GRACIAL — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Gracial, δισκία.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε μπλε δισκίο περιέχει:

Δεσογεστρέλη (προγεστερινοειδές) 0,025 mg Αιθινυλοιστραδιόλη (οιστρογόνο) 0,040 mg Κάθε λευκό δισκίο περιέχει:

Δεσογεστρέλη (προγεστερινοειδές) 0,125 mg Αιθινυλοιστραδιόλη (οιστρογόνο) 0,030 mg Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε μπλε δισκίο περιέχει 84,723 mg λακτόζης μονοϋδρικής.

Κάθε λευκό δισκίο περιέχει 84,645 mg λακτόζης μονοϋδρικής.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκία λαμβανόμενα από το στόμα.

Τα δισκία είναι στρογγυλά και επίπεδα με λοξοτομημένα άκρα, με διάμετρο 6 mm. Κάθε δισκίο φέρει την ένδειξη TR πάνω από τον αριθμό 8 (λευκά δισκία) ή TR πάνω από τον αριθμό 9 (μπλε δισκία) και καμία ένδειξη στην άλλη πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Αντισύλληψη.

Η απόφαση για τη συνταγογράφηση του Gracial θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη για κάθε γυναίκα χωριστά τους τρέχοντες παράγοντες κινδύνου, ιδίως εκείνους που σχετίζονται με φλεβική θρομβοεμβολή (ΦΘΕ), καθώς επίσης και τον κίνδυνο εμφάνισης ΦΘΕ σε σύγκριση με άλλα συνδυασμένα ορμονικά αντισυλληπτικά (CHC) (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται με ένα ποτήρι νερό, καθημερινά και την ίδια περίπου ώρα, επί 22 συνεχείς ημέρες. Ξεκινάτε τη λήψη των μπλε δισκίων για 7 ημέρες και συνεχίζετε με τη λήψη των λευκών δισκίων για 15 ημέρες. Κάθε επόμενη συσκευασία χορηγείται αφού περάσει διάστημα 6 ημερών, κατά το οποίο συνήθως εμφανίζεται αιμορραγία. Η αιμορραγία εμφανίζεται τις περισσότερες φορές 2-3 ημέρες μετά από τη λήψη του τελευταίου δισκίου και μπορεί να συνεχίζεται με την έναρξη της επόμενης περιόδου χορήγησης.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της δεσογεστρέλης σε εφήβους κάτω των 18 ετών δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Πώς αρχίζει η λήψη του Gracial Επί μη χρήσης ορμονικής αντισύλληψης [τον προηγούμενο μήνα] Η λήψη των δισκίων αρχίζει την πρώτη ημέρα του φυσικού έμμηνου κύκλου (δηλ. την πρώτη ημέρα της εμμηνορρυσίας). Η λήψη του δισκίου μπορεί, επίσης, να αρχίσει και κατά τη δεύτερη ως και την πέμπτη ημέρα από την εμφάνιση της εμμηνορρυσίας αλλά στην περίπτωση αυτή απαιτείται να ληφθούν μέτρα πρόσθετης αντισύλληψης (μέθοδος φραγμού) για διάστημα 7 ημερών από την έναρξη λήψης του δισκίου.

Σε περίπτωση αλλαγής από ένα συνδυασμένο ορμονικό αντισυλληπτικό (συνδυασμένο από του στόματος αντισυλληπτικό, κολπικός δακτύλιος ή διαδερμικό έμπλαστρο)

Η γυναίκα πρέπει να αρχίσει τη λήψη του Gracial κατά προτίμηση την επόμενη ημέρα από τη λήψη του τελευταίου δισκίου, του προηγούμενου CHC και το αργότερο αμέσως μόλις τελειώσει το μεσοδιάστημα που δεν λάμβανε δισκία ή αμέσως μόλις εξαντληθούν τα δισκία εικονικού φαρμάκου που περιελάμβανε το παλαιό CHC. Σε περίπτωση που χρησιμοποιείται κολπικός δακτύλιος ή διαδερμικό έμπλαστρο, η γυναίκα πρέπει να ξεκινήσει τη λήψη του Gracial κατά προτίμηση την ημέρα της αφαίρεσής του και το αργότερο μέχρι την ημερομηνία που θα έπρεπε να γίνει η νέα εφαρμογή.

Εφόσον η γυναίκα ακολούθησε σωστά και με συνέπεια την προηγούμενη μέθοδο θεραπείας και δεν είναι έγκυος, μπορεί να προχωρήσει σε νέα ορμονική αντισύλληψη συνδυασμού οποιαδήποτε ημέρα του κύκλου.

Το ελεύθερο ορμονών μεσοδιάστημα της προηγούμενης μεθόδου δεν θα πρέπει να παρατείνεται πέρα από τη συνιστώμενη διάρκειά του.

Σε άλλες Ευρωπαϊκές χώρες, μπορεί να μη χρησιμοποιούνται ορισμένες μέθοδοι αντισύλληψης (διαδερμικό έμπλαστρο, κολπικός δακτύλιος).

Σε περίπτωση αλλαγής από άλλο αντισυλληπτικό που περιέχει μόνο προγεστερινοειδές (minipill, ένεση, εμφύτευμα) ή από σύστημα ενδομήτριας απελευθέρωσης προγεστερινοειδούς (σπιράλ)

Στην περίπτωση του minipill, η γυναίκα μπορεί να αρχίσει τη λήψη του Gracial οποιαδήποτε ημέρα.

Στην περίπτωση εμφυτεύματος ή συστήματος ενδομήτριας απελευθέρωσης προγεστερινοειδούς μετά την απομάκρυνσή του, ενώ στην περίπτωση ένεσης, κατά την ημέρα στην οποία θα της χορηγούνταν η επόμενη ένεση. Σε όλες τις περιπτώσεις η γυναίκα πρέπει να πάρει πρόσθετα αντισυλληπτικά μέτρα (π.χ. μέθοδοι φραγμού) κατά τις πρώτες 7 ημέρες λήψης του δισκίου.

Σε περίπτωση διακοπής κυήσεως πρώτου τριμήνου Η γυναίκα μπορεί να αρχίσει τη λήψη του Gracial αμέσως και δεν απαιτούνται πρόσθετα αντισυλληπτικά μέτρα.

Σε περίπτωση διακοπής κυήσεως δεύτερου τριμήνου ή μετά από τοκετό Για γυναίκες που θηλάζουν, βλέπε παράγραφο 4.6.

Η λήψη του Gracial μπορεί να αρχίσει από την ημέρα 21 ως την ημέρα 28 μετά τον τοκετό ή την έκτρωση. Αν αρχίσει αργότερα, θα πρέπει να πάρει πρόσθετα αντισυλληπτικά μέτρα (π.χ. μέθοδοι φραγμού) κατά τις πρώτες 7 ημέρες λήψης του δισκίου. Εντούτοις, αν έχει προηγηθεί επαφή πρέπει να αποκλεισθεί πιθανή εγκυμοσύνη πριν την έναρξη χρήσης CHC, αλλιώς η γυναίκα πρέπει να περιμένει την πρώτη περίοδό της.

Σε περίπτωση παράλειψης λήψης δισκίου Εφόσον παρήλθαν λιγότερο από 12 ώρες από τη συνηθισμένη ώρα λήψης του δισκίου, δεν υπάρχει ελάττωση της αντισυλληπτικής προστασίας. Η γυναίκα πρέπει να πάρει δισκίο μόλις το θυμηθεί και να συνεχίσει τη λήψη των επόμενων κανονικά.

Σε περίπτωση που παρήλθαν περισσότερο από 12 ώρες από τη συνηθισμένη ώρα λήψης του δισκίου, η αντισυλληπτική προστασία μπορεί να μειωθεί. Στην περίπτωση αυτή, οι οδηγίες βασίζονται στους

επόμενους δύο κανόνες:

1. Η λήψη των δισκίων δεν πρέπει ποτέ να διακόπτεται για περισσότερο από 6 ημέρες.

