1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Imatek 400 mg σκληρά καψάκια
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε καψάκιο περιέχει 400 mg ιματινίμπης (ως μεσυλική).
Έκδοχο με γνωστή δράση:
Κάθε καψάκιο περιέχει 50,072 mg μονοϋδρικής λακτόζης .
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Σκληρό καψάκιο.
Καραμελόχροου σώματος και καλύμματος, καψάκια μεγέθους «00».
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Imatek ενδείκνυται για τη θεραπευτική αντιμετώπιση
- ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ)
θετική (Ph+) για χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (bcr-abl), για τους οποίους η μεταμόσχευση μυελού των οστών δεν θεωρείται θεραπεία πρώτης γραμμής.
- ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών με ΧΜΛ (Ph+) σε χρόνια φάση μετά από αποτυχία σε θεραπεία με ιντερφερόνη-άλφα ή σε επιταχυνόμενη φάση ή σε βλαστική κρίση.
- ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph+ ΟΛΛ) μαζί με χημειοθεραπεία.
- ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική Ph+ ΟΛΛ ως μονοθεραπεία.
- ενηλίκων ασθενών με μυελοδυσπλαστικές/μυελοϋπερπλαστικές νόσους (MDS/MPD) που σχετίζονται με γονιδιακές αναδιατάξεις του υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα που παράγεται από τα αιμοπετάλια (PDGFR).
- ενηλίκων ασθενών με σοβαρό υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο (HES) και/ή χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία (CEL) με FIP1L1-PDGFRα αναδιάταξη.
• - Η αποτελεσματικότητα της ιματινίμπης στην έκβαση της μεταμόσχευσης του μυελού των οστών δεν έχει διευκρινιστεί.
Το Imatek ενδείκνυται επίσης για:
- τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με Kit (CD 117) θετικό ανεγχείρητο και/ή μεταστατικό κακόηθες γαστρεντερικό στρωματικό όγκο (GIST).
- την επικουρική θεραπεία ενηλίκων ασθενών, οι οποίοι διατρέχουν σοβαρό κίνδυνο υποτροπής μετά από εκτομή Kit (CD 117)-θετικό GIST. Ασθενείς που έχουν χαμηλό ή πολύ χαμηλό κίνδυνο υποτροπής δεν πρέπει να λαμβάνουν επικουρική θεραπεία.
- ενηλίκων ασθενών με μη-εγχειρήσιμο δερματοϊνοσάρκωμα protuberans (DFSP) και ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζον και/ή μεταστατικό DFSP που δεν είναι επιλέξιμοι για χειρουργική επέμβαση.
Στους ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς, η αποτελεσματικότητα της ιματινίμπης βασίζεται στα συνολικά ποσοστά αιματολογικής και κυτταρογενετικής ανταπόκρισης και στην επιβίωση ελεύθερη
εξέλιξης της νόσου σε ΧΜΛ, στα ποσοστά αιματολογικής και κυτταρογενετικής ανταπόκρισης σε Ph+ ΟΛΛ, MDS/MPD, στα ποσοστά αιματολογικής ανταπόκρισης σε HES/CEL και στα αντικειμενικά ποσοστά ανταπόκρισης σε ενήλικες ασθενείς με μη-εγχειρήσιμο και/ή μεταστατικό GIST και DFSP και στην επιβίωση ελεύθερη υποτροπής σε επικουρικό GIST. Η εμπειρία με ιματινίμπη σε ασθενείς με MDS/MPD που σχετίζονται με γονιδιακές αναδιατάξεις του PDGFR είναι πολύ περιορισμένη (βλ.
παράγραφο 5.1). Εκτός από τη νεοδιαγνωσθείσα χρόνια φάση της ΧΜΛ, δεν υπάρχουν ελεγχόμενες δοκιμές που να καταδεικνύουν κλινικό όφελος ή αυξημένη επιβίωση για αυτές τις νόσους.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά από ιατρό με εμπειρία στη θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών με αιματολογικές κακοήθειες και κακοήθη σαρκώματα, όπως αρμόζει.
Για δόσεις άλλες από 400 mg και 800mg (βλ. συστάσεις δοσολογίας κάτωθι) διατίθενται καψάκια των 100 mg.
Η συνταγογραφούμενη δόση πρέπει να χορηγείται από στόματος με το γεύμα και ένα μεγάλο ποτήρι νερó για να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος γαστρεντερικών ερεθισμών. Οι δόσεις των 400 mg ή των 600 mg θα πρέπει να χορηγούνται μια φορά την ημέρα, ενώ η ημερήσια δόση των 800 mg θα πρέπει να χορηγείται ως 400 mg δύο φορές την ημέρα, το πρωί και το βράδυ.
Για ασθενείς (παιδιά) που δεν μπορούν να καταπιούν τα καψάκια, το περιεχόμενό τους μπορεί να διαλυθεί σε ένα ποτήρι είτε μη-αεριούχου νερού είτε χυμού μήλου.Το εναιώρημα πρέπει να χορηγηθεί αμέσως μετά την παρασκευή του.
Επειδή οι μελέτες σε ζώα έδειξαν τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή και ο δυνητικός κίνδυνος για το ανθρώπινο έμβρυο είναι άγνωστος, στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας θα πρέπει να γίνεται σύσταση όταν ανοίγουν τα καψάκια να χειρίζονται το περιεχόμενο με προσοχή και να αποφεύγουν την επαφή με τα μάτια, το δέρμα ή να τα εισπνέουν (βλ. παράγραφο 4.6). Τα χέρια θα πρέπει να πλένονται αμέσως μετά το άνοιγμα των καψακίων.
Δοσολογία για ΧΜΛ σε ενήλικες ασθενείς Η συνιστώμενη δόση του Imatek είναι 400 mg/ημέρα για ενήλικες ασθενείς σε χρόνια φάση ΧΜΛ. Η χρόνια φάση ΧΜΛ ορίζεται όταν πληρούνται όλα τα ακόλουθα κριτήρια: βλάστες < 15% στο αίμα και στο μυελό των οστών, βασεόφιλα στο περιφερικό αίμα < 20%, αιμοπετάλια > 100 x 109/l.
Η συνιστώμενη δόση του Imatek είναι 600 mg/ημέρα για ενήλικες ασθενείς σε επιταχυνόμενη φάση. Η επιταχυνόμενη φάση ορίζεται από την παρουσία οποιουδήποτε από τα ακόλουθα: βλάστες ≥ 15% αλλά < 30% στο αίμα ή στο μυελό των οστών, βλάστες και προμυελοκύτταρα ≥ 30% στο αίμα ή στο μυελό των οστών (με την προϋπόθεση ότι οι βλάστες < 30%), βασεόφιλα στο περιφερικό αίμα ≥ 20%, αιμοπετάλια < 100 x 109/l, μη σχετιζόμενα με τη θεραπεία.
Η συνιστώμενη δόση του Imatek είναι 600 mg/ημέρα για ενήλικες ασθενείς με ΧΜΛ σε βλαστική κρίση.
Ως βλαστική κρίση ορίζεται η παρουσία βλαστών ≥ 30% στο αίμα ή στο μυελό των οστών ή η παρουσία εξωμυελικής νόσου άλλης από την ηπατοσπληνομεγαλία.
Διάρκεια αγωγής: Σε κλινικές δοκιμές, η θεραπευτική αγωγή με ιματινίμπη συνεχίστηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Το αποτέλεσμα της διακοπής της αγωγής μετά την επίτευξη πλήρους κυτταρογενετικής ανταπόκρισης δεν έχει διερευνηθεί.
Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο αυξήσεων της δόσης από 400 mg σε 600 mg ή σε 800 mg σε ασθενείς σε χρόνια φάση της νόσου ή από 600 mg σε 800 mg το μέγιστο (χορηγούμενα ως 400 mg δύο φορές ημερησίως) σε ασθενείς σε επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση χωρίς σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στο φάρμακο και σοβαρής, που δεν σχετίζεται με τη λευχαιμία, ουδετεροπενίας ή θρομβοπενίας στις ακόλουθες περιπτώσεις: εξέλιξη της νόσου (οποιαδήποτε χρονική στιγμή), αποτυχία να επιτευχθεί μια ικανοποιητική αιματολογική ανταπόκριση μετά από τουλάχιστον 3 μήνες θεραπευτικής αγωγής, αποτυχία να επιτευχθεί κυτταρογενετική ανταπόκριση μετά από 12 μήνες θεραπευτικής αγωγής, ή απώλεια μιας προγενέστερα επιτευχθείσας αιματολογικής ανταπόκρισης και/ή κυτταρογενετικής ανταπόκρισης. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά μετά από
κλιμάκωση της δόσης, δεδομένης της πιθανότητας για αυξημένη εμφάνιση ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε υψηλότερες δοσολογίες.
Δοσολογία για ΧΜΛ σε παιδιά Η δοσολογία σε παιδιά θα πρέπει να καθορίζεται με βάση την επιφάνεια σώματος (mg/m2). Σε παιδιά με ΧΜΛ σε χρόνια φάση και σε επιταχυνόμενη φάση ΧΜΛ συνιστάται δόση των 340 mg/m2την ημέρα (να μην γίνεται υπέρβαση της συνολικής δόσης των 800 mg). Η αγωγή μπορεί να χορηγηθεί ως μια ημερήσια δόση ή εναλλακτικά η ημερήσια δόση μπορεί να διαιρεθεί σε 2 χορηγήσεις, μια το πρωί και μια το βράδυ.
Η συνιστώμενη δοσολογία, προς το παρόν, βασίζεται σε μικρό αριθμό παιδιατρικών ασθενών (βλ.
παραγράφους 5.1 και 5.2).
Δεν υπάρχει εμπειρία με τη θεραπευτική αντιμετώπιση παιδιών ηλικίας κάτω των 2 ετών.
Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο αυξήσεων της δόσης από 340 mg/m2ημερησίως σε 570 mg/m2 ημερησίως (χωρίς να γίνεται υπέρβαση της συνολικής δόσης των 800 mg) σε παιδιά σε περίπτωση απουσίας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών και απουσίας σοβαρής ουδετεροπενίας ή θρομβοπενίας που δεν σχετίζεται με λευχαιμία στις ακόλουθες περιπτώσεις: εξέλιξη της νόσου (οποιαδήποτε χρονική στιγμή), αποτυχία να επιτευχθεί ικανοποιητική αιματολογική ανταπόκριση μετά από τουλάχιστον 3 μήνες αγωγής, αποτυχία να επιτευχθεί κυτταρογενετική ανταπόκριση μετά από 12 μήνες αγωγής ή απώλεια μιας προγενέστερα επιτευχθείσας αιματολογικής και/ή κυτταρογενετικής ανταπόκρισης. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά μετά από κλιμάκωση της δόσης, δεδομένης της πιθανότητας για αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών σε υψηλότερες δοσολογίες.
Δοσολογία για Ph+ ΟΛΛ σε ενήλικες ασθενείς Η συνιστώμενη δόση του Imatek είναι 600 mg/ημέρα για ενήλικες ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ. Αιματολόγοι ειδικοί στη διαχείριση αυτής της νόσου θα πρέπει να επιβλέπουν την αγωγή κατά τη διάρκεια όλων των φάσεων της φροντίδας.
Θεραπευτικό σχήμα: Με βάση τα υπάρχοντα δεδομένα, η ιματινίμπη έχει δειχθεί να είναι αποτελεσματική και ασφαλής όταν χορηγείται σε δόση 600 mg/ημέρα σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία κατά τη φάση εφόδου, στις φάσεις σταθεροποίησης και συντήρησης της χημειοθεραπείας (βλ.
παράγραφο 5.1) σε ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ΟΛΛ. Η διάρκεια της θεραπείας με ιματινίμπη μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με το επιλεχθέν θεραπευτικό πρόγραμμα αλλά γενικά οι μεγαλύτερες σε χρόνο εκθέσεις στην ιματινίμπη έχουν αποδώσει καλύτερα αποτελέσματα.
Σε ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική Ph+ ΟΛΛ, η μονοθεραπεία με ιματινίμπη στα 600 mg/ημέρα είναι ασφαλής, αποτελεσματική και μπορεί να χορηγείται μέχρι να παρατηρηθεί εξέλιξη της νόσου.
Δοσολογία για Ph+ ΟΛΛ σε παιδιά Η δοσολογία για τα παιδιά θα πρέπει να καθορίζεται με βάση την επιφάνεια σώματος (mg/m2). Συνιστάται δόση των 340 mg/m2 ημερησίως σε παιδιά με Ph+ ΟΛΛ (να μην υπερβαίνεται η συνολική δόση των 600 mg).
Δοσολογία για MDS/MPD Η συνιστώμενη δόση του Imatek είναι 400 mg/ημέρα για ενήλικες ασθενείς με MDS/MPD.
Διάρκεια αγωγής: Στη μοναδική κλινική δοκιμή που διεξήχθη έως τώρα, η αγωγή με ιματινίμπη συνεχίστηκε έως την εξέλιξη της νόσου (βλ. παράγραφο 5.1). Κατά τον χρόνο της ανάλυσης, η διάμεση διάρκεια αγωγής ήταν 47 μήνες (24 ημέρες - 60 μήνες).
Δοσολογία για HES/CEL Η συνιστώμενη δοσολογία του Imatek είναι 100 mg/ημέρα για ενήλικες ασθενείς με HES/CEL.
Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης από 100 mg σε 400 mg σε περίπτωση απουσίας ανεπιθύμητων ενεργειών εάν οι αξιολογήσεις καταδεικνύουν ανεπαρκή ανταπόκριση στη θεραπεία.
Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται για όσο ο ασθενής εξακολουθεί να έχει όφελος.
Δοσολογία για GIST Η συνιστώμενη δόση του Imatek είναι 400 mg/ημέρα για ενήλικες ασθενείς με μη-εγχειρήσιμο και/ή μεταστατικό κακόηθες GIST.
Υπάρχει περιορισμένος αριθμός δεδομένων ως προς το αποτέλεσμα της αύξησης της δόσης από 400 mg σε 600 mg ή σε 800 mg σε ασθενείς που παρουσίαζαν εξέλιξη στη χαμηλότερη δόση (βλ. παράγραφο 5.1).
Διάρκεια αγωγής: Σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με GIST, η θεραπεία με ιματινίμπη συνεχίστηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Κατά τον χρόνο της ανάλυσης, η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 7 μήνες (7 ημέρες έως 13 μήνες). Δεν έχει διερευνηθεί το αποτέλεσμα της διακοπής της θεραπείας μετά την επίτευξη της ανταπόκρισης.
Η συνιστώμενη δόση του Imatek είναι 400 mg/ημέρα για την επικουρική θεραπεία ενηλίκων ασθενών μετά από εκτομή GIST. Η βέλτιστη διάρκεια της θεραπείας δεν έχει τεκμηριωθεί. Η διάρκεια της θεραπείας κατά την κλινική δοκιμή που υποστήριζε αυτή την ένδειξη ήταν 36 μήνες (βλ. παράγραφο 5.1).
Δοσολογία για DFSP Η συνιστώμενη δόση του Imatek είναι 800 mg/ημέρα για ενήλικες ασθενείς με DFSP.
Ρύθμιση της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες Μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες Εάν μια σοβαρή μη αιματολογική ανεπιθύμητη ενέργεια αναπτυχθεί με τη χρήση του Imatek, η αγωγή θα πρέπει να διακοπεί μέχρις ότου υποχωρήσει το σύμβαμα. Κατόπιν, η αγωγή μπορεί να ξαναρχίσει καταλλήλως, ανάλογα με την αρχική σοβαρότητα του συμβάματος.
Εάν παρουσιαστούν αυξήσεις της χολερυθρίνης μεγαλύτερες από το τριπλάσιο του ανώτερου ορίου της φυσιολογικής τιμής (IULN) ή των ηπατικών τρανσαμινασών μεγαλύτερες από το πενταπλάσιο του ανώτερου ορίου της φυσιολογικής τιμής του κέντρου, η αγωγή με Imatek θα πρέπει να διακοπεί μέχρις ότου τα επίπεδα χολερυθρίνης επανέλθουν έως κάτω από 1,5 φορά του ανώτερου ορίου της φυσιολογικής τιμής και τα επίπεδα τρανσαμινασών έως κάτω από 2,5 φορές του ανώτερου ορίου της φυσιολογικής τιμής. Η αγωγή με Imatek μπορεί να συνεχιστεί σε μειωμένη ημερήσια δόση. Στους ενήλικες, η δόση πρέπει να μειωθεί από 400 mg σε 300 mg ή από 600 mg σε 400 mg ή από 800 mg σε 600 mg. Στα παιδιά η δόση πρέπει να μειωθεί από 340 mg/m2/ημέρα σε 260 mg/m2/ημέρα.
Αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες Συνιστάται μείωση της δόσης ή διακοπή της αγωγής για σοβαρή ουδετεροπενία και θρομβοπενία, όπως ενδείκνυται στον παρακάτω πίνακα.
Ρυθμίσεις της δόσης για ουδετεροπενία και θρομβοπενία:
HES/CEL (δόση ANC < 1,0 x 109/l 1. Διακοπή του Imatek μέχρι ANC ≥ 1,5 x 109/l και έναρξης 100 mg) και/ή αιμοπετάλια αιμοπετάλια ≥ 75 x 109/l.
< 50 x 109/l 2. Επανέναρξη αγωγής με το Imatek στην προηγούμενη δόση (δηλ. πριν τη σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια).
| Χρόνια φάση ΧΜΛ, MDS/MDP και GIST (δόση έναρξης 400 mg) HES/CEL (στη δόση των 400 mg) | ANC < 1,0 x 109/l και/ή αιμοπετάλια < 50 x 109/l | 1. Διακοπή του Imatek μέχρι ANC ≥ 1,5 x 109/l και αιμοπετάλια ≥ 75 x 109/l. 2. Επανέναρξη αγωγής με το Imatek στην προηγούμενη δόση (δηλ. πριν τη σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια). 3. Σε περίπτωση επανεμφάνισης ANC < 1,0 x 109/l και/ή αιμοπετάλια < 50 x 109/l, επανάληψη βήματος 1 και επανέναρξη του Imatek στη μειωμένη δόση των 300 mg. |
|---|---|---|
| Χρόνια φάση ΧΜΛ σε παιδιατρικούς ασθενείς (στη δόση 340 mg/m2) | ANC < 1,0 x 109/l και/ή αιμοπετάλια < 50 x 109/l | 1. Διακοπή του Imatek μέχρι ANC ≥ 1,5 x 109/l και αιμοπετάλια ≥ 75 x 109/l. 2. Επανέναρξη αγωγής με το Imatek στην προηγούμενη δόση (δηλ. πριν τη σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια). 3. Σε περίπτωση επανεμφάνισης ANC < 1,0 x 109/l και/ή αιμοπετάλια < 50 x 109/l, επανάληψη βήματος 1 και επανέναρξη του Imatek στη μειωμένη δόση των 260 mg/m2. |
| Επιταχυνόμενη φάση ΧΜΛ και βλαστική κρίση και Ph+ ΟΛΛ (δόση έναρξης 600 mg) | a ANC < 0,5 x 109/l και/ή αιμοπετάλια < 10 x 109/l | 1. Έλεγχος εάν η κυτταροπενία σχετίζεται με λευκοπενία (με στερνική παρακέντηση ή βιοψία). 2. Εάν η κυτταροπενία δεν σχετίζεται με λευχαιμία, μείωση της δόσης του Imatek στα 400 mg. 3. Εάν η κυτταροπενία εμμένει για 2 εβδομάδες, επιπλέον μείωση στα 300 mg. 4. Εάν η κυτταροπενία εμμένει για 4 εβδομάδες και εξακολουθεί να μην σχετίζεται με λευχαιμία, διακοπή του Imatek μέχρι ANC ≥ 1 x 109/l και αιμοπετάλια ≥ 20 x 109/l, κατόπιν επανέναρξη της αγωγής στα 300 mg. |
| Επιταχυνόμενη φάση ΧΜΛ και βλαστική κρίση σε παιδιατρικούς ασθενείς (δόση έναρξης 340 mg/m2) | a ANC < 0,5 x 109/l και/ή αιμοπετάλια < 10 x 109/l | 1. Έλεγχος εάν η κυτταροπενία σχετίζεται με λευκοπενία (με στερνική παρακέντηση ή βιοψία). 2. Εάν η κυτταροπενία δεν σχετίζεται με λευχαιμία, μείωση της δόσης του Imatek στα 260 mg/m2. 3. Εάν η κυτταροπενία εμμένει για 2 εβδομάδες, επιπλέον μείωση στα 200 mg/m2. 4. Εάν η κυτταροπενία εμμένει για 4 εβδομάδες και εξακολουθεί να μην σχετίζεται με λευχαιμία, διακοπή του Imatek μέχρι ANC ≥ 1 x 109/l και αιμοπετάλια ≥ 20 x 109/l, κατόπιν επανέναρξη της αγωγής στα 200 mg/m2. |
| DFSP (στη δόση των 800 mg) | ANC < 1,0 x 109/l και/ή αιμοπετάλια < 50 x 109/l | 1. Διακοπή του Imatek μέχρι ANC ≥ 1,5 x 109/l και αιμοπετάλια ≥ 75 x 109/l. 2. Επανέναρξη αγωγής με το Imatek στα 600 mg. 3. Σε περίπτωση επανεμφάνισης ANC < 1,0 x 109/l και/ή αιμοπετάλια < 50 x 109/l, επανάληψη βήματος 1 και επανέναρξη του Imatek στη μειωμένη δόση των 400 mg. |
| ANC = απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων |
a που εμφανίζεται μετά από τουλάχιστον 1 μήνα θεραπείας Ειδικοί πληθυσμοί Δεν υπάρχει εμπειρία σε παιδιά με ΧΜΛ ηλικίας κάτω των 2 ετών και με Ph+ ΟΛΛ ηλικίας κάτω του 1 έτους (βλ. παράγραφο 5.1). Η εμπειρία σε παιδιά με MDS/MPD, DFSP, GIST και HES/CEL είναι πολύ περιορισμένη.
