ILOMEDIN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Ilomedin

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

1 ml υδατικού διαλύματος περιέχει 0,134 mg ιλοπρόστη τρομεταμόλη (που αντιστοιχεί σε 0,1 mg ιλοπρόστη).

Έκδοχα με γνωστή δράση:

1 ml προϊόντος περιέχει 8,1 mg αιθανόλης 96 % 1 ml προϊόντος περιέχει ποσότητα μικρότερη από 1 mmol Na (ή 23 mg Na ανά ml)

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Διάλυμα για έγχυση.

Διαυγές, ελεύθερο σωματιδίων.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία της προχωρημένης αποφρακτικής θρομβοαγγειίτιδας (Νόσος του Buerger)

σε περιπτώσεις όπου δεν ενδείκνυται η επεμβατική επαναγγείωση.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Το Ilomedin χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση, η οποία χορηγείται καθημερινά, σε διάστημα 6 ωρών, μέσω περιφερικής φλέβας ή μέσω καθετήρα κεντρικής φλέβας. Η δόση ρυθμίζεται ανάλογα με την εξατομικευμένη ανεκτικότητα και κυμαίνεται από 0,5 έως 2,0 ng Ilomedin/kg σωματικού βάρους/λεπτό. H αρτηριακή πίεση και η καρδιακή συχνότητα θα πρέπει να μετρώνται κατά την έναρξη της έγχυσης και μετά από κάθε αύξηση της δόσης.

Κατά τη διάρκεια των 2 - 3 πρώτων ημερών, διαπιστώνεται η εξατομικευμένη δόση ανοχής. Για το λόγο αυτό, η θεραπεία θα πρέπει να αρχίζει με ταχύτητα έγχυσης 0,5 ng/kg/λεπτό για διάστημα 30 λεπτών. Στη συνέχεια η δόση θα πρέπει να αυξάνεται, ανά χρονικά διαστήματα 30 λεπτών κατά 0,5 ng/kg/λεπτό, μέχρι το μέγιστο των 2,0 ng/kg/λεπτό. Ο ακριβής ρυθμός έγχυσης πρέπει να καθοριστεί ανάλογα με το σωματικό βάρος, ώστε να επιτευχθεί μία δόση εντός των ορίων 0,5 και 2,0 ng/kg/min (βλέπε ακολούθως πίνακες για χρήση αντλίας έγχυσης ή σύριγγας έγχυσης).

Ανάλογα με την εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως κεφαλαλγία και ναυτία ή ανεπιθύμητη πτώση της αρτηριακής πίεσης, η ταχύτητα έγχυσης θα πρέπει να μειωθεί

μέχρι να βρεθεί η δόση ανοχής. Αν οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι σοβαρές, η έγχυση θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά. Στη συνέχεια η θεραπεία θα πρέπει να συνεχισθεί - συνήθως για διάστημα 4 εβδομάδων - με τη δόση ανοχής που διαπιστώθηκε τις πρώτες 2-3 ημέρες.

Ανάλογα με την τεχνική έγχυσης που χρησιμοποιείται, υπάρχουν δύο διαφορετικοί τρόποι αραίωσης του περιεχομένου της φύσιγγας. Η μία από τις δύο αραιώσεις είναι 10 φορές λιγότερο συμπυκνωμένη από την άλλη (0,2 μg/ml έναντι 2 μg/ml) και μπορεί να χορηγηθεί μόνο σε συνδυασμό με μία αντλία έγχυσης (π.x. Infusomat). Αντίθετα, το πιο συμπυκνωμένο διάλυμα χορηγείται μέσω μίας συσκευής έγχυσης με σύριγγα (π.χ.

Perfusor). Για τις οδηγίες χρήσης/χειρισμού, βλέπε παράγραφο 6.6 «Οδηγίες χρήσης/χειρισμού».

Ταχύτητα έγχυσης [ml/hour] για τις διάφορες δόσεις κατά τη χρήση αντλίας έγχυσης Γενικά, το έτοιμο προς έγχυση διάλυμα εγχέεται ενδοφλέβια με τη βοήθεια μίας αντλίας έγχυσης (π.χ. Infusomat). Για τις οδηγίες αραίωσης για τη χρήση μέσω αντλίας έγχυσης, βλέπε παράγραφο 6.6 «Οδηγίες χρήσης/χειρισμού».