2. Απαιτούνται 7 ημέρες συνεχόμενης λήψης του δισκίου ώστε να επιτευχθεί επαρκής καταστολή του άξονα υποθάλαμος - υπόφυση - ωοθήκες.

Σύμφωνα με τους κανόνες αυτούς μπορεί να δοθούν οι ακόλουθες οδηγίες:

• Εβδομάδα 1 Η γυναίκα λαμβάνει την παραληφθείσα δόση αμέσως μόλις το θυμηθεί, ακόμη και αν αυτό σημαίνει ότι θα πάρει 2 δισκία την ίδια ώρα και συνεχίζει τη λήψη των επόμενων κανονικά.

Απαιτείται λήψη πρόσθετων αντισυλληπτικών μέτρων (π.χ. μέθοδοι φραγμού) κατά τις επόμενες 7 ημέρες. Αν έχει προηγηθεί επαφή τις προηγούμενες 7 ημέρες, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο εγκυμοσύνης. Όσο περισσότερες δόσεις παραλήφθηκαν και όσο πιο κοντά χρονικά συνέβη με το διάστημα στο οποίο δεν λαμβάνονταν θεραπεία, τόσο περισσότερο αυξάνει ο κίνδυνος εγκυμοσύνης.

• Εβδομάδα 2 Η γυναίκα λαμβάνει την παραληφθείσα δόση αμέσως μόλις το θυμηθεί, ακόμη και αν αυτό σημαίνει ότι θα πάρει 2 δισκία την ίδια ώρα και συνεχίζει τη λήψη των επόμενων δισκίων κανονικά. Με την προϋπόθεση ότι κατά τις προηγούμενες 7 ημέρες από την παράλειψη, τα δισκία λαμβάνονταν κανονικά, δεν απαιτούνται πρόσθετα αντισυλληπτικά μέτρα. Σε αντίθετη περίπτωση ή εάν παραλήφθηκαν περισσότερα του ενός δισκία, απαιτούνται πρόσθετα αντισυλληπτικά μέτρα κατά τις επόμενες 7 ημέρες.

• Εβδομάδα 3 Η μείωση της αντισυλληπτικής προστασίας είναι πολύ πιθανή καθώς πρόκειται να ακολουθήσει διάστημα χωρίς λήψη. Εντούτοις, με ρύθμιση του τρόπου λήψης των δισκίων, είναι δυνατή η διατήρηση της αντισυλληπτικής προστασίας. Ακολουθώντας μια από τις ακόλουθες δύο μεθόδους, δεν θα απαιτηθούν επιπρόσθετα αντισυλληπτικά μέτρα, με την προϋπόθεση ότι κατά τις προηγούμενες 7 ημέρες από την παράλειψη της δόσης, τα δισκία ελήφθησαν κανονικά. Αν δεν συνέβη αυτό, η γυναίκα πρέπει να ακολουθήσει μια από τις παρακάτω μεθόδους και να λάβει επίσης πρόσθετα αντισυλληπτικά μέτρα κατά τις επόμενες 7 ημέρες.

1. Η γυναίκα λαμβάνει την παραληφθείσα δόση αμέσως μόλις το θυμηθεί, ακόμη και αν

αυτό σημαίνει ότι θα πάρει 2 δισκία την ίδια ώρα και συνεχίζει τη λήψη των επόμενων δισκίων κανονικά. Μόλις τελειώσει η τρέχουσα συσκευασία, χρησιμοποιείται η επόμενη χωρίς ενδιάμεσο διάστημα ελεύθερο χορήγησης. Στην περίπτωση αυτή η γυναίκα δεν θα έχει αιμορραγία από διακοπή μέχρι να τελειώσει και η δεύτερη συσκευασία αλλά μπορεί να εμφανισθούν κηλιδώσεις ή ενδιάμεση αιμορραγία κατά τη διάρκεια της χορήγησης.

2. Η γυναίκα διακόπτει τη λήψη των δισκίων, αφήνει διάστημα 6 ημερών χωρίς λήψη

(συμπεριλαμβανομένων και εκείνων που ξεχάστηκε) και στη συνέχεια αρχίζει νέα συσκευασία. Αν ξεχάστηκε η λήψη δισκίων και δεν εμφανίστηκε αιμορραγία κατά τη διάρκεια του πρώτου κανονικού διαστήματος ελεύθερου χορήγησης, εξετάζεται η πιθανότητα εγκυμοσύνης.

Επί περιπτώσεων διαταραχών του γαστρεντερικού συστήματος Επί περιπτώσεων σοβαρών διαταραχών του γαστρεντερικού συστήματος, η απορρόφηση του φαρμάκου πιθανόν να είναι ατελής και πρέπει να ληφθούν επιπρόσθετα μέτρα αντισύλληψης.

Αν εμφανιστεί έμετος μέσα σε 3-4 ώρες από τη λήψη του δισκίου, ακολουθούνται οι οδηγίες που δίδονται περί ξεχασμένων δισκίων, στην παράγραφο 4.2 «Σε περίπτωση παράλειψης λήψης δισκίου».

Εάν η γυναίκα δεν επιθυμεί να αλλάξει τον κανονικό ρυθμό λήψης των δισκίων, τότε πρέπει να πάρει το/τα πρόσθετο/α δισκίο/α από μια άλλη συσκευασία.

Τρόπος μετατόπισης ή καθυστέρησης της περιόδου Το προϊόν αυτό δεν ενδείκνυται για την καθυστέρηση της περιόδου. Εντούτοις, σε εξαιρετικές

περιπτώσεις, εάν η περίοδος πρέπει να καθυστερήσει, η γυναίκα πρέπει να συνεχίσει με τα λευκά δισκία μιας νέας συσκευασίας Gracial, χωρίς να μεσολαβήσει το ελεύθερο χορήγησης διάστημα. Η διάρκεια καθυστέρησης μπορεί να διαρκέσει όσο είναι επιθυμητό και μέχρι τέλους της δεύτερης συσκευασίας (μέγιστο διάστημα 15 ημερών). Κατά τη διάρκεια επέκτασης του κύκλου, είναι δυνατόν να παρατηρηθούν ενδιάμεσες αιμορραγίες ή κηλιδώσεις. Μετά το τέλος της δεύτερης κυψέλης, η λήψη του Gracial συνεχίζεται κανονικά αφού περάσει το 6ήμερο ελεύθερο χορήγησης.

Προκειμένου να μετατεθεί η περίοδος σε μία άλλη ημέρα της εβδομάδας, πρέπει να συντομευτεί το ελεύθερο χορήγησης διάστημα για όσες ημέρες είναι επιθυμητό. Όσο συντομότερο είναι το ελεύθερο χορήγησης διάστημα, τόσο μεγαλύτερος κίνδυνος υπάρχει να μην εμφανισθεί αιμορραγία από διακοπή και να παρατηρηθούν ενδιάμεσες αιμορραγίες ή κηλιδώσεις κατά τη διάρκεια λήψης της δεύτερης συσκευασίας (όπως στη περίπτωση που είναι επιθυμητή η καθυστέρηση μίας περιόδου).

4.3 Αντενδείξεις

Τα συνδυασμένα ορμονικά αντισυλληπτικά (CHCs) δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται υπό τις ακόλουθες καταστάσεις. Αν οποιαδήποτε από αυτές εμφανιστεί για πρώτη φορά κατά τη διάρκεια χρήσης CHCs, αυτή πρέπει να διακόπτεται αμέσως.

• Παρουσία ή κίνδυνος φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ)

o Φλεβική θρομβοεμβολή – παρούσα ΦΘΕ (υπό αντιπηκτικά) ή ιστορικό αυτής (π.χ. εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση [ΕΒΦΘ] ή πνευμονική εμβολή [ΠΕ]).

o Γνωστή κληρονομική ή επίκτητη προδιάθεση για φλεβική θρομβοεμβολή, όπως αντίσταση στην APC, (συμπεριλαμβανομένου του παράγοντα V Leiden), ανεπάρκεια αντιθρομβίνης III, ανεπάρκεια πρωτεΐνης C, ανεπάρκεια πρωτεΐνης S.

o Μείζονα χειρουργική επέμβαση με παρατεταμένη ακινητοποίηση (βλ.