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της ιματινίμπης σε παιδιά με MDS/MPD, DFSP, GIST και HES/CEL ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί σε κλινικές δοκιμές. Τα διαθέσιμα δεδομένα που έχουν δημοσιευθεί επί του παρόντος συνοψίζονται στην παράγραφο 5.1, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
Ηπατική ανεπάρκεια Η ιματινίμπη μεταβολίζεται κυρίως μέσω του ήπατος. Σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να χορηγείται ημερησίως η ελάχιστη συνιστώμενη δόση των 400 mg. Η δόση μπορεί να μειωθεί εάν δεν είναι ανεκτή (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.2).
Κατάταξη της ηπατικής δυσλειτουργίας:
| Ηπατική δυσλειτουργία | Δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας |
|---|---|
| Ήπια | Ολική χολερυθρίνη: = 1,5 ULN AST: > ULN (μπορεί να είναι φυσιολογική ή < ULN εάν η ολική χολερυθρίνη είναι > ULN) |
| Μέτρια | Ολική χολερυθρίνη: > 1,5–3,0 ULN AST: οποιαδήποτε τιμή |
| Σοβαρή | Ολική χολερυθρίνη: > 3–10 ULN AST: οποιαδήποτε τιμή |
ULN = ανώτατο όριο της φυσιολογικής τιμής για το εργαστήριο AST = ασπαρτική αμινοτρανσφεράση Νεφρική ανεπάρκεια Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ή σε αιμοκάθαρση θα πρέπει να χορηγείται η ελάχιστη συνιστώμενη δόση των 400 mg την ημέρα ως δόση έναρξης. Εντούτοις, σε αυτούς τους ασθενείς συνιστάται προσοχή. Η δόση μπορεί να ελαττωθεί εάν δεν είναι ανεκτή. Εάν είναι ανεκτή, η δόση μπορεί να αυξηθεί λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Άτομα μεγαλύτερης ηλικίας Η φαρμακοκινητική της ιματινίμπης δεν έχει μελετηθεί συγκεκριμένα σε μεγαλύτερης ηλικίας άτομα.
Δεν έχουν παρατηρηθεί σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές σχετιζόμενες με την ηλικία σε ενήλικες ασθενείς, σε κλινικές δοκιμές στις οποίες πάνω από το 20% των ασθενών που συμπεριελήφθησαν ήταν ηλικίας άνω των 65 ετών. Δεν είναι απαραίτητη ιδιαίτερη δοσολογική σύσταση σε μεγαλύτερης ηλικίας άτομα.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Όταν η ιματινίμπη συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, υπάρχει πιθανότητα για φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις. Απαιτείται προσοχή όταν η ιματινίμπη λαμβάνεται με αναστολείς πρωτεάσης, αζολικά αντιμυκητιασικά, συγκεκριμένες μακρολίδες (βλ. παράγραφο 4.5), υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. κυκλοσπορίνη, πιμοζίδη, τακρόλιμους, σιρόλιμους, εργοταμίνη, διεργοταμίνη, φεντανύλη, αλφεντανίλη, τερφεναδίνη, βορτεζομίμπη, δοκεταξέλη, κινιδίνη)
ή βαρφαρίνη και άλλα παράγωγα κουμαρίνης (βλ. παράγραφο 4.5).
Η ταυτόχρονη χρήση ιματινίμπης και φαρμακευτικών προϊόντων που επάγουν το CYP3A4 (π.χ.
δεξαμεθαζόνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη, φαινοβαρβιτάλη ή Hypericum perforatum, γνωστό επίσης ως βαλσαμόχορτο ή St. John’s wort) μπορεί να μειώσει σημαντικά την έκθεση στην ιματινίμπη, αυξάνοντας δυνητικά τον κίνδυνο θεραπευτικής αποτυχίας. Για αυτό το λόγο, η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 και ιματινίμπης θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5).
Υποθυρεοειδισμός Κλινικά περιστατικά υποθυρεοειδισμού έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με θυρεοειδοκτομή που υποβάλλονταν σε θεραπεία υποκατάστασης με λεβοθυροξίνη κατά τη διάρκεια αγωγής με ιματινίμπη (βλ. παράγραφο 4.5). Τα επίπεδα της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH) θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά σε αυτούς τους ασθενείς.
Ηπατοτοξικότητα Ο μεταβολισμός της ιματινίμπης είναι κυρίως ηπατικός και μόνο το 13% της απέκκρισης γίνεται μέσω των νεφρών. Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (ήπια, μέτρια ή σοβαρή) πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά οι μετρήσεις γενικής αίματος και των ηπατικών ενζύμων (βλ.
παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.2). Πρέπει να σημειωθεί ότι οι ασθενείς με GIST μπορεί να έχουν ηπατικές μεταστάσεις που θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε ηπατική δυσλειτουργία.
Περιστατικά ηπατικής βλάβης συμπεριλαμβανομένων της ηπατικής ανεπάρκειας και ηπατικής νέκρωσης έχουν παρατηρηθεί με την ιματινίμπη. Όταν η ιματινίμπη συνδυάζεται με σχήματα χημειοθεραπείας υψηλής δόσης, έχει διαπιστωθεί αύξηση στις σοβαρές ηπατικές αντιδράσεις. Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά σε περιπτώσεις που η ιματινίμπη συνδυάζεται με χημειοθεραπευτικά σχήματα που είναι επίσης γνωστό ότι σχετίζονται με ηπατική δυσλειτουργία (βλ.
παραγράφους 4.5 και 4.8).
Κατακράτηση υγρών Περιστατικά σοβαρής κατακράτησης υγρών (υπεζωκοτική συλλογή, οίδημα, πνευμονικό οίδημα, ασκίτης, επιπολής οίδημα) έχουν αναφερθεί σε περίπου 2,5% των νεοδιαγνωσθέντων με ΧΜΛ ασθενών που λαμβάνουν ιματινίμπη. Για αυτό το λόγο, συνιστάται ισχυρά οι ασθενείς να ζυγίζονται τακτικά. Μια μη αναμενόμενη ταχεία αύξηση του σωματικού βάρους θα πρέπει να διερευνάται προσεκτικά και εάν είναι απαραίτητο να λαμβάνονται τα απαραίτητα θεραπευτικά μέτρα και υποστηρικτική φροντίδα. Σε κλινικές δοκιμές, υπήρξε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης αυτών των συμβάντων σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας και σε εκείνους με προηγούμενο ιστορικό καρδιακής νόσου. Για αυτό τον λόγο, απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με καρδιακή δυσλειτουργία.
Ασθενείς με καρδιακή νόσο Οι ασθενείς με καρδιακή νόσο, με παράγοντες κινδύνου για καρδιακή ανεπάρκεια ή ιστορικό νεφρικής ανεπάρκειας θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και οποιοσδήποτε ασθενής με σημεία ή συμπτώματα που συνάδουν με καρδιακή ή νεφρική ανεπάρκεια θα πρέπει να αξιολογείται και να αντιμετωπίζεται θεραπευτικά.
Σε ασθενείς με υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο (HES) με λανθάνουσα διήθηση HES κυττάρων εντός του μυοκαρδίου, μεμονωμένα περιστατικά καρδιογενούς καταπληξίας/δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας έχουν συσχετιστεί με αποκοκκίωση των HES κυττάρων κατά την έναρξη της θεραπείας με ιματινίμπη.
Αναφέρθηκε ότι η κατάσταση κατέστη αναστρέψιμη με τη χορήγηση συστηματικών στεροειδών, τη λήψη μέτρων υποστήριξης του κυκλοφορικού και την προσωρινή διακοπή της ιματινίμπης. Καθώς καρδιακές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί όχι συχνά με την ιματινίμπη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διεξαγωγής μιας προσεκτικής αξιολόγησης του οφέλους/κινδύνου της θεραπείας με ιματινίμπη στον πληθυσμό με HES/CEL πριν την έναρξη της θεραπείας.
Οι μυελοδυσπλαστικές/μυελοϋπερπλαστικές νόσοι με γονιδιακές αναδιατάξεις του PDGFR ενδέχεται να σχετίζονται με υψηλά επίπεδα ηωσινόφιλων. Θα πρέπει συνεπώς να εξετάζεται το ενδεχόμενο αξιολόγησης από ειδικό καρδιολόγο, διενέργειας ηχοκαρδιογραφήματος και προσδιορισμού της τροπονίνης στον ορό σε ασθενείς με HES/CEL και σε ασθενείς με MDS/MPD που συνδέονται με υψηλά
επίπεδα ηωσινόφιλων πριν τη χορήγηση της ιματινίμπης. Εάν κάποιο από αυτά είναι μη φυσιολογικό, κατά την έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παρακολούθησης από ειδικό καρδιολόγο και προφυλακτικής χρήσης συστηματικών στεροειδών (1-2 mg/kg) για μια έως δύο εβδομάδες ταυτόχρονα με την ιματινίμπη.
Γαστρεντερικές αιμορραγίες Στη μελέτη με ασθενείς με μη-εγχειρήσιμο και/ή μεταστατικό GIST, αναφέρθηκαν τόσο γαστρεντερικές όσο και ενδοογκικές αιμορραγίες (βλ. παράγραφο 4.8). Με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα, δεν έχουν προσδιοριστεί προδιαθεσικοί παράγοντες (π.χ. μέγεθος όγκου, εντόπιση όγκου, διαταραχές πήξης) που να θέτουν τους ασθενείς με GIST σε υψηλότερο κίνδυνο για κάποιον από τους δύο τύπους αιμορραγίας.
Επειδή η αυξημένη αγγείωση και η τάση για αιμορραγία είναι μέρος της φύσης και της κλινικής πορείας των GIST, οι καθιερωμένες πρακτικές και διαδικασίες πρέπει να εφαρμόζονται σε όλους τους ασθενείς για την παρακολούθηση και αντιμετώπιση της αιμορραγίας.
Επιπλέον, κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία προϊόντων ιματινίμπης, σε ασθενείς με ΧΜΛ, ΟΛΛ και άλλες νόσους έχει αναφερθεί αγγειεκτασία γαστρικού άντρου (GAVE), μια σπάνια αιτία γαστρεντερικής αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.8). Εφόσον χρειάζεται, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας.
Σύνδρομο λύσης όγκου Λόγω της πιθανής εμφάνισης του συνδρόμου λύσης όγκου (TLS), συνιστάται αποκατάσταση της κλινικά σημαντικής αφυδάτωσης και θεραπεία των υψηλών επιπέδων ουρικού οξέος πριν την έναρξη της χορήγησης ιματινίμπης (βλ. παράγραφο 4.8).
Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β σε ασθενείς που είναι χρόνιοι φορείς αυτού του ιού έχει εμφανιστεί μετά τη χορήγηση αναστολέων της τυροσινικής κινάσης BCR-ABL. Ορισμένα περιστατικά είχαν ως αποτέλεσμα οξεία ηπατική ανεπάρκεια ή κεραυνοβόλο ηπατίτιδα οδηγώντας σε μεταμόσχευση ήπατος ή θανατηφόρο έκβαση.
Οι ασθενείς πρέπει να εξετάζονται για λοίμωξη από τον ιό HBV πριν από την έναρξη της θεραπείας με Imatek. Πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς που αντιδρούν θετικά στην ορολογική ανίχνευση της ηπατίτιδας Β (συμπεριλαμβανομένων εκείνων με ενεργό νόσο) και σε ασθενείς θετικούς στη λοίμωξη από τον HBV κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να ζητείται η συμβουλή ειδικών στην ηπατική νόσο και τη θεραπεία της ηπατίτιδας Β. Οι φορείς του HBV οι οποίοι χρήζουν θεραπείας με το Imatek πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ενεργού λοίμωξης από τον HBV κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για αρκετούς μήνες μετά τη λήξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8).
Φωτοτοξικότητα Η έκθεση στο άμεσο ηλιακό φως πρέπει να αποφεύγεται ή να ελαχιστοποιείται λόγω του κινδύνου φωτοτοξικότητας που σχετίζεται με τη θεραπεία ιματινίμπης. Θα πρέπει να δίδονται οδηγίες στους ασθενείς ώστε να χρησιμοποιούν μέτρα όπως προστατευτικό ρουχισμό και αντιηλιακό με υψηλό δείκτη προστασίας από τον ήλιο (SPF).
Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια Οι αναστολείς τυροσινικής κινάσης BCR-ABL (TKIs) έχουν συσχετιστεί με θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (ΤΜΑ), συμπεριλαμβανομένων μεμονωμένων περιστατικών για την ιματινίμπη (βλ.
παράγραφο 4.8). Εάν εμφανιστούν εργαστηριακά ή κλινικά ευρήματα που σχετίζονται με ΤΜΑ σε ασθενή που λαμβάνει ιματινίμπη, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται και να γίνεται διεξοδική αξιολόγηση για ΤΜΑ, συμπεριλαμβανομένης της δραστικότητας ADAMTS13 και του προσδιορισμού του αντισώματος αντι-ADAMTS13. Εάν το αντίσωμα αντι-ADAMTS13 είναι αυξημένο σε συνδυασμό με χαμηλή δραστικότητα ADAMTS13, η θεραπεία με ιματινίμπη δεν πρέπει να ξεκινήσει εκ νέου.
Εργαστηριακές εξετάσεις Γενικές εξετάσεις αίματος πρέπει να διεξάγονται τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιματινίμπη.
Η θεραπευτική αγωγή με ιματινίμπη ασθενών με ΧΜΛ έχει συσχετιστεί με ουδετεροπενία ή
θρομβοπενία. Ωστόσο, η εμφάνιση αυτών των κυτταροπενιών πιθανόν να σχετίζεται με το στάδιο της νόσου που αντιμετωπίζεται θεραπευτικά και ήταν πιο συχνές σε ασθενείς με ΧΜΛ σε επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση σε σύγκριση με ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια φάση. Η αγωγή με ιματινίμπη μπορεί να διακοπεί ή να μειωθεί η δόση, όπως συνιστάται στην παράγραφο 4.2.
Η ηπατική λειτουργία (τρανσαμινάσες, χολερυθρίνη, αλκαλική φωσφατάση) θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά σε ασθενείς που λαμβάνουν ιματινίμπη.
Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, η έκθεση στην ιματινίμπη του πλάσματος φαίνεται να είναι υψηλότερη από αυτή σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, πιθανόν λόγω του αυξημένου επιπέδου της αόξινης γλυκοπρωτεΐνης (AGP) στο πλάσμα, μιας πρωτεΐνης που δεσμεύεται με την ιματινίμπη, σε αυτούς τους ασθενείς. Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να χορηγείται η ελάχιστη δόση έναρξης. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή. Η δόση μπορεί να μειωθεί εάν δεν είναι ανεκτή (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Η μακροχρόνια θεραπεία με ιματινίμπη μπορεί να σχετίζεται με μια κλινικά σημαντική μείωση της νεφρικής λειτουργίας. Είναι σημαντικό, η νεφρική λειτουργία να αξιολογείται πριν από την έναρξη της θεραπείας με ιματινίμπη και να παρακολουθείται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας, με ιδιαίτερη προσοχή στους ασθενείς που παρουσιάζουν παράγοντες κινδύνου για νεφρική δυσλειτουργία. Εάν παρατηρηθεί νεφρική δυσλειτουργία, η κατάλληλη διαχείριση και αγωγή θα πρέπει να καθορίζονται σύμφωνα με τις πρότυπες κατευθυντήριες γραμμές θεραπείας.
Έχουν αναφερθεί περιστατικά καθυστέρησης της ανάπτυξης σε παιδιά και προ-έφηβους που λάμβαναν ιματινίμπη. Σε μια μελέτη παρατήρησης σε παιδιατρικό πληθυσμό με ΧΜΛ, αναφέρθηκε μια στατιστικά σημαντική (αλλά με αδιευκρίνιστη κλινική σημασία) μείωση στις διάμεσες βαθμολογίες τυπικής απόκλισης ύψους μετά από 12 και 24 μήνες αγωγής σε δυο μικρά υποσύνολα ανεξάρτητα από την εφηβική κατάσταση ή το φύλο. Συνιστάται στενή παρακολούθηση της ανάπτυξης των παιδιών που υποβάλλονται σε αγωγή με ιματινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8).
Έκδοχα To Imatek περιέχει λακτόζη (λακτόζη μονοϋδρική).
Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Δραστικές ουσίες που μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ιματινίμπης στο πλάσμα Ουσίες που αναστέλλουν τη δραστικότητα του ισοενζύμου CYP3A4 του κυτοχρώματος Ρ450 (π.χ.
αναστολείς πρωτεάσης όπως ινδιναβίρη, λοπιναβίρη/ριτοναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελαπρεβίρη, νελφιναβίρη και μποσεπρεβίρη, αζολικά αντιμυκητιασικά περιλαμβανομένων κετοκοναζόλης, ιτρακοναζόλης, ποσακοναζόλης και βορικοναζόλης, συγκεκριμένες μακρολίδες όπως ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη και τελιθρομυκίνη) μπορούν να μειώσουν το μεταβολισμό και να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ιματινίμπης. Υπήρξε μια σημαντική αύξηση στην έκθεση στην ιματινίμπη (η μέση C και η AUC της ιματινίμπης ανήλθαν σε 26% και 40%, αντίστοιχα) σε υγιή max άτομα, όταν συγχορηγήθηκε με μία εφάπαξ δόση κετοκοναζόλης (ένας αναστολέας του CYP3A4).
Συνιστάται προσοχή όταν χορηγείται η ιματινίμπη με αναστολείς της οικογένειας CYP3A4.
Δραστικές ουσίες που μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της ιματινίμπης στο πλάσμα Ουσίες που είναι επαγωγείς της δραστικότητας του CYP3A4 (π.χ. δεξαμεθαζόνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη, φαινοβαρβιτάλη, φωσφαινυτοΐνη, πριμιδόνη ή Hypericum perforatum, γνωστό επίσης ως βαλσαμόχορτο ή St. John’s wort) μπορεί να μειώσουν σημαντικά την έκθεση στην ιματινίμπη, αυξάνοντας δυνητικά τον κίνδυνο θεραπευτικής αποτυχίας. Προηγηθείσα θεραπεία με πολλαπλές δόσεις ριφαμπικίνης 600 mg ημερησίως, ακολουθούμενες από μια εφάπαξ δόση 400 mg ιματινίμπης, είχε ως αποτέλεσμα μείωση της C και της AUC κατά τουλάχιστον 54% και 74% των max (0-∞)
αντίστοιχων τιμών χωρίς θεραπεία με ριφαμπικίνη. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με κακοήθη γλοιώματα που έλαβαν θεραπεία με ιματινίμπη όσο λάμβαναν αντιεπιληπτικά
φάρμακα επαγωγής ενζύμων (EIAED) όπως καρβαμαζεπίνη, οξυκαρβαζεπίνη και φαινυτοΐνη. Η AUC πλάσματος για την ιματινίμπη μειώθηκε κατά 73% σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν λάμβαναν EIAEDs. Η ταυτόχρονη χρήση ριφαμπικίνης ή άλλων ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 και ιματινίμπης θα πρέπει να αποφεύγεται.
Δραστικές ουσίες που η συγκέντρωσή τους στο πλάσμα μπορεί να μεταβάλλεται από την ιματινίμπη Η ιματινίμπη αυξάνει τη μέση C και την AUC της σιμβαστατίνης (υπόστρωμα του CYP3A4) κατά 2 max έως και 3,5 φορές, αντίστοιχα, καταδεικνύοντας αναστολή του CΥP3A4 από την ιματινίμπη. Για αυτό το λόγο, συνιστάται προσοχή όταν χορηγείται ιματινίμπη μαζί με υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. κυκλοσπορίνη, πιμοζίδη, τακρόλιμους, σιρόλιμους, εργοταμίνη, διεργοταμίνη, φεντανύλη, αλφεντανίλη, τερφεναδίνη, βορτεζομίμπη, δοκεταξέλη και κινιδίνη). Η ιματινίμπη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση στο πλάσμα άλλων φαρμάκων που μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 (π.χ.
τριαζολο-βενζοδιαζεπίνες, διϋδροπυριδινικοί αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, ορισμένοι αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-CoA, π.χ. στατίνες, κλπ).
Λόγω του γνωστού αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας σε σχέση με τη χρήση ιματινίμπης (π.χ.
αιμορραγία), οι ασθενείς που χρήζουν αντιπηκτικής αγωγής θα πρέπει να λαμβάνουν χαμηλού μοριακού βάρους ή κλασσική ηπαρίνη, αντί των παραγώγων της κουμαρίνης όπως βαρφαρίνη.
In vitro, η ιματινίμπη αναστέλλει τη δραστικότητα του ισοενζύμου CYP2D6 του κυτοχρώματος Ρ450 σε συγκεντρώσεις παρόμοιες με αυτές που επηρεάζουν τη δραστικότητα του CYP3A4. Η ιματινίμπη στα 400 mg δύο φορές ημερησίως παρουσίασε ανασταλτική επίδραση στο μεταβολισμό της μετοπρολόλης που διαμεσολαβείται από το CYP2D6 με την C και την AUC της μετοπρολόλης να αυξάνονται κατά max περίπου 23% (90% CI [1,16-1,30]). Δεν φαίνεται να είναι απαραίτητες ρυθμίσεις της δόσης όταν η ιματινίμπη συγχορηγείται με υποστρώματα του CYP2D6, εντούτοις συνιστάται προσοχή με τα υποστρώματα του CYP2D6 με στενό θεραπευτικό εύρος όπως η μετοπρολόλη. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο κλινικής παρακολούθησης σε ασθενείς που λαμβάνουν μετοπρολόλη.