Σε περίπτωση ενός διαλύματος Ilomedin με συγκέντρωση 0,2 μg/ml, η επιθυμητή ταχύτητα έγχυσης πρέπει να καθοριστεί σύμφωνα με το συνημμένο σχήμα, ώστε να επιτευχθεί μία δόση εντός των ορίων 0,5 και 2,0 ng/kg/min.

Ο ακόλουθος πίνακας μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον υπολογισμό της ταχύτητας έγχυσης που αντιστοιχεί στο σωματικό βάρος του κάθε ασθενούς και της δόσης που πρέπει να εγχυθεί. Προσαρμόστε το πραγματικό βάρος του ασθενούς στον πίνακα και στη συνέχεια καθορίστε την ταχύτητα έγχυσης με βάση την επιθυμητή δοσολογία σε ng/kg/min.

Ταχύτητα έγχυσης [ml/hour] για τις διάφορες δόσεις κατά τη χρήση συσκευής έγχυσης με σύριγγα Για την έγχυση του Ilomedin μπορεί να χρησιμοποιηθεί εγχυτής με μία σύριγγα των 50 ml (π.χ. Perfusor). Για τις οδηγίες αραίωσης για τη χρήση μέσω συσκευής έγχυσης με σύριγγα βλέπε παράγραφο 6.6 «Οδηγίες χρήσης/χειρισμού».

Σε περίπτωση ενός διαλύματος Ilomedin με συγκέντρωση 2 μg/ml, η επιθυμητή ταχύτητα έγχυσης πρέπει να καθοριστεί σύμφωνα με το συνημμένο σχήμα, ώστε να επιτευχθεί μία δόση εντός των ορίων 0,5 και 2,0 ng/kg/min.

Ο ακόλουθος πίνακας μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον υπολογισμό της ταχύτητας έγχυσης που αντιστοιχεί στο σωματικό βάρος του κάθε ασθενούς και της δόσης που πρέπει να εγχυθεί. Προσαρμόστε το πραγματικό βάρος του ασθενούς στον πίνακα και στη συνέχεια καθορίστε την ταχύτητα έγχυσης με βάση την επιθυμητή δοσολογία σε ng/kg/min.

Η διάρκεια της θεραπείας είναι μέχρι 4 εβδομάδες.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Ilomedin δεν έχουν μελετηθεί μετά από θεραπεία διάρκειας μεγαλύτερης από των 4 εβδομάδων ή μετά από επαναληπτικούς θεραπευτικούς κύκλους.

Δεν συνιστάται η συνεχής έγχυση για διάστημα πολλών ημερών, λόγω της ενδεχόμενης μείωσης της δράσης στα αιμοπετάλια (ταχυφύλαξη) αλλά και της πιθανότητας προκλήσεως υπερσυγκολλητικότητας των αιμοπεταλίων (rebound) στο τέλος της θεραπείας, μολονότι δεν έχουν αναφερθεί κλινικές επιπλοκές με τα φαινόμενα αυτά.

Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια που απαιτούν αιμοκάθαρση η απέκκριση της ιλοπρόστης μειώνεται. Σε αυτούς τους ασθενείς είναι απαραίτητη μία μείωση της δόσης (π.χ. μισή από την προτεινόμενη δόση) βλ. παράγραφο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση και παράγραφο 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες.

Ηπατική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, η απέκκριση της ιλοπρόστης μειώνεται. Σε αυτούς τους ασθενείς είναι απαραίτητη μία μείωση της δόσης (π.χ. μισή από την προτεινόμενη δόση) βλ. παράγραφο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση και παράγραφο 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες.

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Το Ilomedin θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο κάτω από αυστηρή παρακολούθηση σε νοσοκομεία ή σε κλινικές με επαρκή και κατάλληλη υποδομή. Το Ilomedin χορηγείται μετά από αραίωση.

Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6 «Οδηγίες χρήσης/χειρισμού».

4.3 Αντενδείξεις

- Υπερευαισθησία στην δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1

- Εγκυμοσύνη

- Γαλουχία

- Καταστάσεις, στις οποίες οι επιδράσεις του Ilomedin στα αιμοπετάλια μπορούν να αυξήσουν τον κίνδυνο αιμορραγίας (π.χ. ενεργό πεπτικό έλκος, τραύμα, ενδοκρανιακή αιμορραγία).