παράγραφο 4.4).

o Υψηλός κίνδυνος φλεβικής θρομβοεμβολής λόγω της παρουσίας πολλαπλών παραγόντων κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.4).

• Παρουσία ή κίνδυνος αρτηριακής θρομβοεμβολής (ΑΘΕ)

o Αρτηριακή θρομβοεμβολή – παρούσα αρτηριακή θρομβοεμβολή, ιστορικό αρτηριακής θρομβοεμβολής (π.χ. έμφραγμα του μυοκαρδίου) ή πρόδρομη κατάσταση (π.χ. στηθάγχη).

o Αγγειοεγκεφαλική νόσος – παρόν αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή πρόδρομη κατάσταση (π.χ. παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, ΠΙΕ).

o Γνωστή κληρονομική ή επίκτητη προδιάθεση για αρτηριακή θρομβοεμβολή, όπως υπερομοκυστεϊναιμία και αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα (αντικαρδιολιπινικά αντισώματα, αντιπηκτικό του λύκου).

o Ιστορικό ημικρανίας με εστιακά νευρολογικά συμπτώματα.

o Υψηλός κίνδυνος αρτηριακής θρομβοεμβολής λόγω πολλαπλών παραγόντων κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.4) ή παρουσίας ενός σοβαρού παράγοντα κινδύνου, όπως:

• σακχαρώδης διαβήτης με αγγειακά συμπτώματα

• σοβαρή υπέρταση

• σοβαρή δυσλιποπρωτεϊναιμία

• Παγκρεατίτιδα ή ιστορικό αυτής εφόσον σχετίζεται με σοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία.

• Υπάρχουσα ή προηγηθείσα σοβαρή ηπατοπάθεια, εφόσον οι τιμές της ηπατικής λειτουργίας δεν έχουν επιστρέψει στα φυσιολογικά επίπεδα.

• Υπάρχοντες ή προηγηθέντες ηπατικοί όγκοι (καλοήθεις ή κακοήθεις).

• Γνωστές ή υποπτευόμενες κακοήθειες επηρεαζόμενες από στεροειδή του φύλου (π.χ. των γεννητικών οργάνων ή του στήθους).

• Υπερπλασία ενδομητρίου.

• Αγνώστου αιτιολογίας κολπική αιμορραγία.

• Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα του προϊόντος Gracial.

• Γνωστή ή υποπτευόμενη κύηση.

Το Gracial αντενδείκνυται για ταυτόχρονη χρήση με φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν ομπιτασβίρη/παριταπρεβίρη/ριτοναβίρη και ντασαμπουβίρη, φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν γκλεκαπρεβίρη/πιμπρεντασβίρη ή σοφοσμπουβίρη/βελπατασβίρη/βοξιλαπρεβίρη (βλ. παράγραφο 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Προειδοποιήσεις Εάν εμφανιστεί οποιαδήποτε από τις καταστάσεις ή τους παράγοντες κινδύνου που αναφέρονται παρακάτω, η καταλληλότητα του Gracial πρέπει να συζητείται με τη γυναίκα.

Σε περίπτωση επιδείνωσης ή πρώτης εμφάνισης οποιασδήποτε κατάστασης ή παράγοντα κινδύνου, θα πρέπει η γυναίκα να επικοινωνήσει με τον γιατρό της για να καθοριστεί εάν θα πρέπει να διακοπεί η χρήση του Gracial.

1. Κυκλοφορικές διαταραχές

Κίνδυνος φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ)

• Η χρήση οποιουδήποτε συνδυασμένου ορμονικού αντισυλληπτικού (CHC) αυξάνει τον κίνδυνο φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ). Προϊόντα που περιέχουν λεβονοργεστρέλη, νοργεστιμάτη ή νορεθιστερόνη έχουν συσχετιστεί με χαμηλότερο κίνδυνο για ΦΘΕ. Άλλα προϊόντα, όπως το Gracial μπορεί να έχουν μέχρι δύο φορές αυτό το επίπεδο κινδύνου. Η απόφαση για τη χρήση οποιουδήποτε προϊόντος διαφορετικού από άλλο με χαμηλότερο κίνδυνο για ΦΘΕ θα πρέπει να λαμβάνεται μόνο μετά από συζήτηση με τη γυναίκα, προκειμένου να διασφαλιστεί ότι κατανοεί τον κίνδυνο ΦΘΕ λόγω του Gracial, ότι οι παράγοντες κινδύνου που ήδη έχει επηρεάζουν αυτόν τον κίνδυνο, και ότι ο κίνδυνος ΦΘΕ που διατρέχει κατά τον πρώτο χρόνο χορήγησης είναι υψηλότερος όταν το φάρμακο λαμβάνεται για πρώτη φορά. Υπάρχουν επίσης κάποια στοιχεία ότι ο κίνδυνος είναι αυξημένος όταν η χρήση ενός CHC αρχίζει εκ νέου μετά από διακοπή 4 εβδομάδων ή περισσότερο.

• Σε γυναίκες που δεν χρησιμοποιούν CHC και δεν είναι έγκυες, περίπου 2 στις 10.000 θα αναπτύξουν ΦΘΕ κατά τη χρονική περίοδο ενός έτους. Ωστόσο, σε οποιαδήποτε μεμονωμένη γυναίκα ο κίνδυνος μπορεί να είναι πολύ υψηλότερος, ανάλογα με τους υποκείμενους παράγοντες κινδύνου (βλ. παρακάτω).

• Εκτιμάται1 ότι από τις 10.000 γυναίκες που χρησιμοποιούν ένα CHC που περιέχει δεσογεστρέλη, μεταξύ 9 και 12 γυναίκες θα αναπτύξουν ΦΘΕ σε ένα έτος. Αυτό συγκρίνεται με περίπου 62 στις γυναίκες που χρησιμοποιούν ένα CHC που περιέχει λεβονοργεστρέλη.

• Και στις δύο περιπτώσεις, ο αριθμός ΦΘΕ ανά έτος είναι μικρότερος από τον αριθμό που αναμένεται στις γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή της λοχείας.

• Η ΦΘΕ μπορεί να είναι θανατηφόρος στο 1-2% των περιπτώσεων.

1 Αυτά τα γεγονότα εκτιμήθηκαν από όλα τα δεδομένα των επιδημιολογικών μελετών, χρησιμοποιώντας σχετικούς κινδύνους για τα διαφορετικά προϊόντα σε σύγκριση με τα CHC που περιέχουν λεβονοργεστρέλη.

2 Μέσο σημείο της κλίμακας των 5-7 ανά 10.000 γυναίκες χρόνια, με βάση τον σχετικό κίνδυνο για CHC που περιέχουν λεβονοργεστρέλη έναντι της μη χρήσης της τάξης περίπου των 2,3 to 3,6

Αριθμός συμβάντων ΦΘΕ ανά 10.000 γυναίκες ετησίως Αριθμός Number of συμβάντων VTE events Μη χNρoήnσ‐τCρHιαC CuHseCr ((22 σeυvμeβnάtνs)τα) LeCvHonCo πrgοeυ sπtεrρeιlέ‐cχoειn λtaεβinοiνnοgρ CγεHσCτρ (έ5λ‐η7 DesCoHgeCs tπrοeυl‐ cπoερnιtέaχiεnιi nδεgσ CοHγεCσ (τ9ρ‐έ1λ2η (5-7e vσeυnμtβsά)ντα) (9-e1v2e σnυtμs)βάντα)

Εξαιρετικά σπάνια, σε χρήστριες CHC έχει αναφερθεί θρόμβωση σε άλλα αιμοφόρα αγγεία, π.χ.

ηπατικές, μεσεντέριες, νεφρικές ή αμφιβληστροειδικές φλέβες και αρτηρίες.

Παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ Ο κίνδυνος για φλεβικές θρομβοεμβολικές επιπλοκές σε χρήστριες CHC μπορεί να αυξηθεί σημαντικά σε μια γυναίκα, ιδίως όταν υπάρχουν πολλαπλοί παράγοντες κινδύνου (βλ. πίνακα).