In vitro, η ιματινίμπη αναστέλλει την Ο-γλυκουρονιδίωση της παρακεταμόλης με τιμή Ki = 58,5 micromol/l. Η αναστολή αυτή δεν έχει παρατηρηθεί in vivo μετά τη χορήγηση ιματινίμπης 400 mg και παρακεταμόλης 1000 mg. Δεν έχουν μελετηθεί υψηλότερες δόσεις ιματινίμπης και παρακεταμόλης.
Συνιστάται, επομένως, προσοχή όταν η ιματινίμπη χρησιμοποιείται σε υψηλές δόσεις ταυτόχρονα με παρακεταμόλη.
Σε ασθενείς με θυρεοειδεκτομή που λαμβάνουν λεβοθυροξίνη, η έκθεση του πλάσματος στη λεβοθυροξίνη μπορεί να μειωθεί όταν συγχορηγείται ιματινίμπη (βλ. παράγραφο 4.4). Για αυτό το λόγο, συνιστάται προσοχή. Εντούτοις, ο μηχανισμός της παρατηρηθείσας αλληλεπίδρασης είναι προς το παρόν άγνωστος.
Σε ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ υπάρχει κλινική εμπειρία σχετικά με τη συγχορήγηση ιματινίμπης με χημειοθεραπεία (βλ. παράγραφο 5.1) αλλά οι αλληλεπιδράσεις φαρμάκου με φάρμακο μεταξύ της ιματινίμπης και των χημειοθεραπευτικών σχημάτων δεν έχουν χαρακτηριστεί επαρκώς. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της ιματινίμπης, όπως ηπατοτοξικότητα, μυελοκαταστολή ή άλλες, μπορεί να αυξηθούν και έχει αναφερθεί ότι η ταυτόχρονη χρήση με L-ασπαραγινάση θα μπορούσε πιθανόν να συσχετιστεί με αυξημένη ηπατοτοξικότητα (βλ. παράγραφο 4.8). Για αυτό το λόγο, η χρήση της ιματινίμπης σε συνδυασμό απαιτεί ιδιαίτερη προφύλαξη.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να ενημερώνονται να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 15 ημέρες μετά την παύση της θεραπείας με ιματινίμπη.
Kύηση Είναι περιορισμένα τα δεδομένα από τη χρήση της ιματινίμπης σε έγκυες γυναίκες. Έχουν υπάρξει
αναφορές μετά την κυκλοφορία προϊόντων ιματινίμπης για αυτόματες αποβολές και συγγενείς ανωμαλίες σε νεογνά από γυναίκες που έχουν λάβει ιματινίμπη. Ωστόσο, μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3) και ο δυνητικός κίνδυνος για το έμβρυο είναι άγνωστος. Η ιματινίμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο. Εάν χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, η ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται για τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.
Θηλασμός Είναι περιορισμένα τα δεδομένα για την κατανομή της ιματινίμπης στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε δύο γυναίκες που θήλαζαν, αποκάλυψαν ότι τόσο η ιματινίμπη όσο και ο δραστικός μεταβολίτης της μπορεί να κατανέμονται στο ανθρώπινο γάλα. Η αναλογία γάλακτος/πλάσματος που μελετήθηκε σε μία μόνο ασθενή καθορίστηκε στο 0,5 για την ιματινίμπη και στο 0,9 για τον μεταβολίτη, υποδηλώνοντας μεγαλύτερη κατανομή του μεταβολίτη στο γάλα. Λαμβάνοντας υπόψη την συνδυαζόμενη συγκέντρωση της ιματινίμπης και του μεταβολίτη και τη μέγιστη ημερήσια πρόσληψη γάλακτος από τα βρέφη, η συνολική έκθεση θα αναμένονταν να είναι χαμηλή (~10% μιας θεραπευτικής δόσης). Ωστόσο, καθώς οι επιδράσεις της έκθεσης του βρέφους σε χαμηλή δόση ιματινίμπης είναι άγνωστες, οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 15 ημέρες μετα την παύση της θεραπείας με ιματινίμπη.
Γονιμότητα Σε μη κλινικές μελέτες, δεν επηρεάστηκε η γονιμότητα των θηλυκών και αρσενικών αρουραίων παρόλο που παρατηρήθηκαν επιδράσεις σε αναπαραγωγικές παραμέτρους (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς που λάμβαναν ιματινίμπη όσον αφορά την επίδρασή της στη γονιμότητα και τη γαμετογένεση. Ασθενείς οι οποίοι ανησυχούν για τη γονιμότητά τους ενώ είναι σε θεραπεία με ιματινίμπη, πρέπει να συμβουλεύονται τον γιατρό τους.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι μπορεί να εμφανίσουν ανεπιθύμητες ενέργειες όπως ζάλη, θαμπή όραση ή υπνηλία κατά τη διάρκεια της αγωγής με ιματινίμπη. Για αυτό το λόγο, συνιστάται προσοχή κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Ασθενείς με κακοήθειες σε προχωρημένα στάδια μπορεί να έχουν πολυάριθμες, παρεμβαλλόμενες ιατρικές καταστάσεις που καθιστούν την αιτιολόγηση ανεπιθύμητων αντιδράσεων δύσκολο να αξιολογηθούν λόγω της ποικιλίας των συμπτωμάτων που σχετίζονται με την υποκείμενη νόσο, την εξέλιξή της και τη συγχορήγηση πολυάριθμων φαρμακευτικών προϊόντων.
Σε κλινικές δοκιμές με ΧΜΛ, διακοπή του φαρμάκου λόγω ανεπιθύμητων αντιδράσεων σχετιζόμενων με το φάρμακο, παρατηρήθηκε στο 2,4% των νεοδιαγνωσθέντων ασθενών, στο 4% των ασθενών με όψιμη χρόνια φάση μετά από αποτυχία της θεραπείας με ιντερφερόνη, στο 4% των ασθενών σε επιταχυνόμενη φάση μετά από αποτυχία της θεραπείας με ιντερφερόνη και στο 5% ασθενών με βλαστική κρίση μετά από αποτυχία της θεραπείας με ιντερφερόνη. Σε GIST, το φάρμακο της μελέτης διακόπηκε στο 4% των ασθενών λόγω ανεπιθύμητων αντιδράσεων σχετιζόμενων με το φάρμακο.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοιες σε όλες τις ενδείξεις, με δύο εξαιρέσεις. Παρατηρήθηκε μεγαλύτερη μυελοκαταστολή σε ασθενείς με ΧΜΛ από ότι σε ασθενείς με GIST, το οποίο πιθανόν να σχετίζεται με την υποκείμενη νόσο. Στη μελέτη με ασθενείς με μη-εγχειρήσιμο και/ή μεταστατικό GIST, 7 (5%) ασθενείς παρουσίασαν CTC Βαθμού 3/4 αιμορραγίες από το γαστρεντερικό (3 ασθενείς), αιμορραγίες εντός του όγκου (3 ασθενείς) ή και τις δύο (1 ασθενής). Οι εντοπίσεις των όγκων στο γαστρεντερικό μπορεί να είναι η πηγή των αιμορραγιών του γαστρεντερικού (βλ.
παράγραφο 4.4). Οι αιμορραγίες από το γαστρεντερικό και οι αιμορραγίες εντός του όγκου μπορεί να είναι σοβαρές και μερικές φορές θανατηφόρες. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις (≥ 10%) σχετιζόμενες με το φάρμακο και στις δύο καταστάσεις ήταν ήπια ναυτία, έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος, κόπωση, μυαλγία, μυϊκές κράμπες και εξάνθημα. Τα επιπολής οιδήματα ήταν ένα συχνό εύρημα σε όλες τις μελέτες και περιγράφηκαν κυρίως ως περικογχικά οιδήματα ή οιδήματα των
κάτω άκρων. Εντούτοις, αυτά τα οιδήματα ήταν σπανίως σοβαρά και μπορεί να αντιμετωπιστούν με διουρητικά, άλλα υποστηρικτικά μέτρα ή μειώνοντας τη δόση της ιματινίμπης.
Όταν η ιματινίμπη συνδυάστηκε με χημειοθεραπεία υψηλής δόσης σε ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ, παρατηρήθηκε παροδική ηπατοτοξικότητα με τη μορφή της αύξησης των τρανσαμινασών και της υπερχολερυθριναιμίας. Λαμβάνοντας υπόψη την περιορισμένη βάση δεδομένων ασφάλειας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα σε παιδιά είναι σε συμφωνία με το γνωστό προφίλ ασφάλειας ενηλίκων ασθενών με Ph+ ΟΛΛ. Η βάση δεδομένων ασφάλειας για τα παιδιά με Ph+ ΟΛΛ είναι πολύ περιορισμένη, ωστόσο δεν έχουν εντοπιστεί νέα ζητήματα για την ασφάλεια.
Διάφορες ανεπιθύμητες αντιδράσεις όπως υπεζωκοτική συλλογή, ασκίτης, πνευμονικό οίδημα και ταχεία αύξηση σωματικού βάρους με ή χωρίς επιπολής οίδημα μπορεί συγκεντρωτικά να περιγραφούν ως «κατακράτηση υγρών». Αυτές οι αντιδράσεις συνήθως μπορούν να αντιμετωπιστούν με προσωρινή διακοπή της ιματινίμπης και με διουρητικά και με άλλα κατάλληλα μέτρα υποστηρικτικής φροντίδας.
Ωστόσο, κάποιες από αυτές τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις μπορεί να είναι σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή και κάποιοι ασθενείς με βλαστική κρίση απεβίωσαν με πολύπλοκο κλινικό ιστορικό υπεζωκοτικής συλλογής, συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας και νεφρικής ανεπάρκειας.
Δεν υπήρξαν ιδιαίτερα ευρήματα σχετικά με την ασφάλεια σε παιδιατρικές κλινικές δοκιμές.
Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται ως περισσότερα από ένα μεμονωμένο περιστατικό κατατάσσονται παρακάτω, ανάλογα με την κατηγορία οργανικού συστήματος και τη συχνότητα: Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται με βάση την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά σειρά συχνότητας, με την πιο συχνή να αναφέρεται πρώτη.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες και οι συχνότητές τους παρατίθενται στον Πίνακα 1.
Πίνακας 1 Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | |||
|---|---|---|---|
| Όχι συχνές | Έρπητας ζωστήρας, απλός έρπητας, ρινοφαρυγγίτιδα, πνευμονία1, ιγμορίτιδα, κυτταρίτιδα, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, γρίπη, ουρολοίμωξη, γαστρεντερίτιδα, σήψη | ||
| Σπάνιες | Μυκητίαση | ||
| Μη γνωστές: | Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β* | ||
| Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες) | |||
| Σπάνιες | Σύνδρομο λύσης όγκου | ||
| Μη γνωστές | Αιμορραγία όγκου/νέκρωση όγκου* | ||
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | |||
| Μη γνωστές | Αναφυλακτική καταπληξία* | ||
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | |||
| Πολύ συχνές | Ουδετεροπενία, θρομβοπενία, αναιμία | ||
| Συχνές | Πανκυτταροπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία | ||
| Όχι συχνές | Θρομβοκυττάρωση, λεμφοπενία, καταστολή του μυελού των οστών, ηωσινοφιλία, λεμφαδενοπάθεια | ||
| Σπάνιες | Αιμολυτική αναιμία, | θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια | |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | |||
| Συχνές | Ανορεξία |
| Όχι συχνές | Υποκαλιαιμία, αύξηση της όρεξης, υποφωσφαταιμία, μείωση της όρεξης, αφυδάτωση, ουρική αρθρίτιδα, υπερουριχαιμία, υπερασβεστιαιμία, υπεργλυκαιμία, υπονατριαιμία |
|---|---|
| Σπάνιες | Υπερκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | |
| Συχνές | Αϋπνία |
| Όχι συχνές | Κατάθλιψη, μειωμένη γενετήσια ορμή, άγχος |
| Σπάνιες | Συγχυτική κατάσταση |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |
| Πολύ συχνές | Κεφαλαλγία2 |
| Συχνές | Ζάλη, παραισθησία, διαταραχή της γεύσης, υπαισθησία |
| Όχι συχνές | Ημικρανία, υπνηλία, συγκοπή, περιφερική νευροπάθεια, επηρεασμένη μνήμη, ισχιαλγία, σύνδρομο ανήσυχων ποδιών, τρόμος, εγκεφαλική αιμορραγία |
| Σπάνιες | Αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση, σπασμοί, οπτική νευρίτιδα |
| Μη γνωστές | Εγκεφαλικό οίδημα* |
| Οφθαλμικές διαταραχές | |
| Συχνές | Οίδημα βλεφάρου, αυξημένη δακρύρροια, αιμορραγία του επιπεφυκότα, επιπεφυκίτιδα, ξηροφθαλμία, θολή όραση |
| Όχι συχνές | Ερεθισμός οφθαλμού, πόνος του οφθαλμού, οίδημα του κόγχου, αιμορραγία του σκληρού, αιμορραγία του αμφιβληστροειδούς, βλεφαρίτιδα, οίδημα της ωχράς κηλίδας |
| Σπάνιες | Καταρράκτης, γλαύκωμα, οίδημα οπτικής θηλής |
| Μη γνωστές | Αιμορραγία του υαλοειδούς σώματος* |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | |
| Όχι συχνές | Ίλιγγος, εμβοές, απώλεια ακοής |
| Καρδιακές διαταραχές | |
| Όχι συχνές | Αίσθημα παλμών, ταχυκαρδία, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια3, πνευμονικό οίδημα |
| Σπάνιες | Αρρυθμία, κολπική μαρμαρυγή, καρδιακή ανακοπή, έμφραγμα του μυοκαρδίου, στηθάγχη, περικαρδιακή συλλογή |
| Μη γνωστές | Περικαρδίτιδα*, καρδιακός επιπωματισμός* |
| Αγγειακές διαταραχές4 | |
| Συχνές | Έξαψη, αιμορραγία |
| Όχι συχνές | Υπέρταση, αιμάτωμα, υποσκληρίδιο αιμάτωμα, περιφερική ψυχρότητα, υπόταση, φαινόμενο Raynaud |
| Μη γνωστές | Θρόμβωση/εμβολή* |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου | |
| Συχνές | Δύσπνοια, επίσταξη, βήχας |
| Όχι συχνές | Υπεζωκοτική συλλογή5, φαρυγγολαρυγγικό άλγος, φαρυγγίτιδα |
| Σπάνιες | Πλευριτικός πόνος, πνευμονική ίνωση, πνευμονική υπέρταση, πνευμονική αιμορραγία |
| Μη γνωστές | Οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια11*, διάμεση πνευμονοπάθεια* |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | |
| Πολύ συχνές | Ναυτία, διάρροια, έμετος, δυσπεψία, κοιλιακό άλγος6 |
| Συχνές | Μετεωρισμός, διάταση της κοιλίας, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, δυσκοιλιότητα, ξηροστομία, γαστρίτιδα |
| Όχι συχνές | Στοματίτιδα, εξέλκωση του στόματος, αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα7, ερυγή, μέλαινα, οισοφαγίτιδα, ασκίτης, γαστρικό έλκος, αιματέμεση, χειλίτιδα, δυσφαγία, παγκρεατίτιδα |
| Σπάνιες | Κολίτιδα, ειλεός, φλεγμονώδης νόσος του εντέρου |
|---|---|
| Μη γνωστές | Ειλεός/εντερική απόφραξη*, διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα*, εκκολπωματίτιδα*, γαστρικού άντρου αγγειεκτασία (GAVE)* |
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | |
| Συχνές | Αύξηση ηπατικών ενζύμων |
| Όχι συχνές | Υπερχολερυθριναιμία, ηπατίτιδα, ίκτερος |
| Σπάνιες | Ηπατική ανεπάρκεια8, ηπατική νέκρωση |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |
| Πολύ συχνές | Περικογχικό οίδημα, δερματίτιδα/έκζεμα/εξάνθημα |
| Συχνές | Κνησμός, οίδημα προσώπου, ξηροδερμία, ερύθημα, αλωπεκία, νυκτερινή εφίδρωση, αντίδραση από φωτοευαισθησία |
| Όχι συχνές | Φλυκταινώδες εξάνθημα, μώλωπας, αυξημένη εφίδρωση, κνίδωση, εκχύμωση, αυξημένη τάση εκχυμώσεων, υποτρίχωση, υποχρωματισμός δέρματος, αποφολιδωτική δερματίτιδα, ρήξη όνυχα, θυλακίτιδα, πετέχειες, ψωρίαση, πορφύρα, υπέρχρωση δέρματος, πομφολυγώδη εξανθήματα, υποδερματίτιδα12 |
| Σπάνιες | Οξεία εμπύρετος ουδετεροφιλική δερμάτωση (σύνδρομο Sweet), δυσχρωματισμός όνυχα, αγγειονευρωτικό οίδημα, φλυκταινώδες εξάνθημα, πολύμορφο ερύθημα, λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα, σύνδρομο Stevens-Johnson, οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση (AGEP) |
| Μη γνωστές | Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας*, λειχηνοειδής κεράτωση*, ομαλός λειχήνας*, τοξική επιδερμική νεκρόλυση*, φαρμακευτικό εξάνθημα με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS)*, ψευδοπορφυρία* |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | |
| Πολύ συχνές | Μυϊκοί σπασμοί και κράμπες, μυοσκελετικός πόνος συμπεριλαμβανομένης μυαλγίας9, αρθραλγία και οστικός πόνος10 |
| Συχνές | Οίδημα αρθρώσεων |
| Όχι συχνές | Δυσκαμψία μυών και αρθρώσεων |
| Σπάνιες | Μυϊκή αδυναμία, αρθρίτιδα, ραβδομυόλυση/μυοπάθεια |
| Μη γνωστές | Ανάγγειος νέκρωση/νέκρωση ισχίου*, καθυστέρηση της ανάπτυξης σε παιδιά* |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | |
| Όχι συχνές | Άλγος νεφρού, αιματουρία, οξεία νεφρική ανεπάρκεια, αυξημένη συχνότητα ούρησης |
| Μη γνωστές | Νεφρική ανεπάρκεια χρόνια |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού | |
| Όχι συχνές | Γυναικομαστία, στυτική δυσλειτουργία, μηνορραγία, ακανόνιστη έμμηνος ρύση, σεξουαλική δυσλειτουργία, άλγος θηλής μαστού, διόγκωση μαστού, οίδημα οσχέου |
| Σπάνιες | Αιμορραγικό ωχρό σωμάτιο/αιμορραγική κύστη ωοθήκης |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | |
| Πολύ συχνές | Κατακράτηση υγρών και οίδημα, κόπωση |
| Συχνές | Αδυναμία, πυρεξία, οίδημα ανά σάρκα, κρυάδες, ρίγη |
| Όχι συχνές | Θωρακικό άλγος, αίσθημα κακουχίας |
| Παρακλινικές εξετάσεις | |
| Πολύ συχνές | Αυξημένο σωματικό βάρος |
| Συχνές | Μειωμένο σωματικό βάρος |
| Όχι συχνές | Αυξημένη κρεατινίνη αίματος, αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος, αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση αίματος, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος |
Σπάνιες Αυξημένη αμυλάση αίματος * Αυτού του τύπου οι αντιδράσεις έχουν αναφερθεί κυρίως κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία προϊόντων ιματινίμπης. Σε αυτές περιλαμβάνονται αυθόρμητες αναφορές περιστατικών καθώς και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες από εν εξελίξει μελέτες, προγράμματα ευρείας πρόσβασης, κλινικές φαρμακολογικές μελέτες και διερευνητικές μελέτες πάνω σε μη εγκεκριμένες ενδείξεις.
Καθώς αυτές οι αντιδράσεις έχουν αναφερθεί από πληθυσμό αβέβαιου μεγέθους, δεν είναι πάντα δυνατός ο αξιόπιστος υπολογισμός της συχνότητάς τους ή η τεκμηρίωση μιας αιτιολογικής σχέσης με την έκθεση στην ιματινίμπη.
1 Πνευμονία αναφέρθηκε πιο συχνά σε ασθενείς με ΧΜΛ σε μετατροπή και σε ασθενείς με GIST.
2 Η κεφαλαλγία ήταν πιο συχνή σε ασθενείς με GIST.
3 Σε βάση ασθενοέτους, τα καρδιακά συμβάντα περιλαμβανομένης της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς με ΧΜΛ σε μετατροπή από ότι σε ασθενείς με χρόνια ΧΜΛ.
4 Η έξαψη ήταν πιο συχνή σε ασθενείς με GIST και η αιμορραγία (αιμάτωμα, αιμορραγία) ήταν πιο συχνή σε ασθενείς με GIST και με ΧΜΛ σε μετατροπή (ΧΜΛ σε επιταχυνόμενη φάση και ΧΜΛ σε βλαστική κρίση).
5 Υπεζωκοτική συλλογή αναφέρθηκε πιο συχνά σε ασθενείς με GIST και σε ασθενείς με ΧΜΛ σε μετατροπή (ΧΜΛ σε επιταχυνόμενη φάση και ΧΜΛ σε βλαστική κρίση) από ότι σε ασθενείς με χρόνια ΧΜΛ.
6+7 Κοιλιακό άλγος και αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς με GIST.
8 Έχουν αναφερθεί θανατηφόρα περιστατικά ηπατικής ανεπάρκειας ή ηπατικής νέκρωσης.
9 Μυοσκελετικός πόνος κατά τη διάρκεια θεραπείας με ιματινίμπη ή μετά τη διακοπή
παρατηρήθηκε μετά την κυκλοφορία προϊόντων ιματινίμπης.
10 Μυοσκελετικός πόνος και σχετικές ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς με ΧΜΛ από ότι σε ασθενείς με GIST.
11 Έχουν αναφερθεί θανατηφόρα περιστατικά σε ασθενείς με νόσο προχωρημένου σταδίου, σοβαρές λοιμώξεις, σοβαρή ουδετεροπενία και άλλες σοβαρές συνυπάρχουσες καταστάσεις.
