μειώθηκε με μια μείωση του eGFR, οδηγώντας σε αύξηση στην έκθεση φαρμάκου.

Ηπατική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία σύμφωνα με την ταξινόμηση Child-Pugh, η AUC της εμπαγλιφλοζίνης αυξήθηκε κατά περίπου 23%, 47% και 75% και η C κατά περίπου max 4%, 23% και 48% αντίστοιχα, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Δείκτης μάζας σώματος Ο Δείκτης Μάζας Σώματος δεν είχε καμία κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική της εμπαγλιφλοζίνης με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού. Σε αυτή την ανάλυση, η AUC εκτιμήθηκε ότι είναι 5,82%, 10,4%, και 17,3% χαμηλότερη σε άτομα με ΔΜΣ 30, 35 και 45 kg/m2, αντίστοιχα, σε σύγκριση με άτομα με δείκτη μάζας σώματος 25 kg/m2.

Φύλο Το φύλο δεν είχε καμία κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική της εμπαγλιφλοζίνης με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού.

Φυλή Στην φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η AUC εκτιμήθηκε ότι είναι 13,5% υψηλότερη σε Ασιάτες με δείκτη μάζας σώματος 25 kg/m2, σε σύγκριση με μη-Ασιάτες με δείκτη μάζας σώματος 25 kg/m2.

Η ηλικία δεν είχε κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική της εμπαγλιφλοζίνης, με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού.

Μια παιδιατρική μελέτη Φάσης 1 εξέτασε τη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική της εμπαγλιφλοζίνης (5 mg, 10 mg και 25 mg) σε παιδιά και εφήβους ηλικίας ≥10 έως <18 ετών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές αποκρίσεις που παρατηρήθηκαν, ήταν συμβατές με εκείνες που απαντώνται στα ενήλικα άτομα.

Μια παιδιατρική μελέτη Φάσης 3 εξέτασε τη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική (μεταβολή της HbA1c από την αρχική τιμή) της εμπαγλιφλοζίνης 10 mg με πιθανή αύξηση της δόσης στα 25 mg σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 10 έως 17 ετών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Η σχέση έκθεσης- ανταπόκρισης που παρατηρήθηκε ήταν συνολικά συγκρίσιμη στους ενήλικες και στα παιδιά και τους εφήβους. Η από του στόματος χορήγηση της εμπαγλιφλοζίνης οδήγησε σε έκθεση εντός του εύρους που παρατηρήθηκε στους ενήλικες ασθενείς.

Οι γεωμετρικές μέσες κατώτατες συγκεντρώσεις και οι γεωμετρικές μέσες συγκεντρώσεις 1,5 ώρα μετά τη χορήγηση σε σταθεροποιημένη κατάσταση που παρατηρήθηκαν ήταν 26,6 nmol/L και 308 nmol/L με την εμπαγλιφλοζίνη 10 mg μία φορά την ημέρα και 67,0 nmol/L και 525 nmol/L με την εμπαγλιφλοζίνη 25 mg μία φορά την ημέρα.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο, με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, γονοτοξικότητας, γονιμότητας και πρώιμης ανάπτυξης του εμβρύου.

Σε μακροχρόνιες μελέτες τοξικότητας σε τρωκτικά και σκύλους, παρατηρήθηκαν σημεία τοξικότητας σε εκθέσεις μεγαλύτερες ή ίσες με 10 φορές την κλινική δόση της εμπαγλιφλοζίνης. Η κύρια τοξικότητα ήταν σχετική με δευτερεύουσα φαρμακολογία σχετιζόμενη με απώλεια γλυκόζης στα ούρα και ηλεκτρολυτικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένου μειωμένου σωματικού βάρους και σωματικού λίπους, αυξημένης κατανάλωσης τροφής, διάρροιας, αφυδάτωσης, μειωμένης γλυκόζης ορού και αυξήσεων σε άλλες παραμέτρους του ορού που αντανακλούν αυξημένο πρωτεϊνικό μεταβολισμό και γλυκονεογένεση, αλλαγές ούρων, όπως πολυουρία και γλυκοζουρία και μικροσκοπικές αλλαγές, συμπεριλαμβανομένης μεταλλοποίησης στους νεφρούς και σε ορισμένους μαλακούς και αγγειακούς ιστούς. Μικροσκοπική ένδειξη των επιδράσεων της υπερβολικής φαρμακολογίας στο νεφρό παρατηρήθηκε σε μερικά είδη, συμπεριλαμβανομένης σωληναριακής διάτασης, καθώς και σωληναριακής και πυελικής μεταλλοποίησης σε περίπου 4 φορές την κλινική AUC έκθεση εμπαγλιφλοζίνης που σχετίζεται με τη δόση των 25 mg.

Η εμπαγλιφλοζίνη δεν είναι γονοτοξική.