Το Gracial αντενδείκνυται εάν μια γυναίκα έχει πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου που τη θέτουν σε υψηλό κίνδυνο φλεβικής θρόμβωσης (βλ. παράγραφο 4.3). Εάν μια γυναίκα έχει περισσότερους από έναν παράγοντες κινδύνου, είναι δυνατό η αύξηση του κινδύνου να είναι μεγαλύτερη από το άθροισμα των επιμέρους παραγόντων – στην περίπτωση αυτή, θα πρέπει να εξετάζεται ο συνολικός της κίνδυνος για ΦΘΕ. Εάν το ισοζύγιο των οφελών και κινδύνων θεωρείται ότι είναι αρνητικό, δεν θα πρέπει να συνταγογραφείται ένα CHC (βλ. παράγραφο 4.3).

Πίνακας: Παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ

Δεν υπάρχει ομοφωνία σχετικά με τον πιθανό ρόλο των κιρσών και της επιπολής θρομβοφλεβίτιδας στην εκδήλωση ή εξέλιξη φλεβικής θρόμβωσης.

Πρέπει να εξετάζεται ο αυξημένος κίνδυνος θρομβοεμβολής στην κύηση και ειδικότερα κατά την περίοδο 6 εβδομάδων της λοχείας (για πληροφορίες σχετικά με την «Κύηση και γαλουχία» βλ.

παράγραφο 4.6).

Συμπτώματα της ΦΘΕ (εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση και πνευμονική εμβολή)

Στην περίπτωση συμπτωμάτων, οι γυναίκες θα πρέπει να αναζητούν επείγουσα ιατρική φροντίδα και να ενημερώνουν τον επαγγελματία υγείας ότι παίρνουν CHC.

Τα συμπτώματα της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (ΕΒΦΘ) μπορεί να περιλαμβάνουν:

- μονόπλευρο οίδημα του ποδιού ή/και του άκρου ποδιού ή κατά μήκος μιας φλέβας στο πόδι,

- πόνο ή ευαισθησία στο πόδι, που μπορεί να γίνουν αισθητά μόνο κατά την όρθια στάση ή το βάδισμα,

- αυξημένο αίσθημα θερμότητας στο επηρεαζόμενο πόδι, ερυθρότητα ή δυσχρωμία του δέρματος στο πόδι.

Τα συμπτώματα της πνευμονικής εμβολής (ΠΕ) μπορεί να περιλαμβάνουν:

- αιφνίδια εκδήλωση ανεξήγητης δύσπνοιας ή ταχύπνοιας,

- αιφνίδιο βήχα ο οποίος μπορεί να συσχετίζεται με αιμόπτυση,

- οξύ θωρακικό πόνο,

- σοβαρή σκοτοδίνη ή ζάλη,

- γρήγορο ή ακανόνιστο καρδιακό παλμό.

Ορισμένα από αυτά τα συμπτώματα (π.χ. «δύσπνοια», «βήχας») είναι μη ειδικά και θα μπορούσαν να παρερμηνευθούν ως πιο συχνά ή λιγότερο σοβαρά συμβάντα (π.χ. λοιμώξεις του αναπνευστικού).

Άλλα σημεία αγγειακής απόφραξης μπορεί να περιλαμβάνουν: αιφνίδιο πόνο, οίδημα και ελαφριά μπλε δυσχρωμία ενός άκρου.

Εάν η απόφραξη συμβεί στον οφθαλμό, τα συμπτώματα μπορεί να κυμαίνονται από ανώδυνη θόλωση της όρασης, η οποία μπορεί να εξελιχθεί σε απώλεια της όρασης. Ορισμένες φορές, η απώλεια της όρασης μπορεί να συμβεί σχεδόν αμέσως.

Κίνδυνος αρτηριακής θρομβοεμβολής (ΑΘΕ)

Επιδημιολογικές μελέτες έχουν συσχετίσει τη χρήση των CHCs με αυξημένο κίνδυνο για αρτηριακή θρομβοεμβολή (έμφραγμα του μυοκαρδίου) ή για αγγειοεγκεφαλικό επεισόδιο (π.χ. παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο). Τα αρτηριακά θρομβοεμβολικά συμβάντα μπορεί να είναι θανατηφόρα.

Παράγοντες κινδύνου για ΑΘΕ Ο κίνδυνος αρτηριακών θρομβοεμβολικών επιπλοκών ή ενός αγγειοεγκεφαλικού επεισοδίου κατά τη χρήση CHC είναι αυξημένος σε γυναίκες με παράγοντες κινδύνου (βλ. Πίνακα). Το Gracial αντενδείκνυται, εάν μια γυναίκα έχει ένα σοβαρό ή πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου για ΑΘΕ που τη θέτουν σε υψηλό κίνδυνο αρτηριακής θρόμβωσης (βλ. παράγραφο 4.3). Εάν μια γυναίκα έχει περισσότερους από έναν παράγοντες κινδύνου, είναι δυνατόν η αύξηση του κινδύνου να είναι μεγαλύτερη από το άθροισμα των επιμέρους παραγόντων – στην περίπτωση αυτή, θα πρέπει να εξετάζεται ο συνολικός της κίνδυνος. Εάν το ισοζύγιο των οφελών και κινδύνων θεωρείται ότι είναι αρνητικό, δεν θα πρέπει να συνταγογραφείται ένα CHC (βλ. παράγραφο 4.3).

Πίνακας: Παράγοντες κινδύνου για ΑΘΕ Παράγοντας κινδύνου Σχόλιο

Συμπτώματα ΑΘΕ Στην περίπτωση συμπτωμάτων, στις γυναίκες θα πρέπει να δίνεται η συμβουλή να αναζητούν επείγουσα ιατρική φροντίδα και να ενημερώνουν τον επαγγελματία του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης ότι παίρνουν ένα CHC.

Τα συμπτώματα αγγειοεγκεφαλικού επεισοδίου μπορεί να περιλαμβάνουν:

- αιφνίδιο μούδιασμα ή αδυναμία του προσώπου, χεριού ή ποδιού, ιδίως στη μία πλευρά του σώματος,

- αιφνίδια δυσκολία στο βάδισμα, ζάλη, απώλεια ισορροπίας ή συντονισμού,

- αιφνίδια σύγχυση, δυσκολία στην ομιλία ή στην κατανόηση,

- αιφνίδια δυσκολία στην όραση στον έναν ή και στους δύο οφθαλμούς,

- αιφνίδια, έντονη ή παρατεταμένη κεφαλαλγία χωρίς γνωστή αιτία,

- απώλεια συνείδησης ή λιποθυμία με ή χωρίς επιληπτική κρίση.

Προσωρινά συμπτώματα υποδεικνύουν ότι το επεισόδιο είναι ένα παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (ΠΙΕ).

Τα συμπτώματα του εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΕΜ) μπορεί να περιλαμβάνουν:

- πόνο, δυσφορία, πίεση, βάρος, αίσθημα συμπίεσης ή πληρότητας στο θώρακα, το χέρι ή κάτω από το στέρνο,

- δυσφορία που εξαπλώνεται στην πλάτη, τη γνάθο, το λαιμό, το χέρι, το στομάχι,

- αίσθημα πληρότητας, δυσπεψία ή πνιγμονή,

- εφίδρωση, ναυτία, έμετος ή ζάλη,

- υπερβολική αδυναμία, ανησυχία ή δύσπνοια,

- γρήγορους ή ακανόνιστους καρδιακούς παλμούς.

2. Όγκοι

• Επιδημιολογικές μελέτες υποδεικνύουν ότι έχει βρεθεί περαιτέρω επιδείνωση στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σε γυναίκες επιμολυνθείσες από τον ιό των θηλωμάτων του ανθρώπου (HPV) οι οποίες λάμβαναν για μεγάλο χρονικό διάστημα από του στόματος αντισυλληπτικά.