12 Συμπεριλαμβανομένου οζώδους ερυθήματος.
Ανωμαλίες εργαστηριακών εξετάσεων Αιματολογικές διαταραχές Σε ΧΜΛ, κυτταροπενίες, ειδικά ουδετεροπενία και θρομβοπενία έχουν αποτελέσει ένα σταθερό εύρημα σε όλες τις μελέτες, με ένδειξη για μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης σε υψηλές δόσεις ≥ 750 mg (μελέτη φάσης Ι). Ωστόσο, η εμφάνιση των κυτταροπενιών ήταν σαφώς εξαρτημένη από το στάδιο της νόσου, τη συχνότητα των Βαθμού 3 ή 4 ουδετεροπενιών (ANC < 1,0 x 109/l) και θρομβοπενιών (αριθμός αιμοπεταλίων < 50 x 109/l), ούσα 4 με 6 φορές υψηλότερη σε βλαστική κρίση και σε επιταχυνόμενη φάση (59–64% και 44–63% για ουδετεροπενία και θρομβοπενία, αντίστοιχα) σε σύγκριση με τους νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς σε χρόνια φάση ΧΜΛ (16,7% ουδετεροπενία και 8,9% θρομβοπενία). Σε νεοδιαγνωσθέντες σε χρόνια φάση ΧΜΛ, Βαθμού 4 ουδετεροπενία (ANC < 0,5 x 109/l) και θρομβοπενία (αριθμός αιμοπεταλίων < 10 x 109/l), παρατηρήθηκαν στο 3,6% και σε ποσοστό < 1% των ασθενών, αντίστοιχα. Η διάμεση διάρκεια των ουδετεροπενικών και θρομβοπενικών επεισοδίων κυμάνθηκε συνήθως από 2 έως 3 εβδομάδες και από 3 έως 4 εβδομάδες, αντίστοιχα. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν συνήθως να αντιμετωπιστούν είτε με μείωση της δόσης, είτε με διακοπή της αγωγής με ιματινίμπη αλλά μπορεί σε σπάνιες περιπτώσεις να οδηγήσουν σε οριστική διακοπή της αγωγής. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΧΜΛ, οι πιο συχνές τοξικότητες που παρατηρήθηκαν ήταν Βαθμού 3 ή 4 κυτταροπενίες που συμπεριλάμβαναν ουδετεροπενία, θρομβοπενία και αναιμία.
Αυτές γενικά εμφανίζονται κατά τη διάρκεια των πρώτων μηνών θεραπείας.
Στη μελέτη με ασθενείς με μη-εγχερήσιμο και/ή μεταστατικό GIST, αναιμία Βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκε στο 5,4% και 0,7% των ασθενών, αντίστοιχα, και μπορεί να σχετίζεται με γαστρεντερική ή με αιμορραγία εντός του όγκου σε τουλάχιστον μερικούς από τους ασθενείς αυτούς. Ουδετεροπενία Βαθμού 3 και 4 παρατηρήθηκε στο 7,5% και 2,7% των ασθενών, αντίστοιχα, και Βαθμού 3 θρομβοπενία στο 0,7% των ασθενών. Κανένας ασθενής δεν ανέπτυξε Βαθμού 4 θρομβοπενία. Μείωση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων (WBC) και των ουδετερόφιλων παρουσιάστηκε κυρίως κατά τη διάρκεια των
πρώτων έξι εβδομάδων θεραπείας, με τιμές που παρέμεναν σχετικά σταθερές μετά από αυτό το διάστημα.
Βιοχημικές διαταραχές Σοβαρή αύξηση των τρανσαμινασών (< 5%) ή της χολερυθρίνης (< 1%) παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ΧΜΛ και αντιμετωπίστηκε συνήθως με μείωση της δόσης ή διακοπή (η διάμεση διάρκεια αυτών των επεισοδίων ήταν περίπου μια εβδομάδα). Η αγωγή διεκόπη οριστικά, λόγω ηπατικών εργαστηριακών διαταραχών, σε λιγότερο από 1% των ασθενών με ΧΜΛ. Σε ασθενείς με GIST (μελέτη Β2222), παρατηρήθηκαν στο 6,8% αυξήσεις ALT (αλανινική αμινοτρανσφεράση) Βαθμού 3 ή 4 και στο 4,8% αυξήσεις AST (ασπαρτική αμινοτρανσφεράση) Βαθμού 3 ή 4. Η αύξηση της χολερυθρίνης ήταν κάτω του 3%.
Υπήρξαν περιστατικά κυτταρολυτικής ή χολοστατικής ηπατίτιδας και ηπατικής ανεπάρκειας. Σε κάποια εξ αυτών η έκβαση ήταν θανατηφόρος, συμπεριλαμβανομένου ενός ασθενούς σε υψηλή δόση παρακεταμόλης.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β έχει αναφερθεί σε συνδυασμό με BCR-ABL TKI. Ορισμένα περιστατικά είχαν ως αποτέλεσμα οξεία ηπατική ανεπάρκεια ή κεραυνοβόλο ηπατίτιδα που οδήγησε σε μεταμόσχευση ήπατος ή θανατηφόρο έκβαση (βλ. παράγραφο 4.4).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα. Τηλ: +30 210 32040380/337. Φαξ: +30 210 6549585.
Ιστότοπος: http://www.eof.gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Η εμπειρία με δόσεις υψηλότερες από τη συνιστώμενη θεραπευτική δόση είναι περιορισμένη. Έχουν αναφερθεί μεμονωμένα περιστατικά υπερδοσολογίας με ιματινίμπη, αυθόρμητα και στη βιβλιογραφία.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται και να χορηγείται η κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία. Γενικά, η έκβαση των περιστατικών αυτών αναφέρθηκε ως «βελτίωση» ή «ανάρρωση». Περιστατικά τα οποία αναφέρθηκαν σε διαφορετικές δοσολογίες έχουν ως ακολούθως:
Ενήλικος πληθυσμός 1200 έως 1600 mg (κυμαινόμενη διάρκεια μεταξύ 1 έως 10 ημέρες): Ναυτία, έμετος, διάρροια, εξάνθημα, ερύθημα, οίδημα, διόγκωση, κόπωση, μυϊκοί σπασμοί, θρομβοπενία, πανκυτταροπενία, κοιλιακό άλγος, κεφαλαλγία, όρεξη μειωμένη.
1800 έως 3200 mg (έως και 3200 mg ημερησίως για 6 ημέρες): Αδυναμία, μυαλγία, κρεατινοφωσφοκινάση αυξημένη, χολερυθρίνη αυξημένη, γαστρεντερικό άλγος.
6400 mg (εφάπαξ δόση): Έγινε αναφορά στη βιβλιογραφία περιστατικού ενός ασθενούς ο οποίος παρουσίασε ναυτία, έμετο, κοιλιακό άλγος, πυρεξία, διόγκωση προσώπου, μειωμένο αριθμό ουδετερόφιλων, τρανσαμινάσες αυξημένες.
8 έως 10 g (εφάπαξ δόση): Έχουν αναφερθεί έμετος και γαστρεντερικό άλγος.
Ένας άρρην 3 ετών, ο οποίος εκτέθηκε σε δόση των 400 mg παρουσίασε έμετο, διάρροια και ανορεξία και άλλος ένας άρρην 3 ετών, ο οποίος εκτέθηκε σε δόση των 980 mg παρουσίασε μειωμένο αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων και διάρροια.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται και πρέπει να χορηγείται η κατάλληλη υποστηρικτική αγωγή.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της τυροσινικής κινάσης BCR-ABL, κωδικός ATC: L01ΕΑ01 Μηχανισμός δράσης Η ιματινίμπη είναι ένα μικρό μόριο αναστολέα της πρωτεϊνικής κινάσης της τυροσίνης που αναστέλλει ισχυρά τη δράση της Bcr-Abl κινάσης της τυροσίνης (ΤΚ), καθώς επίσης και ΤΚ διαφόρων υποδοχέων:
τον Kit, τον υποδοχέα για τον βλαστοκυτταρικό παράγοντα (SCF) που κωδικοποιείται από το c-kit πρώτο-ογκογονίδιο, τους υποδοχείς της περιοχής της δισκοϊδίνης (DDR1 και DDR2), τον υποδοχέα του παράγοντα διέγερσης αποικιών (CSF-1R) και τους υποδοχείς του αυξητικού παράγοντα των αιμοπεταλίων άλφα και βήτα (PDGFR-alpha και PDGFR-beta). Η ιματινίμπη επιπλέον μπορεί να αναστείλει κυτταρικές διεργασίες που διαμεσολαβούνται από την ενεργοποίηση τέτοιων κινασών υποδοχέων.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η ιματινίμπη είναι ένας αναστολέας της πρωτεϊνικής κινάσης της τυροσίνης ο οποίος αναστέλλει ισχυρά την Bcr-Abl κινάση της τυροσίνης σε επίπεδo in vitro, κυτταρικό και in vivo. Η χημική ένωση επιλεκτικά αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και επάγει την απόπτωση σε κυτταρικές σειρές θετικές για τη χρωμοσωμική μετατόπιση Bcr-Abl, όπως επίσης σε νεαρά λευχαιμικά κύτταρα ασθενών με ΧΜΛ θετική στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας και ασθενών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ).
In vivo, η χημική ένωση δείχνει αντινεοπλασματική δραστηριότητα ως μοναδικός παράγοντας σε μοντέλα ζώων που χρησιμοποιούνται κύτταρα όγκων θετικά στη χρωμοσωμική μετατόπιση Bcr-Abl.
Η ιματινίμπη είναι επίσης ένας αναστολέας των κινασών της τυροσίνης πρωτειϊνών του υποδοχέα PDGF-R για τον αυξητικό παράγοντα που παράγεται από τα αιμοπετάλια (PDGF), και c-Kit του βλαστοκυτταρικού παράγοντα (SCF) και αναστέλλει τις διαμεσολαβούμενες από τον PDGF και τον SCF κυτταρικές διεργασίες. In vitro, η ιματινίμπη αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και επάγει την απόπτωση σε κύτταρα γαστρεντερικού στρωματικού όγκου (GIST), τα οποία εκφράζουν μια ενεργό kit μετάλλαξη. Στην παθογένεση των MDS/MPD, HES/CEL και DFSP, έχουν εμπλακεί η ιδιοσυστατική ενεργοποίηση του υποδοχέα PDGF ή των πρωτεϊνικών κινασών της τυροσίνης Abl ως αποτέλεσμα της σύντηξης με διαφορετικές συνεργατικές πρωτεΐνες ή της ιδιοσυστατικής παραγωγής PDGF. Η ιματινίμπη αναστέλλει τη διαδικασία μεταγωγής σήματος και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων που προκαλείται από την απορυθμισμένη δραστικότητα των PDGFR και της κινάσης Abl.
Κλινικές μελέτες σε χρόνια μυελογενή λευχαιμία Η αποτελεσματικότητα της ιματινίμπης βασίζεται στα συνολικά ποσοστά αιματολογικής και κυτταρογενετικής ανταπόκρισης και στην επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου. Εκτός από τη νεοδιαγνωσθείσα χρόνια φάση της ΧΜΛ, δεν υπάρχουν ελεγχόμενες δοκιμές που να καταδεικνύουν κλινικό όφελος, όπως βελτίωση στα σχετιζόμενα με τη νόσο συμπτώματα ή αυξημένη επιβίωση.
Τρεις μεγάλες, διεθνείς, ανοιχτού σχεδιασμού, μη ελεγχόμενες, φάσης ΙΙ μελέτες διεξήχθησαν σε ασθενείς με ΧΜΛ θετική στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph+) σε προχωρημένο στάδιο, σε βλαστική ή σε επιταχυνόμενη νόσο, με άλλες Ph+ λευχαιμίες ή με ΧΜΛ σε χρόνια φάση, στους οποίους προγενέστερη θεραπεία με ιντερφερόνη άλφα (IFN) είχε αποβεί ανεπιτυχής. Μια μεγάλη, ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρική, διεθνής, τυχαιοποιημένη φάσης ΙΙΙ μελέτη διεξήχθη σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ΧΜΛ. Επιπλέον, παιδιά έλαβαν αγωγή σε δύο μελέτες φάσης Ι και σε μια μελέτη φάσης ΙΙ.
Σε όλες τις κλινικές μελέτες το 38–40% των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 60 ετών και το 10–12% των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 70 ετών.
Χρόνια φάση, νεοδιαγνωσθείσα φάση Αυτή η μελέτη φάσης ΙΙΙ σε ενήλικες ασθενείς συνέκρινε την αγωγή με ιματινίμπη ως μοναδικού παράγοντα θεραπείας με την συνδυασμένη αγωγή ιντερφερόνης-άλφα (IFN) και κυταραβίνης (Αra-C). Σε ασθενείς με απουσία ανταπόκρισης (απουσία πλήρους αιματολογικής ανταπόκρισης (CHR) στους 6 μήνες, αύξηση λευκών αιμοσφαιρίων (WBC), απουσία μέγιστης κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (ΜCyR) στους 24 μήνες), απώλεια ανταπόκρισης (απώλεια CHR ή MCyR) ή σοβαρή δυσανεξία στη θεραπεία, επετράπη η μετάβασή τους στο εναλλακτικό θεραπευτικό σκέλος. Στο σκέλος της ιματινίμπης, οι ασθενείς έλαβαν 400 mg ημερησίως. Στο σκέλος της ΙFN, οι ασθενείς έλαβαν μια δόση στόχο IFN της τάξης των 5 MIU/m2/ημέρα υποδορίως σε συνδυασμό με υποδόρια Αra-C 20 mg/m2/ημέρα για 10 ημέρες/μήνα.
Συνολικά, 1.106 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν, 553 σε κάθε σκέλος. Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη της μελέτης ήταν καλώς ισορροπημένα ανάμεσα στα δύο σκέλη. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 51 έτη (εύρος 18– 70 έτη) με 21,9% των ασθενών ηλικίας ≥ 60 ετών. Υπήρχαν 59% άρρενες και 41% θήλεις ασθενείς. Το 89,9% των ασθενών ήταν καυκάσιας φυλής και το 4,7% ήταν μαύρης φυλής. Επτά έτη μετά την ένταξη του τελευταίου ασθενή, η διάμεση διάρκεια της θεραπείας πρώτης γραμμής ήταν 82 και 8 μήνες στα σκέλη ιματινίμπης και IFN, αντίστοιχα. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας δεύτερης γραμμής με την ιματινίμπη ήταν 64 μήνες. Συνολικά, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία ιματινίμπης πρώτης γραμμής, η κατά μέσο όρο ημερήσια δόση που χορηγήθηκε ήταν 406 ± 76 mg. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της μελέτης είναι η επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου. Ως εξέλιξη καθορίστηκε οποιοδήποτε από τα ακόλουθα συμβάματα: εξέλιξη σε επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση, θάνατος, απώλεια CHR ή ΜcyR ή σε ασθενείς στους οποίους δεν επιτυγχάνεται CHR, αυξανόμενος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων παρά την κατάλληλη θεραπευτική αντιμετώπιση. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία είναι η μέγιστη κυτταρογενετική ανταπόκριση, η αιματολογική ανταπόκριση, η μοριακή ανταπόκριση (αξιολόγηση της ελάχιστης υπολειπόμενης νόσου), ο χρόνος έως την επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση και η επιβίωση. Τα δεδομένα ανταπόκρισης παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2 Ανταπόκριση στη μελέτη νεοδιαγνωσθείσας ΧΜΛ (δεδομένα 84 μηνών)
Ιματινίμπη IFN+Ara-C (Καλύτερα ποσοστά ανταπόκρισης) n=553 n=553 Αιματολογική ανταπόκριση CHR ποσοστό n (%) 534 (96,6%)* 313 (56,6%)* [95% CI] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%] Κυτταρογενετική ανταπόκριση Μέγιστη ανταπόκριση n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)* [95% CI] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%] Πλήρης CyR n (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)* Μερική CyR n (%) 34 (6,1%) 65 (11,8%)
Μοριακή ανταπόκριση** Μέγιστη ανταπόκριση στους 12 μήνες (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6% Μέγιστη ανταπόκριση στους 24 μήνες (%) 73/104=70,2% 3/12=25% Μέγιστη ανταπόκριση στους 84 μήνες (%) 102/116=87,9% 3/4=75%
* p<0,001, ακριβής έλεγχος του Fischer ** ποσοστά μοριακής ανταπόκρισης βάσει των διαθέσιμων δειγμάτων Κριτήρια αιματολογικής ανταπόκρισης (όλες οι ανταποκρίσεις επιβεβαιώνονταν μετά από διάστημα 4 εβδομάδων):
Αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων < 10 x 109/l, αιμοπετάλια < 450 x 109/l, μυελοκύτταρα+μεταμυελοκύτταρα < 5% στο αίμα, όχι βλάστες και προμυελοκύτταρα στο αίμα, βασεόφιλα < 20%, όχι εξωμυελική συμμετοχή Κριτήρια κυτταρογενετικής ανταπόκρισης: πλήρης (0% Ph+ μετάφαση), μερική (1–35%), μικρή (36– 65%) ή ελάχιστη (66–95%). Μια μέγιστη ανταπόκριση (0–35%) συνδυάζει τόσο πλήρεις όσο και μερικές ανταποκρίσεις.
Κριτήρια μέγιστης μοριακής ανταπόκρισης: στο περιφερικό αίμα, μείωση ≥ 3 λογαρίθμων στην ποσότητα των Bcr-Abl μεταγράφων (μέτρηση της ανάστροφης μεταγραφάσης με δοκιμασία real time ποσοτική PCR) σε σχέση με μια προτυποποιημένη βασική τιμή αναφοράς.
Τα ποσοστά της πλήρους αιματολογικής ανταπόκρισης, της μέγιστης κυτταρογενετικής ανταπόκρισης και της πλήρους κυτταρογενετικής ανταπόκρισης στη θεραπεία πρώτης γραμμής εκτιμήθηκαν, χρησιμοποιώντας την προσέγγιση Kaplan-Meier, όπου αυτοί που δεν ανταποκρίθηκαν δεν υπολογίστηκαν την ημέρα της τελευταίας εξέτασης. Χρησιμοποιώντας αυτή την προσέγγιση, τα εκτιμώμενα αθροιστικά ποσοστά ανταπόκρισης για τη θεραπεία πρώτης γραμμής με ιματινίμπη παρουσίασαν βελτίωση από τους 12 μήνες θεραπείας έως τους 84 μήνες θεραπείας όπως παρακάτω: CHR από 96,4% σε 98,4% και CCyR από 69,5% σε 87,2%, αντίστοιχα.
Κατά την παρακολούθηση 7 ετών, υπήρξαν 93 (16,8%) συμβάματα εξέλιξης στο σκέλος της ιματινίμπης:
σε 37 (6,7%) εμπλέκονταν εξέλιξη σε επιταχυνόμενη φάση/βλαστική κρίση, σε 31 (5,6%) απώλεια της MCyR, σε 15 (2,7%) απώλεια της CHR ή αύξηση των λευκών αιμοσφαιρίων και σε 10 (1,8%) μη συσχετιζόμενοι με ΧΜΛ θάνατοι. Αντιθέτως, υπήρξαν 165 (29,8%) συμβάματα στο σκέλος IFN+Ara-C, εκ των οποίων τα 130 εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια της πρώτης γραμμής θεραπεία με IFN+Ara-C.
Το εκτιμώμενο ποσοστό ασθενών χωρίς εξέλιξη της νόσου σε επιταχυνόμενη φάση ή σε βλαστική κρίση στους 84 μήνες ήταν σημαντικά υψηλότερο στο σκέλος της ιματινίμπης σε σύγκριση με το σκέλος ΙNF (92,5% έναντι 85,1%, p<0,001). Το ετήσιο ποσοστό της εξέλιξης στην επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση μειώθηκε με το χρόνο στη θεραπεία και ήταν μικρότερο από 1% ετησίως στο τέταρτο και πέμπτο έτος. Το εκτιμώμενο ποσοστό επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου στους 84 μήνες ήταν 81,2% στο σκέλος της ιματινίμπης και 60,6% στο σκέλος ελέγχου (p<0,001). Τα ετήσια ποσοστά της εξέλιξης σε οποιονδήποτε τύπο για την ιματινίμπη επίσης μειώθηκαν με το χρόνο.
Ένα σύνολο 71 (12,8%) και 85 (15,4%) ασθενών απεβίωσε στις ομάδες ιματινίμπης και IFN+Ara-C, αντίστοιχα. Στους 84 μήνες, η εκτιμώμενη συνολική επιβίωση είναι 86,4% (83, 90) έναντι 83,3% (80, 87)
στις τυχαιοποιημένες ομάδες ιματινίμπης και IFN+Ara-C, αντίστοιχα (p=0,073, δοκιμασία λογαριθμικής ιεραρχικής κατάταξης). Αυτό το καταληκτικό σημείο, χρόνος-έως-σύμβαμα, επηρεάζεται ισχυρά από το υψηλό κλάσμα χιασμού από IFN+Ara-C στην ιματινίμπη. Το αποτέλεσμα της θεραπείας με ιματινίμπη στην επιβίωση σε χρόνια φάση, σε νεοδιαγνωσθείσα ΧΜΛ, εξετάστηκε περαιτέρω σε μια αναδρομική ανάλυση των παραπάνω αναφερόμενων δεδομένων για την ιματινίμπη με τα πρωταρχικά δεδομένα από μια άλλη μελέτη Φάσης III όπου χρησιμοποιήθηκε IFN+Ara-C (n=325) με πανομοιότυπο θεραπευτικό σχήμα. Σε αυτή την αναδρομική ανάλυση, καταδείχθηκε (p<0,001) υπεροχή της ιματινίμπης έναντι του IFN+Ara-C στη συνολική επιβίωση. Μέσα σε χρονικό διάστημα 42 μηνών απεβίωσαν 47 (8,5%) ασθενείς σε ιματινίμπη και 63 ασθενείς (19,4%) σε IFN+Ara-C.