Σε μια μελέτη καρκινογένεσης διάρκειας 2 ετών, η εμπαγλιφλοζίνη δεν αύξησε την επίπτωση όγκων σε θήλεις επίμυες έως και την υψηλότερη δόση των 700 mg/kg/ημέρα, που αντιστοιχεί σε περίπου 72 φορές τη μέγιστη κλινική AUC έκθεση σε εμπαγλιφλοζίνη. Σε άρρενες επίμυες, σχετιζόμενες με τη θεραπεία καλοήθεις αγγειακές υπερπλαστικές βλάβες (αιμαγγειώματα) των μεσεντέριων λεμφαδένων παρατηρήθηκαν στην υψηλότερη δόση αλλά όχι σε 300 mg/kg/ημέρα, που αντιστοιχούν σε περίπου 26 φορές τη μέγιστη κλινική έκθεση σε εμπαγλιφλοζίνη. Οι όγκοι διάμεσων κυττάρων στους όρχεις παρατηρήθηκαν με υψηλότερη συχνότητα σε επίμυες σε 300 mg/kg/ημέρα και άνω, αλλά όχι σε 100 mg/kg/ημέρα που αντιστοιχούν σε περίπου 18 φορές τη μέγιστη κλινική έκθεση σε εμπαγλιφλοζίνη.

Αμφότεροι οι όγκοι είναι συχνοί σε επίμυες και είναι απίθανο να είναι σχετικοί για τον άνθρωπο.

Η εμπαγλιφλοζίνη δεν αύξησε τη συχνότητα εμφάνισης όγκων σε θήλεις ποντικούς σε δόσεις έως και 1.000 mg/kg/ημέρα, που αντιστοιχούν σε περίπου 62 φορές τη μέγιστη κλινική έκθεση σε εμπαγλιφλοζίνη. Σε άρρενες ποντικούς, η εμπαγλιφλοζίνη προκάλεσε νεφρικούς όγκους σε δόση 1.000 mg/kg/ημέρα αλλά όχι σε 300 mg/kg/ημέρα, που αντιστοιχούν περίπου σε 11 φορές τη μέγιστη κλινική έκθεση σε εμπαγλιφλοζίνη. Ο τρόπος δράσης για αυτούς τους όγκους εξαρτάται από τη φυσική προδιάθεση του άρρενα ποντικού στη νεφρική παθολογία και μια μεταβολική οδό που δεν αντανακλά αυτή του ανθρώπου. Οι νεφρικοί όγκοι αρρένων ποντικών θεωρούνται μη σχετικοί για τον άνθρωπο.

Σε εκθέσεις που υπερβαίνουν κατά πολύ την έκθεση στον άνθρωπο μετά από θεραπευτικές δόσεις, η εμπαγλιφλοζίνη δεν είχε ανεπιθύμητες επιδράσεις στη γονιμότητα ή την πρώιμη ανάπτυξη του εμβρύου. Η εμπαγλιφλοζίνη χορηγούμενη κατά την περίοδο της οργανογένεσης δεν ήταν τερατογόνος. Μόνο σε τοξικές για τη μητέρα δόσεις, η εμπαγλιφλοζίνη προκάλεσε, επίσης, κάμψη οστών άκρων στους επίμυες και αυξημένη απώλεια εμβρύων σε κονίκλους.

Σε μελέτες προ- και μεταγεννητικής τοξικότητας σε επίμυες, παρατηρήθηκε μειωμένη αύξηση βάρους των απογόνων σε εκθέσεις της μητέρας περίπου 4 φορές τη μέγιστη κλινική έκθεση σε εμπαγλιφλοζίνη. Τέτοια επίδραση δεν παρατηρήθηκε σε συστηματική έκθεση ίση με τη μέγιστη κλινική έκθεση σε εμπαγλιφλοζίνη. Η σημασία αυτού του ευρήματος για τον άνθρωπο δεν είναι σαφής.

Σε μια μελέτη τοξικότητας σε νεαρά ζώα στον αρουραίο, όταν η εμπαγλιφλοζίνη χορηγήθηκε από τη μεταγεννητική ημέρα 21 μέχρι τη μεταγεννητική ημέρα 90, διαπιστώθηκε μια όχι ανεπιθύμητη, ελάχιστη έως ήπια διαστολή των νεφρικών σωληναρίων και της πυέλου στους νεαρούς αρουραίους μόνο στα 100 mg/kg/ημέρα, τα οποία προσεγγίζουν 11 φορές τη μέγιστη κλινική δόση των 25 mg. Τα ευρήματα αυτά ήταν απόντα μετά από μια περίοδο ανάρρωσης 13 εβδομάδων χωρίς φάρμακο.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Λακτόζη μονοϋδρική Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική (E460)

Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E468)

Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (E463)

Πυρίτιο κολλοειδές άνυδρο (E551)

Μαγνήσιο στεατικό (E470b)

Επικάλυψη με υμένιο Υπρομελλόζη Διοξείδιο τιτανίου (E171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη (E1521)

Τάλκης (E553b)

Οξείδιο του σιδήρου κίτρινο (E172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

36 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν απαιτούνται ειδικές συνθήκες φύλαξης για αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Μεγέθη συσκευασιών σε κυψέλες (blisters) από PVC/PVDC-aluminium, των 7, 10, 14, 28, 30, 60, 70, 90 και 100 δισκίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

MEDOCHEMIE HELLAS A.Ε.

Παστέρ 6, Τ.Κ.: 115 21, Αθήνα Τηλ.: 2106413160, Fax.: 2106445375

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

[Συμπληρώνεται σε εθνικό επίπεδο]

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

[Συμπληρώνεται σε εθνικό επίπεδο]

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