Ωστόσο, υπάρχει ακόμα αβεβαιότητα σχετικά με τον βαθμό στον οποίο αυτό επηρεάζεται από συνυπάρχοντες παράγοντες (π.χ. αριθμός σεξουαλικών συντρόφων ή η χρήση αντισυλληπτικών μεθόδων φραγμού).

• Σε μετανάλυση 54 επιδημιολογικών μελετών, αναφέρεται ότι υπάρχει ελαφρά αυξημένος

σχετικός κίνδυνος (RR = 1,24) ανάπτυξης καρκίνου του μαστού σε γυναίκες που χρησιμοποιούν από του στόματος αντισυλληπτικά. Η αύξηση του κινδύνου αυτού εξαφανίζεται σε διάστημα 10 ετών μετά τη διακοπή λήψης των από του στόματος αντισυλληπτικών. Επειδή ο καρκίνος του μαστού είναι σπάνιος σε γυναίκες μικρότερες των 40 ετών, ο επιπλέον αριθμός περιπτώσεων καρκίνου του μαστού σε γυναίκες που λαμβάνουν από το στόμα αντισυλληπτικά είναι μικρός σε σχέση με τον ολικό κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού. Οι μελέτες αυτές δεν παρέχουν απόδειξη αιτιολογικής σχέσης. Η τυχόν παρατηρούμενη αύξηση εμφάνισης καρκίνου του μαστού μπορεί να οφείλεται σε έγκαιρη διάγνωση, στη βιολογική δράση των αντισυλληπτικών ή στο συνδυασμό και των δύο. Όταν γίνεται διάγνωση καρκίνου του μαστού σε γυναίκες-χρήστριες από του στόματος αντισυλληπτικών, αυτός είναι συνήθως λιγότερο κλινικά προχωρημένος από ότι καρκίνος γυναικών που δεν χρησιμοποίησαν ποτέ από του στόματος αντισυλληπτικά.

• Σε σπάνιες περιπτώσεις, καλοήθεις όγκοι του ήπατος και ακόμα σπανιότερα κακοήθεις έχουν αναφερθεί σε γυναίκες-χρήστριες CHCs. Σε μεμονωμένες περιπτώσεις, οι όγκοι αυτοί έχουν οδηγήσει σε απειλητικές για τη ζωή ενδοκοιλιακές αιμορραγίες. Πρέπει να εξετάζεται η ύπαρξη ηπατικού όγκου στη διαφορική διάγνωση όταν γυναίκες που παίρνουν CHCs εμφανίζουν πόνο στο πάνω μέρος της κοιλιάς, μεγέθυνση του ήπατος ή σημεία ενδοκοιλιακής αιμορραγίας.

3. Άλλες καταστάσεις

• Γυναίκες με υπερτριγλυκεριδαιμία ή οικογενειακό ιστορικό σε αυτή, μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης παγκρεατίτιδας, όταν χρησιμοποιούν CHCs.

• Αν και μικρή αύξηση της πίεσης του αίματος έχει αναφερθεί σε γυναίκες που παίρνουν CHCs, κλινική συσχέτιση είναι πολύ σπάνια. Σχέση χρήσης CHCs και κλινικής υπέρτασης δεν έχει τεκμηριωθεί. Εντούτοις, εάν εμφανιστεί σημαντική υπέρταση που επιμένει κατά τη χρήση CHC, είναι ορθό ο γιατρός να συστήσει διακοπή της λήψης των CHCs και να θεραπεύσει την υπέρταση. Όπου θεωρείται σωστό, η χρήση CHC μπορεί να ξαναρχίσει εάν η πίεση του αίματος επιστρέψει στις κανονικές τιμές με τη βοήθεια αντιϋπερτασικής θεραπείας.

• Έχει αναφερθεί ότι οι ακόλουθες καταστάσεις επιδεινώνονται τόσο από την εγκυμοσύνη όσο και από τη χρήση των CHC, αλλά απόδειξη αυτού του συσχετισμού για τα CHC δεν είναι τεκμηριωμένη. Οι καταστάσεις αυτές είναι: ίκτερος και/ή κνησμός που σχετίζεται με τη χολόσταση, σχηματισμός χολολίθων, πορφυρία, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο, χορεία του Sydenham, έρπης των γεννητικών οργάνων, ωτοσκλήρυνση σχετιζόμενη με την απώλεια ακοής, (κληρονομικό) αγγειοοίδημα. Τα εξωγενή οιστρογόνα μπορεί να προκαλέσουν ή να επιδεινώσουν τα συμπτώματα του κληρονομικού και του επίκτητου αγγειοοιδήματος.

• Οξείες ή χρόνιες διαταραχές των ηπατικών λειτουργιών μπορεί να απαιτούν διακοπή λήψης των CHC, μέχρι οι δείκτες των λειτουργιών να επιστρέψουν στο φυσιολογικό. Επανεμφάνιση χολοστατικού ίκτερου, ο οποίος εμφανίστηκε κατά τη διάρκεια εγκυμοσύνης ή κατά τη χρήση ορμονών του φύλου, απαιτεί διακοπή της λήψης των CHCs.

• Αν και τα CHCs έχουν δράση στην περιφερική αντίσταση στην ινσουλίνη και στην ανοχή της γλυκόζης, δεν υπάρχει λόγος τροποποίησης των δόσεων ινσουλίνης σε γυναίκες-χρήστριες CHCs. Εντούτοις, διαβητικές γυναίκες πρέπει να βρίσκονται υπό παρακολούθηση όταν λαμβάνουν από του στόματος αντισυλληπτικά.

• Η νόσος του Crohn και η ελκώδης κολίτιδα έχει συσχετιστεί με τη χρήση CHC.

• Χλόασμα παρατηρείται σποραδικά, ιδιαίτερα σε γυναίκες με ιστορικό χλοάσματος της εγκυμοσύνης. Γυναίκες με τάση για χλόασμα θα πρέπει να αποφεύγουν την έκθεση στον ήλιο ή την υπεριώδη ακτινοβολία για όσο χρονικό διάστημα παίρνουν CHCs.

• Η καταθλιπτική διάθεση και η κατάθλιψη είναι γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες της χρήσης

ορμονικών αντισυλληπτικών (βλ. παράγραφο 4.8). Η κατάθλιψη μπορεί να είναι σοβαρή και αποτελεί γνωστό κίνδυνο αυτοκτονικής συμπεριφοράς και αυτοκτονίας. Οι γυναίκες πρέπει να ενθαρρύνονται να αναφέρουν στον γιατρό τους τυχόν αλλαγές διάθεσης και συμπτώματα κατάθλιψης, ακόμα και αμέσως μετά την έναρξη της θεραπείας.

• Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη μονοϋδρική. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Όταν συμβουλεύεστε την επιλογή των αντισυλληπτικών μεθόδων, πρέπει να λαμβάνετε υπόψη σας όλα τα παραπάνω.

Ιατρική εξέταση/γνωμάτευση Πριν την έναρξη ή την επανέναρξη της χρήσης του Gracial, πρέπει να λαμβάνεται πλήρες ιατρικό ιστορικό (συμπεριλαμβανομένου του οικογενειακού ιστορικού) και να αποκλείεται η περίπτωση εγκυμοσύνης. Πρέπει να μετριέται η αρτηριακή πίεση και να διενεργείται κλινική εξέταση, καθοδηγούμενη από τις αντενδείξεις (βλ. παράγραφο 4.3) και τις προειδοποιήσεις (βλ. παράγραφο 4.4). Είναι σημαντικό να επιστήνεται η προσοχή της γυναίκας στις πληροφορίες σχετικά με τη φλεβική και αρτηριακή θρόμβωση, συμπεριλαμβανομένου του κινδύνου του Gracial σε σύγκριση με άλλα CHC, των συμπτωμάτων ΦΘΕ και ΑΘΕ, των γνωστών παραγόντων κινδύνου καθώς και τι μέτρα πρέπει να ληφθούν σε περίπτωση υποψίας θρόμβωσης.

