HYGROTON — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ

HYGROTON

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Δισκία που περιέχουν 50 mg χλωροθαλιδόνης.

Chlortalidone 1-oxo-3-(3-sulfamyl-4-chlorophenyl)-3-hydroxyisoin-doline.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκία (με εγκοπή στη μία πλευρά).

4. ΚΛΙΝΙΚEΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

• Αρτηριακή υπέρταση, σαν κύρια θεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες.

• Οίδημα που οφείλεται σε νεφρωσικό σύνδρομο, καρδιακή ανεπάρκεια και ηπατική ανεπάρκεια.

• Νεφρογενής άποιος διαβήτης.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Όπως με όλα τα διουρητικά, πρέπει να γίνεται έναρξη της θεραπείας με τη χαμηλότερη δυνατή δόση. Αυτή η δόση πρέπει να τιτλοποιείται σύμφωνα με την ανταπόκριση του κάθε ασθενή για την επίτευξη του μέγιστου θεραπευτικού οφέλους, ενώ θα διατηρεί στο ελάχιστο τις ανεπιθύμητες ενέργειες.

Η δοσολογία κυμαίνεται από 12,5 έως 50 mg/ημέρα. Οι συνιστώμενες αρχικές δόσεις είναι είτε 12,5 ή 25 mg/ημέρα. Η πλήρης δράση επιτυγχάνεται μετά από 3-4 εβδομάδες. Εάν με 25 ή 50 mg/ημέρα αποδειχθεί ανεπιτυχής η μείωση της αρτηριακής πίεσης, συνιστάται συνδυασμένη θεραπεία με άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι Η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση του Hygroton συνιστάται σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Σε ηλικιωμένους ασθενείς η αποβολή της χλωροθαλιδόνης είναι βραδύτερη από ό,τι σε υγιείς νέους ενήλικες, αν και η απορρόφηση είναι η ίδια. Κατά συνέπεια ενδείκνυται στενή ιατρική παρακολούθηση κατά τη θεραπεία ασθενών προχωρημένης ηλικίας με χλωροθαλιδόνη και μείωση της ενδεικνυόμενης δόσης μπορεί να είναι απαραίτητη. Οι ηλικιωμένοι είναι περισσότερο ευαίσθητοι στις διαταραχές ισορροπίας των ηλεκτρολυτών.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με ήπια νεφρική ανεπάρκεια συνιστάται επίσης η χαμηλότερη δυνατή αποτελεσματική τυποποιημένη δόση. Η διουρητική δράση του Hygroton και των θειαζιδικών διουρητικών μειώνεται όταν η κάθαρση κρεατινίνης είναι <30 mL/λεπτό.

Παιδιατρικός πληθυσμόςΗ χαμηλότερη αποτελεσματική δόση πρέπει να χρησιμοποιηθεί επίσης σε παιδιά. Για παράδειγμα, μια αρχική δόση 0,5 - 1 mg/kg/48ωρο και μια μέγιστη δόση 1,7 mg/kg/48ωρο έχουν χρησιμοποιηθεί.

Τρόπος χορήγησης Συστήνεται η λήψη μιας μοναδικής δόσης από του στόματος ημερησίως ή κάθε δεύτερη μέρα η οποία θα λαμβάνεται το πρωί με φαγητό.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη χλωροθαλιδόνη, στις θειαζίδες και σε άλλα παράγωγα σουλφοναμιδών ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ανουρία, σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη των 30 mL/λεπτό)

και σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Υποκαλιαιμία ή καταστάσεις που έχουν σαν αποτέλεσμα αυξημένη αποβολή καλίου, υπονατριαιμία και υπερασβεστιαιμία, σακχαρώδης διαβήτης.

Συμπτωματική υπερουριχαιμία (ιστορικό ουρικής αρθρίτιδας ή ουρικού λιθισιακού οξέος).