Ο βαθμός της κυτταρογενετικής και μοριακής ανταπόκρισης είχε μια σαφή επίδραση στις μακροχρόνιες εκβάσεις ασθενών με ιματινίμπη. Ενώ ένα εκτιμώμενο ποσοστό 96% (93%) των ασθενών με CCyR (PCyR) στους 12 μήνες ήταν ελεύθερο εξέλιξης σε επιταχυνόμενη φάση/βλαστική κρίση στους 84 μήνες, μόνο το 81% των ασθενών χωρίς MCyR στους 12 μήνες ήταν ελεύθερο εξέλιξης σε επιταχυνόμενη ΧΜΛ στους 84 μήνες (p<0,001 συνολικά, p=0,25 μεταξύ CCyR και PCyR). Σε ασθενείς με μείωση σε Bcr-Abl μετάγραφα τουλάχιστον 3 λογαρίθμων στους 12 μήνες, η πιθανότητα να παραμείνουν ελεύθεροι εξέλιξης σε επιταχυνόμενη φάση/βλαστική κρίση ήταν 99% στους 84 μήνες. Παρόμοια ευρήματα βρέθηκαν με βάση μια 18 μηνών ανάλυση χρονικών σημείων.
Σε αυτή τη μελέτη, οι κλιμακώσεις δόσης ήταν επιτρεπτές από 400 mg σε 600 mg ημερησίως, και στη συνέχεια από 600 mg ημερησίως σε 800 mg ημερησίως. Μετά από 42 μήνες παρακολούθησης, 11 ασθενείς παρουσίασαν επιβεβαιωμένη απώλεια (μέσα σε χρονικό διάστημα 4 εβδομάδων) της κυτταρογενετικής τους ανταπόκρισης. Από τους 11 αυτούς ασθενείς, σε 4 ασθενείς αυξήθηκε η δόση στα 800 mg ημερησίως, εκ των οποίων, 2 επανέκτησαν την κυτταρογενετική τους ανταπόκριση (1 μερικώς και 1 πλήρως, στον τελευταίο επιτεύχθηκε επίσης και μοριακή ανταπόκριση) ενώ από τους 7 ασθενείς στους οποίους δεν αυξήθηκε η δόση, μόνον ένας επανέκτησε πλήρη κυτταρογενετική ανταπόκριση. Το ποσοστό κάποιων ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν υψηλότερο στους 40 ασθενείς στους οποίους η δόση αυξήθηκε στα 800 mg ημερησίως σε σύγκριση με τον πληθυσμό των ασθενών πριν την αύξηση της δόσης (n=551).
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αιμορραγίες από το γαστρεντερικό, επιπεφυκίτιδα και αύξηση των τρανσαμινασών ή της χολερυθρίνης. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε χαμηλότερη ή ίδια συχνότητα εμφάνισης.
Χρόνια φάση, Αποτυχία στην ιντερφερόνη 532 ενήλικες ασθενείς έλαβαν δόση έναρξης 400 mg. Οι ασθενείς κατανεμήθηκαν σε τρεις βασικές κατηγορίες: αιματολογική αποτυχία (29%), κυτταρογενετική αποτυχία (35%) ή δυσανεξία στην ιντερφερόνη (36%). Οι ασθενείς είχαν λάβει προηγουμένως για ένα διάμεσο χρονικό διάστημα 14 μηνών, θεραπεία με IFN σε δόσεις ≥ 25 x 106 IU/εβδομάδα και ήταν όλοι σε όψιμη χρόνια φάση, με διάμεσο χρόνο διάγνωσης 32 μήνες. Η πρωτεύουσα μεταβλητή αποτελεσματικότητας της μελέτης ήταν το ποσοστό της μέγιστης κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (πλήρης συν μερική ανταπόκριση, 0 έως 35% Ph+ μεταφάσεων στο μυελό των οστών).
Σε αυτή τη μελέτη, στο 65% των ασθενών επιτεύχθηκε μέγιστη κυτταρογενετική ανταπόκριση, η οποία ήταν πλήρης στο 53% (επιβεβαιωμένη στο 43%) των ασθενών (Πίνακας 3). Μία πλήρης αιματολογική ανταπόκριση επιτεύχθηκε στο 95% των ασθενών.
Επιταχυνόμενη φάση Εισήχθησαν 235 ενήλικες ασθενείς σε φάση επιταχυνόμενης νόσου. Οι πρώτοι 77 ξεκίνησαν με 400 mg, το πρωτόκολλο κατόπιν τροποποιήθηκε για να επιτρέψει μεγαλύτερη δοσολογία και οι υπόλοιποι 158 ασθενείς ξεκίνησαν με 600 mg.
Η πρωτεύουσα μεταβλητή αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό της αιματολογικής ανταπόκρισης, αναφερόμενο είτε ως πλήρης αιματολογική ανταπόκριση, καμία ένδειξη για λευχαιμία (π.χ. κάθαρση από τους βλάστες από το μυελό και το αίμα αλλά χωρίς πλήρη περιφερική αιματολογική αποκατάσταση, όπως στις πλήρεις ανταποκρίσεις), είτε ως επαναφορά στη χρόνια φάση ΧΜΛ. Επιβεβαιωμένη αιματολογική ανταπόκριση επιτεύχθηκε στο 71,5% των ασθενών (Πίνακας 3). Σημαντικό ήταν το γεγονός ότι στο 27,7% των ασθενών επιτεύχθηκε μέγιστη κυτταρογενετική ανταπόκριση, η οποία ήταν πλήρης στο 20,4% (επιβεβαιωμένη στο 16%) των ασθενών. Για τους ασθενείς που έλαβαν 600 mg, οι τρέχουσες εκτιμήσεις για τη διάμεση επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου και τη συνολική επιβίωση ήταν 22,9 και 42,5 μήνες, αντίστοιχα.
Μυελοειδής βλαστική κρίση Εισήχθησαν 260 ασθενείς με μυελοειδή βλαστική κρίση. 95 (37%) είχαν λάβει προηγούμενα χημειοθεραπεία για αγωγή είτε της επιταχυνόμενης φάσης ή της βλαστικής κρίσης («προθεραπευθέντες ασθενείς») ενώ 165 (63%) δεν είχαν λάβει προηγούμενα χημειοθεραπεία («μη θεραπευθέντες ασθενείς»). Οι πρώτοι 37 ασθενείς ξεκίνησαν με 400 mg, το πρωτόκολλο κατόπιν τροποποιήθηκε για να επιτρέψει μεγαλύτερη δοσολογία και οι υπόλοιποι 223 ασθενείς ξεκίνησαν με 600 mg.
Η πρωτεύουσα μεταβλητή αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό της αιματολογικής ανταπόκρισης, αναφερόμενο είτε ως πλήρης αιματολογική ανταπόκριση, καμία ένδειξη για λευχαιμία, είτε ως επαναφορά στη χρόνια φάση ΧΜΛ χρησιμοποιώντας τα ίδια κριτήρια με αυτά της μελέτης στην επιταχυνόμενη φάση. Σε αυτή τη μελέτη, στο 31% των ασθενών επιτεύχθηκε αιματολογική ανταπόκριση (36% των ασθενών που δεν είχαν λάβει προηγούμενα αγωγή και 22% των ασθενών που είχαν ήδη λάβει αγωγή). Το ποσοστό της ανταπόκρισης ήταν επίσης υψηλότερο στους ασθενείς που έλαβαν 600 mg (33%) συγκρινόμενο με τους ασθενείς που έλαβαν 400 mg (16%, p=0,0220). Η ισχύουσα εκτίμηση της διάμεσης επιβίωσης των ασθενών που δεν είχαν λάβει προηγούμενα αγωγή και των ασθενών που είχαν ήδη λάβει αγωγή ήταν 7,7 και 4,7 μήνες, αντίστοιχα.
Λεμφοειδής βλαστική κρίση Περιορισμένος αριθμός ασθενών εισήχθη σε μελέτες φάσης Ι (n=10). To ποσοστό της αιματολογικής ανταπόκρισης ήταν 70% με διάρκεια 2–3 μήνες.
Πίνακας 3 Ανταπόκριση σε μελέτες ενηλίκων ασθενών με ΧΜΛ
| Μελέτη 0110 δεδομένα 37 μηνών Χρόνια φάση, αποτυχία της IFN (n=532) | Μελέτη 0109 δεδομένα 40,5 μηνών Επιταχυνόμενη φάση (n=235) | Μελέτη 0102 δεδομένα 38 μηνών Μυελοειδής βλαστική κρίση (n=260) | |
|---|---|---|---|
| % των ασθενών (CI ) 95% | |||
| Αιματολογική ανταπόκριση1 Πλήρης αιματολογική ανταπόκριση (CHR) Καμία ένδειξη για λευχαιμία (NEL) Επαναφορά σε χρόνια φάση (RTC) | 95% (92,3–96,3) 95% Δεν ισχύει Δεν ισχύει | 71% (65,3–77,2) 42% 12% 17% | 31% (25,2–36,8) 8% 5% 18% |
| Μέγιστη κυτταρογενετική ανταπόκριση2 Πλήρης (Επιβεβαιωμένη3) [95% CI] Μερική | 65% (61,2–69,5) 53% (43%) [38,6–47,2] 12% | 28% (22,0–33,9) 20% (16%) [11,3–21,0] 7% | 15% (11,2–20,4) 7% (2%) [0,6–4,4] 8% |
| 1 Κριτήρια αιματολογικής ανταπόκρισης (όλες οι ανταποκρίσεις επιβεβαιώνονταν μετά από διάστημα 4 εβδομάδων): CHR: Μελέτη 0110 [αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων < 10 x 109/l, αιμοπετάλια < 450 x 109/l, μυελοκύτταρα+μεταμυελοκύτταρα < 5% στο αίμα, όχι βλάστες και προμυελοκύτταρα στο αίμα, βασεόφιλα < 20%, όχι εξωμυελική συμμετοχή] και στις μελέτες 0102 και 0109 [απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων 1,5 x 109/l, αιμοπετάλια 100 x 109/l, όχι βλάστες στο αίμα, βλάστες στο μυελό των οστών (ΒΜ) < 5% και όχι εξωμυελική νόσος] NEL: Ίδια κριτήρια όπως για CHR αλλά απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων 1 x 109/l και αιμοπετάλια 20 x 109/l (0102 και 0109 μόνο) RTC: < 15% βλάστες σε μυελό των οστών και περιφερικό αίμα (ΡΒ), < 30% βλάστες+προμυελοκύτταρα σε μυελό των οστών και περιφερικό αίμα, < 20% βασεόφιλα σε περιφερικό αίμα, όχι εξωμυελική νόσος εκτός από σπλήνα και ήπαρ (μόνο για 0102 και 0109). BM = μυελός των οστών, PB = περιφερικό αίμα 2 Κριτήρια κυτταρογενετικής ανταπόκρισης: Μια μέγιστη ανταπόκριση συνδυάζει τόσο την πλήρη όσο και τη μερική ανταπόκριση: πλήρης (0% Ph+ μεταφάσεις), μερική (1–35%) 3 Πλήρης κυτταρογενετική ανταπόκριση επιβεβαιωμένη από μια δεύτερη κυτταρογενετική αξιολόγηση μυελού των οστών που διενεργήθηκε τουλάχιστον ένα μήνα μετά την αρχική μελέτη μυελού των οστών. |
Συνολικά 26 παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας < 18 ετών είτε σε χρόνια φάση ΧΜΛ (n=11) ή με ΧΜΛ σε βλαστική κρίση ή με Ph+ οξεία λευχαιμία (n=15) εισήχθησαν σε μια δοκιμή φάσης Ι κλιμάκωσης της δόσης. Αυτός ήταν ένας πληθυσμός που είχε προηγούμενα υποβληθεί σε έντονη αγωγή, καθώς το 46% είχε λάβει προηγούμενα BMT και το 73% είχε λάβει πολυπαραγοντική χημειοθεραπεία. Οι ασθενείς έλαβαν αγωγή με δόσεις ιματινίμπης 260 mg/m2/ημέρα (n=5), 340 mg/m2/ημέρα (n=9), 440 mg/m2/ημέρα (n=7) και 570 mg/m2/ημέρα (n=5). Από τους 9 ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια φάση και τα διαθέσιμα κυτταρογενετικά δεδομένα, σε 4 (44%) και σε 3 (33%) επιτεύχθηκε πλήρη και μερική κυτταρογενετική ανταπόκριση, αντίστοιχα, για ποσοστό MCyR 77%.
Ένα σύνολο 51 παιδιατρικών ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα και μη θεραπευμένη ΧΜΛ σε χρόνια φάση εισήχθη σε μια ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρική, μονήρους σκέλους φάσης ΙΙ δοκιμή. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με ιματινίμπη 340 mg/m2/ημέρα, χωρίς διακοπές σε περίπτωση απουσίας τοξικότητας που περιορίζει τη δόση. Η αγωγή με ιματινίμπη επάγει μια γρήγορη ανταπόκριση σε νεοδιαγνωσθέντες παιδιατρικούς ασθενείς με ΧΜΛ με CHR σε ποσοστό 78% μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας. Το υψηλό ποσοστό CHR συνοδεύεται από την ανάπτυξη πλήρους κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (CCyR) σε ποσοστό 65% που είναι συγκρίσιμο με τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες. Επιπρόσθετα, μερική κυτταρογενετική ανταπόκριση (PCyR) παρατηρήθηκε στο 16% για MCyR 81%. H πλειονότητα των ασθενών, στους οποίους επιτεύχθηκε κυτταρογενετική ανταπόκριση CCyR, την ανέπτυξε μεταξύ του μήνα 3 και 10 με διάμεσo χρόνο ανταπόκρισης 5,6 μήνες κατ’ εκτίμηση Kaplan-Meier.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την ιματινίμπη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη χρόνια μυελογενή λευχαιμία θετική για χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (χρωμοσωμική μετατόπιση bcr-abl) (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Κλινικές μελέτες σε Ph+ ΟΛΛ Νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ΟΛΛ Σε μια ελεγχόμενη μελέτη (ADE10) ιματινίμπης έναντι χημειοθεραπείας εφόδου σε 55 ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα νόσο, ηλικίας 55 ετών και άνω, η ιματινίμπη χρησιμοποιούμενη ως μονοθεραπεία οδήγησε σε σημαντικά υψηλότερο ποσοστό πλήρους αιματολογικής ανταπόκρισης σε σχέση με τη χημειοθεραπεία (96,3% έναντι 50%, p=0,0001). Όταν χορηγήθηκε θεραπεία διάσωσης με ιματινίμπη σε ασθενείς που δεν είχαν καμία ανταπόκριση ή είχαν μικρή ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία, σε 9 (81,8%) από τους 11 ασθενείς επιτεύχθηκε πλήρης αιματολογική ανταπόκριση. Το συγκεκριμένο κλινικό αποτέλεσμα συσχετίστηκε με υψηλότερη μείωση των bcr-abl μεταγράφων στους ασθενείς που έλαβαν ιματινίμπη σε σύγκριση με το σκέλος χημειοθεραπείας, μετά από 2 εβδομάδες θεραπείας (p=0,02). Όλοι οι ασθενείς έλαβαν ιματινίμπη και χημειοθεραπεία σταθεροποίησης (βλ. Πίνακα 4)
μετά τη χημειοθεραπεία εφόδου και τα επίπεδα των bcr-abl μεταγράφων ήταν ίδια και στα δύο σκέλη θεραπείας στις 8 εβδομάδες. Όπως ήταν αναμενόμενο βάσει του σχεδιασμού της μελέτης, δεν παρατηρήθηκε διαφορά στη διάρκεια της ύφεσης, την επιβίωση ελεύθερη νόσου ή τη συνολική επιβίωση, αν και οι ασθενείς με πλήρη μοριακή ανταπόκριση και οι οποίοι εξακολουθούσαν να έχουν ελάχιστη υπολειπόμενη νόσο, είχαν καλύτερη έκβαση όσον αφορά τόσο τη διάρκεια της ύφεσης (p=0,01) όσο και την επιβίωση ελεύθερη νόσου (p=0,02).
Τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν σε έναν πληθυσμό 211 ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ΟΛΛ σε τέσσερις μη ελεγχόμενες κλινικές μελέτες (AAU02, ADE04, AJP01 και AUS01) συμφωνούν με τα αποτελέσματα που περιγράφηκαν παραπάνω. Η ιματινίμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία εφόδου (βλ. Πίνακα 4) οδήγησε σε ποσοστό πλήρους αιματολογικής ανταπόκρισης 93% (147 από τους 158 αξιολογήσιμους ασθενείς) και σε ποσοστό μέγιστης κυτταρογενετικής ανταπόκρισης 90% (19 από τους 21 αξιολογήσιμους ασθενείς). Το ποσοστό πλήρους μοριακής ανταπόκρισης ήταν 48% (49 από τους 102 αξιολογήσιμους ασθενείς). Η επιβίωση ελεύθερη νόσου (DFS) και η συνολική επιβίωση (OS)
σταθερά υπερέβησαν το 1 έτος και ήταν ανώτερες της ιστορικής ομάδας ελέγχου (DFS p<0,001, OS p<0,0001) σε δύο μελέτες (AJP01 και AUS01).
Πίνακας 4 Χημειοθεραπευτικό σχήμα που χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με ιματινίμπη
| Μελέτη ADE10 | |
|---|---|
| Θεραπεία εισαγωγής | Από στόματος, DEX 10 mg/m2 ημέρες 1-5. CP 200 mg/m2 i.v., ημέρες 3, 4, 5. MTX 12 mg ενδορραχιαία, ημέρα 1 |
| Επίτευξη ύφεσης | Από στόματος, DEX 10 mg/m2 ημέρες 6-7, 13-16. VCR 1 mg i.v., ημέρες 7, 14. IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), ημέρες 7, 8, 14, 15. CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) ημέρα 1. Ara-C 60 mg/m2 i.v., ημέρες 22-25, 29-32 |
| Θεραπεία | MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), ημέρες 1, 15. |
| σταθεροποίησης I, III, V | Από στόματος, 6-MP 25 mg/m2, ημέρες 1-20 |
|---|---|
| Θεραπεία σταθεροποίησης II, IV | Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), ημέρες 1-5. VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), ημέρες 1-5 |
| Μελέτη AAU02 | |
| Θεραπεία εφόδου (de novo Ph+ ΟΛΛ) | Δαουνορουβικίνη 30 mg/m2 i.v., ημέρες 1-3, 15-16. VCR 2 mg συνολική δόση i.v., ημέρες 1, 8, 15, 22. CP 750 mg/m2 i.v., ημέρες 1, 8. Από στόματος πρεδνιζόνη 60 mg/m2, ημέρες 1-7, 15-21. Από στόματος IDA 9 mg/m2, ημέρες 1-28. MTX 15 mg ενδορραχιαία, ημέρες 1, 8, 15, 22. Ara-C 40 mg ενδορραχιαία, ημέρες 1, 8, 15, 22. Μεθυλπρεδνιζολόνη 40 mg ενδορραχιαία, ημέρες 1, 8, 15, 22 |
| Σταθεροποίηση (de novo Ph+ ΟΛΛ) | Ara-C 1.000 mg/m2/12 h i.v. (3 h), ημέρες 1-4. Μιτοξανθρόνη 10 mg/m2 i.v. ημέρες 3-5. MTX 15 mg ενδορραχιαία, ημέρα 1. Μεθυλπρεδνιζολόνη 40 mg ενδορραχιαία, ημέρα 1 |
| Μελέτη ADE04 | |
| Θεραπεία εισαγωγής | Από στόματος DEX 10 mg/m2, ημέρες 1-5. CP 200 mg/m2 i.v., ημέρες 3-5. MTX 15 mg ενδορραχιαία, ημέρα 1 |
| Θεραπεία εφόδου I | Από στόματος DEX 10 mg/m2, ημέρες 1-5. VCR 2 mg i.v., ημέρες 6, 13, 20. Δαουνορουβικίνη 45 mg/m2 i.v., ημέρες 6-7, 13-14 |
| Θεραπεία εφόδου II | CP 1 g/m2 i.v. (1 h), ημέρες 26, 46. Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), ημέρες 28-31, 35-38, 42-45. Από στόματος 6-MP 60 mg/m2, ημέρες 26-46 |
| Θεραπεία σταθεροποίησης | Από στόματος DEX 10 mg/m2, ημέρες 1-5. Βινδεσίνη 3 mg/m2 i.v., ημέρα 1. MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h), ημέρα 1. Ετοποσίδη 250 mg/m2 i.v. (1 h) ημέρες 4-5. Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), ημέρα 5 |
| Μελέτη AJP01 | |
| Θεραπεία εφόδου | CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), ημέρα 1. Δαουνορουβικίνη 60 mg/m2 i.v. (1 h), ημέρες 1-3. Βινκριστίνη 1,3 mg/m2 i.v., ημέρες 1, 8, 15, 21. Από στόματος πρεδνιζολόνη 60 mg/m2/ημέρα |
| Θεραπεία σταθεροποίησης | Εναλλακτικό χημειοθεραπευτικό σχήμα: υψηλής δόσης χημειοθεραπεία με MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), ημέρα 1 και Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), ημέρες 2-3, για 4 κύκλους. |
| Συντήρηση | VCR 1,3 g/m2 i.v., ημέρα 1. Πρεδνιζολόνη 60 mg/m2 από στόματος, ημέρες 1-5 |
| Μελέτη AUS01 | |
| Θεραπεία εισαγωγής- σταθεροποίησης | Hyper-CVAD σχήμα: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), ημέρες 1-3. Βινκριστίνη 2 mg i.v., ημέρες 4, 11. Δοξορουβικίνη 50 mg/m2 i.v. (24 h), ημέρα 4. DEX 40 mg/ημέρα τις ημέρες 1-4 και 11-14, εναλλάσσοντας με MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), ημέρα 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), ημέρες 2-3 (συνολικά από 8 κύκλους) |
| Συντήρηση | VCR 2 mg i.v. μηνιαίως για 13 μήνες. Από στόματος πρεδνιζολόνη 200 mg, 5 ημέρες μηνιαίως για 13 μήνες |
| Όλα τα θεραπευτικά σχήματα περιλαμβάνουν χορήγηση στεροειδών για προφύλαξη του ΚΝΣ. | |
| Ara-C: αραβινοσίδη της κυτοσίνης, CP: κυκλοφωσφαμίδη, DEX: δεξαμεθαζόνη, MTX: μεθοτρεξάτη, 6- MP: 6-μερκαπτοπουρίνη, VM26: τενιποσίδη, VCR: βινκριστίνη, IDA: ιδαρουβικίνη, i.v.: ενδοφλέβια |
Στη μελέτη I2301, συνολικά 93 παιδιά, έφηβοι και νεαροί ενήλικες ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ (από 1 έως 22 ετών) εισήχθησαν σε μια ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρική, διαδοχικής κοόρτης, μη τυχαιοποιημένη δοκιμή φάσης ΙΙΙ, και υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ιματινίμπη (340 mg/m2/ημέρα) σε συνδυασμό με εντατική χημειοθεραπεία μετά τη θεραπεία εφόδου. Η ιματινίμπη χορηγήθηκε κατά διαστήματα στις ομάδες 1-5, με αυξάνουσα διάρκεια και νωρίτερη έναρξη της ιματινίμπης από ομάδα σε ομάδα, όπου η ομάδα 1 λάμβανε τη χαμηλότερη σε ένταση αγωγή και η ομάδα 5 την υψηλότερη σε ένταση αγωγή ιματινίμπης (μεγαλύτερη διάρκεια σε ημέρες με συνεχή ημερήσια δοσολογία ιματινίμπης κατά τη διάρκεια των πρώτων κύκλων χημειοθεραπείας). Η συνεχής ημερήσια έκθεση στην ιματινίμπη νωρίς κατά τη διάρκεια της αγωγής σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία στην ομάδα 5 των ασθενών (n = 50) βελτίωσε την 4-ετών επιβίωση ελεύθερη συμβαμάτων (EFS) συγκριτικά με τους ιστορικούς μάρτυρες (n = 120), οι οποίοι έλαβαν την καθιερωμένη χημειοθεραπεία χωρίς ιματινίμπη (69,6% έναντι 31,6%, αντίστοιχα). Η εκτιμώμενη 4-ετών συνολική επιβίωση (ΟS) στους ασθενείς της ομάδας 5 ήταν 83,6% συγκριτικά με 44,8% στους ιστορικούς μάρτυρες. 20 από τους 50 ασθενείς (40%) στην ομάδα 5 έλαβαν μόσχευμα αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων.