Πρέπει, επίσης, να υποδεικνύεται στη γυναίκα να διαβάσει προσεκτικά το φύλλο οδηγιών χρήσης και να τηρεί τις παρεχόμενες συμβουλές. Η συχνότητα και η φύση αυτών των εξετάσεων πρέπει να βασίζεται στις καθιερωμένες κλινικές πρακτικές και να προσαρμόζεται ξεχωριστά στην κάθε γυναίκα.

Οι γυναίκες θα πρέπει να ενημερώνονται ότι τα ορμονικά αντισυλληπτικά δεν προστατεύουν από τις λοιμώξεις από τον ιό HIV (AIDS) και από άλλα σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα.

Μειωμένη αποτελεσματικότητα Η αποτελεσματικότητα των CHCs μπορεί να μειωθεί στην περίπτωση π.χ. μη κανονικής λήψης των δισκίων (παράγραφος 4.2), διαταραχών στο γαστρεντερικό σύστημα (παράγραφος 4.2) ή συνοδού θεραπείας (παράγραφος 4.5).

Κατά την περίοδο λήψης του Gracial δεν πρέπει να λαμβάνονται φυτικά σκευάσματα τα οποία περιέχουν Hypericum perforatum (Υπερικό βαλσαμόχορτο / St. John’s wort), εξαιτίας του αυξημένου κινδύνου μειωμένης συγκέντρωσης στο πλάσμα και της μειωμένης κλινικής δράσης του Gracial (βλ.

παράγραφο 4.5).

Μειωμένος έλεγχος του κύκλου Με όλα τα CHCs είναι πιθανόν να εμφανιστούν ακανόνιστες αιμορραγίες (κηλιδώσεις ή ενδιάμεσες αιμορραγίες), ειδικά κατά τους πρώτους μήνες της χρήσης τους. Ως εκ τούτου, η αξιολόγηση των ακανόνιστων αιμορραγιών έχει σημασία μετά από διάστημα προσαρμογής περίπου 3 κύκλων.

Εάν οι ανωμαλίες του κύκλου επιμένουν ή εμφανίστηκαν ενώ προηγουμένως υπήρχαν κανονικοί κύκλοι, τότε οι μη ορμονικές αιτίες πρέπει να ληφθούν υπ’ όψιν και να ληφθούν επαρκή διαγνωστικά μέτρα ώστε να αποκλειστεί πιθανότητα εγκυμοσύνης ή κακοήθειας. Για τη διάγνωση ίσως χρειαστεί να γίνει απόξεση.

Σε μερικές γυναίκες είναι δυνατόν να μην εμφανιστεί αιμορραγία από διακοπή κατά τη διάρκεια του ελεύθερου δισκίων διαστήματος. Εάν το CHC λαμβάνεται σύμφωνα με τις οδηγίες χρήσης που περιγράφονται στην παράγραφο 4.2, είναι απίθανη η εμφάνιση εγκυμοσύνης. Εντούτοις, εάν τα CHC δεν έχουν ληφθεί σύμφωνα με τις οδηγίες πριν την παράλειψη της πρώτης αιμορραγίας από διακοπή ή αν δεν έχουν εμφανιστεί δύο συνεχόμενες αιμορραγίες από διακοπή, τότε πρέπει να αποκλείεται η

πιθανότητα εγκυμοσύνης πριν συνεχιστεί η λήψη των CHC.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Σημείωση: Ανατρέξτε στις συνταγογραφικές πληροφορίες των συγχορηγούμενων φαρμάκων για να προσδιορίζονται πιθανές αλληλεπιδράσεις.

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στα δισκία Gracial Αλληλεπιδράσεις μπορούν να συμβούν με φάρμακα που επάγουν μικροσωματικά ένζυμα, το οποίο μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της κάθαρσης των ορμονών του φύλου και το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε ενδιάμεση αιμορραγία και/ή σε αποτυχία της αντισύλληψης.

Διαχείριση Η επαγωγή των ενζύμων μπορεί να παρατηρηθεί ήδη μετά από μερικές μέρες θεραπείας. Η μέγιστη επαγωγή ενζύμων παρατηρείται γενικά μέσα σε μερικές εβδομάδες. Μετά τη διακοπή της φαρμακευτικής θεραπείας η επαγωγή των ενζύμων μπορεί να διατηρηθεί για περίπου 4 εβδομάδες.

Βραχυπρόθεσμη θεραπεία Οι γυναίκες που βρίσκονται σε θεραπεία με φάρμακα που επάγουν τα ένζυμα θα πρέπει να χρησιμοποιούν προσωρινά μία μέθοδο φραγμού ή κάποια άλλη αντισυλληπτική μέθοδο επιπρόσθετα του συνδυασμένου από του στόματος αντισυλληπτικού. Η μέθοδος φραγμού θα πρέπει να χρησιμοποιείται καθ’ όλη τη διάρκεια της συγχορήγησης της φαρμακευτικής θεραπείας και για 28 ημέρες μετά της διακοπής της. Αν η φαρμακευτική θεραπεία συνεχιστεί για μετά το τέλος των δισκίων των συνδυασμένων από του στόματος αντισυλληπτικών, η επόμενη συσκευασία συνδυασμένων από του στόματος αντισυλληπτικών θα πρέπει να ξεκινήσει αμέσως μετά την προηγούμενη, χωρίς το σύνηθες χωρίς δισκία διάστημα.

Μακροχρόνια θεραπεία Σε γυναίκες σε μακροχρόνια θεραπεία με δραστικές ουσίες που επάγουν ηπατικά ένζυμα, συνιστάται μία άλλη αξιόπιστη, μη ορμονική μέθοδος αντισύλληψης.

Οι ακόλουθες αλληλεπιδράσεις έχουν αναφερθεί στη βιβλιογραφία.

Ουσίες που αυξάνουν την κάθαρση των συνδυασμένων από του στόματος αντισυλληπτικών (μειωμένη αποτελεσματικότητα των συνδυασμένων από του στόματος αντισυλληπτικών από επαγωγή των ενζύμων), π.χ.:

Βαρβιτουρικά, μποσεντάνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, πριμιδόνη, ριφαμπικίνη, και τα φάρμακα για το HIV ριτοναβίρη, νεβιραπίνη και εφαβιρένζη, και πιθανότατα επίσης φελβαμάτη, γκριζεοφουλβίνη, οξκαρβαζεπίνη, τοπιραμάτη και προϊόντα που περιέχουν το φυτικής προέλευσης φάρμακο St. John´s Wort (Hypericum perforatum / Υπερικό / Βαλσαμόχορτο).

Ουσίες με ποικίλες επιδράσεις στην κάθαρση των συνδυασμένων από του στόματος αντισυλληπτικών:

Όταν συγχορηγούνται με συνδυασμένα από του στόματος αντισυλληπτικά, πολλοί συνδυασμοί αναστολέων πρωτεάσης/HIV και μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης, συμπεριλαμβανομένων συνδυασμών με αναστολείς HCV και/ή συνδυασμών με φαρμακευτικά προϊόντα για τον ιό της Ηπατίτιδας C (HCV) (π.χ. μποσεπρεβίρη, τελεπρεβίρη), μπορεί να αυξήσουν ή να μειώσουν της συγκεντρώσεις ορού των οιστρογόνων ή των προγεστερονών στο πλάσμα. Το καθαρό αποτέλεσμα αυτών των μεταβολών μπορεί να είναι κλινικά σχετικό σε ορισμένες περιπτώσεις.

Συνεπώς, οι συνταγογραφούμενες πληροφορίες των συγχορηγούμενων φαρμάκων HIV/HCV θα πρέπει να συμβουλεύονται, προκειμένου να αναγνωρίζονται πιθανές αλληλεπιδράσεις και οποιεσδήποτε σχετικές συστάσεις. Σε περίπτωση οποιασδήποτε αμφιβολίας, οι γυναίκες υπό θεραπεία με αναστολέα πρωτεάσης ή μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης, θα πρέπει να χρησιμοποιούν μια επιπρόσθετη αντισυλληπτική μέθοδο φραγμού.