Υπέρταση κατά την κύηση.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Προειδοποιήσεις Το Hygroton πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας ή προοδευτική ηπατική βλάβη, επειδή μικρές μεταβολές στο ισοζύγιο των υγρών και των ηλεκτρολυτών, λόγω των θειαζιδικών διουρητικών, μπορεί να προκαλέσουν ηπατικό κώμα, ιδιαίτερα σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος (βλέπε “Αντενδείξεις”).

Προφυλάξεις Ηλεκτρολύτες Η θεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά έχει συσχετισθεί με διαταραχή των ηλεκτρολυτών όπως υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία, υπερασβεστιαιμία και υπονατριαιμία. Η υποκαλιαιμία μπορεί να επηρεάσει την καρδιά ή να αυξήσει την ανταπόκρισή της στις τοξικές επιδράσεις της δακτυλίτιδας.

Όπως και όλα τα θειαζιδικά διουρητικά, η προκαλούμενη από το Hygroton καλιούρηση, είναι δοσοεξαρτώμενη και ο βαθμός της ποικίλλει από άτομο σε άτομο. Με 25–50 mg/ημέρα, η μείωση στις συγκεντρώσεις του καλίου στον ορό είναι κατά μέσο όρο 0,5 mmol/L. Για χρόνια θεραπεία, οι συγκεντρώσεις καλίου στον ορό πρέπει να ελέγχονται στην αρχή της θεραπείας και στη συνέχεια μετά από 3-4 εβδομάδες. Μετά από αυτό - εάν δε διαταραχθεί το ισοζύγιο του καλίου από πρόσθετους παράγοντες (π.χ. έμετος, διάρροια, μεταβολή στη νεφρική λειτουργία κλπ.) - πρέπει να γίνονται έλεγχοι κάθε 4-6 μήνες.

Εάν είναι ανάγκη, το Hygroton μπορεί να συνδυασθεί με από του στόματος συμπληρώματα καλίου ή ένα καλιοπροστατευτικό διουρητικό (π.χ. σπειρονολακτόνη). Το κάλιο του ορού πρέπει να ελέγχεται. Εάν η υποκαλιαιμία συνοδεύεται από κλινικά σημεία (π.χ. μυϊκή αδυναμία, πάρεση και μεταβολή του ΗΚΓ), το Hygroton πρέπει να διακόπτεται.

H συνδυασμένη θεραπεία αποτελούμενη από Hygroton και ένα άλας καλίου ή ένα καλιοπροστατευτικό διουρητικό πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς που παίρνουν επίσης αναστολείς του ΜΕΑ ή αναστολείς της αγγειοτασίνης ΙΙ.

Ο έλεγχος των ηλεκτρολυτών του ορού ενδείκνυται ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους, σε ασθενείς με ασκίτη που οφείλεται σε κίρρωση του ήπατος και σε ασθενείς με οίδημα που οφείλεται σε νεφρωσικό σύνδρομο. Στην τελευταία κατάσταση το Hygroton πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο κάτω από στενό έλεγχο σε νορμοκαλιαιμικούς ασθενείς, που δεν εκδηλώνουν σημεία υποογκαιμίας.

Μεταβολικές επιδράσεις Το Hygroton μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα ουρικού οξέος στον ορό, αλλά σπάνια παρατηρούνται κρίσεις ουρικής αρθρίτιδας κατά τη χρόνια θεραπεία.

Αν και μπορεί να επηρεασθεί αρνητικά η ανοχή στη γλυκόζη, πολύ σπάνια εμφανίζεται σακχαρώδης διαβήτης κατά τη διάρκεια χρόνιας θεραπείας.

Μικρές και μερικά αναστρέψιμες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις ολικής χοληστερίνης, τριγλυκεριδίων ή LDL στο πλάσμα αναφέρθηκαν σε ασθενείς κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας με θειαζίδια και διουρητικά, που μοιάζουν με τη θειαζίδη. Η κλινική σχέση αυτών των ευρημάτων είναι θέμα για συζήτηση.