Πίνακας 5 Χημειοθεραπευτικό σχήμα που χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με ιματινίμπη στη μελέτη I2301
| Σχήμα 1 σταθεροποίησης (3 εβδομάδες) | VP-16 (100 mg/m2/ημέρα, IV): ημέρες 1-5 Ιφωσφαμίδη (1,8 g/m2/ημέρα, IV): ημέρες 1-5 MESNA (360 mg/m2/δόση q3h, x 8 δόσεις/ημέρα, IV): ημέρες 1-5 G-CSF (5 μg/kg, SC): ημέρες 6-15 ή μέχρι ANC > 1500 μετά την κατώτατη τιμή Μεθοτρεξάτη IT (προσαρμοσμένη στην ηλικία): ημέρα 1 ΜΟΝΟ Τριπλή θεραπεία IT (προσαρμοσμένη στην ηλικία): ημέρα 8, 15 |
|---|---|
| Σχήμα 2 σταθεροποίησης (3 εβδομάδες) | Μεθοτρεξάτη (5 g/m2 πέραν των 24 ωρών, IV): ημέρα 1 Λευκοβορίνη (75 mg/m2 στην ώρα 36, IV. 15 mg/m2 IV ή PO q6h x 6 δόσεις) iii: ημέρες 2 και 3 Τριπλή θεραπεία IT (προσαρμοσμένη στην ηλικία): ημέρα 1 ARA-C (3 g/m2/δόση q12h x 4, IV): ημέρες 2 και 3 G-CSF (5 μg/kg, SC): ημέρες 4-13 ή μέχρι ANC > 1500 μετά την κατώτατη τιμή |
| Σχήμα 1 επανεφόδου (3 εβδομάδες) | VCR (1,5 mg/m2/ημέρα, IV): ημέρες 1, 8, και 15 DAUN (45 mg/m2/ημέρα bolus, IV): ημέρες 1 και 2 CPM (250 mg/m2/δόση q12h x 4 δόσεις, IV): ημέρες 3 και 4 PEG-ASP (2500 IU/m2, IM): ημέρα 4 G-CSF (5 μg/kg, SC): ημέρες 5-14 ή μέχρι ANC > 1500 μετά την κατώτατη τιμή Τριπλή θεραπεία IT (προσαρμοσμένη στην ηλικία): ημέρες 1 και 15 DEX (6 mg/m2/ημέρα, PO): ημέρες 1-7 και 15-21 |
| Σχήμα 1 εντατικοποίησης (9 εβδομάδες) | Μεθοτρεξάτη (5 g/m2 πέραν των 24 ωρών, IV): ημέρες 1 και 15 Λευκοβορίνη (75 mg/m2 στην ώρα 36, IV. 15 mg/m2 IV ή PO q6h x 6 δόσεις) iii: ημέρες 2, 3, 16, και 17 Τριπλή θεραπεία IT (προσαρμοσμένη στην ηλικία): ημέρες 1 και 22 VP-16 (100 mg/m2/ημέρα, IV): ημέρες 22-26 CPM (300 mg/m2/ημέρα, IV): ημέρες 22-26 MESNA (150 mg/m2/ημέρα, IV): ημέρες 22-26 G-CSF (5 μg/kg, SC): ημέρες 27-36 ή μέχρι ANC > 1500 μετά την κατώτατη τιμή ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): ημέρες 43, 44 L-ASP (6000 IU/m2, IM): ημέρα 44 |
| Σχήμα 2 επανεφόδου (3 εβδομάδες) | VCR (1,5 mg/m2/ημέρα, IV): ημέρες 1, 8 και 15 DAUN (45 mg/m2/ημέρα bolus, IV): ημέρες 1 και 2 CPM (250 mg/m2/δόση q12h x 4 δόσεις, iv): ημέρες 3 και 4 PEG-ASP (2500 IU/m2, IM): ημέρα 4 G-CSF (5 μg/kg, SC): ημέρες 5-14 ή μέχρι ANC > 1500 μετά την κατώτατη τιμή |
| Τριπλή θεραπεία IT (προσαρμοσμένη στην ηλικία): ημέρες 1 και 15 DEX (6 mg/m2/ημέρα, PO): ημέρες 1-7 και 15-21 | |
|---|---|
| Σχήμα 2 εντατικοποίησης (9 εβδομάδες) | Μεθοτρεξάτη (5 g/m2 πέραν των 24 ωρών, IV): ημέρες 1 και 15 Λευκοβορίνη (75 mg/m2 στην ώρα 36, IV. 15 mg/m2 IV ή PO q6h x 6 δόσεις) iii: ημέρες 2, 3, 16, και 17 Τριπλή θεραπεία IT (προσαρμοσμένη στην ηλικία): ημέρες 1 και 22 VP-16 (100 mg/m2/ημέρα, IV): ημέρες 22-26 CPM (300 mg/m2/ημέρα, IV): ημέρες 22-26 MESNA (150 mg/m2/ημέρα, IV): ημέρες 22-26 G-CSF (5 μg/kg, SC): ημέρες 27-36 ή μέχρι ANC > 1500 μετά την κατώτατη τιμή ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): ημέρες 43, 44 L-ASP (6000 IU/m2, IM): ημέρα 44 |
| Συντήρηση (κύκλοι 8 εβδομάδων) Κύκλοι 1–4 | MTX (5 g/m2 πέραν των 24 ωρών, IV): ημέρα 1 Λευκοβορίνη (75 mg/m2 στην ώρα 36, IV. 15 mg/m2 IV ή PO q6h x 6 δόσεις) iii: ημέρες 2 και 3 Τριπλή θεραπεία IT (προσαρμοσμένη στην ηλικία): ημέρες 1, 29 VCR (1,5 mg/m2, IV): ημέρες 1, 29 DEX (6 mg/m2/ημέρα PO): ημέρες 1-5, 29-33 6-MP (75 mg/m2/ημέρα, PO): ημέρες 8-28 Μεθοτρεξάτη (20 mg/m2/εβδομάδα, PO): ημέρες 8, 15, 22 VP-16 (100 mg/m2, IV): ημέρες 29-33 CPM (300 mg/m2, IV): ημέρες 29-33 MESNA IV ημέρες 29-33 G-CSF (5 μg/kg, SC): ημέρες 34-43 |
| Συντήρηση (κύκλοι 8 εβδομάδων) Κύκλος 5 | Kρανιακή ακτινοβόληση (Κύκλος 5 μόνο) 12 Gy σε 8 κύκλους για όλους τους ασθενείς που είναι CNS1 και CNS2 κατά τη διάγνωση 18 Gy σε 10 κύκλους για όλους τους ασθενείς που είναι CNS3 κατά τη διάγνωση VCR (1,5 mg/m2/ημέρα, IV): ημέρες 1, 29 DEX (6 mg/m2/ημέρα, PO): ημέρες 1-5, 29-33 6-MP (75 mg/m2/ημέρα, PO): ημέρες 11-56 (Παύση της 6-MP κατά τη διάρκεια των ημερών 6-10 της κρανιακής ακτινοβόλησης ξεκινώντας την ημέρα 1 του Κύκλου 5. Έναρξη 6-MP την 1η ημέρα μετά την ολοκλήρωση της κρανιακής ακτινοβόλησης.) Μεθοτρεξάτη (20 mg/m2/εβδομάδα, PO): ημέρες 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 |
| Συντήρηση (κύκλοι 8 εβδομάδων) Κύκλοι 6-12 | VCR (1,5 mg/m2/ημέρα, IV): ημέρες 1, 29 DEX (6 mg/m2/ημέρα, PO): ημέρες 1-5, 29-33 6-MP (75 mg/m2/ημέρα, PO): ημέρες 1-56 Μεθοτρεξάτη (20 mg/m2/εβδομάδα, PO): ημέρες 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 |
G-CSF = παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων, VP-16 = ετοποσίδη, MTX = μεθοτρεξάτη, IV = ενδοφλέβια, SC = υποδόρια, IT = ενδορραχιαία, PO = από στόματος, IM = ενδομυϊκή, ARA-C = κυταραβίνη, CPM = κυκλοφωσφαμίδη, VCR = βινκριστίνη, DEX = δεξαμεθαζόνη, DAUN = δαουνορουβικίνη, 6-ΜΡ = 6-μερκαπτοπουρίνη, E.Coli L-ASP = L-ασπαραγινάση, PEG-ASP = PEG ασπαραγινάση, MESNA = 2-νάτριο-σουλφονικό-μερκαπτοαιθάνιο, iii = ή μέχρι το επίπεδο της MTX να είναι <0,1 μΜ, q6h = κάθε 6 ώρες, Gy = Gray Η μελέτη AIT07 ήταν μια πολυκεντρική, ανοιχτού σχεδιασμού, τυχαιοποιημένη, μελέτη φάσης ΙΙ/ΙΙΙ όπου συμπεριλήφθηκαν 128 ασθενείς (1 έως <18 ετών) που έλαβαν αγωγή με ιματινίμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία. Τα δεδομένα ασφάλειας από τη μελέτη αυτή φαίνεται να συνάδουν με τα χαρακτηριστικά ασφάλειας της ιματινίμπης σε ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ.
Υποτροπιάζουσα/ανθεκτική Ph+ ΟΛΛ Όταν η ιματινίμπη χρησιμοποιήθηκε ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική Ph+ ΟΛΛ, οδήγησε 53 αξιολογήσιμους ως προς την ανταπόκριση ασθενείς από τους 411, σε ποσοστό
αιματολογικής ανταπόκρισης 30% (9% πλήρης) και ποσοστό μέγιστης κυτταρογενετικής ανταπόκρισης 23%. (Σημειώνεται ότι από τους 411 ασθενείς, οι 353 έλαβαν θεραπεία στο πλαίσιο ενός προγράμματος εκτεταμένης πρόσβασης χωρίς συλλογή δεδομένων αρχικής ανταπόκρισης.) Ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου στο συνολικό πληθυσμό των 411 ασθενών με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική Ph+ ΟΛΛ κυμάνθηκε από 2,6 έως 3,1 μήνες και η διάμεση συνολική επιβίωση στους 401 αξιολογήσιμους ασθενείς κυμάνθηκε από 4,9 έως 9 μήνες. Τα δεδομένα ήταν παρόμοια όταν επαναξιολογήθηκαν για να συμπεριληφθούν μόνο εκείνοι οι ασθενείς ηλικίας 55 ετών και μεγαλύτεροι.
Κλινικές μελέτες σε MDS/MPD Η εμπειρία με ιματινίμπη σε αυτή την ένδειξη είναι πολύ περιορισμένη και βασίζεται στα ποσοστά αιματολογικής και κυτταρογενετικής ανταπόκρισης. Δεν υπάρχουν ελεγχόμενες δοκιμές που να καταδεικνύουν κλινικό όφελος ή αυξημένη επιβίωση. Μια ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρική, φάσης ΙΙ κλινική δοκιμή (μελέτη B2225) διεξήχθη ελέγχοντας την ιματινίμπη σε διαφορετικούς πληθυσμούς ασθενών που έπασχαν από απειλητικές για τη ζωή νόσους σχετιζόμενες με Abl, Κit ή PDGFR κινάσες της πρωτεϊνικής τυροσίνης. Αυτή η μελέτη συμπεριέλαβε 7 ασθενείς με MDS/MPD που έλαβαν αγωγή με ιματινίμπη 400 mg ημερησίως. Τρεις ασθενείς παρουσίασαν πλήρη αιματολογική ανταπόκριση (CHR)
και ένας ασθενής παρουσίασε μερική αιματολογική ανταπόκριση (PHR). Τη χρονική στιγμή της αρχικής ανάλυσης, τρεις από τους τέσσερις ασθενείς με ανιχνεύσιμες PDGFR γονιδιακές αναδιατάξεις ανέπτυξαν αιματολογική ανταπόκριση (2 CHR και 1 PHR). Η ηλικία αυτών των ασθενών ήταν από 20 έως 72 ετών.
Μια μελέτη παρακολούθησης (μελέτη L2401) διεξήχθη για να συλλέξει δεδομένα για τη μακροπρόθεσμη ασφάλεια και αποτελεσματικότητα σε ασθενείς που έπασχαν από μυελοϋπερπλαστικά νεοπλάσματα με PDGFR-β αναδιάταξη και οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ιματινίμπη. Οι 23 ασθενείς που συμμετείχαν σε αυτό το μητρώο έλαβαν ιματινίμπη σε διάμεση ημερήσια δόση των 264 mg (εύρος: 100 έως 400 mg) για διάμεση διάρκεια 7,2 έτη (εύρος από 0,1 έως 12,7 έτη).
Λόγω της φύσης αυτού του μητρώου, τα δεδομένα αιματολογικής, κυτταρογενετικής και μοριακής αξιολόγησης ήταν διαθέσιμα για 22, 9 και 17 από τους 23 εγγεγραμμένους ασθενείς, αντίστοιχα. Με τη συντηρητική παραδοχή ότι οι ασθενείς με ελλειπή δεδομένα δεν ανταποκρίθηκαν, η CHR παρατηρήθηκε σε 20/23 (87%) ασθενείς, η CCyR σε 9/23 (39,1%) ασθενείς και η MR σε 11/23 (47,8%) ασθενείς, αντίστοιχα. Όταν το ποσοστό ανταπόκρισης υπολογίζεται από ασθενείς με τουλάχιστον μία έγκυρη αξιολόγηση, το ποσοστό ανταπόκρισης για τη CHR, CCyR και MR ήταν 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) και 11/17 (64,7%), αντίστοιχα.
Επιπρόσθετα, άλλοι 24 ασθενείς με MDS/MPD αναφέρθηκαν σε 13 δημοσιεύσεις. 21 ασθενείς έλαβαν ιματινίμπη 400 mg ημερησίως ενώ οι άλλοι 3 ασθενείς έλαβαν χαμηλότερες δόσεις. Από τους έντεκα ασθενείς που ανιχνεύθηκαν PDGFR γονιδιακές αναδιατάξεις, σε 9 επιτεύχθηκε CHR και σε έναν PHR. Η ηλικία αυτών των ασθενών ήταν από 2 έως 79 ετών. Σε μια πρόσφατη δημοσίευση, επικαιροποιημένες πληροφορίες για 6 από τους 11 αυτούς ασθενείς απεκάλυψαν ότι όλοι οι ασθενείς παρέμειναν σε κυτταρογενετική ύφεση (εύρος 32-38 μήνες). Η ίδια δημοσίευση ανέφερε μακροχρόνια δεδομένα παρακολούθησης από 12 ασθενείς με MDS/MPD με PDGFR γονιδιακές αναδιατάξεις (5 ασθενείς από τη μελέτη Β2225). Αυτοί οι ασθενείς έλαβαν ιματινίμπη για διάμεσο χρονικό διάστημα 47 μηνών (εύρος 24 ημέρες - 60 μήνες). Σε 6 από αυτούς τους ασθενείς, η παρακολούθηση υπερβαίνει πλέον τα 4 έτη.
Έντεκα ασθενείς ανέπτυξαν ταχεία CHR, δέκα είχαν πλήρη επίλυση των κυτταρογενετικών ανωμαλιών και μια μείωση ή εξάλειψη των μεταγράφων της σύντηξης με βάση την εξέταση RT-PCR. Οι αιματολογικές και κυτταρογενετικές ανταποκρίσεις έχουν διατηρηθεί για ένα διάμεσο χρονικό διάστημα των 49 μηνών (εύρος 19-60) και 47 μηνών (εύρος 16-59), αντίστοιχα. Η συνολική επιβίωση είναι 65 μήνες από τη διάγνωση (εύρος 25-234). Η χορήγηση της ιματινίμπης σε ασθενείς χωρίς γενετική μετάταξη γενικά έχει ως αποτέλεσμα τη μη βελτίωση.
Δεν υπάρχουν ελεγχόμενες δοκιμές σε παιδιατρικούς ασθενείς με MDS/MPD. Σε 4 δημοσιεύσεις αναφέρθηκαν πέντε (5) ασθενείς με MDS/MPD σχετιζόμενη με PDGFR γονιδιακές αναδιατάξεις. Οι ασθενείς αυτοί ήταν ηλικίας από 3 μηνών έως 4 ετών και τους χορηγείτο ιματινίμπη σε δοσολογία 50 mg ημερησίως ή δοσολογίες από 92,5 έως 340 mg/m2ημερησίως. Σε όλους τους ασθενείς είχε επιτευχθεί πλήρης αιματολογική ανταπόκριση, κυτταρογενετική ανταπόκριση και/ή κλινική ανταπόκριση.
Κλινικές μελέτες σε HES/CEL
Μια ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρική, φάσης ΙΙ κλινική δοκιμή (μελέτη Β2225) διεξήχθη ελέγχοντας την ιματινίμπη σε διαφορετικούς πληθυσμούς ασθενών που έπασχαν από απειλητικές για τη ζωή νόσους σχετιζόμενες με Abl, Κit ή PDGFR κινάσες της πρωτεϊνικής τυροσίνης. Σε αυτήν τη μελέτη, 14 ασθενείς με HES/CEL έλαβαν αγωγή με 100 mg έως 1.000 mg ιματινίμπης ημερησίως. Επιπλέον 162 ασθενείς με HES/CEL που αναφέρθηκαν σε 35 δημοσιευμένες αναφορές και σειρές περιστατικών έλαβαν ιματινίμπη σε δόσεις από 75 mg έως 800 mg ημερησίως. Κυτταρογενετικές ανωμαλίες αξιολογήθηκαν σε 117 από το συνολικό πληθυσμό των 176 ασθενών. Στους 61 από αυτούς τους 117 ασθενείς ταυτοποιήθηκε προερχόμενη από FIP1L1-PDGFRα σύντηξη κινάση. Τέσσερις ακόμη HES ασθενείς ανευρέθησαν να είναι FIP1L1-PDGFRα-θετικοί σε άλλες 3 δημοσιευμένες αναφορές. Όλοι οι 65 θετικοί στην κινάση σύντηξης FIP1L1-PDGFRα ασθενείς, πέτυχαν μια CHR σταθερή για μήνες (εύρος από 1+ έως 44+ μήνες αποκλεισμένο τη χρονική στιγμή της αναφοράς). Όπως αναφέρθηκε σε μια πρόσφατη δημοσίευση, σε 21 από αυτούς τους 65 ασθενείς επιτεύχθηκε επίσης πλήρη μοριακή ύφεση με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 28 μήνες (εύρος 13-67 μήνες). Η ηλικία αυτών των ασθενών κυμάνθηκε από 25 έως 72 έτη. Επιπρόσθετα, βελτιώσεις στη συμπτωματολογία και σε άλλες οργανικές ανωμαλίες δυσλειτουργίας αναφέρθηκαν από τους ερευνητές στις αναφορές περιστατικών. Βελτιώσεις αναφέρθηκαν στο καρδιακό, νευρικό, δέρματος/υποδορίου ιστού, αναπνευστικό/θωρακικό/μεσοθωράκιο, μυοσκελετικό/συνδετικού ιστού/αγγειακό και γαστρεντερικό οργανικό σύστημα.