Η ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη) ή μέτριων (π.χ. φλουκοναζόλη, διλτιαζέμη, ερυθρομυκίνη) αναστολέων του CYP3A4 μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση οιστρογόνων ή προγεστερονοειδών, συμπεριλαμβανομένης της ετονογεστρέλης, του δραστικού μεταβολίτη της δεσογεστρέλης.

Επιδράσεις των δισκίων Gracial σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Τα από του στόματος αντισυλληπτικά μπορεί να επηρεάσουν τον μεταβολισμό και άλλων φαρμάκων.

Επομένως, οι συγκεντρώσεις τους στο πλάσμα και στους ιστούς πιθανώς να αυξηθούν (π.χ. η κυκλοσπορίνη) ή να μειωθούν (π.χ. η λαμοτριγίνη).

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για λοιμώξεις από τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV) με φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν ομπιτασβίρη/παριταπρεβίρη/ριτοναβίρη και ντασαμπουβίρη με ή χωρίς ριμπαβιρίνη, αυξήσεις της τρανσαμινάσης (ALT) σε επίπεδα μεγαλύτερα από 5 φορές επί το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN)

εμφανίστηκαν σημαντικά πιο συχνά σε γυναίκες που χρησιμοποιούσαν φάρμακα που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη, όπως τα συνδυασμένα ορμονικά αντισυλληπτικά (CHC). Επιπλέον, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γκλεκαπρεβίρη/πιμπρεντασβίρη ή σοφοσμπουβίρη/βελπατασβίρη/βοξιλαπρεβίρη παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT σε γυναίκες που χρησιμοποιούσαν φάρμακα που περιείχαν αιθινυλοιστραδιόλη όπως τα CHC (βλ. παράγραφο 4.3).

Συνεπώς, όσοι λαμβάνουν το Gracial πρέπει να μεταβαίνουν σε μια εναλλακτική μέθοδο αντισύλληψης (π.χ. αντισύλληψη που περιέχει μόνο προγεσταγόνο ή μη ορμονικές μεθόδους) πριν την εκκίνηση της θεραπείας με αυτά τα θεραπευτικά σχήματα συνδυασμού. Η χορήγηση του Gracial μπορεί να ξεκινά εκ νέου 2 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με αυτά τα θεραπευτικά σχήματα συνδυασμού.

Εργαστηριακές Εξετάσεις Η χορήγηση αντισυλληπτικών από το στόμα μπορεί να επηρεάσει τα αποτελέσματα ορισμένων εργαστηριακών εξετάσεων, συμπεριλαμβανομένων των βιοχημικών παραμέτρων του ήπατος, του θυρεοειδούς, τη λειτουργία των νεφρών και επινεφριδίων, τα επίπεδα πλάσματος των πρωτεϊνών- φορέων ορμονών, π.χ. της σφαιρίνης που δεσμεύει κορτικοστεροειδή, και των κλασμάτων λιπιδίων/λιποπρωτεϊνών, τις παραμέτρους μεταβολισμού των υδατανθράκων και τους παράγοντες πήξης του αίματος και της ινωδόλυσης. Οι αλλαγές γενικά παραμένουν μέσα στις φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Από του στόματος χορήγηση αντισυλληπτικών αντενδείκνυνται κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας.

Εάν επέλθει κύηση κατά τη διάρκεια της χρήσης αντισυλληπτικών από το στόμα, πρέπει αυτά να διακοπούν αμέσως. Ωστόσο, οι περισσότερες επιδημιολογικές μελέτες δεν έχουν δείξει αυξημένο κίνδυνο ελαττωμάτων κατά τη γέννηση παιδιών από γυναίκες που χρησιμοποιούσαν CHCs πριν την εγκυμοσύνη ούτε παρατηρήθηκαν τερατογενετικές επιδράσεις σε περιπτώσεις λήψης CHCs από αμέλεια στην αρχή της εγκυμοσύνης.

O αυξημένος κίνδυνος ΦΘΕ κατά τη διάρκεια της λοχείας θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την επανέναρξη του Gracial (βλ. παράγραφο 4.2 και 4.4).

Θηλασμός Η χρήση των CHCs κατά τη διάρκεια της γαλουχίας μπορεί να επιφέρει ελάττωση του όγκου γάλακτος που παράγεται και αλλαγή της σύστασης του. Ως εκ τούτου, η χρήση των CHCs πρέπει γενικά να μη συνιστάται έως ότου ολοκληρώσει η θηλάζουσα μητέρα τον απογαλακτισμό του παιδιού της. Ελάχιστες ποσότητες των δραστικών ουσιών και / ή των μεταβολιτών τους πιθανώς να απεκκρίνονται στο γάλα αλλά δεν υπάρχουν αποδείξεις ότι αυτό επηρεάζει αρνητικά την υγεία του

βρέφους.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Καμία επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Σε γυναίκες που χρησιμοποιούν CHC έχει παρατηρηθεί αυξημένος κίνδυνος αρτηριακών και φλεβικών θρομβωτικών και θρομβοεμβολικών συμβάντων, συμπεριλαμβανομένου του εμφράγματος του μυοκαρδίου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, παροδικών ισχαιμικών επεισοδίων, φλεβικής θρόμβωσης και πνευμονικής εμβολής, τα οποία εξετάζονται αναλυτικότερα στην παράγραφο 4.4.

Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί σε γυναίκες που χρησιμοποιούν CHCs: αυτές εξετάζονται αναλυτικότερα στην παράγραφο 4.4.

Όπως με όλα τα CHCs, μπορεί να παρατηρηθούν μεταβολές στις μορφές κολπικής αιμορραγίας, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια των πρώτων μηνών χρήσης. Αυτές μπορεί να περιλαμβάνουν μεταβολές στη συχνότητα της αιμορραγίας (απούσα, λιγότερη, πιο συχνή ή συνεχής), στην έντασή της (μειωμένη ή αυξημένη) ή ως προς τη διάρκειά της.

Πιθανώς σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες έχουν αναφερθεί σε γυναίκες-χρήστριες του Gracial των CHCs καταγράφονται στον πίνακα παρακάτω1. Όλες οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατίθενται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα: συχνές (≥1/100), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (<1/1.000) και μη γνωστής συχνότητας (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

1 Έχουν καταχωρηθεί οι πιο κατάλληλοι όροι κατά MedDRA για να περιγράψουν μια κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια. Συνώνυμα ή σχετικές καταστάσεις δεν καταχωρούνται, αλλά θα πρέπει επίσης να λαμβάνονται υπ’ όψη.

Αλληλεπιδράσεις Αιμορραγία εκ διαφυγής και/ή αποτυχία αντισύλληψης μπορεί να προκύψουν από αλληλεπιδράσεις άλλων φαρμάκων (επαγωγείς ενζύμων) με τα από του στόματος αντισυλληπτικά (βλ. παράγραφο 4.5).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος:

http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχουν αναφορές για σοβαρές επιδράσεις από υπερδοσολογία. Η υπερδοσολογία στις γυναίκες μπορεί να προκαλέσει συμπτώματα όπως: ναυτία, έμετο και στα νεαρά κορίτσια ελαφρά κολπική αιμορραγία. Από την κατάποση μεγάλων ποσοτήτων αντισυλληπτικών από παιδιά, δεν έχουν αναφερθεί σοβαρά αποτελέσματα νόσησης. Δεν υπάρχουν αντίδοτα και η περαιτέρω αντιμετώπιση πρέπει να είναι συμπτωματική.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ορμονικά αντισυλληπτικά για συστηματική χορήγηση, κωδικός ATC: G03A B05 Το Gracial είναι ένα συμφασικό αντισυλληπτικό ιδιοσκεύασμα χορηγούμενο από το στόμα που περιέχει ως δραστικές ουσίες το οιστρογόνο αιθινυλοιστραδιόλη και το προγεστερινοειδές δεσογεστρέλη. Το συμφασικό σχήμα περιλαμβάνει μια ακολουθία φάσης με μικρή αυξανόμενη δόση προγεστερινοειδούς, ενώ συγχρόνως η δόση του οιστρογόνου ελαττώνεται. Με αυτό το συμφασικό σχήμα, ο έλεγχος του κύκλου βελτιώνεται σε σύγκριση με τα μονοφασικά αντισυλληπτικά δισκία, ενώ διατηρείται η υψηλή του αντισυλληπτική αποτελεσματικότητα.