Το Hygroton δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σαν φάρμακο πρώτης γραμμής για μακροχρόνια θεραπεία σε ασθενείς με έκδηλο σακχαρώδη διαβήτη ή σε άτομα, που κάνουν θεραπεία για υπερχολιστεριναιμία (δίαιτα ή συνδυασμός δίαιτας με φάρμακα).

Αποκόλληση του χοριοειδούς, οξεία εμφάνιση μυωπίας και δευτερογενούς γλαυκώματος κλειστής γωνίας:

Η σουλφοναμίδη ή φάρμακα με παράγωγα σουλφοναμίδης μπορεί να προκαλέσουν μια ιδιοσυγκρασιακού τύπου αντίδραση η οποία οδηγεί σε αποκόλληση του χοριοειδούς με βλάβη του οπτικού πεδίου, παροδική μυωπία και οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας. Τα συμπτώματα περιλαμβάνον οξεία εμφάνιση μειωμένης οπτικής οξύτητας ή οφθαλμικού πόνου και συνήθως εμφανίζονται εντός ωρών έως βδομάδων από την έναρξη του φαρμάκου. Αν το οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας δεν αντιμετωπιστεί, μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμη απώλεια όρασης. Η πρωταρχική θεραπεία είναι η διακοπή της πρόσληψης του φαρμάκου όσο το δυνατόν γρηγορότερα. Άμεσες ιατρικές ή χειρουργικές θεραπείες μπορεί να χρειαστεί να εξεταστούν αν η ενδοφθάλμια πίεση παραμένει ανεξέλεγκτη. Οι παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη οξέος γλαυκώματος κλειστής γωνίας μπορεί να περιλαμβάνουν ιστορικό αλλεργίας στη σουλφοναμίδη ή στην πενικιλίνη.

Άλλες επιδράσεις Η αντιυπερτασική δράση των αναστολέων του ΜΕΑ ή των αναστολέων των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ ενισχύεται από παράγοντες που αυξάνουν τη δράση της ρενίνης του πλάσματος (διουρητικά). Συνιστάται η μείωση της δοσολογίας του διουρητικού ή η διακοπή του για 2-3 ημέρες και/ή να γίνει η έναρξη της θεραπείας με μία χαμηλή αρχική δόση του αναστολέα του ΜΕΑ ή των αναστολέων των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Η χορήγηση χλωροθαλιδόνης ενδέχεται να επηρεάσει τη δράση των ακόλουθων φαρμάκων:

Άλατα λιθίου: Τα διουρητικά ενδέχεται να μειώσουν την έκκριση λιθίου και, επομένως, να αυξήσουν τα επίπεδά του στο πλάσμα. Επειδή τα διουρητικά αυξάνουν τα επίπεδα λιθίου στο αίμα (κίνδυνος τοξικότητας), τα τελευταία πρέπει να ελέγχονται σε ασθενείς υπό θεραπεία με λίθιο, που παίρνουν ταυτόχρονα Hygroton. Οταν το λίθιο έχει προκαλέσει πολυουρία, ενδέχεται τα διουρητικά να ασκήσουν παράδοξη αντιδιουρητική δράση.

Νευροµυϊκοί αποκλειστές παραγώγων του κουραρίου: Η επαγόμενη από τα διουρητικά υποκαλιαιμία ενισχύει τον νευροµυϊκό αποκλεισμό των παραγώγων του κουραρίου.

Αντιυπερτασικά: Η δράση των αντιυπερτασικών φαρμάκων (π.χ. μεθυλντόπα, β-αναστολείς, αγγειοδιασταλτικά, ανταγωνιστές του ασβεστίου, αναστολείς του ΜΕΑ, αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ) ενδέχεται να ενισχυθεί από τα διουρητικά.

Αντιδιαβητικά: Μπορεί να καταστεί αναγκαία η αναπροσαρμογή της δοσολογίας της ινσουλίνης και των από το στόμα αντιδιαβητικών παραγόντων, λόγω του κινδύνου μείωσης της υπογλυκαιμικής δράσης που προκαλείται από την πιθανή μείωση της ινσουλίνης που απελευθερώνεται από το πάγκρεας λόγω της υπογλυκαιμικής δράσης.

Δακτυλίτιδα: Η προκαλούμενη από θειαζίδια υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία μπορεί να ευνοήσει την εμφάνιση προκαλούμενων από τη δακτυλίτιδα καρδιακών αρρυθμιών. Η υποκαλιαιμία αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης τοξικού δακτυλιδισμού και ανταγωνίζεται τη δράση της λιδοκαΐνης, μεξιλετίνης και τοκαϊνίδης (βλέπε “Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση”).

Αλλοπουρινόλη: Η ταυτόχρονη χορήγηση θειαζιδικών διουρητικών μπορεί να αυξήσει τη συχνότητα αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη.

Αμανταδίνη: Η ταυτόχρονη χορήγηση θειαζιδικών διουρητικών μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, που προκαλούνται από την αμανταδίνη.

Διαζοξίδη: Η ταυτόχρονη χορήγηση θειαζιδικών διουρητικών μπορεί να αυξήσει την υπεργλυκαιμική δράση της διαζοξίδης.

Κυτταροτοξικοί παράγοντες: Η ταυτόχρονη χορήγηση θειαζιδικών διουρητικών μπορεί να μειώσει τη νεφρική απέκκριση των κυτταροτοξικών παραγόντων (π.χ. κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη) και να ενισχύσει τη μυελοκατασταλτική δράση τους.

Βιταμίνη D ή άλατα του ασβεστίου: Η χορήγηση θειαζιδικών διουρητικών μαζί με βιταμίνη D ή με άλατα του ασβεστίου μπορεί να ενισχύσει την αύξηση του ασβεστίου στον ορό λόγω αναστολής της ουρικής απέκκρισης.

Η δράση της χλωροθαλιδόνης ενδέχεται να επηρεαστεί από τη χορήγηση των ακόλουθων φαρμάκων:

Κορτικοστεροειδή, ACTH, β -αγωνιστές, αμφοτερικίνη και καρβενοξολόνη: Η υποκαλιαιμική δράση των διουρητικών μπορεί να αυξηθεί από κορτικοστεροειδή, ACTH, β -αγωνιστές, αμφοτερικίνη και καρβενοξαλόνη με κίνδυνο εμφάνισης καρδιακών και/ή μυϊκών διαταραχών.

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (π.χ. ινδομεθακίνη): Η ταυτόχρονη χορήγηση ορισμένων μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (π.χ. ινδομεθακίνη) μπορεί να εξασθενήσει τη διουρητική και αντιυπερτασική δράση των διουρητικών, ενώ υπήρξαν μεμονωμένες αναφορές επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με προδιάθεση.

Αντιχολινεργικοί παράγοντες (π.χ. ατροπίνη, μπιπεριδίνη): Η βιοδιαθεσιμότητα των θειαζιδικού τύπου διουρητικών μπορεί να αυξηθεί από αντιχολινεργικούς παράγοντες (π.χ.

ατροπίνη, μπιπεριδίνη), προφανώς λόγω μείωσης της γαστρεντερικής κινητικότητας και του ρυθμού κένωσης του στομάχου.

Ανιονικές ιοντοανταλλακτικές ρητίνες (όπως χολεστυραμίνη): Η απορρόφηση των θειαζιδικών διουρητικών μειώνεται παρουσία ανιονικών ιοντοανταλλακτικών ρητινών, όπως χολεστυραμίνης. Ενδέχεται να παρουσιαστεί μείωση της φαρμακολογικής δράσης.

Κυκλοσπορίνη: Η ταυτόχρονη θεραπεία με κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης υπερουριχαιμίας και επιπλοκών τύπου ουρικής αρθρίτιδας.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη Η χλωροθαλιδόνη αντενδείκνυται σε περίπτωση υπέρτασης κατά την κύηση.

Το Hygroton, όπως άλλα διουρητικά, μπορεί να προκαλέσει υποαιμάτωση του πλακούντα. Τα θειαζίδια και τα άλλα διουρητικά εισέρχονται στην εμβρυική κυκλοφορία και μπορούν να προκαλέσουν διαταραχή των ηλεκτρολυτών. Θρομβοκυτταροπενία του νεογνού, καταστολή του μυελού των οστών του εμβρύου και εμβρυϊκός ή νεογνικός ίκτερος έχει αναφερθεί με θειαζιδικά διουρητικά.

Θηλασμός Η χλωροθαλιδόνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Για λόγους ασφάλειας πρέπει να αποφεύγεται η χρήση σε μητέρες που θηλάζουν.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Το Hygroton, ειδικά κατά την έναρξη της θεραπείας, μπορεί να μειώσει τις αντιδράσεις του ασθενή π.χ. κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες αναφέρθηκαν με το Hygroton από πολλαπλές πηγές, συμπεριλαμβανομένης της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία, παρατίθενται σύμφωνα με τις κατηγορίες/οργανικά συστήματα κατά MedDRA. Σε κάθε κατηγορία/οργανικό σύστημα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται βάσει συχνότητας, με τις συχνότερες αντιδράσεις πρώτες. Σε κάθε ομάδα συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας. Επιπλέον, οι αντίστοιχες κατηγορίες συχνότητας για τις ανεπιθύμητες ενέργειες βασίζονται στην εξής συνθήκη (CIOMS III): πολύ σπάνιες <1/10.000, σπάνιες ≥1/10.000 έως <1/1000, όχι συχνές ≥1/1000 έως <1/100, συχνές ≥1/100 έως <1/10, πολύ συχνές ≥1/10, μη γνωστές (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

MedDRA Κατηγορία Συχνότητα Ανεπιθύμητες Ενέργειες Οργανικού Συστήματος

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα.

Τηλ: +30 213 2040380/337, Φαξ: +30 210 6549585, Website: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Σε δηλητηρίαση, που οφείλεται σε υπερδοσολογία, ενδέχεται να εμφανισθούν τα ακόλουθα σημεία και συμπτώματα: ζάλη, ναυτία, υπνηλία, υποογκαιμία, υπόταση και διαταραχές ηλεκτρολυτών, που έχουν σχέση με καρδιακές αρρυθμίες και μυïκούς σπασμούς.

Θεραπεία Πρόκληση εμέτου ή πλύση του στομάχου και χορήγηση ενεργοποιημένου άνθρακα, εάν ο ασθενής έχει τις αισθήσεις του. Πρέπει να ελέγχεται η πίεση αίματος και το ισοζύγιο των υγρών και ηλεκτρολυτών. Μπορεί να είναι ενδεδειγμένη η ενδοφλέβια αντικατάσταση των υγρών και των ηλεκτρολυτών.

Τηλέφωνο του “Κέντρου Δηλητηριάσεων”: 210 7793777

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Σουλφοναμίδες αμιγείς, κωδικός ATC: C03BA04Η χλωροθαλιδόνη, η δραστική ουσία του Hygroton. είναι ένα βενζοθειαζιδικό διουρητικό (συγγενές με τη θειαζίδη) με μακράς διάρκειας δράση.

Μηχανισμός δράσης Η θειαζίδη και τα όμοια με τη θειαζίδη διουρητικά δρουν πρωταρχικά στο άπω νεφρικό σωληνάριο (αρχικό εσπειραμένο τμήμα), αναστέλλοντας την επαναπορρόφηση του ΝaCl- (ανταγωνίζοντας τον συμμεταφορέα του Na+ - Cl-) και προάγοντας την επαναπορρόφηση του Ca++ (με έναν άγνωστο μηχανισμό). Η ενισχυμένη απελευθέρωση Na+ και ύδατος στο αθροιστικό σωληνάριο του φλοιού και/ή το αυξημένο κλάσμα ροής, οδηγούν σε αυξημένη έκκριση και απέκκριση Κ+ και Η+.

Σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η διούρηση προκαλείται μετά από χορήγηση 12.5 mg Hygroton. Η προκύπτουσα αύξηση της δια μέσου των ούρων απέκκρισης νατρίου και χλωριδίου και η μικρότερη απέκκριση δια μέσου των ούρων καλίου είναι δοσοεξαρτώμενες και εμφανίζονται τόσο σε φυσιολογικούς, όσο και σε ασθενείς με οίδημα. Η διουρητική δράση αρχίζει μετά από 2-3 ώρες, φθάνει τη μέγιστη τιμή της μετά από 4-24 ώρες και μπορεί να διατηρηθεί για 2-3 ημέρες.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η προκλητή από θειαζίδια διούρηση οδηγεί αρχικά σε μειώσεις του όγκου του πλάσματος, της καρδιακής παροχής και της συστηματικής αρτηριακής πίεσης. Ενδέχεται να ενεργοποιηθεί το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης.

Σε υπερτασικά άτομα, η χλωροθαλιδόνη μειώνει ελαφρά την αρτηριακή πίεση. Σε συνεχή χορήγηση η υποτασική δράση διατηρείται, πιθανόν λόγω της πτώσης της περιφερικής αντίστασης. Η καρδιακή παροχή επανέρχεται στις προθεραπευτικές τιμές, ο όγκος του πλάσματος παραμένει κάπως μειωμένος και μπορεί να αυξηθεί η δράση της ρενίνης του πλάσματος.

Σε χρόνια χορήγηση η αντιυπερτασική δράση του Hygroton είναι δοσοεξαρτώμενη μεταξύ 12,5 και 50 mg/ημέρα. Αυξάνοντας τη δόση πάνω από 50 mg, αυξάνουν οι μεταβολικές επιπλοκές και σπάνια υπάρχει θεραπευτικό όφελος.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Όπως και άλλα διουρητικά, όταν το Hygroton χορηγείται σαν μονοθεραπεία, επιτυγχάνεται έλεγχος της αρτηριακής πίεσης στους μισούς περίπου ασθενείς με ήπια έως μέτρια υπέρταση.

Έχει βρεθεί ότι γενικά οι ηλικιωμένοι και οι μαύροι ασθενείς ανταποκρίνονται καλά σε διουρητικά χορηγούμενα σαν κύρια θεραπεία. Τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές σε ηλικιωμένους έχουν δείξει ότι η θεραπεία της υπέρτασης ή της κατ’ εξοχήν συστολικής υπέρτασης σε μεγαλύτερα άτομα με χαμηλές δοσολογίες θειαζιδικών διουρητικών, περιλαμβανόμενης της χλωροθαλιδόνης, μειώνει τα εγκεφαλικά αγγειακά επεισόδια (αιφνιδία προσβολή), καθώς και την στεφανιαία και ολική καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα.

Η συνδυασμένη θεραπεία με άλλα αντιυπερτασικά ενισχύει τις δράσεις μείωσης της αρτηριακής πίεσης. Σε μεγάλη αναλογία ασθενών, που δεν ανταποκρίνονται επαρκώς στη μονοθεραπεία, μπορεί να επιτευχθεί με αυτόν τον τρόπο μία περαιτέρω μείωση της αρτηριακής πίεσης.

Βρέθηκε ότι τα θειαζιδικά διουρητικά είναι χρήσιμα στον νεφρογενή άποιο διαβήτη. Ο μηχανισμός δράσης δεν έχει αποσαφηνισθεί.

Επειδή τα θειαζιδικά διουρητικά, συμπεριλαμβανομένου του Hygroton, μειώνουν την απέκκριση ιόντων Ca++, έχουν χρησιμοποιηθεί για την πρόληψη του ανασχηματισμού λίθων οξαλικού ασβεστίου στους νεφρούς.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η βιοδιαθεσιμότητα μίας από το στόμα δόσης 50 mg Hygroton είναι περίπου 64% και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο αίμα επιτυγχάνονται μετά από 8-12 ώρες. Για δόσεις 25 και 50 mg οι τιμές Cmax κυμαίνονται κατά μέσο όρο στο 1,5 μg/mL (4,4 μmol/L) και 3,2 μg/mL (9,4 μmol/L) αντίστοιχα. Για δόσεις μέχρι 100 mg υπάρχει μία αναλογική αύξηση της περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC). Σε επαναλαμβανόμενες ημερήσιες δοσεις 50 mg επιτυγχάνονται μετά από 1-2 εβδομάδες μέσες συγκεντρώσεις στο αίμα σε σταθεροποιημένη

κατάσταση 7,2 μg/mL (21,2 μmol/L, που μετρήθηκαν στο τέλος του 24ωρου δοσολογικού διαστήματος).

Κατανομή Στο αίμα μόνο μικρό κλάσμα της χλωροθαλιδόνης είναι ελεύθερο, λόγω εκτενούς συσσώρευσης στα ερυθροκύτταρα και δέσμευσης στις πρωτεΐνες του πλάσματος. Λόγω του μεγάλου βαθμού δέσμευσης και της υψηλής συγγένειας της χλωροθαλιδόνης με την ανθρακική ανυδράση των ερυθροκυττάρων, μόνο 1,4% περίπου του συνολικού ποσού χλωροθαλιδόνης στο ολικό αίμα βρέθηκε στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με δόσεις 50 mg. In vitro, η δέσμευση της χλωροθαλιδόνης στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 76% περίπου και η κατ’ εξοχήν δεσμευτική πρωτεΐνη είναι η λευκωματίνη.

Η χλωροθαλιδόνη διαπερνά τον φραγμό του πλακούντα και περνά στο μητρικό γάλα. Σε μητέρες που υποβάλλονται σε θεραπεία με 50 mg χλωροθαλιδόνης την ημέρα πριν και μετά τον τοκετό, τα επίπεδα χλωροθαλιδόνης στο ολικό αίμα του εμβρύου είναι το 15% περίπου αυτών, που βρίσκονται στο μητρικό αίμα. Οι συγκεντρώσεις χλωροθαλιδόνης στο αμνιοτικό υγρό και στο μητρικό γάλα είναι το 4% περίπου του αντίστοιχου επιπέδου στο μητρικό αίμα.

Βιομετασχηματισμός Ο μεταβολισμός και η ηπατική απέκκριση στη χολή αποτελούν ελάσσονα οδό αποβολής.

Μέσα σε 120 ώρες, το 70% περίπου της δόσης απεκκρίνεται από τα ούρα και τα κόπρανα, κυρίως σε αναλλοίωτη μορφή.

Αποβολή Η χλωροθαλιδόνη αποβάλλεται από το ολικό αίμα και το πλάσμα με ημιπερίοδο ζωής αποβολής, που ανέρχεται κατά μέσο όρο σε 50 ώρες.

Η ημιπερίοδος ζωής της αποβολής είναι αμετάβλητη μετά από χρόνια χορήγηση. Το μέγιστο μέρος μίας απορροφούμενης δόσης χλωροθαλιδόνης απεκκρίνεται από τα νεφρά με μέση νεφρική κάθαρση πλάσματος 60 mL/min.

Ειδικές ομάδες ασθενών Νεφρική δυσλειτουργία Η νεφρική ανεπάρκεια δε μεταβάλλει τη φαρμακοκινητική της χλωροθαλιδόνης. Ο παράγοντας που επηρεάζει την περιοριστική σχέση στην αποβολή του φαρμάκου από το αίμα ή το πλάσμα είναι πιθανότατα η συγγένεια του φαρμάκου προς την ανθρακική ανυδράση των ερυθροκυττάρων.

Ηλικιωμένοι Σε ηλικιωμένους ασθενείς, η αποβολή της χλωροθαλιδόνης είναι βραδύτερη απ΄ ό,τι σε υγιείς νέους ενήλικες, αν και η απορρόφηση είναι η ίδια. Συνεπώς, ενδείκνυται στενή ιατρική παρακολούθηση κατά τη θεραπεία ασθενών προχωρημένης ηλικίας με χλωροθαλιδόνη.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα Μελέτες τερατογένεσης σε ποντίκια, αρουραίους, χάμστερ και κουνέλια δεν έδειξαν ενδεχόμενη τερατογόνο δράση σε πολλαπλάσια της κλινικής δόσης (μέχρι και 500 φορές την κλινική δόση). Σε 1 μελέτη σε ποντίκια, με δόση ίση με 50 φορές την κλινική δόση, παρατηρήθηκε αύξηση στον αριθμό των παλίνδρομων κυήσεων. Ωστόσο, αυτό δεν παρατηρήθηκε σε 3 άλλες μελέτες, σε ποντίκια, ίδιου επιπέδου δόσης. Παρατηρήθηκε αυξημένη εμβρυοτοξικότητα παρουσία μητρικής τοξικότητας σε μία μελέτη σε αρουραίους, με έναρξη δόσης που αντιστοιχούσε σε 19 φορές την κλινική δόση. Ωστόσο, δεν

αναφέρθηκαν παρόμοια φαινόμενα σε άλλες μελέτες που διεξήχθησαν σε ποντίκια, ακόμα και σε υψηλοτέρα επίπεδα δόσεων.

Ογκογένεση Οι έλεγχοι για την πρόκληση γονιδιακών μεταλλάξεων σε βακτήρια ή καλλιεργημένα κύτταρα θηλαστικών ήταν αρνητικοί. Σε υψηλές κυτταροτοξικές δόσεις προκλήθηκαν χρωμοσωματικές αλλοιώσεις σε καλλιεργημένα κύτταρα ωοθηκών (CHO) Κινεζικού χάμστερ.

Όμως, οι έλεγχοι για την ικανότητα πρόκλησης DNA αναδιάταξης στα ηπατοκύτταρα των αρουραίων ή στους μικροπυρήνες του μυελού των οστών του ποντικού ή στο ήπαρ του αρουραίου δεν έδειξαν πρόκληση χρωμοσωμικής βλάβης. Έτσι τα αποτελέσματα από τη δοκιμασία κυττάρων CHO θεωρούνται ότι προέρχονται από κυτταροτοξικότητα μάλλον, παρά από γονιδιοτοξικότητα. Συμπεραίνεται λοιπόν ότι η χλωροθαλιδόνη δεν παρουσιάζει κίνδυνο μεταλλαξιγένεσης στον άνθρωπο.

Καρκινογένεση Δεν έχουν γίνει μακροχρόνιες μελέτες καρκινογένεσης με χλωροθαλιδόνη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυριτίου οξειδίου αερόπηγμα, κυτταρίνη μικροκρυσταλλική, σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E 172), μαγνήσιο στεατικό, άμυλο αραβοσίτου και καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη νατριούχος (χαμηλής υποκατάστασης).

6.2 Ασυμβατότητες

Καμία.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

Προσοχή! Επιβάλλεται η φύλαξη όλων των φαρμάκων μακριά από τα παιδιά.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

PVC/PE/PVDC ή PVC/PCTFE blisters των 20 δισκίων των 50 mg

6.6 Οδηγίες χρήσης/χειρισμού

Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες χρήσης χειρισμού.

7 ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Amdipharm Limited Temple Chambers 3 Burlington Road

Dublin 4 Ιρλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

82534/10/18-03-2011

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ανανέωση: 18-03-2011

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