Δεν υπάρχουν ελεγχόμενες δοκιμές σε παιδιατρικούς ασθενείς με HES/CEL. Σε 3 δημοσιεύσεις αναφέρθηκαν τρείς (3) ασθενείς με HES και CEL σχετιζόμενες με PDGFR γονιδιακές αναδιατάξεις. Οι ασθενείς αυτοί ήταν ηλικίας από 2 έως 16 ετών και τους χορηγείτο ιματινίμπη σε δοσολογία 300 mg/m2 ημερησίως ή δοσολογίες από 200 έως 400 mg ημερησίως. Σε όλους τους ασθενείς είχε επιτευχθεί πλήρης αιματολογική ανταπόκριση, πλήρης κυτταρογενετική ανταπόκριση και/ή πλήρης μοριακή ανταπόκριση.
Κλινικές μελέτες σε μη-εγχερήσιμο και/ή μεταστατικό GIST Μια φάσης II, ανοιχτού σχεδιασμού, τυχαιοποιημένη, μη ελεγχόμενη πολυκεντρική μελέτη διεξήχθη σε ασθενείς με μη-εγχειρήσιμο ή μεταστατικό κακόηθες γαστρεντερικό στρωματικό όγκο (GIST).
Σε αυτή τη μελέτη, 147 ασθενείς εισήχθησαν και τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν από στόματος είτε 400 mg ή 600 mg μια φορά ημερησίως για διάστημα έως 36 μήνες. Αυτοί οι ασθενείς είχαν εύρος ηλικίας από 18 έως 83 έτη και είχαν μια παθολογική διάγνωση κακοήθους kit-θετικού GIST που ήταν μη- εγχειρήσιμο και/ή μεταστατικό. Ανοσοϊστοχημική εξέταση διεξαγόταν σε τακτική βάση με αντίσωμα Kit (A-4502, πολυκλωνικός αντιορός κονίκλου, 1:100, DAKO Corporation, Carpinteria, CA) σύμφωνα με ανάλυση με μια μέθοδο συμπλόκου, αβιδίνης-βιοτίνης-υπεροξειδάσης, μετά την ανάκτηση αντιγόνου.
Η πρωτεύουσα ένδειξη αποτελεσματικότητας βασίστηκε στα αντικειμενικά ποσοστά ανταπόκρισης. Οι όγκοι έπρεπε να είναι μετρήσιμοι σε μια τουλάχιστον περιοχή της νόσου και ο χαρακτηρισμός της ανταπόκρισης βασίστηκε στα κριτήρια της Νοτιοδυτικής Ογκολογικής Ομάδας (SWOG). Τα αποτελέσματα παρέχονται στον Πίνακα 6.
Πίνακας 6 Καλύτερη ανταπόκριση όγκου στη δοκιμή STIB2222 (GIST)
Όλες οι δόσεις (n=147)
400 mg (n=73)
Καλύτερη ανταπόκριση 600 mg (n=74)
n (%)
Πλήρης ανταπόκριση 1 (0,7)
Μερική ανταπόκριση 98 (66,7)
Σταθεροποιημένη νόσος 23 (15,6)
Εξελισσόμενη νόσος 18 (12,2)
Μη αξιολογήσιμη 5 (3,4)
Άγνωστη 2 (1,4)
Δεν υπήρξαν διαφορές στα ποσοστά ανταπόκρισης μεταξύ των δύο ομάδων δόσης. Σε έναν σημαντικό αριθμό ασθενών με σταθεροποιημένη νόσο κατά τη χρονική στιγμή της ενδιάμεσης ανάλυσης
επιτεύχθηκε μερική ανταπόκριση με μεγαλύτερης διάρκειας θεραπεία (διάμεση παρακολούθηση 31 μήνες). Ο διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση ήταν 13 εβδομάδες (95% CI 12–23). Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την αποτυχία της θεραπείας στους ανταποκρινόμενους ήταν 122 εβδομάδες (95% CI 106– 147), ενώ στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης ήταν 84 εβδομάδες (95% CI 71–109). Η διάμεση τιμή της συνολικής επιβίωσης δεν επιτεύχθηκε. Η εκτίμηση κατά Kaplan-Meier για την επιβίωση μετά από παρακολούθηση 36 μηνών ήταν 68%.
Σε δύο κλινικές μελέτες (μελέτη Β2222 και μελέτη ενδιάμεσης ομάδας S0033), η ημερήσια δόση της ιματινίμπης κλιμακώθηκε στα 800 mg σε ασθενείς που παρουσίαζαν επιδείνωση στις χαμηλότερες ημερήσιες δόσεις των 400 mg ή των 600 mg. Η ημερήσια δόση κλιμακώθηκε στα 800 mg ημερησίως σε ένα σύνολο 103 ασθενών. Σε 6 ασθενείς επιτεύχθηκε μερική ανταπόκριση και σε 21 σταθεροποίηση της νόσου τους μετά από κλιμάκωση της δόσης για ένα συνολικό κλινικό όφελος του 26%. Από τα διαθέσιμα δεδομένα ασφάλειας, η κλιμάκωση της δόσης στα 800 mg ημερησίως σε ασθενείς που παρουσίαζαν εξέλιξη σε χαμηλότερες δόσεις των 400 mg ή 600 mg δεν φαίνεται να επηρέασε τα χαρακτηριστικά ασφάλειας της ιματινίμπης.
Κλινικές μελέτες σε επικουρικό GIST Στα επικουρικά πλαίσια, η ιματινίμπη διερευνήθηκε σε μια πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, μακράς διάρκειας, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης ΙΙΙ (Ζ9001) όπου περιλήφθηκαν 773 ασθενείς. Οι ηλικίες των ασθενών αυτών κυμαίνονταν από 18 έως 91 έτη. Περιλήφθηκαν ασθενείς με ιστολογική διάγνωση πρωτεύοντος GIST με έκφραση της πρωτεΐνης Kit μέσω ανοσοπροσδιορισμού και μέγεθος όγκου ≥ 3 cm σε μέγιστη διάσταση, με πλήρη εκτομή του πρωτεύοντος GIST εντός 14-70 ημερών προ της εγγραφής. Μετά την εκτομή του πρωτεύοντος GIST, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ένα από τα δύο σκέλη: ιματινίμπη στα 400 mg/ημέρα ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο για ένα χρόνο.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η επιβίωση ελεύθερη υποτροπής (RFS), η οποία καθορίζεται ως ο χρόνος από την ημέρα της τυχαιοποίησης έως την ημέρα της υποτροπής ή του θανάτου από οποιαδήποτε αιτία.
Η ιματινίμπη αύξησε σημαντικά την RFS, με το 75% των ασθενών να είναι ελεύθεροι υποτροπής στους 38 μήνες στην ομάδα της ιματινίμπης έναντι των 20 μηνών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (95% CIs, [30 – μη προσδιορίσιμοι], [14 – μη προσδιορίσιμοι], αντίστοιχα), (αναλογία κινδύνου = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Στον ένα χρόνο, η συνολική RFS ήταν σημαντικά καλύτερη για την ιματινίμπη (97,7%) έναντι του εικονικού φαρμάκου (82,3%), (p<0,0001). Ο κίνδυνος υποτροπής ήταν επομένως μειωμένος κατά περίπου 89% σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (αναλογία κινδύνου = 0,113 [0,049-0,264]).
Ο κίνδυνος υποτροπής σε ασθενείς μετά από εγχείρηση του πρωτεύοντος GIST αξιολογήθηκε αναδρομικά, με βάση τους ακόλουθους προγνωστικούς παράγοντες: μέγεθος όγκου, μιτωτικός δείκτης, περιοχή όγκου. Δεδομένα για τον μιτωτικό δείκτη υπήρχαν διαθέσιμα για 556 από τους 713 του πληθυσμού με πρόθεση για θεραπεία (ΙΤΤ). Τα αποτελέσματα της ανάλυσης υποομάδων με βάση τις ταξινομήσεις κινδύνου από το United States National Institites of Health (NIH) και το Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) παρατίθενται στον Πίνακα 7. Κανένα όφελος δεν παρατηρήθηκε στις ομάδες χαμηλού και πολύ χαμηλού κινδύνου. Δεν παρατηρήθηκε κανένα όφελος για τη συνολική επιβίωση.
Πίνακας 7 Σύνοψη της ανάλυσης RFS της δοκιμής Z9001 από τις ταξινομήσεις κινδύνου NIH και AFIP
| Κριτήρια Κινδύνου | Επίπεδο Κινδύνου | % των ασθενών | Αρ. περιστατικών/ Αρ. ασθενών | Αναλογία συνολικού κινδύνου (95% CI)* | Ποσοστά RFS (%) | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 12 μήνες | 24 μήνες | |||||
| Ιματινίμπη έναντι εικονικού φαρμάκου | Ιματινίμπη έναντι εικονικού φαρμάκου | Ιματινίμπη έναντι εικονικού φαρμάκου |
| NIH | Χαμηλό Ενδιάμεσο Υψηλό | 29,5 25,7 44,8 | 0/86 έναντι 2/90 4/75 έναντι 6/78 21/140 έναντι 51/127 | Δ.Υ. 0,59 (0,17, 2,10) 0,29 (0,18, 0,49) | 100 έναντι 98,7 100 έναντι 94,8 94,8 έναντι 64,0 | 100 έναντι 95,5 97,8 έναντι 89,5 80,7 έναντι 46,6 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| AFIP | Πολύ χαμηλό Χαμηλό Μέτριο Υψηλό | 20,7 25,0 24,6 29,7 | 0/52 έναντι 2/63 2/70 έναντι 0/69 2/70 έναντι 11/67 16/84 έναντι 39/81 | Δ.Υ. Δ.Υ. 0,16 (0,03, 0,70) 0,27 (0,15, 0,48) | 100 έναντι 98,1 100 έναντι 100 97,9 έναντι 90,8 98,7 έναντι 56,1 | 100 έναντι 93,0 97,8 έναντι 100 97,9 έναντι 73,3 79,9 έναντι 41,5 |
* Περίοδος πλήρους παρακολούθησης; ΔΥ – Δεν υπολογίζεται Μια δεύτερη πολυκεντρική, ανοιχτού σχεδιασμού κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ (SSG XVIII/AIO)
συνέκρινε τη θεραπεία ιματινίμπης 400 mg/ημέρα για 12 μήνες έναντι της θεραπείας για 36 μήνες σε ασθενείς μετά από χειρουργική εκτομή GIST και ένα από τα ακόλουθα: διάμετρος όγκου > 5 cm και μιτωτική μέτρηση > 5/50 πεδία υψηλής ισχύος (HPF), ή διάμετρος όγκου > 10 cm και οποιασδήποτε μιτωτικής μέτρησης ή όγκος οποιουδήποτε μεγέθους με μιτωτική μέτρηση > 10/50 HPF ή όγκοι στην περιτοναϊκή κοιλότητα. Συνολικά συναίνεσαν 397 ασθενείς, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν στη μελέτη (199 ασθενείς στο σκέλος των 12 μηνών και 198 ασθενείς στο σκέλος των 36 μηνών, με διάμεση ηλικία 61 έτη (εύρος από 22 μέχρι 84 έτη). Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 54 μήνες (από την ημερομηνία τυχαιοποίησης μέχρι το σημείο τερματισμού), με συνολικά 83 μήνες ανάμεσα στον πρώτο ασθενή που τυχαιοποιήθηκε και την ημερομηνία τερματισμού.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η επιβίωση ελεύθερη υποτροπής (RFS), η οποία καθορίζεται ως ο χρόνος από την ημέρα της τυχαιοποίησης έως την ημέρα της υποτροπής ή του θανάτου από οποιαδήποτε αιτία.
Θεραπεία τριάντα έξι (36) μηνών με ιματινίμπη παρέτεινε σημαντικά την RFS σε σχέση με θεραπεία ιματινίμπης 12 μηνών (με αναλογία συνολικού κινδύνου (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (Πίνακας 8, Εικόνα 1).
Επιπρόσθετα, θεραπεία τριάντα έξι (36) μηνών με ιματινίμπη παρέτεινε σημαντικά τη συνολική επιβίωση (OS) σε σχέση με θεραπεία ιματινίμπης 12 μηνών (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187)
(Πίνακας 8, Εικόνα 2).
Μεγαλύτερη διάρκεια της θεραπείας (> 36 μήνες) ενδέχεται να καθυστερήσει την έναρξη περαιτέρω υποτροπών, ωστόσο η επίπτωση αυτού του ευρήματος στη συνολική επιβίωση παραμένει άγνωστη.
Ο συνολικός αριθμός θανάτων ήταν 25 για το σκέλος της θεραπείας 12 μηνών και 12 για το σκέλος της θεραπείας 36 μηνών.
Η θεραπεία με ιματινίμπη 36 μηνών υπερείχε της θεραπείας 12 μηνών κατά την ανάλυση ΙΤΤ, δηλ.
συμπεριλαμβανομένου ολόκληρου του πληθυσμού της μελέτης. Σε μια σχεδιασμένη ανάλυση υποομάδας με βάση τον τύπο της μετάλλαξης, ο HR για την RFS κατά τη θεραπεία 36 μηνών σε ασθενείς με μεταλλάξεις στο εξόνιο 11 ήταν 0,35 [95% CI: 0,22, 0,56]. Δεν μπορούν να διεξαχθούν συμπεράσματα για άλλες λιγότερο συχνές υποομάδες μετάλλαξης λόγω του χαμηλού αριθμού συμβαμάτων που παρατηρήθηκαν.
Πίνακας 8 12 μηνών και 36 μηνών θεραπεία με ιματινίμπη (Δοκιμή SSGXVIII/AIO)
Σκέλος 12μηνης θεραπείας Σκέλος 36μηνης θεραπείας RFS %(CI) %(CI)
12 μήνες 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9)
24 μήνες 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0)
36 μήνες 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8)
48 μήνες 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1)
60 μήνες 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4)
Επιβίωση 36 μήνες 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2)
48 μήνες 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 μήνες 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)
Εικόνα 1 Εκτιμήσεις κατά Kaplan-Meier για πρωτεύον καταληκτικό σημείο επιβίωσης ελεύθερη υποτροπής (πληθυσμός ΙΤΤ)
ς ή π ο ρ τ ο π υ η P < 0,0001 ρ ε θ Αναλογία κινδύνου 0,46 ύ ε (95% Cl, 0,32-0,65)
λ ε ς η σ ω ίβ Αρ Π ερ Λ ογ ιπ ε —— (1) Ιματινίμπη 12 ΜΗ: 199 84 115 α τ ----- (2) Ιματινίμπη 36 ΜΗ: 198 50 1 48 η τ ό ν α θ │││ Λογοκριμένες παρατηρήσεις ιΠ Χρόνος επιβίωσης σε μήνες Σε κίνδυνο: Περιστατικά (1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84 (2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50
Εικόνα 2 Εκτιμήσεις κατά Kaplan-Meier για συνολική επιβίωση (πληθυσμός ITT)
ς η σ ω ίβ ιπ P = 0,019 ε ς Αναλογία κινδύνου 0,45 ή κ ιλ (95% Cl, 0,22-0,89)
ο ν Αρ Π ερ Λογ υ σ α —— (1) Ιματινίμπη 12 ΜΗ: 199 25 174 τ η ----- (2) Ιματινίμπη 36 ΜΗ: 198 12 186 τ ό ν α θ ιΠ │││ Λογοκριμένες παρατηρήσεις Χρόνος επιβίωσης σε μήνες Σε κίνδυνο: Περιστατικά (1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25 (2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12 Δεν υπάρχουν ελεγχόμενες δοκιμές σε παιδιατρικούς ασθενείς με GIST θετικό σε c-Kit. Σε 7 δημοσιεύσεις αναφέρθηκαν δεκαεπτά (17) ασθενείς με GIST (με ή χωρίς Kit και PDGFR μεταλλάξεις).
Οι ασθενείς αυτοί ήταν ηλικίας από 8 έως 18 ετών και τους χορηγήθηκε ιματινίμπη τόσο σε επικουρική όσο και σε μεταστατική κατάσταση σε δόσεις που κυμαίνονταν από 300 έως 800 mg ημερησίως. Για την πλειονότητα των παιδιατρικών ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία για GIST υπήρξε έλλειψη δεδομένων που να επιβεβαιώνουν c-Kit ή PDGFR μεταλλάξεις οι οποίες πιθανόν να οδήγησαν σε μεικτές κλινικές εκβάσεις.
Κλινικές μελέτες σε DFSP Μια φάσης ΙΙ, ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρική κλινική δοκιμή (μελέτη B2225) διεξήχθη περιλαμβάνοντας 12 ασθενείς με DFSP που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ιματινίμπη 800 mg ημερησίως.
Η ηλικία των DFSP ασθενών κυμαίνονταν από 23 έως 75 έτη. Το DFSP ήταν μεταστατικό, τοπικά υποτροπιάζον μετά την αρχική χειρουργική εκτομή και θεωρήθηκε ότι περαιτέρω χειρουργική εκτομή δεν θα επέφερε βελτίωση κατά το χρόνο εισαγωγής στη μελέτη. Η κύρια ένδειξη αποτελεσματικότητας βασίστηκε στα αντικειμενικά ποσοστά ανταπόκρισης. Από τους 12 ασθενείς που έλαβαν μέρος στη μελέτη, οι 9 ανταποκρίθηκαν, ο ένας πλήρως και οι 8 μερικώς. Τρεις από τους μερικώς ανταποκρινόμενους θεωρήθηκαν μεταγενέστερα ελεύθεροι νόσου λόγω της χειρουργικής επέμβασης. Η διάμεση διάρκεια θεραπείας για τη μελέτη B2225 ήταν 6,2 μήνες, με μέγιστη διάρκεια 24,3 μήνες.
Επιπλέον 6 ασθενείς με DFSP των οποίων οι ηλικίες κυμαίνονταν από 18 μήνες έως 49 έτη και υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ιματινίμπη, αναφέρθηκαν σε 5 δημοσιευμένες αναφορές περιστατικών. Οι ενήλικες ασθενείς που αναφέρθηκαν στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία έλαβαν ιματινίμπη είτε 400 mg ημερησίως (4 περιστατικά) είτε 800 mg ημερησίως (1 περιστατικό). Πέντε (5) ασθενείς ανταποκρίθηκαν, 3 πλήρως και 2 μερικώς. Η διάμεση διάρκεια θεραπείας στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία κυμάνθηκε από 4 εβδομάδες έως και περισσότερο από 20 μήνες. Η μετατόπιση t(17:22)[(q22:q13)], ή το γονιδιακό προϊόν της, ήταν παρόν σχεδόν σε όλους όσους ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με ιματινίμπη.
Δεν υπάρχουν ελεγχόμενες δοκιμές σε παιδιατρικούς ασθενείς με DFSP. Σε 3 δημοσιεύσεις αναφέρθηκαν πέντε (5) ασθενείς με DFSP και PDGFR γονιδιακές αναδιατάξεις. Οι ασθενείς αυτοί ήταν ηλικίας από νεογέννητα έως 14 ετών και τους χορηγείτο ιματινίμπη σε δόση 50 mg ημερησίως ή δόσεις από 400 έως 520 mg/m2 ημερησίως. Σε όλους τους ασθενείς είχε επιτευχθεί μερική και/ή πλήρης ανταπόκριση.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Φαρμακοκινητική της ιματινίμπης H φαρμακοκινητική της ιματινίμπης έχει εκτιμηθεί σε ένα εύρος δόσεων από 25 έως 1.000 mg. Τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά στο πλάσμα αναλύθηκαν την 1η ημέρα και είτε την 7η ημέρα είτε την 28η ημέρα, όπου μέχρι τότε στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα είχε επιτευχθεί σταθεροποιημένη κατάσταση.
Απορρόφηση Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα για τη μορφή του καψακίου είναι 98%. Η διατομική διακύμανση της AUC της ιματινίμπης στο πλάσμα ήταν υψηλή μετά από μία από στόματος δόση. Όταν χορηγήθηκε με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, το ποσοστό απορρόφησης της ιματινίμπης ήταν ελάχιστα μειωμένο (11% μείωση στη C και επιμήκυνση του t κατά 1,5 ώρα), με μια μικρή μείωση στην max max AUC (7,4%) συγκριτικά με τις συνθήκες νηστείας. Δεν έχει διερευνηθεί η επίδραση προηγούμενης γαστρεντερικής επέμβασης στην απορρόφηση του φαρμάκου.
Κατανομή Βάσει in vitro πειραμάτων, σε συγκεντρώσεις ιματινίμπης που χρησιμοποιούνται κλινικά, η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν περίπου 95%, κυρίως με τη λευκωματίνη και την α-οξυ- γλυκοπρωτεΐνη και με μικρή σύνδεση με τη λιποπρωτεΐνη.
Βιομετασχηματισμός Ο κύριος κυκλοφορών μεταβολίτης στον άνθρωπο είναι το Ν-απομεθυλιωμένο παράγωγο πιπεραζίνης, το οποίο επιδεικνύει in vitro παρόμοια δραστικότητα με τη μητρική ουσία. Η AUC στο πλάσμα για αυτόν το μεταβολίτη βρέθηκε να είναι μόνο το 16% της AUC για την ιματινίμπη.
Η δέσμευση του Ν-απομεθυλιωμένου μεταβολίτη με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι παρόμοια με αυτή της μητρικής ουσίας.
Η ιματινίμπη και ο Ν-απομεθυλιωμένος μεταβολίτης αντιστοιχούσαν από κοινού περίπου στο 65% της κυκλοφορούσας ραδιενέργειας (AUC ). Η υπόλοιπη κυκλοφορούσα ραδιενέργεια αποτελείτο από (0-48h)
έναν αριθμό δευτερεύοντων μεταβολιτών.