Η αντισυλληπτική δράση των από του στόματος δισκίων βασίζεται στην αλληλεπίδραση διαφόρων παραγόντων εκ των οποίων οι πλέον σημαντικοί είναι η αναστολή της ωορρηξίας και οι αλλαγές των τραχηλικών εκκρίσεων. Τα από του στόματος αντισυλληπτικά, εκτός της κύριας δράσης τους, έχουν πολλές ευνοϊκές ιδιότητες, οι οποίες σε συνδυασμό με τις αρνητικές ιδιότητές τους (βλ. παραγράφους

4.4 και 4.8), πρέπει να λαμβάνονται υπ’ όψιν πριν επιλεχθεί η μέθοδος ελέγχου γεννήσεων. Ο κύκλος είναι περισσότερο κανονικός και η περίοδος είναι συχνά λιγότερο επώδυνη και με λιγότερο αίμα. Το τελευταίο μπορεί να μειώσει την πιθανότητα εμφάνισης σιδηροπενικής αναιμίας. Εκτός από αυτό, με τα υψηλότερης περιεκτικότητας σε ορμόνες CHCs (50 μg αιθινυλοιστραδιόλης), υπάρχει ένδειξη μειωμένου κινδύνου καλοήθων παθήσεων του στήθους, κύστεων των ωοθηκών, πυελικών φλεγμονών, έκτοπων κυήσεων και καρκίνου του ενδομητρίου και των ωοθηκών. Το κατά πόσον αυτό ισχύει και για τα χαμηλής δόσης CHCs παραμένει να επιβεβαιωθεί.

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα σε εφήβους μικρότερους των 18 ετών.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Δεσογεστρέλη Απορρόφηση: Μετά τη χορήγηση της DSG αυτή απορροφάται γρήγορα και ολικά και μετατρέπεται σε ετονογεστρέλη. Τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα, επιτυγχάνονται μετά 1,5 ώρα. Η βιοδιαθεσιμότητα είναι 62-81%.

Κατανομή: Η ετονογεστρέλη δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως SHBG (sex hormone binding globulin) και αλβουμίνη. Μόνο 2-4% της ολικής συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα υπάρχει ως ελεύθερο στεροειδές, ενώ 40-70% είναι δεσμευμένο από την SHBG. Η προκαλούμενη από την αιθινυλοιστραδιόλη αύξηση της SHBG, επηρεάζει την κατανομή στις πρωτεΐνες του πλάσματος προκαλώντας αύξηση του κλάσματος που είναι δεσμευμένο από την SHBG και μείωση του κλάσματος που είναι δεσμευμένο από τις αλβουμίνες. Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της δεσογεστρέλης είναι 1,5 L/kg.

Μεταβολισμός: Η ετονογεστρέλη μεταβολίζεται πλήρως μέσω των γνωστών μεταβολικών οδών για τα στεροειδή. Ο ρυθμός κάθαρσης εξαιτίας του μεταβολισμού είναι περίπου 2 mL/min/kg. Δεν έχει βρεθεί αλληλεπίδραση με τη συγχορηγούμενη αιθινυλοιστραδιόλη.

Αποβολή: Τα επίπεδα της ετονογεστρέλης στο πλάσμα μειώνονται σε δύο φάσεις. Η τελική φάση χαρακτηρίζεται από ημιπερίοδο ζωής περίπου 30 ωρών. Η DSG και οι μεταβολίτες της αποβάλλονται από τα ούρα και τη χολή σε αναλογία 6 : 4.

Σταθερά επίπεδα: Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ετονογεστρέλης επηρεάζονται από τα επίπεδα της SHBG τα οποία τριπλασιάζονται από την αιθινυλοιστραδιόλη. Μετά από καθημερινή χορήγηση τα επίπεδα του φαρμάκου στον ορό αυξάνονται περίπου 2-3 φορές και φθάνουν σε σταθερά επίπεδα στο δεύτερο μισό του κύκλου.

Αιθινυλοιστραδιόλη Απορρόφηση: H αιθινυλοιστραδιόλη όταν χορηγείται από το στόμα απορροφάται γρήγορα και ολικά.

Τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα, επιτυγχάνονται μέσα σε 1 - 2 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της αιθινυλοιστραδιόλης, λόγω της σύζευξής της και του μεταβολισμού της κατά την πρώτη δίοδο είναι περίπου 60%.

Κατανομή: Η αιθινυλοιστραδιόλη δεσμεύεται σε υψηλό βαθμό αλλά όχι ειδικά από την αλβουμίνη, σε ποσοστό περίπου 98,5% και προκαλεί αύξηση της συγκέντρωσης της SHBG στο πλάσμα. Ο φαινομενικός όγκος κατανομής είναι περίπου 5 L/kg.

Μεταβολισμός: Η αιθινυλοιστραδιόλη υπόκειται σε σύζευξη στον βλεννογόνο του λεπτού εντέρου και στο ήπαρ. Η αιθινυλοιστραδιόλη αρχικά μεταβολίζεται μέσω αρωματικής υδροξυλίωσης σχηματίζοντας μία ποικιλία υδροξυλιωμένων και μεθυλιωμένων μεταβολιτών οι οποίοι υπάρχουν τόσο ως ελεύθεροι μεταβολίτες όσο και συνεζευγμένοι με γλυκουρονίδια και θειικά άλατα. Ο ρυθμός κάθαρσης είναι περίπου 5 mL/min/kg.

Αποβολή: Τα επίπεδα της αιθινυλοιστραδιόλης στο πλάσμα μειώνονται σε δύο φάσεις κατανομής. Η τελική φάση χαρακτηρίζεται από ημιπερίοδο ζωής περίπου 24 ωρών. Μη μεταβολισμένο φάρμακο δεν απεκκρίνεται. Οι μεταβολίτες της αιθινυλοιστραδιόλης αποβάλλονται από τα ούρα και τη χολή σε αναλογία 4 : 6. Ο χρόνος μισής ζωής της αποβολής των μεταβολιτών είναι περίπου μία ημέρα.

Σταθερά επίπεδα: Σταθερή συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται μετά από 3-4 ημέρες οπότε και τα επίπεδα του φαρμάκου στο πλάσμα είναι υψηλότερα κατά 30-40% σε σύγκριση με τη χορήγηση μίας μόνο δόσης.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα προκλινικά δεδομένα δεν δείχνουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο, όταν η λήψη CHCs γίνεται σύμφωνα με τις οδηγίες. Αυτό βασίζεται σε συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης, τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα.

Εντούτοις, πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψιν ότι τα στεροειδή του φύλου μπορεί να προάγουν την αύξηση ορισμένων ορμονοεξαρτώμενων ιστών και όγκων.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Tα έκδοχα που περιέχονται στο Gracial είναι:

Μπλε δισκία πυριτίου διοξείδιο κολλοειδές λακτόζη μονοϋδρική άμυλο γεωμήλων πολυβιδόνη στεατικό οξύ DL-a-τοκοφερόλη ινδικοκαρμίνιο CI 73015 (E132)

Λευκά δισκία πυριτίου διοξείδιο κολλοειδές λακτόζη μονοϋδρική άμυλο γεωμήλων πολυβιδόνη στεατικό οξύ DL-a-τοκοφερόλη

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

36 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το Gracial πρέπει να φυλάσσεται σε θερμοκρασία μικρότερη ή ίση των 30ºC. Να προστατεύεται από το φως και την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλη PVC/αλουμινίου, η οποία είναι συσκευασμένη σε φακελίσκο αλουμινίου.

Συσκευασία: 3 x 22 δισκία.

Κάθε κυψέλη περιέχει 22 δισκία (7 μπλε και 15 λευκά).

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lake Drive Citywest Business Campus Dublin 24, ΙΡΛΑΝΔΙΑ

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

27815/16/21-03-2018

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

01-02-1991 / 6-2-2007

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