- Σοβαρή στεφανιαία νόσος ή ασταθής στηθάγχη

- Έμφραγμα του μυοκαρδίου κατά το τελευταίο εξάμηνο

- Οξεία ή χρόνια συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (ΝΥΗΑ ΙΙ-ΙV)

- Σοβαρές αρρυθμίες

- Υποψία πνευμονικής συμφόρησης.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ειδικές προειδοποιήσεις Δεν θα πρέπει να καθυστερεί η χειρουργική επέμβαση σε ασθενείς που χρήζουν άμεσου ακρωτηριασμού (π.χ. σε περιπτώσεις μολυσμένης γάγγραινας).

Θα πρέπει να γίνονται αυστηρές συστάσεις στους ασθενείς να κόψουν το κάπνισμα.

Η απέκκριση της ιλοπρόστης είναι μειωμένη σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία και σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια που χρήζουν αιμοκάθαρσης (βλέπε παράγραφο 4.2 «Δοσολογία και τρόπος χορήγησης» και 5.2 «Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες»).

Θα πρέπει να χορηγείται με ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με χαμηλή αρτηριακή πίεση, ώστε να αποφευχθεί περαιτέρω πτώση της αρτηριακής πίεσης. Επίσης, ασθενείς με σημαντική καρδιακή νόσο πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

Η πιθανότητα ορθοστατικής υπότασης θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς που, μετά το τέλος της χορήγησης, από την ύπτια θέση σηκώνονται όρθιοι.

Σε ασθενείς με αγγειακό εγκεφαλικό σύμβαμα (π.χ. παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) εντός των τελευταίων 3 μηνών, πρέπει να γίνεται προσεκτική αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου (βλ. επίσης 4.3 « Αντενδείξεις»:

κίνδυνος αιμορραγίας, ενδοκρανιακή αιμορραγία).

Η εγκυμοσύνη θα πρέπει να αποκλείεται πριν από την έναρξη της θεραπείας σε γυναίκες (βλ. παράγραφο 4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία).

Ειδικές προφυλάξεις Η εξωαγγειακή έγχυση μη αραιωμένου Ilomedin μπορεί να οδηγήσει σε τοπικές μεταβολές στο σημείο της ένεσης.

Πρέπει να αποφεύγεται η λήψη από το στόμα και η επαφή με τους βλεννογόνους. Αν έρθει σε επαφή με το δέρμα, η ιλοπρόστη μπορεί να προκαλέσει μακροχρόνιο, αλλά ανώδυνο ερύθημα. Επομένως, θα πρέπει να λαμβάνονται κατάλληλες προφυλάξεις, ώστε να αποφευχθεί η επαφή της ιλοπρόστης με το δέρμα. Στην περίπτωση μίας τέτοιας επαφής, η προσβεβλημένη περιοχή θα πρέπει να πλυθεί αμέσως με άφθονη ποσότητα νερού ή φυσιολογικού ορού.

Παιδιατρικός πληθυσμός Υπάρχουν διαθέσιμες μόνο σποραδικές αναφορές σχετικά με τη χρήση σε παιδιά και εφήβους.

Το Ilomedin περιέχει αιθανόλη και νάτριο:

1 ml Ilomedin περιέχει 8,1 mg αλκοόλης (αιθανόλη 96%) και αυτό ισοδυναμεί με λιγότερο από 1 ml μπύρας ή κρασιού.

Νάτριο: το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά ml, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Η ιλοπρόστη μπορεί να αυξήσει την αντιϋπερτασική δράση των αναστολέων των β- υποδοχέων, των ανταγωνιστών του ασβεστίου, των αγγειοδιασταλτικών και των αναστολέων ΜΕΑ. Στην περίπτωση που προκληθεί σοβαρή υπόταση, αυτή μπορεί να διορθωθεί με μείωση της δόσης της ιλοπρόστης.

Επειδή η ιλοπρόστη αναστέλλει τη λειτουργία των αιμοπεταλίων, η χορήγησή του μαζί με αντιπηκτικά (όπως η ηπαρίνη, τα κουμαρινικά αντιπηκτικά) ή με άλλους αναστολείς της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων (όπως το ακετυλοσαλικυλικό οξύ, τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης και νιτρώδη αγγειοδιασταλτικά, π.χ. molsidomine) μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας.

Εάν αυτό συμβεί, η χορήγηση της ιλοπρόστης θα πρέπει να διακοπεί.

Η από του στόματος προηγηθείσα φαρμακευτική αγωγή με ακετυλοσαλικυλικό οξύ, σε δοσολογία έως και 300 mg ημερησίως, για χρονικό διάστημα 8 ημερών, δεν είχε καμία

επίδραση στην φαρμακοκινητική της ιλοπρόστης. Μία μελέτη σε ζώα έδειξε ότι η ιλοπρόστη μπορεί να οδηγήσει σε μείωση του t-PA στο πλάσμα, σε σταθεροποιημένες συνθήκες. Τα αποτελέσματα μελετών σε ανθρώπους καταδεικνύουν ότι οι εγχύσεις της ιλοπρόστης δεν επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική πολλαπλών από του στόματος δόσεων διγοξίνης σε ασθενείς και ότι Η ιλοπρόστη δεν έχει καμία επίδραση στην φαρμακοκινητική του ταυτόχρονα χορηγούμενου t-PA.

Μελέτη αλληλεπίδρασης της ιλοπρόστης με γλυκοκορτικοειδή έχει πραγματοποιηθεί μόνο σε ζώα βλ. Παράγραφο 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια. Μελέτες αλληλεπίδρασης της ιλοπρόστης με τα ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ405 έχουν πραγματοποιηθεί μόνο in vitro Βλ. Παράγραφο 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Το Ilomedin δεν πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της γαλουχίας (βλ. παράγραφο 4.3 «Αντενδείξεις»).

Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία σχετικά με τη χρήση της ιλοπρόστης σε εγκύους γυναίκες. Προκλινικές μελέτες υποδηλώνουν την ύπαρξη εμβρυοτοξικότητας σε αρουραίους, αλλά όχι σε κουνέλια και πιθήκους (βλ. παράγραφο 5.3 «Προκλινικά δεδομένα»).

Εφόσον ο πιθανός κίνδυνος της θεραπευτικής χρήσης της ιλοπρόστης κατά την εγκυμοσύνη δεν είναι γνωστός, οι γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικά αντισυλληπτικά μέτρα κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν Η ιλοπρόστη περνά στο μητρικό γάλα. Εφόσον ιδιαίτερα μικρές ποσότητες iloprost περνούν στο μητρικό γάλα των αρουραίων, το Ilomedin δεν πρέπει να χορηγείται σε γαλουχούσες γυναίκες.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν εφαρμόζεται.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Το συνολικό προφίλ ασφαλείας του Ilomedin βασίζεται σε δεδομένα από την παρακολούθηση του προϊόντος μετά την κυκλοφορία του, καθώς και σε δεδομένα συγκεντρωμένα από κλινικές μελέτες. Η ακατέργαστη συχνότητα βασίστηκε στη συγκεντρωτική βάση δεδομένων 3325 ασθενών, οι οποίοι έλαβαν iloprost είτε σε

ελεγχόμενες είτε σε μη ελεγχόμενες κλινικές μελέτες ή στα πλαίσια προγράμματος παρηγορητικής θεραπείας γενικά από ηλικιωμένους και πολυνοσούντες ασθενείς με περιφερική αρτηριακή αποφρακτική νόσο (PAOD) σε προχωρημένο στάδιο ΙΙΙ και IV και ασθενείς με αποφρακτική θρομβοαγγειίτιδα (TAO), για λεπτομέρειες βλέπε πίνακα 1.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 10%) που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που λαμβάνουν ιλοπρόστη σε κλινικές μελέτες είναι κεφαλαλγία, έξαψη, ναυτία, έμετος και υπερίδρωση. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι πιθανό να εμφανιστούν κατά την τιτλοποίηση της δόσης στην αρχή της θεραπείας, όπου προσδιορίζεται η βέλτιστα ανεκτή δόση για τον κάθε ασθενή ατομικά. Ωστόσο, όλες αυτές ανεπιθύμητες ενέργειες εξαφανίζονται συνήθως σύντομα, με τη μείωση της δοσολογίας.

Συνολικά, οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που λαμβάνουν ιλοπρόστη είναι αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, έμφραγμα του μυοκαρδίου, πνευμονική εμβολή, καρδιακή ανεπάρκεια, σπασμός, υπόταση, ταχυκαρδία, άσθμα, στηθάγχη, δύσπνοια και πνευμονικό οίδημα.

Μία άλλη κατηγορία ανεπιθύμητων ενεργειών σχετίζεται με τις τοπικές αντιδράσεις στο σημείο της έγχυσης. Για παράδειγμα, μπορεί να εμφανιστούν ερυθρότητα και πόνος στο σημείο της έγχυσης ή η δερματική αγγειοδιαστολή μπορεί να προκαλέσει γραμμοειδές ερύθημα πάνω από τη φλέβα που γίνεται η έγχυση.

Ανεπιθύμητες ενέργειες σε μορφή πίνακα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με το Ilomedin παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα. Είναι κατηγοριοποιημένες σύμφωνα με το οργανικό σύστημα (MedDRA έκδοση 14.1). Ο πιο κατάλληλος όρος κατά MedDRA έχει χρησιμοποιηθεί ώστε να περιγραφεί μια συγκεκριμένη αντίδραση και τα συνώνυμά της και οι σχετιζόμενες καταστάσεις.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές μελέτες κατηγοριοποιούνται σύμφωνα με την συχνότητά τους. Οι κατηγορίες συχνοτήτων ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές ≥1/10, συχνές ≥1/100 έως <1/10, όχι συχνές ≥1/1.000 έως <1/100 και σπάνιες ≥1/10.000 έως 1/1.000.

Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες ή κατά την παρακολούθηση του προϊόντος μετά την κυκλοφορία του σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε το Ilomedin

Αντιδράσεις στο σημείο της έγχυσης (ερύθημα στο σημείο της έγχυσης, πόνος στο σημείο της έγχυσης, φλεβίτιδα στο σημείο της έγχυσης)

*έχουν αναφερθεί απειλητικές για τη ζωή και/ή μοιραίες περιπτώσεις Η ιλοπρόστη μπορεί να προκαλέσει στηθάγχη, ειδικά σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο.

Ο κίνδυνος αιμορραγίας είναι αυξημένος σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αναστολείς της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων, ηπαρίνη ή κουμαρινικά αντιπηκτικά.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος.

Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες.

Ελλάδα:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

• Συμπτώματα Ενδέχεται να αναμένεται υποτασική αντίδραση, καθώς και κεφαλαλγία, έξαψη, ναυτία, έμετος και διάρροια. Είναι επίσης πιθανό να εμφανιστούν αύξηση της αρτηριακής πίεσης, βραδυκαρδία ή ταχυκαρδία, καθώς και πόνος στα άκρα ή την πλάτη.

• Θεραπεία Δεν είναι γνωστό ειδικό αντίδοτο.

Συνιστάται διακοπή της χορήγησης ιλοπρόστης, παρακολούθηση και συμπτωματικά μέτρα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς συσσώρευσης αιμοπεταλίων, εξαιρουμένης της ηπαρίνης, κωδικός ATC: B01AC Η ιλοπρόστη είναι ένα συνθετικό ανάλογο της προστακυκλίνης. Οι ακόλουθες φαρμακολογικές δράσεις έχουν παρατηρηθεί:

• Αναστολή της συγκόλλησης και της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων και της αντίδρασης απελευθέρωσης

• Διαστολή των αρτηριδίων και των φλεβιδίων Αύξηση της τριχοειδικής πυκνότητας και μείωση της αυξημένης αγγειακής διαπερατότητας που προκαλούνται από διαμεσολαβητές όπως η σεροτονίνη ή η ισταμίνη, στην μικροκυκλοφορία.

• Διέγερση του ενδογενούς ινωδολυτικού δυναμικού Αντιφλεγμονώδης δράση όπως αναστολή της συγκόλλησης των λευκοκυττάρων μετά από ενδοθηλιακή βλάβη και αναστολή της συσσώρευσης λευκοκυττάρων σε τραυματισμένο ιστό και μειωμένη αποδέσμευση του παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

• Κατανομή Σταθερά επίπεδα στο πλάσμα επιτυγχάνονται μόλις 10 - 20 λεπτά μετά την έναρξη της ενδοφλέβιας έγχυσης. Τα σταθερά επίπεδα στο πλάσμα βρίσκονται σε γραμμική συνάρτηση προς την ταχύτητα της έγχυσης. Επιτυγχάνονται επίπεδα περίπου 135 ± 24 pg/ml στο πλάσμα με ταχύτητα έγχυσης 3 ng/kg/λεπτό. Η συγκέντρωση της ιλοπρόστης στο πλάσμα μειώνεται πολύ γρήγορα μετά το τέλος της έγχυσης, λόγω της υψηλής ταχύτητας του μεταβολισμού του. Η μεταβολική κάθαρση της ουσίας από το πλάσμα είναι περίπου 20 ± 5 ml/kg/λεπτό. Ο χρόνος ημιζωής της φάσης τελικής αποβολής από το πλάσμα είναι 0,5 ώρες και κατά συνέπεια τα επίπεδα της ουσίας μειώνονται κάτω από 10% της συγκέντρωσης ισορροπίας, μόλις δύο ώρες μετά την αποπεράτωση της έγχυσης.

Οι πιθανότητες για αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα στο επίπεδο της δέσμευσης με πρωτεΐνες πλάσματος είναι ελάχιστες, εφ' όσον το μεγαλύτερο ποσοστό της ιλοπρόστης δεσμεύεται με τη λευκωματίνη του πλάσματος (πρωτεϊνική δέσμευση: 60 %) και επιτυγχάνεται μόνο πολύ χαμηλή συγκέντρωση της ιλοπρόστης. Επίσης, κάποια επίδραση της θεραπείας με iloprost στη βιομετατροπή άλλων φαρμάκων είναι εξαιρετικά απίθανη, λόγω των μεταβολικών οδών και της χαμηλής απόλυτης δόσης.

• Βιομετασχηματισμός Η ιλοπρόστη μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό, κυρίως με β-οξείδωση της καρβοξυλικής πλευρικής αλύσου. Δεν αποβάλλεται καμία ποσότητα αμετάβλητης ουσίας. Ο κύριος μεταβολίτης είναι το tetranor-iloprost, που βρίσκεται στα ούρα σε ελεύθερη και δεσμευμένη μορφή σε 4 διαστεροϊσο-μερή. To tetranor-iloprost είναι φαρμακολογικά αδρανές, όπως έχει δειχτεί σε πειράματα με ζώα. Μελέτες in vitro

υποδηλώνουν ότι ο μεταβολισμός της ιλοπρόστης στους πνεύμονες είναι παρόμοιος μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ή εισπνοή.

• Αποβολή Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική και ηπατική λειτουργία, η διάθεση της ιλοπρόστης μετά από ενδοφλέβια έγχυση χαρακτηρίζεται στις περισσότερες περιπτώσεις από ένα προφίλ δύο φάσεων με μέσους όρους ημιζωής 3 έως 5 λεπτών και 15 έως 30 λεπτών. Η ολική κάθαρση της ιλοπρόστης είναι περίπου 20 ml/kg/min, το οποίο υποδηλώνει ότι ο μεταβολισμός της ιλοπρόστης γίνεται και μέσω της εξωηπατικής οδού.

Έγινε μία μελέτη ισοζυγίου μαζών με χρήση 3Η-iloprost σε υγιείς. Μετά από ενδοφλέβια έγχυση, η ανάκτηση συνολικής ραδιενέργειας είναι 81% και οι αντίστοιχες ανακτήσεις στα ούρα και τα κόπρανα είναι 68% και 12%. Οι μεταβολίτες αποβάλλονται από το πλάσμα και με τα ούρα σε 2 φάσεις, ο χρόνος ημιζωής των οποίων έχει υπολογισθεί σε περίπου 2 και 5 ώρες (πλάσμα) και 2 και 18 ώρες (ούρα).

• Χαρακτηριστικά που αφορούν τον ασθενή Νεφρική δυσλειτουργία Σε μία μελέτη με ενδοφλέβια έγχυση της ιλοπρόστης, ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε διαλείπουσα αιμοκάθαρση φαίνεται ότι έχουν σημαντικά χαμηλότερη τιμή κάθαρσης (μέση CL = 5 ± 2 ml/λεπτό/kg) από ότι παρατηρήθηκε σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια που δεν υποβάλλονται σε διαλείπουσα αιμοκάθαρση (μέση CL = 18 ± 2 ml/λεπτό/kg).

Ηπατική δυσλειτουργία Επειδή η ιλοπρόστη μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό από το ήπαρ, τα επίπεδα του φαρμάκου στο πλάσμα επηρεάζονται από αλλαγές στην ηπατική λειτουργία. Σε μία μελέτη με ενδοφλέβια χορήγηση, ελήφθησαν αποτελέσματα που αφορούσαν 8 ασθενείς, οι οποίοι έπασχαν από κίρρωση του ήπατος. Η μέση κάθαρση της ιλοπρόστης υπολογίστηκε σε 10 ml/λεπτό/kg.

Ηλικία και φύλο Η ηλικία και το φύλο δεν έχουν κλινική συσχέτιση με τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ιλοπρόστης.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογίας για την ασφάλεια, τοξικότητα επαναλαμβανόμενης δόσης, γενοτοξικότητα και πιθανότητα καρκινογένεσης, τα προκλινικά στοιχεία δεν αναδεικνύουν κάποιον ιδιαίτερο κίνδυνο για τους ανθρώπους.

Επιδράσεις σε προκλινικές μελέτες παρατηρήθηκαν μόνο σε έκθεση σε ποσότητες, οι οποίες θεωρούνται αρκετά υψηλότερες από τις μέγιστες ποσότητες έκθεσης των ανθρώπων, υποδηλώνοντας μικρή σημασία στην κλινική χρήση.

• Συστηματική τοξικότητα

Σε μελέτες οξείας τοξικότητας, εφάπαξ ενδοφλέβιες και από το στόμα δόσεις της ιλοπρόστης προκάλεσαν σοβαρά συμπτώματα δηλητηρίασης ή θανάτου (IV- ενδοφλέβια χορήγηση) σε δοσολογίες που ήταν δύο τάξεις μεγέθους πάνω από την ενδοφλέβια θεραπευτική δόση. Λαμβάνοντας υπόψη την υψηλή φαρμακολογική δραστικότητα της ιλοπρόστης και τις απόλυτες δόσεις που απαιτούνται για θεραπευτικούς σκοπούς, τα αποτελέσματα που λαμβάνονται σε μελέτες οξείας τοξικότητας δεν υποδηλώνουν κίνδυνο οξειών ανεπιθύμητων ενεργειών σε ανθρώπους.

Όπως ήταν αναμενόμενο για μία προστακυκλίνη, η ιλοπρόστη προκάλεσε αιμοδυναμικές επιδράσεις (αγγειοδιαστολή, ερυθρότητα του δέρματος, υπόταση, αναστολή της λειτουργίας των αιμοπεταλίων, αναπνευστική δυσκολία) και γενικά σημεία δηλητηρίασης όπως απάθεια, διαταραχές βαδίσματος και αλλαγές στις στάσεις του σώματος.

Σε μελέτες συστηματικής τοξικότητας με επαναλαμβανόμενη (συνεχή) ενδοφλέβια έγχυση, προκλήθηκε ελαφρά πτώση της αρτηριακής πίεσης σε δόσεις πάνω από 14 ng/λεπτό και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (υπόταση, διαταραχή της αναπνευστικής λειτουργίας) εμφανίσθηκαν μόνο μετά από εξαιρετικά μεγάλες δόσεις.

Συνεχής ενδοφλέβια/υποδόρια έγχυση για χρονικό διάστημα έως 26 εβδομάδες σε τρωκτικά και μη τρωκτικά, σε επίπεδα δόσεων που ξεπερνούσαν κατά 14 έως και 47 φορές την ανθρώπινη θεραπευτική, συστηματική έκθεση (με βάση τα επίπεδα στο πλάσμα) δεν προκάλεσε τοξικότητα οποιουδήποτε οργάνου. Παρατηρήθηκαν μόνο αναμενόμενες φαρμακολογικές επιδράσεις όπως υπόταση, ερυθρότητα του δέρματος, δύσπνοια, αυξημένη κινητικότητα του εντέρου.

• Γονοτοξικό δυναμικό, ογκογεννητικότητα In vitro και in vivo έρευνες για γονοτοξικότητα δεν απέδωσαν καμία ένδειξη για μεταλλαξιογόνο δυνατότητα.

Σε μελέτες ογκογένεσης με αρουραίους και ποντίκια, δεν μπόρεσε να αποδειχθεί ενδεχόμενη ογκογενετική δράση της ιλοπρόστης.

• Τοξικολογία αναπαραγωγής Σε μελέτες πρώιμης και όψιμης εμβρυοτοξικότητας σε αρουραίους η συνεχής ενδοφλέβια χορήγηση της ιλοπρόστης οδήγησε σε ανωμαλίες στις μονήρεις φάλαγγες των εμπροσθίων ποδών σε μερικά νεογνά χωρίς εξάρτηση από τη δόση.

Αυτές οι μεταβολές δεν θεωρούνται αληθείς τερατογόνες επιδράσεις, αλλά σχετίζονται πιθανότατα με την καθυστέρηση της ανάπτυξης που προκαλείται από την ιλοπρόστη στην όψιμη οργανογένεση λόγω αιμοδυναμικών αλλοιώσεων στην εμβρυοπλακουντιακή μονάδα. Μπορεί να υποθέσει κανείς ότι αυτή η καθυστέρηση της ανάπτυξης είναι ευρέως αντιστρεπτή μετά τον τοκετό. Σε συγκρίσιμες μελέτες εμβρυοτοξικότητας σε κουνέλια και πιθήκους δεν παρατηρήθηκαν παρόμοιες ανωμαλίες των δακτύλων ή άλλες μακροσκοπικές ανωμαλίες στην αδρή σωματική δομή ακόμη και μετά από σημαντικά υψηλότερες δόσεις, οι οποίες υπερβαίνουν τη δόση ανθρώπινης χρήσης κατά πολλές φορές.

Στους αρουραίους παρατηρήθηκαν εξαιρετικά χαμηλά επίπεδα απέκκρισης της ιλοπρόστης στο γάλα.

• Μελέτες αλληλεπιδράσεων Από μελέτες σε ζώα, δείχθηκε ότι η αγγειοδιασταλτική ενέργεια της ιλοπρόστης εξασθενίζει, εάν προηγουμένως τα ζώα έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή, ενώ η ανασταλτική δράση στη συγκόλληση των αιμοπεταλίων παραμένει ανεπηρέαστη. Η σημασία του ευρήματος αυτού στον άνθρωπο δεν είναι ακόμη γνωστή.

Τα απότελέσματα in vitro μελετών, οι οποίες εξέτασαν την πιθανή ανασταλτική δράση της ιλοπρόστης πάνω στη δράση των ενζύμων του κυτοχρώματος Ρ450, υποδηλώνουν ότι δεν αναμένεται ουσιαστική αναστολή του μεταβολισμού των φαρμάκων από την ιλοπρόστη, μέσω αυτών των ενζύμων.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Τρομεταμόλη Αιθανόλη (96 %) v/v Χλωριούχο νάτριο Υδροχλωρικό οξύ 1N Ύδωρ για ενέσιμα

6.2 Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6 «Οδηγίες χρήσης/χειρισμού».

6.3 Διάρκεια ζωής

4 χρόνια όπως είναι συσκευασμένο για πώληση.

Μετά την ανάμιξη με το διάλυμα έγχυσης, το προϊόν διατηρείται 24 ώρες.

Να μη χρησιμοποιείται μετά την ημερομηνία λήξεως που αναγράφεται στη συσκευασία.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν απαιτούνται ιδιαίτερες συνθήκες για τη φύλαξη του προϊόντος.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Άχρωμες φύσιγγες του 1 ml, από διαφανές γυαλί τύπου Ι, που περιέχουν 1 ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Συσκευασίες:

1 φύσιγγα που περιέχει 1 ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το Ilomedin θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο μετά από διάλυση.

Το περιεχόμενο της φύσιγγας και του διαλύτη πρέπει να αναμιχθούν καλά.

Το διάλυμα της έγχυσης πρέπει να παρασκευάζεται καθημερινά, ώστε να διατηρείται η στειρότητά του.

• Οδηγίες αραίωσης Το περιεχόμενο της φύσιγγας και του διαλύτη πρέπει να αναμιχθούν καλά.

Αραίωση του Ilomedin για χρήση μέσω της αντλίας έγχυσης Για το σκοπό αυτό, το περιεχόμενο μίας φύσιγγας Ilomedin του 1 ml (δηλαδή 100 μg)

αραιώνεται με 500 ml αποστειρωμένου φυσιολογικού ορού ή διαλύματος γλυκόζης περιεκτικότητας 5%. Αντίστοιχα το περιεχόμενο μίας φύσιγγας Ilomedin των 0,5 ml (δηλαδή 50 μg) αραιώνεται με 250 ml αποστειρωμένου φυσιολογικού ορού ή διαλύματος γλυκόζης περιεκτικότητας 5%.

Αραίωση του Ilomedin για χρήση μέσω συσκευής έγχυσης με σύριγγα Σε αυτή την περίπτωση το περιεχόμενο της φύσιγγας Ilomedin του 1 ml (δηλαδή 100 μg) αραιώνεται με 50 ml αποστειρωμένου φυσιολογικού ορού ή διαλύματος γλυκόζης περιεκτικότητας 5%. Αντίστοιχα το περιεχόμενο μίας φύσιγγας Ilomedin των 0,5 ml (δηλαδή 50 μg) αραιώνεται με 25 ml αποστειρωμένου φυσιολογικού ορού ή διαλύματος γλυκόζης περιεκτικότητας 5%.

• Χειρισμός Να φυλάσσονται όλα τα φάρμακα με τον κατάλληλο τρόπο και σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ

Bayer Ελλάς ΑBEE Σωρού 18-20 15125 Μαρούσι, Αθήνα, Ελλάδα Τηλ.: 0030 210 6187500

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ

20729/1.4.2008

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 05.05.1992/ 01.04.2008 (επ’ αόριστον)

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