Τα αποτελέσματα in vitro έδειξαν ότι το CYP3A4 ήταν το κύριο ένζυμο P450 που καταλύει το βιομετασχηματισμό της ιματινίμπης στον άνθρωπο. Από μια ομάδα πιθανών συγχορηγούμενων θεραπειών (ακεταμινοφαίνη, ακυκλοβίρη, αλλοπουρινόλη, αμφοτερικίνη, κυταραβίνη, ερυθρομυκίνη, φλουκοναζόλη, υδροξυουρία, νορφλοξασίνη, πενικιλίνη V), μόνο η ερυθρομυκίνη (IC 50 μΜ) και η φλουκοναζόλη (IC 118 μΜ) έδειξαν αναστολή του μεταβολισμού της ιματινίμπης που μπορεί να έχει κλινική σημασία.
In vitro έχει δειχθεί ότι η ιματινίμπη είναι ένας ανταγωνιστικός αναστολέας των υποστρωμάτων- δεικτών για τα CYP2C9, CYP2D6 και CYP3A4/5. Οι τιμές Κ στα ανθρώπινα ηπατικά μικροσωμάτια i ήταν 27, 7,5 και 7,9 μmol/l, αντίστοιχα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ιματινίμπης στο πλάσμα ασθενών είναι 2–4 μmol/l, επομένως μια αναστολή του διαμεσολαβούμενου από τα CYP2D6 και/ή CYP3A4/5 μεταβολισμού των συγχορηγούμενων φαρμάκων είναι πιθανή. Η ιματινίμπη δεν παρενέβη στο βιομετασχηματισμό της 5- φθοριοουρακίλης αλλά ανέστειλε το μεταβολισμό της πακλιταξέλης ως αποτέλεσμα της ανταγωνιστικής αναστολής του CYP2C8 (K=34,7 μM). Αυτή η τιμή K είναι κατά i i πολύ μεγαλύτερη από τα αναμενόμενα επίπεδα της ιματινίμπης στο πλάσμα ασθενών και επομένως δεν αναμένεται αλληλεπίδραση με τη συγχορήγηση είτε 5-φθοριοουρακίλης ή πακλιταξέλης και ιματινίμπης.
Αποβολή Βάσει της ανάκτησης της(ων) ουσίας(ών) μετά από μια από στόματος δόση σεσημασμένης με 14C ιματινίμπης, περίπου το 81% της δόσης ανευρέθηκε εντός 7 ημερών στα κόπρανα (68% της δόσης) και στα ούρα (13% της δόσης). Η αμετάβλητη ιματινίμπη αντιστοιχούσε στο 25% της δόσης (5% στα ούρα, 20% στα κόπρανα), το υπόλοιπο ήταν μεταβολίτες.
Φαρμακοκινητική στο πλάσμα Μετά την από στόματος χορήγηση σε υγιείς εθελοντές, ο t ήταν περίπου 18 ώρες, υποδηλώνοντας ότι
η δοσολογία μια φορά την ημέρα είναι η κατάλληλη. Η αύξηση στη μέση AUC με αυξανόμενη δόση ήταν γραμμική και ανάλογη της δόσης στο εύρος από 25–1.000 mg ιματινίμπης μετά την από στόματος χορήγηση. Δεν υπήρξε καμία αλλαγή στην κινητική της ιματινίμπης σε επαναλαμβανόμενη δοσολογία και η συσσώρευση ήταν 1,5–2,5 φορές σε σταθεροποιημένη κατάσταση, όταν χορηγήθηκε μία φορά την ημέρα.
Φαρμακοκινητική σε ασθενείς με GIST Σε ασθενείς με GIST, η έκθεση σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 1,5 φορές υψηλότερη από εκείνη που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ΧΜΛ για την ίδια δοσολογία (400 mg ημερησίως). Βάσει προκαταρκτικής φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού σε ασθενείς με GIST, τρεις μεταβλητές (λευκωματίνη, λευκά αιμοσφαίρια και χολερυθρίνη) ανευρέθησαν να έχουν στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τη φαρμακοκινητική της ιματινίμπης. Οι μειωμένες τιμές της λευκωματίνης προκάλεσαν μειωμένη κάθαρση (CL/f) και τα υψηλότερα επίπεδα των λευκών αιμοσφαιρίων οδήγησαν σε μείωση του CL/f. Ωστόσο, αυτές οι συσχετίσεις δεν είναι αρκούντως έντονες για να δικαιολογήσουν ρύθμιση της δόσης. Σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών, η παρουσία ηπατικών μεταστάσεων θα μπορούσε δυνητικά να οδηγήσει σε ηπατική ανεπάρκεια και μειωμένο μεταβολισμό.
Φαρμακοκινητική στον πληθυσμό Βάσει φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού σε ασθενείς με ΧΜΛ, υπήρξε μια μικρή επίδραση της ηλικίας στον όγκο κατανομής (12% αύξηση σε ασθενείς ηλικίας > 65 ετών). Αυτή η αλλαγή δεν θεωρείται ότι είναι κλινικά σημαντική. Η επίδραση του σωματικού βάρους στην κάθαρση της ιματινίμπης είναι τέτοια ώστε για ένα ασθενή που ζυγίζει 50 kg, η μέση κάθαρση αναμένεται να είναι 8,5 l/ώρα, ενώ για έναν ασθενή που ζυγίζει 100 kg, η κάθαρση θα αυξηθεί στα 11,8 l/ώρα. Αυτές οι αλλαγές δεν θεωρούνται επαρκείς ώστε να δικαιολογήσουν ρύθμιση της δόσης με βάση τα kg του σωματικού βάρους. Το φύλο δεν επηρεάζει την κινητική της ιματινίμπης.
Φαρμακοκινητική σε παιδιά Όπως και σε ενήλικες ασθενείς, η ιματινίμπη απορροφήθηκε ταχέως μετά από την από στόματος χορήγηση σε παιδιατρικούς ασθενείς τόσο σε μελέτες φάσης Ι όσο και σε μελέτες φάσης ΙΙ. Με τη χορήγηση δόσης 260 και 340 mg/m2/ημέρα σε παιδιά και εφήβους επιτεύχθηκε παρόμοια έκθεση, αντιστοίχως, όπως με τις δόσεις 400 mg και 600 mg σε ενήλικες ασθενείς. Η σύγκριση της AUC την (0-24)
ημέρα 8 και την ημέρα 1 σε δόση 340 mg/m2/ημέρα αποκάλυψε συσσώρευση του φαρμάκου κατά 1,7 φορές μετά από χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων μια φορά την ημέρα.
Με βάση συγκεντρωτική φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε παιδιατρικούς ασθενείς με αιματολογικές διαταραχές (ΧΜΛ, Ph+ ΟΛΛ, ή άλλες αιματολογικές διαταραχές που αντιμετωπίζονται με ιματινίμπη), η κάθαρση της ιματινίμπης αυξάνει με την αύξηση της επιφάνειας σώματος (BSA). Μετά τη διόρθωση για την επίδραση της BSA, και άλλα δημογραφικά στοιχεία όπως η ηλικία, το σωματικό βάρος και ο δείκτης μάζας σώματος δεν είχαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στην έκθεση στην ιματινίμπη. Η ανάλυση επιβεβαίωσε ότι η έκθεση στην ιματινίμπη παιδιατρικών ασθενών που έλαβαν 260 mg/m2 μία φορά την ημέρα (χωρίς υπέρβαση των 400 mg μία φορά ημερησίως) ή 340 mg/m2 μία φορά την ημέρα (χωρίς υπέρβαση των 600 mg μία φορά ημερησίως) ήταν παρόμοια με εκείνη σε ενήλικες ασθενείς που έλαβαν ιματινίμπη 400 mg ή 600 mg μία φορά ημερησίως.
Λειτουργική βλάβη οργάνων Η ιματινίμπη και οι μεταβολίτες της δεν απεκκρίνονται σε σημαντικό βαθμό μέσω του νεφρού.
Ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρικής δυσλειτουργία φαίνεται να παρουσιάζουν στο πλάσμα μια μεγαλύτερη έκθεση από ότι ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η αύξηση είναι περίπου 1,5 έως 2 φορές που αντιστοιχεί σε 1,5 φορά αύξηση της AGP στο πλάσμα, με την οποία η ιματινίμπη δεσμεύεται ισχυρά. Η κάθαρση της ιματινίμπης ως ελεύθερο φάρμακο είναι πιθανόν παρόμοια μεταξύ ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία και εκείνων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία επειδή η νεφρική απέκκριση αντιπροσωπεύει μόνο μια ήσσονος σημασίας οδό αποβολής της ιματινίμπης (βλ.
παραγράφους 4.2 και 4.4).
Αν και τα αποτελέσματα της φαρμακοκινητικής ανάλυσης έδειξαν ότι υπάρχει μια σημαντική διατομική μεταβλητότητα, η μέση έκθεση στην ιματινίμπη δεν αυξήθηκε σε ασθενείς με ποικίλους βαθμούς ηπατικής δυσλειτουργίας σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (βλ.
παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.8).
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Τα προκλινικά χαρακτηριστικά ασφάλειας της ιματινίμπης αξιολογήθηκαν σε αρουραίους, σκύλους, πιθήκους και κουνέλια.
Μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων αποκάλυψαν ήπιες έως μέτριες αιματολογικές αλλαγές σε αρουραίους, σκύλους και πιθήκους, συνοδευόμενες από αλλαγές στο μυελό των οστών σε αρουραίους και σκύλους.
Το ήπαρ ήταν το όργανο-στόχος σε αρουραίους και σκύλους. Ήπιες έως μέτριες αυξήσεις των τρανσαμινασών και ελαφρές μειώσεις των επιπέδων της χοληστερόλης, των τριγλυκεριδίων, της ολικής πρωτεΐνης και της λευκωματίνης παρατηρήθηκαν και στα δύο είδη. Δεν παρατηρήθηκαν ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις στο ήπαρ των αρουραίων. Παρατηρήθηκε σοβαρή ηπατοτοξικότητα σε σκύλους που έλαβαν αγωγή επί 2 εβδομάδες, με αύξηση των ηπατικών ενζύμων, ηπατοκυτταρική νέκρωση, νέκρωση του χοληδόχου πόρου και υπερπλασία του χοληδόχου πόρου.
Σε πιθήκους που έλαβαν αγωγή επί 2 εβδομάδες παρατηρήθηκε νεφροτοξικότητα με εστιακή εναπόθεση ανόργανων αλάτων και διάταση των νεφρικών σωληναρίων και σωληναριακή νέφρωση. Σε αρκετά από αυτά τα ζώα παρατηρήθηκε αυξημένο άζωτο ουρίας αίματος (BUN) και κρεατινίνη. Σε αρουραίους, σε δόσεις ≥ 6 mg/kg σε μελέτη διάρκειας 13 εβδομάδων παρατηρήθηκε υπερπλασία του μεταβατικού επιθηλίου των νεφρικών θηλών και της ουροδόχου κύστης, χωρίς διαταραχές εργαστηριακών παραμέτρων στον ορό ή τα ούρα. Παρατηρήθηκε αυξημένο ποσοστό ευκαιριακών λοιμώξεων σε χρόνια θεραπεία με την ιματινίμπη.
Σε μελέτη διάρκειας 39 εβδομάδων σε πιθήκους, δεν προσδιορίστηκε NOAEL (επίπεδο δόσης χωρίς παρατήρηση ανεπιθύμητων ενεργειών) στην κατώτατη δόση των 15 mg/kg, περίπου το 1/3 της μέγιστης δόσης των 800 mg για τον άνθρωπο με βάση την επιφάνεια σώματος. Η αγωγή είχε σαν αποτέλεσμα την επιδείνωση των κανονικά κατεσταλμένων λοιμώξεων από ελονοσία σε αυτά τα ζώα.
Η ιματινίμπη δεν θεωρήθηκε γονιδιοτοξική όταν δοκιμάσθηκε σε in vitro προσδιορισμό βακτηριακών κυττάρων (Ames test), σε in vitro προσδιορισμό κυττάρων θηλαστικών (λέμφωμα ποντικών) και σε in vivo δοκιμασία μικροπυρήνων αρουραίου. Θετικά γονιδιοτοξικά αποτελέσματα ελήφθησαν για την ιματινίμπη σε in vitro προσδιορισμό κυττάρων θηλαστικών (ωοθήκη κινεζικού κρικητού) για κλαστογονικότητα χρωμοσωμάτων (χρωμοσωμική εκτροπή) παρουσία μεταβολικής ενεργοποίησης. Δύο ενδιάμεσες ουσίες της διαδικασίας παραγωγής, οι οποίες είναι επίσης παρούσες στο τελικό προϊόν, είναι θετικές για μεταλλαξιογένεση στη δοκιμασία προσδιορισμού κατά Ames. Μία εξ αυτών των δύο ενδιαμέσων ήταν επίσης θετική στη δοκιμασία λεμφώματος των ποντικών.
Σε μία μελέτη γονιμότητας, σε αρσενικούς αρουραίους που έλαβαν αγωγή για 70 ημέρες πριν το ζευγάρωμα, το βάρος των όρχεων και της επιδιδυμίδας και το ποσοστό των κινούμενων σπερματοζωαρίων μειώθηκαν στη δόση των 60 mg/kg, δόση περίπου ίση με τη μέγιστη κλινική δόση των 800 mg ημερησίως, βάσει της επιφάνειας σώματος. Αυτό δεν παρατηρήθηκε σε δόσεις ≤ 20 mg/kg.
Επίσης σε σκύλους, σε από στόματος δόσεις ≥ 30 mg/kg παρατηρήθηκε ελαφρά έως μέτρια μείωση στη σπερματογένεση. Όταν οι θηλυκοί αρουραίοι έλαβαν αγωγή 14 ημέρες πριν το ζευγάρωμα και έως την 6η ημέρα της κυοφορίας, δεν υπήρξε καμία επίδραση στο ζευγάρωμα ή στον αριθμό των εγκύων. Στη δόση των 60 mg/kg, οι θηλυκοί αρουραίοι είχαν σημαντικές απώλειες εμβρύων μετά την εμφύτευση και μειωμένο αριθμό ζώντων εμβρύων. Αυτό δεν παρατηρήθηκε σε δόσεις ≤ 20 mg/kg.
Σε μια μελέτη προ- και μετά-γεννητικής ανάπτυξης σε αρουραίους, με από στόματος δόση, στην ομάδα των 45 mg/kg/ημέρα παρατηρήθηκαν ερυθρά κολπικά εκκρίματα την ημέρα 14 ή την ημέρα 15 της κυοφορίας. Στην ίδια δόση, ο αριθμός των θνησιγενών νεογνών και επίσης αυτών που πέθαναν τις ημέρες 0 έως 4 μετά τον τοκετό ήταν αυξημένος. Στη γενιά F , στο ίδιο επίπεδο δόσης, τα μέση σωματικά βάρη μειώθηκαν από τη γέννηση μέχρι την τελική θανάτωση και ο αριθμός των νεογνών όπου επιτεύχθηκε το κριτήριο για διαχωρισμό της ακροποσθίας μειώθηκε ελαφρά. Η γονιμότητα της γενιάς F δεν επηρεάστηκε, ενώ στα 45 mg/kg/ημέρα παρατηρήθηκε αυξημένος αριθμός εμβρυικών
επαναρροφήσεων και μειωμένος αριθμός βιώσιμων εμβρύων. Το επίπεδο δόσης χωρίς παρατήρηση ανεπιθύμητων ενεργειών (NOEL) τόσο για τη μητρική γενιά όσο και για τη γενιά F ήταν 15 mg/kg/ημέρα (ένα τέταρτο της μέγιστης δόσης των 800 mg στον άνθρωπο).
Η ιματινίμπη ήταν τερατογόνος σε αρουραίους όταν χορηγήθηκε κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης σε δόσεις ≥ 100 mg/kg, περίπου ίση με τη μέγιστη κλινική δόση των 800 mg/ημέρα, βάσει της επιφάνειας σώματος. Οι τερατογόνες επιδράσεις περιελάμβαναν εξεγκεφαλία ή εγκεφαλοκήλη, απόν/σμικρυμένο μετωπιαίο οστούν και απόντα βρεγματικά οστά. Αυτές οι επιδράσεις δεν παρατηρήθηκαν σε δόσεις ≤ 30 mg/kg.
Δεν ταυτοποιήθηκαν νέα όργανα-στόχοι στη μελέτη τοξικότητας για την ανάπτυξη σε νεαρούς αρουραίους (ημέρα 10 έως 70 μετά τον τοκετό) σε σχέση με τα γνωστά όργανα-στόχους σε ενήλικες αρουραίους. Στη μελέτη τοξικότητας με νεαρούς αρουραίους, παρατηρήθηκαν επιδράσεις στην ανάπτυξη, καθυστέρηση ανοίγματος του κόλπου και διαχωρισμού της ακροποσθίας σε έκθεση περίπου 0,3 έως 2 φορές την κατά μέσο όρο παιδιατρική έκθεση στην υψηλότατη συνιστώμενη δόση των 340 mg/m2. Επιπλέον, παρατηρήθηκε θνησιμότητα σε νεαρά ζώα (γύρω στη φάση του απογαλακτισμού) σε έκθεση περίπου 2 φορές την κατά μέσο όρο παιδιατρική έκθεση στην υψηλότατη συνιστώμενη δόση των 340 mg/m2.
Σε μια μελέτη καρκινογένεσης σε αρουραίους διάρκειας 2 ετών, η χορήγηση ιματινίμπης σε δόσεις 15, 30 και 60 mg/kg/ημέρα είχε ως αποτέλεσμα μια στατιστικά σημαντική μείωση της μακροβιότητας των αρρένων στα 60 mg/kg/ημέρα και των θηλέων σε δόσεις ≥ 30 mg/kg/ημέρα. Η ιστοπαθολογική εξέταση των απογόνων αποκάλυψε ως πρωταρχικές αιτίες θανάτου ή λόγους για θανάτωση, τη μυοκαρδιοπάθεια (και στα δύο φύλλα), τη χρόνια εξελισσόμενη νεφροπάθεια (στα θήλεα) και το θήλωμα του αδένα της ακροποσθίας. Τα όργανα-στόχοι για τις νεοπλαστικές μεταβολές ήταν οι νεφροί, η ουροδόχος κύστη, η ουρήθρα, ο αδένας της ακροποσθίας και της κλειτορίδας, το λεπτό έντερο, οι παραθυρεοειδείς αδένες, τα επινεφρίδια και ο μη αδενώδης στόμαχος.
Το θήλωμα/καρκίνωμα του αδένα της ακροποσθίας/κλειτορίδας παρατηρήθηκε σε δόσεις από 30 mg/kg/ημέρα και άνω, που αντιπροσωπεύουν περίπου 0,5 ή 0,3 φορές την ανθρώπινη ημερήσια έκθεση (με βάση την AUC) στα 400 mg/ημέρα ή στα 800 mg/ημέρα, αντίστοιχα, και 0,4 φορές την ανθρώπινη ημερήσια έκθεση στα παιδιά (με βάση την AUC) στα 340 mg/m2/ημέρα. Το επίπεδο δόσης χωρίς παρατήρηση ανεπιθύμητων ενεργειών (NOEL) ήταν 15 mg/kg/ημέρα. Το νεφρικό αδένωμα/καρκίνωμα, το θήλωμα της ουροδόχου κύστης και της ουρήθρας, τα αδενοκαρκινώματα του λεπτού εντέρου, τα αδενώματα των παραθυρεοειδών αδένων, οι καλοήθεις και κακοήθεις μυελώδεις όγκοι των επινεφριδίων και τα θηλώματα/καρκινώματα του μη αδενώδους στομάχου παρατηρήθηκαν στα 60 mg/kg/ημέρα, που αντιπροσωπεύουν περίπου 1,7 ή 1 φορά την ανθρώπινη ημερήσια έκθεση (με βάση την AUC) στα 400 mg/ημέρα ή στα 800 mg/ημέρα, αντίστοιχα, και 1,2 φορές την ανθρώπινη ημερήσια έκθεση στα παιδιά (με βάση την AUC) στα 340 mg/m2/ημέρα. Το επίπεδο δόσης χωρίς παρατήρηση ανεπιθύμητων ενεργειών (NOEL) ήταν 30 mg/kg/ημέρα.
Ο μηχανισμός και η σημασία των ευρημάτων αυτών από τη μελέτη καρκινογένεσης στους αρουραίους δεν έχουν ακόμα διευκρινιστεί για τον άνθρωπο.
Μη νεοπλαστικές αλλοιώσεις που δεν προσδιορίστηκαν σε προηγούμενες προκλινικές μελέτες αφορούσαν το καρδιαγγειακό σύστημα, το πάγκρεας, τα ενδοκρινή όργανα και τα δόντια. Οι πιο σημαντικές αλλαγές περιελάμβαναν καρδιακή υπερτροφία και διάταση που οδήγησε σε συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας σε μερικά ζώα.
Η δραστική ουσία ιματινίμπη επιδεικνύει περιβαλλοντικό κίνδυνο για οργανισμούς που διαβιούν σε ιζήματα.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Περιεχόμενο καψακίου Κροσποβιδόνη (τύπου A)
Μονοϋδρική λακτόζη Στεατικό μαγνήσιο Κέλυφος καψακίου Ζελατίνη Κίτρινο οξείδιο σιδήρου (E172)
Διοξείδιο τιτανίου (E171)
Ερυθρό οξείδιο σιδήρου (E172)
Μέλαν οξείδιο σιδήρου (E172)
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 30°C.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κυψέλες από PA-Αλουμίνιο/PVC/Αλουμίνιο.
Συσκευασίες που περιέχουν 10, 30, 90, ή 100 σκληρά καψάκια.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
ΦΑΡΑΝ Α.Β.Ε.Ε.
Aχαΐας 5 & Τροιζηνίας 145 64 Ν. Κηφισιά, Αττική Ελλάδα Τηλ.: 210 6254175
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
66448/09-09-2016
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 09 Σεπτεμβρίου 2016 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: