IMATINIB-DEMO — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Imatinib DEMO, 100 mg, σκληρό καψάκιο

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε καψάκιο περιέχει 100 mg imatinib (ως mesilate).

Έκδοχo(α) με γνωστή δράση Κάθε καψάκιο περιέχει 12,518 mg μονοϋδρική λακτόζη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Σκληρό καψάκιο.

Πορτοκαλί χρώματος σώμα και κάλυμμα, καψάκια μεγέθους ‘’3’’.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

To imatinib ενδείκνυται για τη θεραπευτική αντιμετώπιση

• ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) θετική (Ph+) για χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (bcr-abl), για τους οποίους η μεταμόσχευση μυελού των οστών δεν θεωρείται πρώτης γραμμής θεραπεία.

• ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών με ΧΜΛ (Ph+) σε χρόνια φάση μετά από αποτυχία σε θεραπεία με ιντερφερόνη-άλφα ή σε επιταχυνόμενη φάση ή σε βλαστική κρίση.

• ενηλίκων ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph+ ΟΛΛ) μαζί με χημειοθεραπεία.

• ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική Ph+ ΟΛΛ ως μονοθεραπεία.

• ενηλίκων ασθενών με μυελοδυσπλαστικές/μυελοϋπερπλαστικές νόσους (MDS/MPD) που σχετίζονται με γονιδιακές αναδιατάξεις του υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα που παράγεται από τα αιμοπετάλια (PDGFR).

• ενηλίκων ασθενών με προχωρημένο υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο (HES) και/ή χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία (CEL) με FIP1L1-PDGFRα αναδιάταξη.

Η επίδραση του imatinib στην έκβαση της μεταμόσχευσης του μυελού των οστών δεν έχει διευκρινισθεί.

To imatinib ενδείκνυται για

• τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με Kit (CD 117) θετικό ανεγχείρητο και/ή μεταστατικό κακοήθη στρωματικό όγκο γαστρεντερικού σωλήνα (GIST).

• την επικουρική θεραπεία ενηλίκων ασθενών σε μετά από εκτομή Kit (CD 117) θετικό GIST, οι οποίοι έχουν σοβαρό κίνδυνο υποτροπής. Ασθενείς που έχουν χαμηλό ή πολύ χαμηλό κίνδυνο υποτροπής δεν πρέπει να λαμβάνουν επικουρική θεραπεία.

• τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με ανεγχείρητο, δερματοϊνοσάρκωμα protuberans (DFSP) και ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζον και/ή μεταστατικό DFSP που δεν είναι κατάλληλοι για χειρουργική επέμβαση.

Στους ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς, η αποτελεσματικότητα του imatinib βασίζεται στα συνολικά αιματολογικά και κυτταρογενετικά ποσοστά ανταπόκρισης και στην επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου σε ΧΜΛ, στα αιματολογικά και κυτταρογενετικά ποσοστά ανταπόκρισης σε Ph+ ΟΛΛ, MDS/MPD, στα αιματολογικά ποσοστά ανταπόκρισης σε HES/CEL και στα αντικειμενικά ποσοστά ανταπόκρισης σε ενήλικες ασθενείς με ανεγχείρητο και/ή μεταστατικό GIST και DFSP και στην επιβίωση ελεύθερη υποτροπής σε επικουρικό GIST. Η εμπειρία με imatinib σε ασθενείς με MDS/MPD που σχετίζονται με γονιδιακές αναδιατάξεις του PDGFR είναι πολύ περιορισμένη (βλ. παράγραφο 5.1). Εκτός από τη νεοδιαγνωσθείσα χρόνια φάση της ΧΜΛ, δεν υπάρχουν ελεγχόμενες δοκιμές που να καταδεικνύουν κλινικό όφελος ή αυξημένη επιβίωση για αυτές τις νόσους.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά από πεπειραμένο ιατρό στη θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών με αιματολογικές κακοήθειες και κακοήθη σαρκώματα, όπως ενδείκνυται.

Η συνταγογραφούμενη δόση πρέπει να χορηγείται από του στόματος, με το γεύμα και ένα μεγάλο ποτήρι νερό για να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος γαστρεντερικών ερεθισμών. Οι δόσεις των 400 mg ή των 600 mg θα πρέπει να χορηγούνται μια φορά ημερησίως, ενώ η ημερήσια δόση των 800 mg θα πρέπει να χορηγείται ως 400 mg δύο φορές την ημέρα, το πρωί και το βράδυ.

Για ασθενείς (παιδιά) που δεν μπορούν να καταπιούν τα καψάκια, το περιεχόμενό τους μπορεί να διαλυθεί σε ένα ποτήρι είτε μεταλλικού νερού είτε χυμού μήλου. Το εναιώρημα πρέπει να χορηγηθεί αμέσως μετά την παρασκευή του.

Επειδή οι μελέτες σε ζώα έδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα, και ο πιθανός κίνδυνος για το ανθρώπινο έμβρυο είναι άγνωστος, στις γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα, θα πρέπει να τους γίνεται σύσταση όταν ανοίγουν τα καψάκια να χειρίζονται το περιεχόμενο με προσοχή και να αποφεύγουν την επαφή με τα μάτια, το δέρμα ή να τα εισπνέουν (βλ. παράγραφο 4.6).

Τα χέρια θα πρέπει να πλένονται αμέσως μετά το άνοιγμα των καψακίων.

Δοσολογία για ΧΜΛ σε ενήλικες ασθενείς Η συνιστώμενη δοσολογία του imatinib είναι 400 mg/ημέρα για ενήλικες ασθενείς σε χρόνια φάση ΧΜΛ. Ως χρόνια φάση της ΧΜΛ ορίζεται όταν πληρούνται όλα τα ακόλουθα κριτήρια:

βλάστες < 15% στο αίμα και στο μυελό των οστών, βασεόφιλα στο περιφερικό αίμα < 20%, αιμοπετάλια > 100 x 109/l.

Η συνιστώμενη δοσολογία του imatinib είναι 600 mg/ημέρα για ενήλικες ασθενείς σε επιταχυνόμενη φάση. Ως επιταχυνόμενη φάση ορίζεται η παρουσία οποιουδήποτε από τα ακόλουθα: βλάστες ≥ 15% αλλά < 30% στο αίμα ή στο μυελό των οστών, βλάστες συν προμυελοκύτταρα ≥ 30% στο αίμα ή στο μυελό των οστών (με την προϋπόθεση ότι οι βλάστες < 30%), βασεόφιλα στο περιφερικό αίμα ≥ 20%, αιμοπετάλια < 100 x 109/l, μη σχετιζόμενα με τη θεραπεία.

Η συνιστώμενη δόση του imatinib είναι 600 mg/ημέρα για ενήλικες ασθενείς σε βλαστική κρίση. Ως βλαστική κρίση ορίζεται η παρουσία βλαστών ≥ 30% στο αίμα ή στο μυελό των οστών ή η παρουσία εξωμυελικής νόσου άλλης από την ηπατοσπληνομεγαλία.

Διάρκεια αγωγής: Σε κλινικές δοκιμές, η θεραπευτική αγωγή με imatinib συνεχίστηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Το αποτέλεσμα της διακοπής της αγωγής μετά την επίτευξη πλήρους κυτταρογενετικής ανταπόκρισης δεν έχει διερευνηθεί.

Αυξήσεις της δόσης από 400 mg σε 600 mg ή σε 800 mg μπορεί να ληφθούν υπ’όψιν σε ασθενείς σε χρόνια φάση ή από 600 mg σε 800 mg το μέγιστο (400 mg χορηγούμενα 2 φορές

ημερησίως) σε ασθενείς με επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση σε περίπτωση απουσίας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στο φάρμακο και απουσίας σοβαρής, που δεν σχετίζεται με τη λευχαιμία, ουδετεροπενίας ή θρομβοπενίας στις ακόλουθες περιπτώσεις: εξέλιξη της νόσου (οποιαδήποτε χρονική στιγμή), αποτυχία να επιτευχθεί ικανοποιητική αιματολογική ανταπόκριση μετά από τουλάχιστον 3 μήνες θεραπευτικής αγωγής, αποτυχία να επιτευχθεί κυτταρογενετική ανταπόκριση μετά από 12 μήνες θεραπευτικής αγωγής, ή απώλεια προηγούμενης επίτευξης αιματολογικής και/ή κυτταρογενετικής ανταπόκρισης. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά μετά την κλιμάκωση της δόσης, δεδομένης της πιθανότητας για αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών στις υψηλότερες δοσολογίες.

Δοσολογία για ΧΜΛ σε παιδιά Η δοσολογία σε παιδιά θα πρέπει να υπολογίζεται με βάση την επιφάνεια σώματος (mg/m2).

Σε παιδιά με ΧΜΛ σε χρόνια φάση και σε προχωρημένη φάση ΧΜΛ συνιστάται δόση των 340 mg/m2 ημερησίως (να μην γίνεται υπέρβαση της συνολικής δόσης των 800 mg). Η αγωγή μπορεί να χορηγηθεί ως μια εφάπαξ ημερήσια δόση ή εναλλακτικά η ημερήσια δόση μπορεί να διαιρεθεί σε δύο χορηγήσεις, μία το πρωί και μία το βράδυ. Η συνιστώμενη δόση, προς το παρόν, βασίζεται σε μικρό αριθμό παιδιατρικών ασθενών (βλ. παράγραφο 5.1 και 5.2).

Δεν υπάρχει εμπειρία με τη θεραπευτική αντιμετώπιση παιδιών ηλικίας κάτω των 2 ετών.

Αύξηση της δόσης από 340 mg/m2 ημερησίως σε 570 mg/m2 ημερησίως (χωρίς να γίνεται υπέρβαση της συνολικής δόσης των 800 mg) μπορεί να εξετασθεί σε παιδιά σε περίπτωση απουσίας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στο φάρμακο και απουσίας σοβαρής, που δεν σχετίζεται με λευχαιμία, ουδετεροπενίας ή θρομβοπενίας στις ακόλουθες περιπτώσεις:

εξέλιξη της νόσου (οποιαδήποτε χρονική στιγμή), αποτυχία να επιτευχθεί ικανοποιητική αιματολογική ανταπόκριση μετά από τουλάχιστον 3 μήνες αγωγής, αποτυχία να επιτευχθεί κυτταρογενετική ανταπόκριση μετά από 12 μήνες αγωγής ή απώλεια προηγούμενης επίτευξης αιματολογικής και/ή κυτταρογενετικής ανταπόκρισης. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά μετά την κλιμάκωση της δόσης, δεδομένης της πιθανότητας για αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών στις υψηλότερες δοσολογίες.

Δοσολογία για Ph+ ΟΛΛ σε ενήλικες ασθενείς Η συνιστώμενη δόση του imatinib είναι 600 mg/ημέρα για ενήλικες ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ.

Αιματολόγοι ειδικοί στη διαχείριση αυτής της νόσου θα πρέπει να επιβλέπουν την αγωγή κατά τη διάρκεια όλων των φάσεων της αγωγής.

Θεραπευτικό σχήμα: Με βάση τα υπάρχοντα δεδομένα, το imatinib έχει δειχθεί να είναι αποτελεσματικό και ασφαλές όταν χορηγείται σε δόση 600 mg/ημέρα σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία κατά τη φάση εφόδου, στις φάσεις εδραίωσης και συντήρησης της χημειοθεραπείας (βλ. παράγραφο 5.1) σε ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ΟΛΛ.

Η διάρκεια της θεραπείας με imatinib μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με το επιλεγμένο θεραπευτικό πρόγραμμα, αλλά γενικά οι μεγαλύτερες σε χρόνο εκθέσεις στο imatinib έχουν αποδώσει καλύτερα αποτελέσματα.

Σε ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική Ph+ ΟΛΛ, η μονοθεραπεία με imatinib στα 600 mg/ημέρα είναι ασφαλής, αποτελεσματική και μπορεί να χορηγείται μέχρι να εμφανισθεί εξέλιξη της νόσου.

Δοσολογία για MDS/MPD Η συνιστώμενη δόση του imatinib είναι 400 mg/ημέρα για ενήλικες ασθενείς με MDS/MPD.

Διάρκεια αγωγής: Στη μοναδική κλινική δοκιμή που διεξήχθη έως τώρα, η αγωγή με imatinib συνεχίστηκε έως την εξέλιξη της νόσου (βλ. παράγραφο 5.1). Τη χρονική στιγμή της ανάλυσης, η διάμεση διάρκεια αγωγής ήταν 47 μήνες (24 ημέρες - 60 μήνες).

Δοσολογία για HES/CEL Η συνιστώμενη δοσολογία του imatinib είναι 100 mg/ημέρα για ενήλικες ασθενείς με HES/CEL.

Αύξηση της δόσης από 100 mg σε 400 mg μπορεί να ληφθεί υπόψη σε απουσία ανεπιθύμητων ενεργειών στο φάρμακο εάν οι εξετάσεις καταδεικνύουν μια ανεπαρκή ανταπόκριση στη θεραπεία.

Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται για όσο ο ασθενής εξακολουθεί να έχει όφελος.

Δοσολογία για GIST Η συνιστώμενη δόση του imatinib είναι 400 mg/ημέρα για ενήλικες ασθενείς με ανεγχείρητο και/ή μεταστατικό κακόηθες GIST.

Περιορισμένος αριθμός δεδομένων υπάρχει για το αποτέλεσμα της αύξησης της δόσης από 400 mg σε 600 mg ή σε 800 mg σε ασθενείς που παρουσιάζουν εξέλιξη στη χαμηλότερη δόση (βλ. παράγραφο 5.1).

Διάρκεια αγωγής: Σε κλινικές δοκιμές με ασθενείς με GIST, η θεραπεία με imatinib συνεχίστηκε έως την εξέλιξη της νόσου. Τη χρονική στιγμή της ανάλυσης, η διάμεση διάρκεια αγωγής ήταν 7 μήνες (7 ημέρες έως 13 μήνες). Δεν έχει διερευνηθεί το αποτέλεσμα της διακοπής της θεραπείας μετά την επίτευξη της ανταπόκρισης.

Η συνιστώμενη δόση του imatinib είναι 400 mg/ημέρα για την επικουρική θεραπεία ενηλίκων ασθενών μετά από εκτομή GIST. Η βέλτιστη διάρκεια θεραπείας δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί. Η διάρκεια της θεραπείας κατά τη κλινική δοκιμή που υποστηρίζει αυτή την ένδειξη ήταν 36 μήνες (βλ. παράγραφο 5.1).

Δοσολογία για DFSP Η συνιστώμενη δόση του imatinib είναι 800 mg/ημέρα για ενήλικες ασθενείς με DFSP.

Προσαρμογή της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες Μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες Εάν μια σοβαρή μη αιματολογική ανεπιθύμητη ενέργεια αναπτυχθεί με τη χρήση του imatinib, η αγωγή θα πρέπει να αποσυρθεί μέχρις ότου υποχωρήσει το σύμβαμα. Κατόπιν, η αγωγή μπορεί να επαναληφθεί καταλλήλως, ανάλογα με την αρχική σοβαρότητα του συμβάματος.

Εάν παρουσιασθούν αυξήσεις της χολερυθρίνης μεγαλύτερες από το τριπλάσιο του ανώτερου φυσιολογικού ορίου ή των ηπατικών τρανσαμινασών μεγαλύτερες από το πενταπλάσιο του ανώτερου φυσιολογικού ορίου, το imatinib θα πρέπει να αποσυρθεί μέχρις ότου τα επίπεδα χολερυθρίνης επανέλθουν σε λιγότερο από 1,5 φορά του ανωτέρου φυσιολογικού ορίου και τα επίπεδα τρανσαμινασών σε λιγότερο από 2,5 φορές του ανωτέρου φυσιολογικού ορίου. Η αγωγή με imatinib μπορεί τότε να συνεχισθεί σε μειωμένη ημερήσια δόση. Στους ενήλικες, η δόση πρέπει να μειωθεί από 400 mg σε 300 mg ή από 600 mg σε 400 mg ή από 800 mg σε 600 mg και στα παιδιά από 340 mg/m2/ημέρα σε 260 mg/m2/ημέρα.

Αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες Συνιστάται μείωση της δόσης ή διακοπή της αγωγής για σοβαρή ουδετεροπενία και θρομβοπενία, όπως ενδείκνυται στον παρακάτω πίνακα.

Προσαρμογές της δόσης για ουδετεροπενία και θρομβοπενία:

Ειδικοί πληθυσμοί Παιδιατρικός πληθυσμός:

Δεν υπάρχει εμπειρία στα παιδιά με ΧΜΛ ηλικίας κάτω των 2 ετών (βλ. παράγραφο 5.1). Η εμπειρία σε παιδιά με MDS/MPD, DFSP, GIST και HES/CEL είναι πολύ περιορισμένη.

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του imatinib σε παιδιά με MDS/MPD, DFSP, GIST και HES/CEL ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί σε κλινικές δοκιμές. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα που έχουν δημοσιευθεί περιγράφονται στην παράγραφο 5.1, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Ηπατική ανεπάρκεια:

Το imatinib μεταβολίζεται κυρίως μέσω του ήπατος. Σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να χορηγείται η ελάχιστη συνιστώμενη δόση των 400 mg ημερησίως. Η δόση μπορεί να μειωθεί εάν δεν είναι ανεκτή (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.2).

Κατάταξη της ηπατικής δυσλειτουργίας:

Ηπατική δυσλειτουργία Εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας

ULN = ανώτερο φυσιολογικό όριο για το εργαστήριο AST = ασπαρτική αμινοτρανσφεράση Νεφρική ανεπάρκεια:

Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ή σε αιμοκάθαρση, θα πρέπει να χορηγείται η ελάχιστη συνιστώμενη δόση των 400 mg ημερησίως ως δόση έναρξης. Εντούτοις, σε αυτούς τους ασθενείς συνιστάται προσοχή. Η δόση μπορεί να μειωθεί εάν δεν είναι ανεκτή. Εάν είναι ανεκτή, η δόση μπορεί να αυξηθεί λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ηλικιωμένοι ασθενείς:

Η φαρμακοκινητική του imatinib δεν έχει μελετηθεί ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους. Δεν έχουν παρατηρηθεί σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές σχετιζόμενες με την ηλικία σε ενήλικες ασθενείς, σε κλινικές δοκιμές στις οποίες πάνω από το 20% των ασθενών που συμπεριελήφθησαν ήταν άνω των 65 ετών. Δεν είναι απαραίτητη ιδιαίτερη δοσολογική σύσταση στα ηλικιωμένα άτομα.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Όταν το imatinib συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, υπάρχει πιθανότητα για φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν το imatinib λαμβάνεται με αναστολείς πρωτεάσης, αζολικά αντιμυκητιασικά, συγκεκριμένες μακρολίδες (βλ.

παράγραφο 4.5), CYP3A4 υποστρώματα με στενό θεραπευτικό παράθυρο (π.χ.

κικλοσπορίνη, πιμοζίδη, τακρόλιμους, σιρόλιμους, εργοταμίνη, διεργοταμίνη, φαιντανύλη, αλφαιντανύλη, τερφεναδίνη, βορτεζομίμπη, δοσεταξέλη, κινιδίνη) ή βαρφαρίνη και άλλα παράγωγα κουμαρίνης (βλ. παράγραφο 4.5).

Η ταυτόχρονη χρήση του imatinib και φαρμακευτικών προϊόντων που επάγουν το CYP3A4 (π.χ. δεξαμεθαζόνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη, φαινοβαρβιτάλη ή Hypericum perforatum, γνωστό επίσης ως St. John’s Wort) μπορεί να μειώνει σημαντικά την έκθεση στο imatinib και πιθανά να αυξάνεται ο κίνδυνος θεραπευτικής αποτυχίας. Γι’ αυτόν τον λόγο, η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 και imatinib θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5).

Υποθυρεοειδισμός Κλινικά περιστατικά υποθυρεοειδισμού έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με θυρεοειδοκτομή σε θεραπεία υποκατάστασης με λεβοθυροξίνη κατά τη διάρκεια αγωγής με imatinib (βλ.

παράγραφο 4.5). Τα επίπεδα της θυρεοτρόπου ορμόνης (TSH) θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά σε αυτούς τους ασθενείς.

Ηπατοτοξικότητα

Ο μεταβολισμός του imatinib είναι κυρίως ηπατικός, και μόνο το 13% της απέκκρισης γίνεται μέσω των νεφρών. Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (ήπια, μέτρια ή σοβαρή), πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά οι μετρήσεις του περιφερικού αίματος και των ηπατικών ενζύμων (βλ. παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.2). Πρέπει να σημειωθεί ότι οι ασθενείς με GIST μπορεί να έχουν ηπατικές μεταστάσεις που θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε ηπατική δυσλειτουργία.

Περιστατικά ηπατικής κάκωσης, συμπεριλαμβανομένων της ηπατικής ανεπάρκειας και ηπατικής νέκρωσης, έχουν παρατηρηθεί με το imatinib. Όταν το imatinib συνδυάζεται με χημειοθεραπευτικά σχήματα υψηλής δόσης, έχει διαπιστωθεί μια αύξηση στις σοβαρές ηπατικές αντιδράσεις. Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά σε περιπτώσεις όπου το imatinib συνδυάζεται με χημειοθεραπευτικά σχήματα που είναι επίσης γνωστό ότι σχετίζονται με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.5 και 4.8).

Κατακράτηση υγρών Περιστατικά σοβαρής κατακράτησης υγρών (πλευριτική συλλογή, οίδημα, πνευμονικό οίδημα, ασκίτης, επιφανειακό οίδημα) έχουν αναφερθεί σε περίπου 2,5% των νεοδιαγνωσθέντων με ΧΜΛ ασθενών που λαμβάνουν imatinib. Γι’ αυτόν τον λόγο, συνιστάται οι ασθενείς να ζυγίζονται τακτικά. Μια μη αναμενόμενη γρήγορη αύξηση σωματικού βάρους θα πρέπει να διερευνάται προσεκτικά και, εάν είναι απαραίτητο, να λαμβάνονται η κατάλληλη υποστηρικτική φροντίδα και τα κατάλληλα θεραπευτικά μέτρα. Σε κλινικές δοκιμές, υπήρξε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης αυτών των συμβαμάτων σε ηλικιωμένους ασθενείς και σε εκείνους με προηγούμενο ιστορικό καρδιακής νόσου. Γι’ αυτόν τον λόγο, θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με καρδιακή δυσλειτουργία.

Ασθενείς με καρδιακή νόσο Οι ασθενείς με καρδιακή νόσο, με παράγοντες κινδύνου για καρδιακή ανεπάρκεια ή ιστορικό νεφρικής ανεπάρκειας θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και οποιοσδήποτε ασθενής με σημεία ή συμπτώματα που συνάδουν με καρδιακή ή νεφρική ανεπάρκεια θα πρέπει να αξιολογείται και να θεραπεύεται.

Σε ασθενείς με υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο (HES) με λανθάνουσα διήθηση HES κυττάρων εντός του μυοκαρδίου, μεμονωμένες περιπτώσεις καρδιογενούς καταπληξίας/δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας έχουν συσχετιστεί με αποκοκκίωση των HES κυττάρων κατά την έναρξη της θεραπείας με imatinib. Αναφέρθηκε ότι η κατάσταση κατέστη αναστρέψιμη με τη χορήγηση συστηματικών στεροειδών, τη λήψη μέτρων υποστήριξης του κυκλοφορικού και την προσωρινή διακοπή του imatinib. Καθώς καρδιακά ανεπιθύμητα συμβάματα έχουν αναφερθεί όχι συχνά με το imatinib, μια προσεκτική αξιολόγηση του οφέλους/κινδύνου της θεραπείας με imatinib θα πρέπει να ληφθεί υπόψη στον πληθυσμό με HES/CEL πριν από την έναρξη της θεραπείας.

Οι μυελοδυσπλαστικές/μυελοϋπερπλαστικές νόσοι με γονιδιακές αναδιατάξεις του PDGFR ενδέχεται να σχετίζονται με υψηλά επίπεδα ηωσινοφίλων. Συνεπώς, η αξιολόγηση από ειδικό καρδιολόγο, η διενέργεια υπερηχοκαρδιογραφήματος και ο προσδιορισμός της τροπονίνης στον ορό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς με HES/CEL και σε ασθενείς με MDS/MPD που συνδέονται με υψηλά επίπεδα ηωσινοφίλων πριν από τη χορήγηση του imatinib. Εάν κάτι είναι μη φυσιολογικό, η παρακολούθηση από ειδικό καρδιολόγο και η προφυλακτική χρήση συστηματικών στεροειδών (1-2 mg/kg) για μια έως δύο εβδομάδες ταυτόχρονα με το imatinib θα πρέπει να ληφθεί υπόψη κατά την έναρξη της θεραπείας.

Αιμορραγία γαστρεντερικού Στην μελέτη με ασθενείς με ανεγχείρητο και/ή μεταστατικό GIST, αναφέρθηκαν αιμορραγίες γαστρεντερικού και αιμορραγίες εντός του όγκου (βλ. παράγραφο 4.8). Με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα, δεν έχουν προσδιορισθεί παράγοντες προδιάθεσης (π.χ. μέγεθος όγκου, εντόπιση όγκου, διαταραχές πηκτικότητας) που να θέτουν τους ασθενείς με GIST σε

υψηλότερο κίνδυνο για κάποιον από τους δύο τύπους αιμορραγίας. Επειδή η αυξημένη αγγείωση και η τάση για αιμορραγία είναι μέρος της φύσης και της κλινικής πορείας των GIST, οι καθιερωμένες πρακτικές και διαδικασίες πρέπει να εφαρμόζονται σε όλους τους ασθενείς για την παρακολούθηση και αντιμετώπιση της αιμορραγίας.

Επιπλέον, κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά σε ασθενείς με ΧΜΛ, ΟΛΛ και άλλες νόσους, έχει αναφερθεί η αγγειακή εκτασία γαστρικού άντρου (GAVE), μια σπάνια αιτία αιμορραγίας γαστρεντερικού (βλ. παράγραφο 4.8). Εφόσον χρειάζεται, το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με imatinib μπορεί να εξεταστεί.

Σύνδρομο λύσης όγκου Λόγω της πιθανής εμφάνισης του συνδρόμου λύσης όγκου, συνιστάται η αποκατάσταση της κλινικά σημαντικής αφυδάτωσης και η θεραπεία των υψηλών επιπέδων ουρικού οξέος πριν την έναρξη της χορήγησης του imatinib (βλ. παράγραφο 4.8).

Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β σε ασθενείς που είναι χρόνιοι φορείς αυτού του ιού έχει εμφανιστεί μετά τη χορήγηση αναστολέων της τυροσινικής κινάσης (TKI) BCR-ABL στους ασθενείς αυτούς. Ορισμένα περιστατικά είχαν ως αποτέλεσμα οξεία ηπατική ανεπάρκεια ή κεραυνοβόλο ηπατίτιδα οδηγώντας σε μεταμόσχευση ήπατος ή θανατηφόρο έκβαση.

Οι ασθενείς πρέπει να εξεταστούν για λοίμωξη από τον ιό HBV πριν από την έναρξη της θεραπείας με Imatinib DEMO. Πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς που αντιδρούν θετικά στην ορολογική ανίχνευση της ηπατίτιδας Β (συμπεριλαμβανομένων εκείνων με ενεργό νόσο) και σε ασθενείς θετικούς στη λοίμωξη από τον HBV κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να ζητηθεί η συμβουλή ειδικών στην ηπατική νόσο και τη θεραπεία της ηπατίτιδας Β. Οι φορείς του HBV οι οποίοι χρήζουν θεραπείας με το Imatinib DEMO πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ενεργού λοίμωξης από τον HBV κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για αρκετούς μήνες μετά τη λήξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8).

Φωτοτοξικότητα Η έκθεση στο άμεσο ηλιακό φως πρέπει να αποφεύγεται ή να ελαχιστοποιείται λόγω του κινδύνου φωτοτοξικότητας που σχετίζεται με τη θεραπεία με imatinib. Θα πρέπει να δίδονται οδηγίες στους ασθενείς ώστε να χρησιμοποιούν μέτρα, όπως προστατευτικό ρουχισμό και αντιηλιακό με υψηλό δείκτη προστασίας από τον ήλιο (SPF).

Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια Οι αναστολείς της τυροσινικής κινάσης BCR-ABL (TKIs) έχουν συσχετιστεί με θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (ΤΜΑ), συμπεριλαμβανομένων μεμονωμένων περιστατικών για το imatinib (βλ. παράγραφο 4.8). Εάν εμφανιστoύν εργαστηριακά ή κλινικά ευρήματα που σχετίζονται με ΤΜΑ σε ασθενή που λαμβάνει imatinib, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται και να γίνεται διεξοδική αξιολόγηση για ΤΜΑ, συμπεριλαμβανομένης της δραστικότητας ADAMTS13 και του προσδιορισμού του αντισώματος αντι-ADAMTSn. Εάν το αντίσωμα αντι-ADAMTSO είναι αυξημένο σε συνδυασμό με χαμηλή δραστικότητα ADAMTS13, η θεραπεία με imatinib δεν πρέπει να επαναληφθεί.

Εργαστηριακές δοκιμασίες Πλήρεις αιματολογικοί έλεγχοι πρέπει να διεξάγονται τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με imatinib. Η θεραπευτική αγωγή με imatinib των ασθενών με ΧΜΛ έχει συσχετισθεί με ουδετεροπενία ή θρομβοπενία. Ωστόσο, η εμφάνιση αυτών των κυτταροπενιών πιθανόν σχετίζεται με το στάδιο της νόσου που αντιμετωπίζεται θεραπευτικά και ήταν πιο συχνές σε ασθενείς με ΧΜΛ σε επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση σε

σύγκριση με ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια φάση. Η αγωγή με imatinib μπορεί να διακοπεί ή να μειωθεί η δόση, όπως συνιστάται στη παράγραφο 4.2.

Η ηπατική λειτουργία (τρανσαμινάσες, χολερυθρίνη, αλκαλική φωσφατάση) θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά σε ασθενείς που λαμβάνουν imatinib.

Σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, η έκθεση του imatinib στο πλάσμα φαίνεται να είναι υψηλότερη από αυτή σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, πιθανόν λόγω του αυξημένου στο πλάσμα επιπέδου της άλφα-όξινης γλυκοπρωτεΐνης (AGP), μιας πρωτεΐνης που δεσμεύεται με το imatinib, σε αυτούς τους ασθενείς. Στους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να χορηγείται η ελάχιστη δόση έναρξης. Οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή. Η δόση μπορεί να μειωθεί εάν δεν είναι ανεκτή (βλ. παράγραφο 4.2 και 5.2).

Η μακροχρόνια αγωγή με imatinib μπορεί να συσχετίζεται με μια κλινικά σημαντική μείωση της νεφρικής λειτουργίας. Θα πρέπει, επομένως, η νεφρική λειτουργία να αξιολογείται πριν από την έναρξη της θεραπείας με imatinib και να παρακολουθείται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας, με ιδιαίτερη προσοχή στους ασθενείς που παρουσιάζουν παράγοντες κινδύνου για νεφρική δυσλειτουργία. Εάν παρατηρηθεί νεφρική δυσλειτουργία, η κατάλληλη διαχείριση και αγωγή θα πρέπει να συναγογραφείται σύμφωνα με τις πρότυπες κατευθυντήριες γραμμές θεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός Έχουν αναφερθεί περιστατικά καθυστέρησης της ανάπτυξης σε παιδιά και προ-έφηβους που λάμβαναν imatinib. Σε μια μελέτη παρατήρησης σε παιδιατρικό πληθυσμό με ΧΜΛ, έχει αναφερθεί μια στατιστικά σημαντική (αλλά με αδιευκρίνιστη κλινική συσχέτιση) μείωση στις διάμεσες βαθμολογίες τυπικής απόκλισης ύψους μετά από 12 και 24 μήνες αγωγής σε δυο μικρά υποσύνολα ανεξάρτητα από την εφηβική κατάσταση ή το φύλο. Συνιστάται η στενή παρακολούθηση της ανάπτυξης των παιδιών που υπόκεινται σε αγωγή με imatinib (βλ.

παράγραφο 4.8).

Λακτόζη Το Ιmatinib DEMO περιέχει λακτόζη.

Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη λακτόζη, ανεπάρκεια Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Δραστικές ουσίες που μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του imatinib στο πλάσμα:

Ουσίες που αναστέλλουν τη δραστηριότητα του ισοενζύμου CYP3A4 του κυτοχρώματος Ρ450 (π.χ. αναστολείς πρωτεάσης, όπως ινδιναβίρη, λοπιναβίρη/ριτοναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελαπρεβίρη, νελφιναβίρη, μποσεπρεβίρη, αζολικά αντιμυκητιασικά, συμπεριλαμβανομένων κετοκοναζόλης, ιτρακοναζόλης, ποσακοναζόλης, βορικοναζόλης, συγκεκριμένες μακρολίδες, όπως ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη και τελιθρομυκίνη) θα μπορούσαν να μειώσουν το μεταβολισμό και να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του imatinib.

Υπήρξε μια σημαντική αύξηση στην έκθεση στο imatinib (η μέση C και η AUC του max imatinib ανήλθε κατά 26% και 40%, αντίστοιχα) σε υγιείς εθελοντές, όταν συγχορηγήθηκε με μία εφάπαξ δόση κετοκοναζόλης (ενός αναστολέα του CYP3A4). Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν χορηγείται το imatinib με αναστολείς της οικογενείας CYP3A4.

Δραστικές ουσίες που μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του imatinib στο πλάσμα:

Ουσίες που είναι επαγωγείς της δραστηριότητας του CYP3A4 (π.χ. δεξαμεθαζόνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη, φαινοβαρβιτάλη, φωσφαινυτοΐνη, πριμιδόνη ή Hypericum perforatum, γνωστό επίσης ως St. John’s Wort) μπορεί να μειώσουν σημαντικά

την έκθεση στο imatinib, αυξάνοντας πιθανά τον κίνδυνο θεραπευτικής αποτυχίας.

Προηγηθείσα θεραπεία με πολλαπλές δόσεις ριφαμπικίνης, 600 mg ακολουθούμενη από μια εφάπαξ δόση 400 mg imatinib, είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της C και AUC κατά max (0-∞)

τουλάχιστον 54% και 74% των αντιστοίχων τιμών χωρίς θεραπεία με ριφαμπικίνη. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με κακοήθη γλοιώματα που έλαβαν θεραπεία με imatinib ενώ λάμβαναν αντιεπιληπτικά φάρμακα επαγωγής ενζύμων (EIAED), όπως καρβαμαζεπίνη, οξυκαρβαζεπίνη και φαινυτοΐνη. Η AUC στο πλάσμα για το imatinib μειώθηκε κατά 73% σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν λάμβαναν EIAEDs. Η ταυτόχρονη χρήση της ριφαμπικίνης ή άλλων ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 και του imatinib θα πρέπει να αποφεύγεται.

Δραστικές ουσίες που η συγκέντρωση τους στο πλάσμα μπορεί να μεταβάλλεται από το imatinib Το imatinib αυξάνει τη μέση C και την AUC της σιμβαστατίνης (υπόστρωμα του max CYP3A4) κατά 2 έως και 3,5-φορές, αντίστοιχα, υποδεικνύοντας μια αναστολή του CΥP3A4 από το imatinib. Γι’ αυτόν τον λόγο, συνιστάται προσοχή όταν χορηγείται το imatinib με υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό παράθυρο (π.χ. κυκλοσπορίνη, πιμοζίδη, τακρόλιμους, σιρόλιμους, εργοταμίνη, διεργοταμίνη, φαιντανύλη, αλφαιντανύλη, τερφεναδίνη, βορτεζομίμπη, δοσεταξέλη και κινιδίνη). Το imatinib μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση στο πλάσμα άλλων φαρμάκων που μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 (π.χ.

τριαζολο-βενζοδιαζεπίνες, αποκλειστές των διαύλων του διϋδροπυριδινικού ασβεστίου, ορισμένοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, δηλ. στατίνες, κλπ).

Λόγω του γνωστού αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας σε συνδυασμό με την χρήση του imatinib, οι ασθενείς που χρειάζονται αντιπηκτικά θα πρέπει να λαμβάνουν χαμηλού μοριακού βάρους ή κλασσική ηπαρίνη, αντί των παραγώγων της κουμαρίνης, όπως η βαρφαρίνη.

In vitro το imatinib αναστέλλει τη δραστηριότητα του ισοενζύμου CYP2D6 του κυτοχρώματος Ρ450 σε συγκεντρώσεις παρόμοιες με αυτές που επηρεάζουν τη δραστηριότητα του CYP3A4. Το imatinib στα 400 mg δύο φορές ημερησίως παρουσίασε μια ανασταλτική δράση στο μεταβολισμό της μετοπρολόλης μέσω του CYP2D6, με την C και max την AUC να αυξάνονται κατά περίπου 23% (90%CI [1,16-1,30]). Δεν φαίνεται να είναι απαραίτητες προσαρμογές της δόσης όταν το imatinib συγχορηγείται με υποστρώματα του CYP2D6, εντούτοις, συνιστάται προσοχή με τα υποστρώματα του CYP2D6 με στενό θεραπευτικό παράθυρο, όπως η μετοπρολόλη. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η κλινική παρακολούθηση σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με μετοπρολόλη.

In vitro, το imatinib αναστέλλει την Ο-γλυκορουνιδίωση της παρακεταμόλης με τιμή Ki = 58,5 micromol/l. Η αναστολή αυτή δεν έχει παρατηρηθεί in vivo μετά την χορήγηση imatinib 400 mg και παρακεταμόλης 1000 mg. Δεν έχουν μελετηθεί υψηλότερες δόσεις imatinib και παρακεταμόλης.

Επομένως, θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν το imatinib χρησιμοποιείται σε υψηλές δόσεις ταυτόχρονα με παρακεταμόλη.

Σε ασθενείς με θυρεοειδεκτομή που λαμβάνουν λεβοθυροξίνη, η έκθεση του πλάσματος στη λεβοθυροξίνη μπορεί να μειωθεί όταν συγχορηγείται το imatinib (βλ. παράγραφο 4.4). Γι’ αυτόν τον λόγο, συνιστάται προσοχή. Εντούτοις, ο μηχανισμός της παρατηρηθείσας αλληλεπίδρασης είναι προς το παρόν άγνωστος.

Σε ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ, υπάρχει κλινική εμπειρία συγχορήγησης του imatinib με χημειοθεραπεία (βλ. παράγραφο 5.1), αλλά οι αλληλεπιδράσεις φαρμάκου με φάρμακο μεταξύ του imatinib και των χημειοθεραπευτικών σχημάτων δεν έχουν καλά χαρακτηριστεί.

Τα ανεπιθύμητα συμβάματα του imatinib, δηλ. ηπατοτοξικότητα, μυελοκαταστολή ή άλλα, μπορεί να αυξηθούν και έχει αναφερθεί ότι η ταυτόχρονη χρήση με L-ασπαραγινάση θα μπορεί πιθανόν να συσχετισθεί με αυξημένη ηπατοτοξικότητα (βλ. παράγραφο 4.8). Γι’ αυτόν τον λόγο, η χρήση του imatinib σε συνδυασμό απαιτεί ιδιαίτερη προφύλαξη.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συμβουλεύονται να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 15 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας με imatinib.

Κύηση Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία από τη χρήση του imatinib σε έγκυες γυναίκες. Υπήρξαν αναφορές μετά την κυκλοφορία για αυτόματες αποβολές και συγγενείς ανωμαλίες σε νεογνά από γυναίκες που έχουν λάβει imatinib. Ωστόσο, μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3) και ο ενδεχόμενος κίνδυνος για το έμβρυο είναι άγνωστος.

Το imatinib δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο. Εάν χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης, η ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται για τον ενδεχόμενο κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός Υπάρχει περιορισμένος αριθμός πληροφοριών για την κατανομή του imatinib στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε δύο γυναίκες που θήλαζαν αποκάλυψαν ότι τόσο το imatinib όσο και ο δραστικός του μεταβολίτης μπορούν να κατανέμονται στο ανθρώπινο γάλα. Η αναλογία γάλακτος και πλάσματος που μελετήθηκε σε ένα μόνο ασθενή καθορίστηκε στο 0,5 για το imatinib και 0,9 για τον μεταβολίτη, υποδηλώνοντας μεγαλύτερη κατανομή του μεταβολίτη στο γάλα. Λαμβάνοντας υπόψη την συνδυαζόμενη συγκέντρωση του imatinib και του μεταβολίτη και την μέγιστη ημερήσια πρόσληψη γάλακτος από τα βρέφη, η συνολική έκθεση θα αναμενόταν να είναι χαμηλή (~10% μιας θεραπευτικής δόσης). Εντούτοις, αφού τα αποτελέσματα της έκθεσης του βρέφους σε χαμηλή δόση imatinib είναι άγνωστα, οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 15 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας με imatinib.

Γονιμότητα Σε μη κλινικές μελέτες, δεν επηρεάστηκε η γονιμότητα των αρσενικών και θηλυκών αρουραίων, παρόλο που παρατηρήθηκαν επιδράσεις σε αναπαραγωγικές παραμέτρους (βλ.

παράγραφο 5.3). Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς που λάμβαναν imatinib, όσον αφορά την επίδραση του στην γονιμότητα και την γαμετογένεση. Ασθενείς, οι οποίοι ανησυχούν για την γονιμότητα τους ενώ είναι σε θεραπεία με imatinib, πρέπει να συμβουλευθούν τον ιατρό τους.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται ότι μπορεί να εμφανίσουν ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως ζάλη, θαμπή όραση ή υπνηλία κατά τη διάρκεια της αγωγής με imatinib. Γι’ αυτόν τον λόγο, συνιστάται προσοχή κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Ασθενείς με κακοήθειες σε προχωρημένα στάδια μπορεί να έχουν πολυάριθμες, παρεμβαλλόμενες ιατρικές καταστάσεις που είναι η αιτία ανεπιθύμητων ενεργειών που είναι δύσκολο να αξιολογηθούν λόγω της ποικιλίας των συμπτωμάτων που σχετίζονται με την υποκείμενη νόσο, την εξέλιξή της και τη συγχορήγηση πολυάριθμων φαρμακευτικών προϊόντων.

Σε κλινικές δοκιμές με ΧΜΛ, η διακοπή του φαρμάκου λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζομένων με το φάρμακο παρατηρήθηκε στο 2,4% των νεοδιαγνωσθέντων ασθενών, στο 4% των ασθενών με όψιμη χρόνια φάση μετά από αποτυχία της θεραπείας με ιντερφερόνη, στο 4% των ασθενών με επιταχυνόμενη φάση μετά από αποτυχία της θεραπείας με ιντερφερόνη και στο 5% ασθενών με βλαστική κρίση μετά από αποτυχία της θεραπείας με ιντερφερόνη. Σε GIST, το φάρμακο της μελέτης διακόπηκε στο 4% των ασθενών λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζομένων με το φάρμακο.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοιες σε όλες τις ενδείξεις, με δύο εξαιρέσεις.

Παρατηρήθηκε μεγαλύτερη μυελοκαταστολή σε ασθενείς με ΧΜΛ από ό,τι σε ασθενείς με GIST, το οποίο πιθανόν οφείλεται στην υποκείμενη νόσο. Στην μελέτη με ασθενείς με ανεγχείρητο και/ή μεταστατικό GIST, 7 (5%) ασθενείς παρουσίασαν CTC βαθμού 3/4 γαστρεντερικές αιμορραγίες (3 ασθενείς), αιμορραγίες εντός του όγκου (3 ασθενείς) ή και τις δύο (1 ασθενής). Η εντόπιση των όγκων στο γαστρεντερικό μπορεί να είναι η πηγή των αιμορραγιών του γαστρεντερικού (βλ. παράγραφο 4.4). Οι γαστρεντερικές αιμορραγίες και οι αιμορραγίες εντός του όγκου μπορεί να είναι σοβαρές και μερικές φορές θανατηφόρες. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (≥10%) σχετιζόμενες με το φάρμακο και στις δύο ομάδες ήταν ήπια ναυτία, έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος, κόπωση, μυαλγία, μυϊκές κράμπες και εξάνθημα. Τα επιπολής οιδήματα ήταν ένα συχνό εύρημα σε όλες τις κλινικές μελέτες και περιγράφηκαν κυρίως ως περικογχικά οιδήματα ή οιδήματα των κάτω άκρων.

Παρόλα αυτά, τα οιδήματα ήταν σπανίως σοβαρά και μπορεί να αντιμετωπισθούν με διουρητικά, άλλα υποστηρικτικά μέτρα ή μειώνοντας τη δόση του imatinib.

Όταν το imatinib συνδυάστηκε με χημειοθεραπεία υψηλής δόσης σε ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ, παρατηρήθηκε παροδική ηπατοτοξικότητα με τη μορφή της αύξησης των τρανσαμινασών και της υπερχολερυθριναιμίας. Λαμβάνοντας υπόψη την περιορισμένη βάση δεδομένων ασφαλείας, τα ανεπιθύμητα συμβάματα που έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα σε παιδιά είναι συμβατά με το γνωστό προφίλ ασφαλείας σε ενήλικες ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ. Τα δεδομένα ασφαλείας για παιδιά με Ph+ ΟΛΛ είναι πολύ περιορισμένα παρόλο που δεν έχουν εξακριβωθεί νέες ανησυχίες για την ασφάλεια.

Διάφορες ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως πλευριτική συλλογή, ασκίτης, πνευμονικό οίδημα και γρήγορη αύξηση σωματικού βάρους με ή χωρίς επιπολής οίδημα μπορεί συγκεντρωτικά να περιγραφούν ως «κατακράτηση υγρών». Αυτές συνήθως μπορούν να αντιμετωπισθούν με προσωρινή διακοπή του imatinib και με διουρητικά και με άλλα κατάλληλα μέτρα υποστηρικτικής φροντίδας. Ωστόσο, κάποιες από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να είναι σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή και αρκετοί ασθενείς με βλαστική κρίση κατέληξαν με πολύπλοκο κλινικό ιστορικό πλευριτικής συλλογής, συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας και νεφρικής ανεπάρκειας. Δεν υπήρξαν ιδιαίτερα ευρήματα σχετικά με την ασφάλεια σε παιδιατρικές κλινικές δοκιμές.

Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται ως περισσότερες από μία μεμονωμένη περίπτωση παρατίθενται παρακάτω, ανά κατηγορία συστήματος οργάνου και ανά συχνότητα:

Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται με βάση την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά σειρά συχνότητας, με την πιο συχνή να αναφέρεται πρώτη.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες και οι συχνότητές τους αναφέρονται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1 Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

* Αυτού του τύπου οι αντιδράσεις έχουν αναφερθεί κυρίως κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του imatinib στην αγορά. Σε αυτές περιλαμβάνονται αυθόρμητες αναφορές περιστατικών, καθώς και σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάματα από μελέτες σε εξέλιξη, προγράμματα ευρείας πρόσβασης, κλινικές φαρμακολογικές μελέτες και διερευνητικές μελέτες πάνω σε μη εγκεκριμένες ενδείξεις. Καθώς αυτές οι αντιδράσεις έχουν αναφερθεί από πληθυσμό αβέβαιου μεγέθους, δεν είναι πάντα δυνατός ο αξιόπιστος υπολογισμός της συχνότητάς τους ή η απόδειξη αιτιολογικής σχέσης με την έκθεση στο imatinib.

1 Πνευμονία αναφέρθηκε πιο συχνά σε ασθενείς με ΧΜΛ σε μετατροπή και σε ασθενείς με

GIST.

2 Η κεφαλαλγία ήταν συχνότερη στους ασθενείς με GIST.

3 Σε επίπεδο ασθενούς-έτους, τα καρδιακά συμβάματα, συμπεριλαμβανομένης της

συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς με ΧΜΛ σε μετατροπή από ό,τι σε ασθενείς με χρόνια ΧΜΛ.

4 Η ερυθρίαση ήταν πιο συχνή σε ασθενείς με GIST και η αιμορραγία (αιμάτωμα) ήταν πιο συχνή σε ασθενείς με GIST και με ΧΜΛ σε μετατροπή (ΧΜΛ σε επιταχυνόμενη φάση και ΧΜΛ σε βλαστική κρίση).

5 Η πλευριτική συλλογή αναφέρθηκε πιο συχνά σε ασθενείς με GIST και σε ασθενείς με

ΧΜΛ σε μετατροπή (ΧΜΛ σε επιταχυνόμενη φάση και ΧΜΛ σε βλαστική κρίση) από ό,τι σε ασθενείς με χρόνια ΧΜΛ.

6+7 Το κοιλιακό άλγος και η αιμορραγία γαστρεντερικού παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς με GIST.

8 Έχουν αναφερθεί ορισμένα θανατηφόρα περιστατικά ηπατικής ανεπάρκειας ή ηπατικής

νέκρωσης.

9 Μυοσκελετικό άλγος κατά τη διάρκεια θεραπείας με imatinib ή μετά τη διακοπή

παρατηρήθηκε μετά την κυκλοφορία στην αγορά.

10 Μυοσκελετικό άλγος και σχετικά ανεπιθύμητα συμβάματα παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε

ασθενείς με ΧΜΛ απ' ό,τι σε ασθενείς με GIST.

11 Έχουν αναφερθεί θανατηφόρα περιστατικά σε ασθενείς με νόσο προχωρημένου σταδίου,

σοβαρές λοιμώξεις, σοβαρή ουδετεροπενία και άλλες σοβαρές συνυπάρχουσες καταστάσεις.

12 Συμπεριλαμβανομένου οζώδους ερυθήματος.

Ανωμαλίες εργαστηριακών δοκιμών

Αιματολογικές διαταραχές Σε ΧΜΛ, κυτταροπενίες, ειδικά ουδετεροπενία και θρομβοπενία, είναι ένα σταθερό εύρημα σε όλες τις μελέτες, με ένδειξη για υψηλότερη συχνότητα στις υψηλές δόσεις ≥ 750 mg (μελέτη φάσης Ι). Ωστόσο, η εμφάνιση των κυτταροπενιών που ήταν σαφώς εξαρτημένη από το στάδιο της νόσου, τη συχνότητα των ουδετεροπενιών 3ου ή 4ου βαθμού (ANC < 1,0 x 109/l) και των θρομβοπενιών (αριθμός αιμοπεταλίων < 50 x 109/l), ήταν 4 έως 6 φορές υψηλότερη σε βλαστική κρίση και επιταχυνόμενη φάση (59–64% και 44–63% για ουδετεροπενία και θρομβοπενία, αντίστοιχα) σε σύγκριση με τους νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς σε χρόνια φάση ΧΜΛ (16,7% ουδετεροπενία και 8,9% θρομβοπενία). Σε νεοδιαγνωσθέντες σε χρόνια φάση ΧΜΛ, βαθμού 4 ουδετεροπενία (ANC < 0,5 x 109/l) και θρομβοπενία (αριθμός αιμοπεταλίων < 10 x 109/l), παρατηρήθηκε στο 3,6% και σε ποσοστό < 1% των ασθενών, αντίστοιχα. Η διάμεση διάρκεια των ουδετεροπενικών και θρομβοπενικών επεισοδίων κυμάνθηκε συνήθως από 2 έως 3 εβδομάδες και από 3 έως 4 εβδομάδες, αντίστοιχα. Αυτά τα συμβάματα μπορούν συνήθως να αντιμετωπισθούν είτε με μείωση της δόσης είτε με διακοπή της αγωγής με imatinib, αλλά μπορεί σε σπάνιες περιπτώσεις να οδηγήσουν σε οριστική διακοπή της αγωγής. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΧΜΛ, οι πιο συχνές τοξικότητες που παρατηρήθηκαν ήταν βαθμού 3 ή 4 κυτταροπενίες που συμπεριλάμβαναν ουδετεροπενία, θρομβοπενία και αναιμία. Αυτές γενικά εμφανίζονται εντός των πρώτων μηνών θεραπείας.

Στη μελέτη με ασθενείς με ανεγχείρητο και/ή μεταστατικό GIST, αναιμία βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκε στο 5,4% και 0,7% των ασθενών, αντίστοιχα, και μπορεί να σχετίζεται με γαστρεντερική ή αιμορραγία εντός του όγκου σε μερικούς τουλάχιστον από αυτούς τους ασθενείς. Ουδετεροπενία βαθμού 3 και 4 παρατηρήθηκε στο 7,5% και 2,7% των ασθενών, αντίστοιχα, και βαθμού 3 θρομβοπενία στο 0,7% των ασθενών. Κανένας ασθενής δεν ανέπτυξε βαθμού 4 θρομβοπενία. Μείωση των λευκών αιμοσφαιρίων και του αριθμού των ουδετερόφιλων παρουσιάσθηκε κυρίως κατά τη διάρκεια των πρώτων έξι εβδομάδων θεραπείας, με τιμές που παρέμεναν σχετικά σταθερές μετά από αυτό το διάστημα.

Βιοχημικές διαταραχές Σοβαρή αύξηση των τρανσαμινασών (< 5%) ή της χολερυθρίνης (< 1%) παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ΧΜΛ και αντιμετωπίσθηκε συνήθως με μείωση της δόσης ή διακοπή (η διάμεση διάρκεια αυτών των επεισοδίων ήταν περίπου μια εβδομάδα). Η αγωγή διεκόπη οριστικά, λόγω ηπατικών εργαστηριακών διαταραχών, σε λιγότερο από 1% των ασθενών με ΧΜΛ. Σε ασθενείς με GIST (μελέτη Β2222), παρατηρήθηκαν στο 6,8% αυξήσεις ALT (αμινοτρανσφεράση της αλανίνης) βαθμού 3 ή 4 και στο 4,8% αυξήσεις AST (ασπαρτική αμινοτρανσφεράση) βαθμού 3 ή 4. Η αύξηση της χολερυθρίνης ήταν κάτω του 3%.

Υπήρξαν περιπτώσεις κυτταρολυτικής ή χολεστατικής ηπατίτιδας και ηπατικής ανεπάρκειας.

Σε ορισμένες από αυτές, η έκβαση ήταν θανατηφόρα, συμπεριλαμβανομένου ενός ασθενούς σε υψηλή δόση παρακεταμόλης.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών:

Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β έχει αναφερθεί σε συνδυασμό με BCR-ABL TKIs.

Ορισμένα περιστατικά είχαν ως αποτέλεσμα οξεία ηπατική ανεπάρκεια ή κεραυνοβόλο ηπατίτιδα οδηγώντας σε μεταμόσχευση ήπατος ή θανατηφόρο έκβαση (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες

ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: +3021 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Η εμπειρία με δόσεις υψηλότερες από την συνιστώμενη θεραπευτική δόση είναι περιορισμένη. Έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις υπερδοσολογίας με imatinib, αυθόρμητα και στην βιβλιογραφία. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται και να χορηγείται η κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία. Γενικά, η αναφερόμενη έκβαση των περιπτώσεων αυτών ήταν «βελτίωση» ή «ανάρρωση». Συμβάματα που αναφέρθηκαν σε διαφορετικές δοσολογίες έχουν ως ακολούθως:

Ενήλικος πληθυσμός 1200 έως 1600 mg (διάρκεια που κυμαίνεται μεταξύ 1 έως 10 ημέρες): Ναυτία, έμετος, διάρροια, εξάνθημα, ερύθημα, οίδημα, διόγκωση, κόπωση, μϋικοί σπασμοί, θρομβοπενία, πανκυτταροπενία, κοιλιακό άλγος, κεφαλαλγία, μειωμένη όρεξη.

1800 έως 3200 mg (έως και 3200 mg ημερησίως για 6 ημέρες): Αδυναμία, μυαλγία, αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση , αυξημένη χολερυθρίνη, γαστρεντερικό άλγος.

6400 mg (εφάπαξ δόση): Έγινε αναφορά στην βιβλιογραφία περιστατικού ενός ασθενούς ο οποίος παρουσίασε ναυτία, έμετο, κοιλιακό άλγος, πυρεξία, διόγκωση προσώπου, μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων, αυξημένες τρανσαμινάσες.

8 έως 10 g (εφάπαξ δόση): Έχουν αναφερθεί έμετος και γαστρεντερικό άλγος.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ένα αγόρι 3 ετών, το οποίο εκτέθηκε σε εφάπαξ δόση των 400 mg παρουσίασε έμετο, διάρροια και ανορεξία και άλλο ένα αγόρι 3 ετών, το οποίο εκτέθηκε σε δόση των 980 mg παρουσίασε μειωμένο αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων και διάρροια.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται και πρέπει να χορηγείται η κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της τυροσινικής κινάσης BCR-ABL, κωδικός ATC: L01ΕΑ01 Μηχανισμός δράσης Το imatinib είναι ένα μικρό μόριο αναστολέα της πρωτείνης κινάση της τυροσίνης, το οποίο αναστέλλει ισχυρά την δράση της τυροσινικής κινάσης Bcr-Abl (ΤΚ), καθώς επίσης και διαφόρων υποδοχέων ΤΚ: Kit, τον υποδοχέα για τον προγονικό κυτταρικό παράγοντα (SCF)

που κωδικοποιείται από το c-kit πρώτο-ογκογονίδιο, τους υποδοχείς της περιοχής της δισκοϊδίνης (DDR1 και DDR2), τον υποδοχέα του παράγοντα διέγερσης αποικιών (CSF-1R)

και τους υποδοχείς του αιμοπεταλιακού αυξητικού παράγοντα άλφα και βήτα (PDGFR-alpha και PDGFR-beta). Το imatinib μπορεί επίσης να αναστείλει κυτταρικές διεργασίες που διαμεσολαβούνται από την ενεργοποίηση τέτοιων υποδοχέων κινασών.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Το imatinib είναι ένας αναστολέας της πρωτεΐνης κινάση της τυροσίνης, ο οποίος αναστέλλει ισχυρά την τυροσινική κινάση Bcr-Abl σε επίπεδα in vitro, κυτταρικά και in vivo. Η χημική ένωση επιλεκτικά αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και επάγει την απόπτωση σε κυτταρικές γραμμές θετικές σε Bcr-Abl, όπως επίσης σε φρέσκα λευχαιμικά κύτταρα ασθενών με ΧΜΛ

θετική στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας και ασθενών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ).

In vivo η χημική ένωση δείχνει αντινεοπλασματική δραστηριότητα ως μοναδικός παράγοντας σε μοντέλα ζώων που χρησιμοποιούνται κύτταρα όγκων θετικά σε Bcr-Abl.

Το imatinib είναι επίσης ένας αναστολέας του υποδοχέα των τυροσινικών κινασών για τον αιμοπεταλιακό αυξητικό παράγοντα (PDGF), PDGF-R, και για τον προγονικό κυτταρικό παράγοντα (SCF), c-Kit, και αναστέλλει τις διαμεσολαβούμενες από τον PDGF και SCF κυτταρικές διαδικασίες. In vitro, το imatinib αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και επάγει την απόπτωση σε κύτταρα στρωματικού όγκου γαστρεντερικού σωλήνα (GIST), που εκφράζει μετάλλαξη ενεργοποιημένη από το kit. Στην παθογένεση της MDS/MPD, HES/CEL και DFSP, έχει εμπλακεί η συνεχής ενεργοποίηση του υποδοχέα PDGF ή των πρωτεϊνικών κινασών της τυροσίνης του Abl ως αποτέλεσμα της σύντηξης με διαφορετικές συνεργατικές πρωτεΐνες ή της συνεχούς παραγωγής PDGF. Το imatinib αναστέλλει τη διαδικασία μεταγωγής σήματος και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων που προκαλείται από την απορρυθμισμένη δράση των κινάσων των PDGFR και Abl.

Κλινικές μελέτες σε χρόνια μυελογενή λευχαιμία Η αποτελεσματικότητα του imatinib βασίζεται στα συνολικά αιματολογικά και κυτταρογενετικά ποσοστά ανταπόκρισης και στην επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου.

Εκτός από τη νεοδιαγνωσθείσα χρόνια φάση της ΧΜΛ, δεν υπάρχουν ελεγχόμενες δοκιμές που να καταδεικνύουν κλινικό όφελος, όπως βελτίωση στα συμπτώματα σχετιζόμενα με τη νόσο ή αυξημένη επιβίωση.

Τρεις μεγάλες, διεθνείς, ανοικτής επισήμανσης, μη ελεγχόμενες φάσης ΙΙ μελέτες, διεξήχθησαν σε ασθενείς με ΧΜΛ θετική στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph+) σε προχωρημένη, βλαστική ή επιταχυνόμενης φάσης νόσο, σε ασθενείς με άλλες Ph+ λευχαιμίες ή σε ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια φάση, στους οποίους προηγουμένως είχε αποτύχει η θεραπεία με ιντερφερόνη-άλφα (IFN).

Μια μεγάλη, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική, διεθνής, τυχαιοποιημένη φάσης ΙΙΙ μελέτη διεξήχθη σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ΧΜΛ. Επιπλέον, παιδιά έλαβαν αγωγή σε δύο μελέτες φάσης Ι και σε μια μελέτη φάσης ΙΙ.

Σε όλες τις κλινικές μελέτες, το 38–40% των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 60 ετών και το 10–12% των ασθενών ηλικίας ≥ 70 ετών.

Χρόνια φάση, νεοδιαγνωσθείσα φάση Αυτή η μελέτη φάσης ΙΙΙ σε ενήλικες ασθενείς συνέκρινε την αγωγή είτε με imatinib ως μοναδικού παράγοντα είτε με συνδυασμό ιντερφερόνης-άλφα (IFN) και κυταραβίνης (Αra- C). Στους ασθενείς με απουσία ανταπόκρισης (απουσία πλήρους αιματολογικής ανταπόκρισης (CHR) στους 6 μήνες, αύξηση λευκών αιμοσφαιρίων (WBC), απουσία μέγιστης κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (ΜCyR) στους 24 μήνες), απώλεια ανταπόκρισης (απώλεια CHR ή MCyR) ή σοβαρή δυσανεξία στη θεραπεία επετράπη η μετάβασή τους στο εναλλακτικό θεραπευτικό σκέλος. Στο σκέλος του imatinib, οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με 400 mg ημερησίως. Στο σκέλος της IFN, χορηγήθηκε στους ασθενείς μια δόση στόχος IFN των 5 MIU/m2/ημέρα υποδορίως σε συνδυασμό με υποδόρια Αra-C 20 mg/m2/ημέρα για 10 ημέρες/μήνα.

Συνολικά, 1.106 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν, 553 σε κάθε σκέλος. Τα βασικά χαρακτηριστικά εξισορροπήθηκαν καλά ανάμεσα στα δύο σκέλη. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 51 έτη (εύρος 18–70 έτη) με 21,9% των ασθενών ηλικίας ≥ 60 ετών. Υπήρχαν 59% άρρενες και 49% θήλεις ασθενείς. Το 89,9% των ασθενών ήταν καυκάσιας φυλής και το 4,7% ήταν μαύρης φυλής.

Επτά έτη μετά τη στρατολόγηση του τελευταίου ασθενούς, η διάμεση διάρκεια της πρώτης γραμμής θεραπείας ήταν 82 και 8 μήνες στα σκέλη imatinib και IFN, αντίστοιχα. Η διάμεση

διάρκεια της δεύτερης γραμμής θεραπείας με το imatinib ήταν 64 μήνες. Συνολικά, σε ασθενείς που έλαβαν πρώτης γραμμής θεραπεία με imatinib, η κατά μέσο όρο ημερήσια δόση που χορηγήθηκε ήταν 406 ± 76 mg. Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της μελέτης είναι η επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου. Ως εξέλιξη καθορίζεται ως οποιοδήποτε από τα ακόλουθα συμβάματα: εξέλιξη σε επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση, θάνατος, απώλεια CHR ή ΜcyR ή σε ασθενείς στους οποίους δεν επιτυγχάνεται CHR, αύξηση λευκών αιμοσφαιρίων, παρά την κατάλληλη θεραπευτική αντιμετώπιση. Τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία είναι η μέγιστη κυτταρογενετική ανταπόκριση, η αιματολογική ανταπόκριση, η μοριακή ανταπόκριση (αξιολόγηση της ελάχιστης υπολειπόμενης νόσου), ο χρόνος έως την επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση και η επιβίωση. Τα δεδομένα ανταπόκρισης παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2 Ανταπόκριση στη μελέτη νεοδιαγνωσθείσας ΧΜΛ (δεδομένα 84 μηνών)

Τα ποσοστά της πλήρους αιματολογικής ανταπόκρισης, της μέγιστης κυτταρογενετικής ανταπόκρισης και της πλήρους κυτταρογενετικής ανταπόκρισης σε πρώτης γραμμής θεραπεία εκτιμήθηκαν χρησιμοποιώντας την προσέγγιση Kaplan-Meier, για την οποία αυτοί που δεν ανταποκρίθηκαν δεν υπολογίσθηκαν την ημέρα της τελευταίας εξέτασης. Χρησιμοποιώντας αυτή την προσέγγιση, τα εκτιμώμενα αθροιστικά ποσοστά ανταπόκρισης για την πρώτης

γραμμής θεραπεία με imatinib βελτιώνονται από τους 12 μήνες θεραπείας στους 84 μήνες θεραπείας όπως παρακάτω: CHR από 96,4% σε 98,4% και CCyR από 69,5% σε 87,2%, αντίστοιχα.

Κατά την παρακολούθηση 7 ετών, υπήρξαν 93 (16,8%) συμβάματα εξέλιξης στην ομάδα του imatinib: σε 37 (6,7%) εμπλεκόταν εξέλιξη σε επιταχυνόμενη φάση/βλαστική κρίση, 31 (5,6%) απώλεια της MCyR, 15 (2,7%) απώλεια της CHR ή αύξηση των λευκών αιμοσφαιρίων και 10 (1,8%) μη συσχετιζόμενοι με ΧΜΛ θάνατοι. Αντίθετα, υπήρξαν 165 (29,8%) συμβάματα στο σκέλος IFN+Ara-C, από τα οποία 130 εμφανίσθηκαν κατά τη διάρκεια της πρώτης γραμμής θεραπείας με IFN+Ara-C.

Το εκτιμώμενο ποσοστό ασθενών χωρίς εξέλιξη της νόσου σε επιταχυνόμενη φάση ή σε βλαστική κρίση στους 84 μήνες ήταν σημαντικά υψηλότερο στο σκέλος του imatinib σε σύγκριση με το σκέλος IFN (92,5% έναντι 85,1%, p<0,001). Το ετήσιο ποσοστό της εξέλιξης στην επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση μειώθηκε με το χρόνο στη θεραπεία και ήταν μικρότερο από 1% ετησίως τον τέταρτο και πέμπτο χρόνο. Το εκτιμώμενο ποσοστό επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου στους 84 μήνες ήταν 81,2% στο σκέλος imatinib και 60,6% στο σκέλος ελέγχου (p<0,001). Τα ετήσια ποσοστά της εξέλιξης σε οποιοδήποτε τύπο για το imatinib επίσης μειώθηκαν με το χρόνο.

Συνολικά, 71 (12,8%) και 85 (15,4%) ασθενείς κατέληξαν στις ομάδες imatinib και IFN+Ara- C, αντίστοιχα. Στους 84 μήνες, η εκτιμώμενη συνολική επιβίωση είναι 86,4% (83, 90) έναντι 83,3% (80, 87) στις τυχαιοποιημένες ομάδες imatinib και IFN+Ara-C, αντίστοιχα (p=0,073, log-rank test). Αυτό το καταληκτικό σημείο χρόνος έως το σύμβαμα επηρεάζεται ισχυρά από το υψηλό ποσοστό χιασμού από IFN+Ara-C στο imatinib. Το αποτέλεσμα της θεραπείας με imatinib στην επιβίωση σε χρόνια φάση, σε νεοδιαγνωσθείσα ΧΜΛ εξετάσθηκε περαιτέρω σε αναδρομική ανάλυση των παραπάνω αναφερομένων δεδομένων με imatinib με τα πρωταρχικά δεδομένα από μια άλλη μελέτης Φάσης III που χρησιμοποιήθηκε IFN+Ara-C (n=325) με πανομοιότυπο θεραπευτικό σχήμα. Σε αυτή την αναδρομική ανάλυση, καταδείχθηκε η υπεροχή του imatinib έναντι του IFN+Ara-C στη συνολική επιβίωση (p<0,001). Μέσα σε χρονικό διάστημα 42 μηνών, κατέληξαν 47 (8,5%) ασθενείς σε imatinib και 63 ασθενείς (19,4%) σε IFN+Ara-C.

Ο βαθμός της κυτταρογενετικής και μοριακής ανταπόκρισης είχε σαφή επίδραση στις μακροχρόνιες εκβάσεις σε ασθενείς με imatinib. Ενώ ένα εκτιμώμενο ποσοστό 96% (93%)

των ασθενών με CCyR (PCyR) στους 12 μήνες ήταν ελεύθερο εξέλιξης σε επιταχυνόμενη φάση/βλαστική κρίση στους 84 μήνες, μόνο το 81% των ασθενών χωρίς MCyR στους 12 μήνες ήταν ελεύθερο εξέλιξης σε προχωρημένη ΧΜΛ στους 84 μήνες (p<0,001 συνολικά, p=0,25 μεταξύ CCyR και PCyR). Σε ασθενείς με μείωση σε Bcr-Abl μετάγραφα τουλάχιστον 3 λογαρίθμων στους 12 μήνες, η πιθανότητα να παραμείνουν ελεύθεροι εξέλιξης σε επιταχυνόμενη φάση/βλαστική κρίση ήταν 99% στους 84 μήνες. Παρόμοια ευρήματα βρέθηκαν με βάση μια 18 μηνών ανάλυση.

Σε αυτήν τη μελέτη, οι δοσολογικές διαβαθμίσεις ήταν επιτρεπτές από 400 mg σε 600 mg ημερησίως, και στη συνέχεια από 600 mg ημερησίως σε 800 mg ημερησίως. Μετά από 42 μήνες παρακολούθησης, 11 ασθενείς παρουσίασαν επιβεβαιωμένη απώλεια (μέσα σε χρονικό διάστημα 4 εβδομάδων) της κυτταρογενετικής τους ανταπόκρισης. Από τους 11 αυτούς ασθενείς, σε 4 ασθενείς αυξήθηκε η δοσολογία στα 800 mg ημερησίως, 2 από τους οποίους ανέκτησαν την κυτταρογενετική τους ανταπόκριση (1 μερικώς και 1 πλήρως, ο τελευταίος επίσης πέτυχε μοριακή ανταπόκριση), ενώ από τους 7 στους οποίους δεν αυξήθηκε η δόση, μόνον ένας ανέκτησε πλήρη κυτταρογενετική ανταπόκριση. Το ποσοστό κάποιων ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν υψηλότερο στους 40 ασθενείς στους οποίους η δόση αυξήθηκε στα 800 mg ημερησίως σε σύγκριση με τον πληθυσμό των ασθενών πριν από την αύξηση της δόσης (n=551). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν αιμορραγίες

γαστρεντερικού, επιπεφυκίτιδα και αύξηση των τρανσαμινασών ή της χολερυθρίνης. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε χαμηλότερη ή ίδια συχνότητα.

Χρόνια φάση, αποτυχία στην ιντερφερόνη 532 ενήλικες ασθενείς έλαβαν θεραπεία με δόση έναρξης 400 mg. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε τρεις κύριες κατηγορίες: αιματολογική αποτυχία (29%), κυτταρογενετική αποτυχία (35%)

ή δυσανεξία στην ιντερφερόνη (36%). Οι ασθενείς είχαν λάβει προηγουμένως για διάμεση διάρκεια 14 μηνών θεραπεία με IFN σε δόσεις ≥ 25 x 106 IU/εβδομάδα και ήταν όλοι σε προχωρημένη χρόνια φάση, με διάμεσο χρόνο διάγνωσης 32 μήνες. Η πρωταρχική μεταβλητή αποτελεσματικότητας της μελέτης ήταν το ποσοστό της μέγιστης κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (πλήρης συν μερική ανταπόκριση, 0 έως 35% Ph+ μεταφάσεων στο μυελό των οστών).

Σε αυτήν τη μελέτη, το 65% των ασθενών πέτυχε μια μέγιστη κυτταρογενετική ανταπόκριση, η οποία ήταν πλήρης στο 53% (επιβεβαιωμένη στο 43%) των ασθενών (Πίνακας 3). Μία πλήρης αιματολογική ανταπόκριση επετεύχθη στο 95% των ασθενών.

Επιταχυνόμενη φάση Εισήχθησαν 235 ενήλικες ασθενείς με νόσο επιταχυνόμενης φάσης. Οι πρώτοι 77 ξεκίνησαν με 400 mg, το πρωτόκολλο κατόπιν τροποποιήθηκε για να επιτρέψει μεγαλύτερη δοσολογία και οι υπόλοιποι 158 ασθενείς ξεκίνησαν με 600 mg.

Η πρωταρχική μεταβλητή αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό της αιματολογικής ανταπόκρισης, αναφερόμενο είτε ως πλήρης αιματολογική ανταπόκριση, καμία ένδειξη για λευχαιμία (π.χ. κάθαρση από τους βλάστες από το μυελό και το αίμα, αλλά χωρίς πλήρη περιφερική αιματολογική αποκατάσταση, όπως στις πλήρεις ανταποκρίσεις), είτε ως επιστροφή στη χρόνια φάση της ΧΜΛ. Επιβεβαιωμένη αιματολογική ανταπόκριση επετεύχθη στο 71,5% των ασθενών (Πίνακας 3). Σημαντικό ήταν το γεγονός ότι στο 27,7% των ασθενών επετεύχθη μια μέγιστη κυτταρογενετική ανταπόκριση, η οποία ήταν πλήρης στο 20,4% (επιβεβαιωμένη στο 16%) των ασθενών. Για τους ασθενείς που τους χορηγήθηκαν 600 mg, οι τρέχουσες εκτιμήσεις για τη διάμεση επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου και τη συνολική επιβίωση ήταν 22,9 και 42,5 μήνες, αντίστοιχα.

Μυελοειδής βλαστική κρίση:

Εισήχθησαν 260 ασθενείς με μυελοειδή βλαστική κρίση. 95 (37%) είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία για αγωγή είτε της επιταχυνόμενης φάσης είτε της βλαστικής κρίσης («προαντιμετωπισθέντες ασθενείς»), ενώ 165 (63%) δεν είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία («μη αντιμετωπισθέντες ασθενείς»). Οι πρώτοι 37 ξεκίνησαν με 400 mg, το πρωτόκολλο κατόπιν τροποποιήθηκε για να επιτρέψει μεγαλύτερη δοσολογία και οι υπόλοιποι 223 ασθενείς ξεκίνησαν με 600 mg.

Η πρωταρχική μεταβλητή αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό της αιματολογικής ανταπόκρισης, αναφερόμενο είτε ως πλήρης αιματολογική ανταπόκριση, καμία ένδειξη για λευχαιμία, είτε ως επιστροφή στη χρόνια φάση της ΧΜΛ χρησιμοποιώντας τα ίδια κριτήρια με αυτά της μελέτης σε επιταχυνόμενη φάση. Σε αυτή τη μελέτη, το 31% των ασθενών επέτυχε αιματολογική ανταπόκριση (36% των ασθενών που δεν είχαν λάβει προηγουμένως αγωγή και 22% των ασθενών που είχαν ήδη λάβει κάποια αγωγή). Το ποσοστό της ανταπόκρισης ήταν επίσης υψηλότερο στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 600 mg (33%) συγκρινόμενο με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 400 mg (16%, p=0,0220). Η τρέχουσα εκτίμηση της διάμεσης επιβίωσης των ασθενών που δεν είχαν λάβει προηγουμένως αγωγή και των ασθενών που είχαν ήδη λάβει κάποια αγωγή ήταν 7,7 και 4,7 μήνες, αντίστοιχα.

Λεμφοειδής βλαστική κρίση:

Περιορισμένος αριθμός ασθενών εισήχθησαν σε μελέτες φάσης Ι (n=10). To ποσοστό της αιματολογικής ανταπόκρισης ήταν 70% με διάρκεια 2–3 μηνών.

Πίνακας 3 Ανταπόκριση σε μελέτες ενήλικων με ΧΜΛ

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Συνολικά, 26 παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας < 18 ετών είτε σε χρόνια φάση ΧΜΛ (n=11) ή με ΧΜΛ σε βλαστική κρίση ή με Ph+ οξεία λευχαιμία (n=15) εισήχθησαν σε μια δοκιμή φάσης Ι διαβάθμισης της δόσης. Αυτός ήταν ένας πληθυσμός ασθενών που είχε προηγουμένως υποβληθεί σε έντονη αγωγή, αφού το 46% είχε λάβει προηγουμένως BMT και το 73% είχε λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία με πολλαπλούς παράγοντες. Οι ασθενείς έλαβαν αγωγή με δόσεις imatinib των 260 mg/m2/ημέρα (n=5), 340 mg/m2/ημέρα (n=9), 440 mg/m2/ημέρα (n=7) και 570 mg/m2/ημέρα (n=5). Από τους 9 ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια φάση και τα διαθέσιμα κυτταρογενετικά δεδομένα, 4 (44%) και 3 (33%) πέτυχαν πλήρη και μερική κυτταρογενετική ανταπόκριση, αντίστοιχα, για ποσοστό MCyR 77%.

Συνολικά, 51 παιδιατρικοί ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα και άνευ αγωγής ΧΜΛ σε χρόνια φάση εισήχθησαν σε μια ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική, μονού σκέλους φάσης ΙΙ δοκιμή. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με imatinib 340 mg/m2/ημέρα, χωρίς διακοπές λόγω απουσίας ορίου τοξικότητας δόσης. Η αγωγή με imatinib επάγει μια γρήγορη ανταπόκριση σε νεοδιαγνωσθέντες παιδιατρικούς ασθενείς με ΧΜΛ με CHR σε ποσοστό 78% μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας. Το υψηλό ποσοστό CHR συνοδεύεται από τη δημιουργία πλήρους κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (CCyR) σε ποσοστό 65% που είναι συγκρίσιμο με τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες. Επιπρόσθετα, μερική κυτταρογενετική ανταπόκριση (PCyR) παρατηρήθηκε στο 16% για MCyR 81%. H πλειονότητα των ασθενών στους οποίους επετεύχθη CCyR, την ανέπτυξαν μεταξύ των μηνών 3 και 10 με διάμεσo χρόνο στην ανταπόκριση κατά την Kaplan-Meier εκτίμηση 5,6 μήνες.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το imatinib σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) θετική (Ph+) για χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (μετατόπιση bcr-abl) (βλέπε παρ. 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Κλινικές μελέτες σε Ph+ ΟΛΛ Νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ΟΛΛ Σε μια ελεγχόμενη μελέτη (ADE10) του imatinib έναντι χημειοθεραπείας εφόδου σε 55 νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς ηλικίας 55 ετών και άνω, το imatinib χρησιμοποιούμενο ως μοναδικός παράγοντας οδήγησε σε σημαντικά υψηλότερο ποσοστό πλήρους αιματολογικής ανταπόκρισης σε σχέση με τη χημειοθεραπεία (96,3% έναντι 50%, p=0,0001). Όταν χορηγήθηκε θεραπεία διάσωσης με imatinib σε ασθενείς που δεν είχαν καμία ανταπόκριση ή είχαν μικρή ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία, 9 (81,8%) από τους 11 ασθενείς πέτυχαν πλήρη αιματολογική ανταπόκριση. Το συγκεκριμένο κλινικό αποτέλεσμα συσχετίστηκε με μεγαλύτερη μείωση των bcr-abl μεταγράφων στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με imatinib σε σχέση με το σκέλος χημειοθεραπείας μετά από 2 εβδομάδες θεραπείας (p=0,02).

Όλοι οι ασθενείς έλαβαν imatinib και χημειοθεραπεία σταθεροποίησης (βλ. Πίνακα 4) μετά τη χημειοθεραπεία εφόδου και τα επίπεδα των bcr-abl μεταγράφων ήταν ίδια στα δύο σκέλη θεραπείας στις 8 εβδομάδες. Όπως ήταν αναμενόμενο βάσει του σχεδιασμού της μελέτης, δεν παρατηρήθηκε διαφορά στη διάρκεια της ύφεσης, την ελεύθερη νόσου επιβίωση ή τη συνολική επιβίωση, αν και οι ασθενείς με πλήρη μοριακή ανταπόκριση και οι οποίοι εξακολουθούσαν να έχουν ελάχιστη υπολειπόμενη νόσο είχαν καλύτερη έκβαση όσον αφορά τόσο τη διάρκεια της ύφεσης (p=0,01) όσο και την ελεύθερη νόσου επιβίωση (p=0,02).

Τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν σε έναν πληθυσμό 211 νεοδιαγνωσθέντων ασθενών με Ph+ ΟΛΛ σε τέσσερις μη ελεγχόμενες κλινικές μελέτες (AAU02, ADE04, AJP01 και AUS01) συμφωνούν με τα αποτελέσματα που περιγράφηκαν παραπάνω. Το imatinib σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία εφόδου (βλ. Πίνακα 4) οδήγησε σε ποσοστό πλήρους αιματολογικής ανταπόκρισης 93% (147 από τους 158 αξιολογήσιμους ασθενείς) και σε ποσοστό μέγιστης κυτταρογενετικής ανταπόκρισης 90% (19 από τους 21 αξιολογήσιμους ασθενείς). Το ποσοστό πλήρους μοριακής ανταπόκρισης ήταν 48% (49 από τους 102 αξιολογήσιμους ασθενείς). Η ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) και η συνολική επιβίωση (OS)

σταθερά υπερέβησαν το 1 έτος και ήταν ανώτερες του ιστορικού ελέγχου (DFS p<0,001, OS p<0,0001) σε δύο μελέτες (AJP01 και AUS01).

Πίνακας 4 Χημειοθεραπευτικό σχήμα που χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με imatinib Μελέτη ADE10 Θεραπεία εισαγωγής Από στόματος DEX 10 mg/m2,ημέρες 1-5.

για επίτευξη ύφεσης CP 200 mg/m2 i.v., ημέρες 3, 4, 5.

DEX 40 mg/ημέρα τις ημέρες 1-4 και 11-14, εναλλάσοντας με MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), ημέρα 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), ημέρες 2-3 (συνολικά από 8 κύκλους).

Συντήρηση VCR 2 mg i.v. μηνιαίως για 13 μήνες.

Από στόματος πρεδνιζολόνη 200 mg, 5 ημέρες μηνιαίως για 13 μήνες.

Όλα τα θεραπευτικά σχήματα περιλαμβάνουν χορήγηση στεροειδών για προφύλαξη του ΚΝΣ.

Ara-C: cytosine arabinoside, CP: κυκλοφωσφαμίδη, DEX: δεξαμεθαζόνη, MTX:

μεθοτρεξάτη, 6-MP: 6-μερκαπτοπουρίνη, VM26: τενιποσίδη, VCR: βινκριστίνη, IDA:

ιδαρουβικίνη, i.v.: ενδοφλέβια Υποτροπιάζουσα/ανθεκτική Ph+ ΟΛΛ Όταν το imatinib χρησιμοποιήθηκε ως μοναδικός παράγοντας σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική Ph+ ΟΛΛ, οδήγησε 53 από τους 411 ασθενείς αξιολογήσιμους ως προς την ανταπόκριση, σε ποσοστό αιματολογικής ανταπόκρισης 30% (9% πλήρης) και σε ποσοστό μέγιστης κυτταρογενετικής ανταπόκρισης 23%. (Σημειώνεται ότι από τους 411 ασθενείς, οι 353 έλαβαν θεραπεία στα πλαίσια ενός προγράμματος εκτεταμένης πρόσβασης χωρίς συλλογή δεδομένων πρωταρχικής ανταπόκρισης.) Ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου στο συνολικό πληθυσμό των 411 ασθενών με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική Ph+ ΟΛΛ κυμαινόταν από 2,6 έως 3,1 μήνες και η διάμεση συνολική επιβίωση στους 401 αξιολογήσιμους ασθενείς κυμαινόταν από 4,9 έως 9 μήνες. Τα δεδομένα ήταν παρόμοια όταν επαναξιολογήθηκαν για να συμπεριληφθούν μόνο εκείνοι οι ασθενείς ηλικίας 55 ετών ή μεγαλύτεροι.

Κλινικές μελέτες σε MDS/MPD Η εμπειρία με imatinib σε αυτή την ένδειξη είναι πολύ περιορισμένη και βασίζεται στα αιματολογικά και κυτταρογενετικά ποσοστά ανταπόκρισης. Δεν υπάρχουν ελεγχόμενες δοκιμές που να καταδεικνύουν κλινικό όφελος ή αυξημένη επιβίωση. Μια ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική, φάσης ΙΙ κλινική δοκιμή (μελέτη B2225) διεξήχθη ελέγχοντας το imatinib σε διαφορετικούς πληθυσμούς ασθενών που έπασχαν από απειλητικές για τη ζωή νόσους σχετιζόμενες με Abl, Κit ή PDGFR πρωτεϊνικές κινάσες τυροσίνης. Αυτή η μελέτη συμπεριέλαβε 7 ασθενείς με MDS/MPD που έλαβαν αγωγή με imatinib 400 mg ημερησίως.

Τρεις ασθενείς παρουσίασαν πλήρη αιματολογική ανταπόκριση (CHR) και ένας ασθενής παρουσίασε μερική αιματολογική ανταπόκριση (PHR). Τη χρονική στιγμή της αρχικής ανάλυσης, τρεις από τους τέσσερις ασθενείς με ανιχνεύσιμες PDGFR γονιδιακές αναδιατάξεις ανέπτυξαν αιματολογική ανταπόκριση (2 CHR και 1 PHR). Η ηλικία αυτών των ασθενών κυμαινόταν από 20 έως 72 έτη.

Ένα μητρώο παρακολούθησης (μελέτη L2401) διεξήχθη για να συλλέξει δεδομένα για τη μακροπρόθεσμη ασφάλεια και αποτελεσματικότητα σε ασθενείς που πάσχουν από μυελοϋπερπλαστικά νεοπλάσματα με PDGFR- β αναδιάταξη και οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με imatinib. Οι 23 ασθενείς που συμμετείχαν σε αυτό το μητρώο έλαβαν imatinib σε μια διάμεση ημερήσια δόση των 264 mg (εύρος: 100 έως 400 mg) για διάμεση διάρκεια 7,2 ετών (εύρος από 0,1 έως 12,7 έτη). Λόγω της φύσης αυτού του μητρώου παρακολούθησης, τα δεδομένα αιματολογικής, κυτταρογενετικής και μοριακής αξιολόγησης ήταν διαθέσιμα για 22, 9 και 17 από τους 23 εγγεγραμμένους ασθενείς, αντίστοιχα.

Υποθέτοντας συντηρητικά ότι οι ασθενείς με ελλιπή δεδομένα δεν ανταποκρίθηκαν, η CHR παρατηρήθηκε σε 20/23 (87%) ασθενείς, η CCyR σε 9/23 (39,1%) ασθενείς και η MR σε 11/23 (47,8%) ασθενείς, αντίστοιχα. Όταν το ποσοστό ανταπόκρισης υπολογίζεται από ασθενείς με τουλάχιστον μία έγκυρη αξιολόγηση, το ποσοστό ανταπόκρισης για τη CHR, CCyR και MR ήταν 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) και 11/17 (64,7%), αντίστοιχα.

Επιπρόσθετα, επιπλέον 24 ασθενείς με MDS/MPD αναφέρθηκαν σε 13 δημοσιεύσεις. 21 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με imatinib 400 mg ημερησίως, ενώ οι άλλοι 3 ασθενείς έλαβαν

χαμηλότερες δόσεις. Σε έντεκα ασθενείς που ανιχνεύθηκαν PDGFR γονιδιακές αναδιατάξεις, στους 9 επετεύχθη CHR και σε έναν PHR. Η ηλικία αυτών των ασθενών κυμαινόταν από 2 έως 79 έτη. Σε μια πρόσφατη δημοσίευση, αναθεωρημένες πληροφορίες από 6 από τους 11 ασθενείς αποκάλυψαν ότι όλοι οι ασθενείς παρέμειναν σε κυτταρογενετική ύφεση (εύρος 32- 38 μήνες). Η ίδια δημοσίευση ανέφερε δεδομένα μακροχρόνιας παρακολούθησης από 12 ασθενείς με MDS/MPD με PDGFR γονιδιακές αναδιατάξεις (5 ασθενείς από τη μελέτη Β2225). Αυτοί οι ασθενείς έλαβαν imatinib για διάμεσο χρονικό διάστημα 47 μηνών (εύρος 24 ημέρες - 60 μήνες). Σε 6 από αυτούς τους ασθενείς, η παρακολούθηση υπερβαίνει τώρα τα 4 έτη. Έντεκα ασθενείς πέτυχαν ταχεία CHR, δέκα είχαν πλήρη επίλυση των κυτταρογενετικών ανωμαλιών και μια μείωση ή εξάλειψη των μεταγράφων σύντηξης, όπως μετρήθηκε με RT-PCR. Οι αιματολογικές και κυτταρογενετικές ανταποκρίσεις έχουν διατηρηθεί για ένα διάμεσο χρονικό διάστημα των 49 μηνών (εύρος 19-60) και 47 μηνών (εύρος 16-59), αντίστοιχα. Η συνολική επιβίωση είναι 65 μήνες από τη διάγνωση (εύρος 25- 234). Η χορήγηση του imatinib σε ασθενείς χωρίς γενετική μετατόπιση γενικά έχει αποτέλεσμα τη μη βελτίωση.

Δεν υπάρχουν ελεγχόμενες δοκιμές σε παιδιατρικούς ασθενείς με MDS/MPD. Σε 4 δημοσιεύσεις, αναφέρθηκαν πέντε (5) ασθενείς με MDS/MPD που σχετίζονταν με PDGFR γονιδιακές αναδιατάξεις. Η ηλικία αυτών των ασθενών κυμαινόταν από 3 μήνες έως 4 έτη και τους χορηγήθηκε imatinib σε δόση 50 mg ημερησίως ή δόσεις που κυμαίνονταν από 92,5 έως 340 mg/m2 ημερησίως. Σε όλους τους ασθενείς είχε επιτευχθεί πλήρης αιματολογική ανταπόκριση, κυταρρογενετική ανταπόκριση και/ή κλινική ανταπόκριση.

Κλινικές μελέτες σε HES/CEL Μια ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική, φάσης ΙΙ κλινική δοκιμή (μελέτη Β2225)

διεξήχθη ελέγχοντας το imatinib σε διαφορετικούς πληθυσμούς ασθενών που έπασχαν από απειλητικές για τη ζωή νόσους σχετιζόμενες με Abl, Κit ή PDGFR πρωτεϊνικές κινάσες τυροσίνης. Σε αυτήν την μελέτη, 14 ασθενείς με HES/CEL έλαβαν αγωγή με 100 mg έως 1.000 mg imatinib ημερησίως. Επιπλέον 162 ασθενείς με HES/CEL που αναφέρθηκαν σε 35 δημοσιευμένες αναφορές και σειρές περιστατικών έλαβαν imatinib σε δόσεις από 75 mg έως 800 mg ημερησίως. Κυτταρογενετικές ανωμαλίες αξιολογήθηκαν σε 117 από τον συνολικό πληθυσμό των 176 ασθενών. Στους 61 από αυτούς τους 117 ασθενείς, αναγνωρίσθηκε FIP1L1-PDGFRα σύντηξη της κινάσης. Επιπλέον τέσσερις HES ασθενείς ανευρέθησαν να είναι FIP1L1-PDGFRα-θετικοί σε άλλες 3 δημοσιευμένες αναφορές. Όλοι οι 65 FIP1L1- PDGFRα-θετικοί στη σύντηξη της κινάσης ασθενείς πέτυχαν μια CHR σταθερή για μήνες (εύρος από 1+ έως 44+ μήνες ευαισθητοποιημένο τη χρονική στιγμή της αναφοράς). Όπως αναφέρθηκε σε μια πρόσφατη δημοσίευση, 21 από αυτούς τους 65 ασθενείς πέτυχαν επίσης πλήρη μοριακή ύφεση με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 28 μήνες (εύρος 13-67 μήνες). Η ηλικία αυτών των ασθενών κυμαινόταν από 25 έως 72 έτη. Επιπρόσθετα, βελτιώσεις στη συμπτωματολογία και σε άλλες οργανικές ανωμαλίες δυσλειτουργίας αναφέρθηκαν από τους ερευνητές στις αναφορές περιστατικών. Βελτιώσεις αναφέρθηκαν στο καρδιακό, νευρικό, δέρματος/υποδορίου ιστού, αναπνευστικό/θωρακικό/μεσοθωράκιο, μυοσκελετικό/συνδετικού ιστού/αγγειακό και γαστρεντερικό οργανικό σύστημα.

Δεν υπάρχουν ελεγχόμενες δοκιμές σε παιδιατρικούς ασθενείς με HES/CEL. Σε 3 δημοσιεύσεις, αναφέρθηκαν τρεις (3) ασθενείς με HES και CEL σχετιζόμενες με PDGFR γονιδιακές αναδιατάξεις. Η ηλικία αυτών των ασθενών κυμαινόταν από 2 έως 16 έτη και τους χορηγήθηκε imatinib σε δόση 300 mg/m2 ημερησίως ή δόσεις που κυμαίνονταν από 200 έως 400 mg ημερησίως. Σε όλους τους ασθενείς είχε επιτευχθεί πλήρης αιματολογική ανταπόκριση, πλήρης κυταρρογενετική ανταπόκριση και/ή πλήρης μοριακή ανταπόκριση.

Κλινικές μελέτες σε ανεγχείρητο και/ή μεταστατικό GIST Μία φάσης II, ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, μη ελεγχόμενη, πολυεθνική μελέτη διεξήχθη σε ασθενείς με ανεγχείρητο ή μεταστατικό κακοήθη στρωματικό όγκο γαστρεντερικού σωλήνα (GIST). Σ’αυτήν τη μελέτη, 147 ασθενείς εισήχθησαν και

τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε 400 mg είτε 600 mg μια φορά ημερησίως από του στόματος για διάστημα έως 36 μήνες. Αυτοί οι ασθενείς είχαν εύρος ηλικίας από 18 έως 83 έτη και είχαν μια παθολογική διάγνωση κακοήθους kit-θετικού GIST που ήταν ανεγχείρητο και/ή μεταστατικό. Ανοσοϊστοχημική εξέταση διεξήχθη συνήθως με αντίσωμα Kit (A-4502, πολυκλωνικός αντιορρός κονίκλου, 1:100, DAKO Corporation, Carpinteria, CA) σύμφωνα με ανάλυση με μια μέθοδο συμπλόκου αβιδίνης-βιοτίνης-υπεροξειδάσης, μετά την ανάκτηση του αντιγόνου.

Η πρωταρχική ένδειξη αποτελεσματικότητας βασίστηκε στα αντικειμενικά ποσοστά ανταπόκρισης. Οι όγκοι έπρεπε να είναι μετρήσιμοι σε μια τουλάχιστον περιοχή της νόσου και ο χαρακτηρισμός της ανταπόκρισης βασίσθηκε στα κριτήρια της Νοτιοδυτικής Ογκολογικής Ομάδας (SWOG). Τα αποτελέσματα παρέχονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5 Καλύτερη ανταπόκριση του όγκου στη δοκιμή STIB2222 (GIST)

Άγνωστη 2 (1,4)

Δεν υπήρξαν διαφορές στα ποσοστά ανταπόκρισης μεταξύ των δύο δοσολογικών ομάδων.

Ένας σημαντικός αριθμός ασθενών σε σταθεροποιημένη νόσο τη χρονική στιγμή της ενδιάμεσης ανάλυσης πέτυχαν μερική ανταπόκριση με μεγαλύτερης διάρκειας θεραπεία (διάμεση παρακολούθηση 31 μήνες). Ο διάμεσος χρόνος ανταπόκρισης ήταν 13 εβδομάδες (95% CI 12-23). Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την αποτυχία της θεραπείας στους ανταποκρινόμενους ήταν 122 εβδομάδες (95% CI 106-147), ενώ στον συνολικό πληθυσμό της μελέτης ήταν 84 εβδομάδες (95% CI 71-109). Η διάμεση τιμή της συνολικής επιβίωσης δεν επετεύχθη. Η εκτίμηση κατά Kaplan-Meier για την επιβίωση μετά από 36 μήνες παρακολούθησης ήταν 68%.

Σε δύο κλινικές μελέτες (μελέτη Β2222 και μελέτη ενδιάμεσης ομάδας S0033), η ημερήσια δόση του imatinib κλιμακώθηκε στα 800 mg σε ασθενείς που παρουσίαζαν επιδείνωση στις χαμηλότερες ημερήσιες δόσεις των 400 mg ή των 600 mg. Η ημερήσια δόση κλιμακώθηκε στα 800 mg σε ένα σύνολο 103 ασθενών, σε 6 ασθενείς επετεύχθη μερική ανταπόκριση και σε 21 σταθεροποίηση της νόσου τους μετά τη κλιμάκωση της δόσης για ένα συνολικό κλινικό όφελος του 26%. Από τα διαθέσιμα δεδομένα ασφάλειας, η κλιμάκωση της δόσης στα 800 mg ημερησίως σε ασθενείς που παρουσίαζαν επιδείνωση σε χαμηλότερες δόσεις των 400 mg ή 600 mg ημερησίως δεν φαίνεται να επηρέασε το προφίλ ασφαλείας του imatinib.

Κλινικές μελέτες σε επικουρικό GIST Στην επικουρική κατάσταση, το imatinib διερευνήθηκε σε μια πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, μακράς διάρκειας, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης ΙΙΙ (Ζ9001) που περιλάμβανε 773 ασθενείς. Οι ηλικίες των ασθενών αυτών κυμαίνονταν από 18 έως 91 έτη.

Συμπεριλήφθησαν ασθενείς με ιστολογική διάγνωση πρωτοπαθούς GIST εκφράζοντας πρωτεΐνη Kit με ανοσοπροσδιορισμό και μέγεθος όγκου ≥ 3 cm σε μέγιστη διάσταση, με πλήρη εκτομή του πρωτοπαθούς GIST εντός 14-70 ημέρες προ της εγγραφής. Μετά την εκτομή του πρωτοπαθούς GIST, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ένα από τα δύο σκέλη:

imatinib στα 400 mg/ημέρα ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο για ένα έτος.

Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η επιβίωση ελεύθερη υποτροπής (RFS), η οποία καθορίζεται ως ο χρόνος από την ημέρα της τυχαιοποίησης έως την ημέρα της υποτροπής ή του θανάτου από οποιαδήποτε αιτία.

Το imatinib παρέτεινε σημαντικά την RFS, με 75% των ασθενών να βρίσκονται ελεύθεροι υποτροπής στους 38 μήνες στην ομάδα του imatinib έναντι 20 μηνών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (95% CIs, [30 - μη-προσδιορίσιμοι], [14 - μη-προσδιορίσιμοι] αντίστοιχα), (αναλογία κινδύνου = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Στον ένα χρόνο, η συνολική RFS ήταν σημαντικά καλύτερη για το imatinib (97,7%) έναντι του εικονικού φαρμάκου (82,3%), (p<0,00001). Ο κίνδυνος υποτροπής ήταν επομένως μειωμένος κατά περίπου 89% σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (αναλογία κινδύνου = 0,113 [0,049-0,264]).

Ο κίνδυνος υποτροπής σε ασθενείς μετά από χειρουργική επέμβαση του πρωτοπαθούς τους GIST αξιολογήθηκε αναδρομικά, με βάση τους ακόλουθους προγνωστικούς παράγοντες:

μέγεθος όγκου, μιτωτικός δείκτης, τοποθεσία όγκου. Δεδομένα για τον μιτωτικό δείκτη υπήρχαν διαθέσιμα για 556 από τους 713 του πληθυσμού με πρόθεση για θεραπεία (ΙΤΤ). Τα αποτελέσματα της ανάλυσης της υποομάδας με βάση την ταξινόμηση κινδύνου από το United States National Institites of Health (NIH) και το Armed Forces Institute of Pathology (AFIP)

παρατίθενται στον Πίνακα 6. Κανένα όφελος δεν παρατηρήθηκε στις ομάδες χαμηλού και πολύ χαμηλού κινδύνου. Δεν παρατηρήθηκε κανένα όφελος για τη συνολική επιβίωση.

Πίνακας 6 Σύνοψη της ανάλυσης RFS της δοκιμής Z9001 από τις ταξινομήσεις κινδύνου NIH και AFIP

* Περίοδος πλήρους παρακολούθησης, ΔΥ - Δεν υπολογίζεται

Μία δεύτερη πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης μελέτη φάσης ΙΙΙ (SSG XVIII/AIO)

σύγκρινε τη θεραπεία με 400 mg/ημέρα imatinib για 12 μήνες έναντι της θεραπείας για 36 μήνες σε ασθενείς μετά από χειρουργική εκτομή GIST και ένα από τα ακόλουθα: διάμετρος όγκου > 5 cm και αριθμός μιτώσεων > 5/50 πεδία υψηλής ισχύος (HPF), ή διάμετρος όγκου > 10 cm και οποιοσδήποτε αριθμός μιτώσεων ή όγκος οποιουδήποτε μεγέθους με αριθμό μιτώσεων > 10/50 HPF ή όγκοι που έχουν υποστεί ρήξη στην περιτοναϊκή κοιλότητα.

Συνολικά, συναίνεσαν 397 ασθενείς, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν στη μελέτη (199 ασθενείς στο σκέλος των 12 μηνών και 198 ασθενείς στο σκέλος των 36 μηνών), με διάμεση ηλικία 61 έτη (εύρος από 22 μέχρι 84 έτη). Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 54 μήνες (από την ημερομηνία τυχαιοποίησης μέχρι το σημείο τερματισμού), με σύνολο 83 μηνών ανάμεσα στον πρώτο ασθενή που τυχαιοποιήθηκε και την ημερομηνία τερματισμού.

Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η επιβίωση ελεύθερη υποτροπής (RFS), η οποία καθορίζεται ως ο χρόνος από την ημέρα της τυχαιοποίησης έως την ημέρα της υποτροπής ή του θανάτου από οποιαδήποτε αιτία.

Τριάντα έξι (36) μήνες θεραπείας με imatinib παρέτεινανσημαντικά την RFS σε σχέση με θεραπεία 12 μηνών με imatinib (με συνολική αναλογία κινδύνου (HR) = 0,45 [0,32, 0,65], p<0,0001) (Πίνακας 7, Εικόνα 1).

Επιπρόσθετα, τριάντα έξι (36) μήνες θεραπείας με imatinib παρέτειναν σημαντικά τη συνολική επιβίωση (OS) σε σχέση με θεραπεία 12 μηνών με imatinib (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (Πίνακας 7, Εικόνα 2).

Η μεγαλύτερη διάρκεια της θεραπείας (> 36 μήνες) μπορεί να καθυστερήσει την έναρξη περαιτέρω υποτροπών, ωστόσο, ο αντίκτυπος αυτού του ευρήματος στη συνολική επιβίωση παραμένει άγνωστος.

Ο συνολικός αριθμός θανάτων ήταν 25 για το σκέλος της θεραπείας 12 μηνών και 12 για το σκέλος της θεραπείας των 36 μηνών.

Η θεραπεία με imatinib 36 μηνών υπερείχε της θεραπείας 12 μηνών κατά την ανάλυση ΙΤΤ, δηλ. συμπεριλαμβανομένου ολόκληρου του πληθυσμού της μελέτης. Σε μια σχεδιασμένη ανάλυση υποομάδας με βάση τον τύπο μετάλλαξης, ο HR για την RFS κατά τη θεραπεία 36 μηνών στους ασθενείς με μεταλλάξεις στο εξόνιο 11 ήταν 0,35 [95% CI: 0,22, 0,56]. Δεν μπορούν να εξαχθούν συμπεράσματα για άλλες λιγότερο συχνές υποομάδες μετάλλαξης λόγω του μικρού αριθμού των συμβαμάτων που παρατηρήθηκαν.

Πίνακας 7 12 μηνών και 36 μηνών θεραπεία με imatinib (Δοκιμή SSGXVIII/AIO)

60 μήνες 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)

Εικόνα 1 Εκτιμήσεις κατά Kaplan-Meier για πρωταρχικό καταληκτικό σημείο επιβίωσης ελεύθερης υποτροπής (πληθυσμός ΙΤΤ)

Σε κίνδυνο: Περιστατικά (1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84 (2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50 Εικόνα 2 Εκτιμήσεις κατά Kaplan-Meier για συνολική επιβίωση (πληθυσμός ITT)

Σε κίνδυνο: Περιστατικά (1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25 (2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12 Δεν υπάρχουν ελεγχόμενες δοκιμές σε παιδιατρικούς ασθενείς με GIST θετικό σε c-Kit. Σε 7 δημοσιεύσεις, αναφέρθηκαν δεκαεπτά (17) ασθενείς με GIST (με ή χωρίς Kit και PDGFR μεταλλάξεις). Η ηλικία αυτών των ασθενών κυμαινόταν από 8 έως 18 έτη και τους χορηγήθηκε imatinib σε επικουρική και μεταστατική κατάσταση σε δόσεις που κυμαίνονταν από 300 έως 800 mg ημερησίως. Για την πλειονότητα των παιδιατρικών ασθενών που έλαβαν θεραπεία για GIST, υπήρξε έλλειψη δεδομένων που να επιβεβαιώνουν c-Kit ή PDGFR μεταλλάξεις που πιθανό να οδήγησαν σε μικτές κλινικές εκβάσεις.

Κλινικές μελέτες σε DFSP

Μια φάσης ΙΙ, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική κλινική δοκιμή (μελέτη B2225)

διεξήχθη περιλαμβάνοντας 12 ασθενείς με DFSP που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με imatinib 800 mg ημερησίως. Η ηλικία των DFSP ασθενών κυμαινόταν από 23 έως 75 έτη. Το DFSP ήταν μεταστατικό, τοπικά υποτροπιάζον μετά την αρχική χειρουργική εκτομή και θεωρήθηκε ότι περαιτέρω χειρουργική εκτομή δεν θα επέφερε βελτίωση κατά τον χρόνο εισαγωγής στη μελέτη. Η πρωταρχική ένδειξη αποτελεσματικότητας βασίζεται στα αντικειμενικά ποσοστά ανταπόκρισης. Από τους 12 ασθενείς που έλαβαν μέρος στη μελέτη, οι 9 ανταποκρίθηκαν, ο ένας πλήρως και οι 8 μερικώς. Τρεις από τους μερικά ανταποκρινόμενους θεωρήθηκαν μεταγενέστερα ελεύθεροι νόσου λόγω της χειρουργικής επέμβασης. Η διάμεση διάρκεια θεραπείας για τη μελέτη B2225 ήταν 6,2 μήνες, με μέγιστη διάρκεια 24,3 μήνες. Επιπλέον 6 ασθενείς με DFSP αναφέρθηκαν σε 5 δημοσιευμένες αναφορές περιστατικών , των οποίων οι ηλικίες κυμαίνονταν από 18 μήνες έως 49 έτη, και υποβλήθηκαν σε θεραπεία με imatinib . Οι ενήλικες ασθενείς που αναφέρθηκαν στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία έλαβαν θεραπεία με imatinib είτε 400 mg ημερησίως (4 περιστατικά) είτε 800 mg ημερησίως (1 περιστατικό).

Πέντε (5) ασθενείς ανταποκρίθηκαν, 3 πλήρως και 2 μερικώς. Η διάμεση διάρκεια θεραπείας στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία κυμαινόταν από 4 εβδομάδες έως και περισσότερο από 20 μήνες. Η μετατόπιση t(17:22)[(q22:q13)], ή το γονιδιακό προϊόν της, ήταν παρόν σχεδόν σε όλους όσους ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με imatinib.

Δεν υπάρχουν ελεγχόμενες δοκιμές σε παιδιατρικούς ασθενείς με DFSP. Σε 3 δημοσιεύσεις, αναφέρθηκαν πέντε (5) ασθενείς με DFSP και PDGFR γονιδιακές αναδιατάξεις. Η ηλικία αυτών των ασθενών κυμαινόταν από νεογέννητα έως 14 ετών και τους χορηγήθηκε imatinib σε δόση 50 mg ημερησίως ή δόσεις που κυμαίνονταν από 400 έως 520 mg/m2 ημερησίως. Σε όλους τους ασθενείς είχε επιτευχθεί μερική και/ή πλήρης ανταπόκριση.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Φαρμακοκινητική του imatinib H φαρμακοκινητική του imatinib έχει αξιολογηθεί σε ένα δοσολογικό εύρος από 25 έως 1.000 mg. Τα προφίλ της φαρμακοκινητικής του στο πλάσμα αναλύθηκαν είτε την 1η ημέρα, και είτε την 7η ημέρα είτε την 28η ημέρα, όπου μέχρι τότε είχε επιτευχθεί σταθεροποιημένη κατάσταση στις συγκεντρώσεις του πλάσματος.

Απορρόφηση Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα για το σκεύασμα καψακίου είναι 98%. Η διακύμανση της AUC του imatinib στο πλάσμα ήταν υψηλή μεταξύ των ασθενών μετά από μία από του στόματος δόση. Όταν χορηγείται με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, το ποσοστό της απορρόφησης του imatinib ήταν ελάχιστα μειωμένο (11% μείωση στη C και παράταση max του t κατά 1,5 ώρα), με μια μικρή μείωση στην AUC (7,4%) συγκριτικά με τις συνθήκες max νηστείας. Δεν έχει διερευνηθεί το αποτέλεσμα προηγούμενης χειρουργικής επέμβασης στο γαστρεντερικό σύστημα στην απορρόφηση του φαρμάκου.

Κατανομή Σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις του imatinib, η δέσμευση στις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν περίπου 95% βάσει in vitro πειραμάτων, κυρίως με τη λευκωματίνη και την άλφα-οξύ- γλυκοπρωτεΐνη και με μικρή δέσμευση στη λιποπρωτεΐνη.

Βιομετασχηματισμός Ο κύριος κυκλοφορών μεταβολίτης στον άνθρωπο είναι το Ν-απομεθυλιωμένο παράγωγο πιπεραζίνης, το οποίο παρουσιάζει παρόμοια δραστικότητα με τη μητρική ουσία. Η AUC του πλάσματος για αυτόν τον μεταβολίτη βρέθηκε να είναι μόνο το 16% της AUC για το imatinib. Η δέσμευση του Ν-απομεθυλιωμένου μεταβολίτη στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι παρόμοια με αυτή της μητρικής ουσίας.

Το imatinib και ο Ν-απομεθυλιωμένος μεταβολίτης μαζί, ευθύνονται για περίπου 65% της κυκλοφορούσας ραδιενέργειας (AUC ). Η υπόλοιπη κυκλοφορούσα ραδιενέργεια (0-48h)

αποτελείται από έναν αριθμό δευτερευόντων μεταβολιτών.

Τα αποτελέσματα in vitro έδειξαν ότι το CYP3A4 ήταν το πιο σημαντικό ένζυμο του ανθρωπίνου P450 που καταλύει τον βιομετασχηματισμό του imatinib. Από μια ομάδα πιθανών συγχορηγούμενων θεραπευτικών αγωγών (ακεταμινοφαίνη, ασυκλοβίρη, αλλοπουρινόλη, αμφοτερικίνη, κυταραβίνη, ερυθρομυκίνη, φλουκοναζόλη, υδροξυουρία, νορφλοξασίνη, πενικιλίνη V) μόνο η ερυθρομυκίνη (IC 50 μΜ) και η φλουκοναζόλη (IC 50 50 118 μΜ) έδειξαν αναστολή του μεταβολισμού του imatinib που μπορεί να έχει κλινική σχέση.

Το imatinib αποδείχθηκε in vitro ότι είναι ένας ανταγωνιστικός αναστολέας των υποστρωμάτων δεικτών για τα CYP2C9, CYP2D6 και CYP3A4/5. Οι τιμές Κi στα ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα ήταν 27, 7,5 και 7,9 μmol/l, αντίστοιχα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του imatinib στο πλάσμα σε ασθενείς ήταν 2–4 μmol/l, επομένως, μια αναστολή του διαμεσολαβούμενου από τα CYP2D6 και/ή CYP3A4/5 μεταβολισμού των συγχορηγούμενων φαρμάκων είναι πιθανή. Το imatinib δεν παρεμβαίνει στον βιομετασχηματισμό της 5-φθοριοουρακίλης, αλλά αναστέλλει τον μεταβολισμό της πακλιταξέλης ως αποτέλεσμα της ανταγωνιστικής αναστολής του CYP2C8 (K = 34,7 μM).

i Αυτή η τιμή K είναι κατά πολύ μεγαλύτερη από τα αναμενόμενα επίπεδα του imatinib στο i πλάσμα στους ασθενείς, επομένως, δεν αναμένεται αλληλεπίδραση με τη συγχορήγηση είτε της 5-φθοριοουρακίλης ή πακλιταξέλης και imatinib.

Αποβολή Βάσει της ανάκτησης της(ων) ουσίας(ών) μετά από μία από του στόματος δόση σημασμένου με 14C imatinib, το 81% περίπου της δόσης ανακτήθηκε εντός 7 ημερών στα κόπρανα (68% της δόσης) και στα ούρα (13% της δόσης). Το αμετάβλητο imatinib υπολογίσθηκε στο 25% της δόσης (5% στα ούρα, 20% στα κόπρανα), το υπόλοιπο ήταν μεταβολίτες.

Φαρμακοκινητική στο πλάσμα Μετά από του στόματος χορήγηση σε υγιείς εθελοντές, ο t ήταν περίπου 18 ώρες, υποδηλώνοντας ότι η μία φορά ημερησίως δοσολογία είναι η κατάλληλη. Η αύξηση στη μέση AUC με αυξανόμενη δόση ήταν γραμμική και ανάλογη της δόσης στο εύρος από 25–1.000 mg imatinib μετά την από του στόματος χορήγηση. Δεν υπήρξε καμία αλλαγή στην κινητική του imatinib σε επαναλαμβανόμενη δοσολογία και η συσσώρευση ήταν 1,5–2,5 φορές σε σταθεροποιημένη κατάσταση, όταν η δόση χορηγήθηκε μία φορά ημερησίως.

Φαρμακοκινητική σε ασθενείς με GIST Σε ασθενείς με GIST, η έκθεση σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 1,5 φορές υψηλότερη απ’αυτήν που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ΧΜΛ, για την ίδια δοσολογία (400 mg ημερησίως). Βάσει προκαταρτικής φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού σε ασθενείς με GIST, τρεις μεταβλητές (λευκωματίνη, λευκά αιμοσφαίρια και χολερυθρίνη) ανευρέθησαν να έχουν στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τη φαρμακοκινητική του imatinib. Οι μειωμένες τιμές της λευκωματίνης προκάλεσαν μειωμένη κάθαρση (CL/f) και τα υψηλότερα επίπεδα των λευκών αιμοσφαιρίων οδήγησαν σε μείωση του κλάσματος CL/f. Εντούτοις, αυτές οι συσχετίσεις δεν είναι επαρκώς καταφανείς ώστε να δικαιολογούν προσσαρμογή της δόσης.

Σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών, η παρουσία ηπατικών μεταστάσεων θα μπορούσε δυνητικά να οδηγήσει σε ηπατική ανεπάρκεια και μειωμένο μεταβολισμό.

Φαρμακοκινητική στον πληθυσμό Βάσει φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού σε ασθενείς με ΧΜΛ, υπήρξε μια μικρή επίδραση της ηλικίας στον όγκο κατανομής (12% αύξηση σε ασθενείς ηλικίας > 65 ετών).

Αυτή η αλλαγή δεν θεωρείται ότι είναι κλινικά σημαντική. Η επίδραση του σωματικού βάρους στην κάθαρση του imatinib είναι τέτοια ώστε για ένα ασθενή που ζυγίζει 50 kg, η

μέση κάθαρση αναμένεται να είναι 8,5 l/h, ενώ για ένα ασθενή που ζυγίζει 100 kg θα αυξηθεί στα 11,8 l/h. Αυτές οι αλλαγές δεν θεωρούνται επαρκείς ώστε να δικαιολογούν προσσαρμογή της δόσης με βάση τα kg του σωματικού βάρους. Δεν υπάρχει επίδραση του φύλου στην κινητική του imatinib.

Φαρμακοκινητική στα παιδιά Όπως και σε ενήλικες ασθενείς, το imatinib απορροφήθηκε ταχέως μετά την από του στόματος χορήγηση σε παιδιατρικούς ασθενείς τόσο σε μελέτες φάσης Ι όσο και σε μελέτες φάσης ΙΙ. Με τη χορήγηση δόσης 260 και 360 mg/m2/ημέρα στα παιδιά επετεύχθη παρόμοια έκθεση, αντίστοιχα, όπως με τις δόσεις 400 mg και 600 mg σε ενήλικες ασθενείς. Η σύγκριση της AUC την ημέρα 8 και την ημέρα 1 σε δόση 340 mg/m2/ημέρα αποκάλυψε (0-24)

συσσώρευση του φαρμάκου κατά 1,7 φορές μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις μία φορά ημερησίως .

Βάσει συγκεντρωτικής φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού σε παιδιατρικούς ασθενείς με αιματολογικές διαταραχές (ΧΜΛ, ή άλλες αιματολογικές διαταραχές που αντιμετωπίζονται με imatinib), η κάθαρση του imatinib αυξάνεται με την αύξηση της επιφάνειας σώματος (BSA). Μετά τη διόρθωση της επίδρασης του BSA, άλλα δημογραφικά στοιχεία, όπως ηλικία, σωματικό βάρος και δείκτης μάζας σώματος δεν είχαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στην έκθεση στο imatinib. Η ανάλυση επιβεβαίωσε ότι η έκθεση στο imatinib σε παιδιατρικούς ασθενείς που λάμβαναν 260 mg/m2 μια φορά ημερησίως (δεν υπερβαίνει τα 400 mg μια φορά ημερησίως) ή 340 mg/m2 μια φορά ημερησίως (δεν υπερβαίνει τα 600 mg μια φορά ημερησίως) ήταν παρόμοια με αυτή των ενήλικων ασθενών που λάμβαναν imatinib 400 mg ή 600 mg μια φορά ημερησίως.

Λειτουργική βλάβη οργάνων Το imatinib και οι μεταβολίτες του δεν απεκκρίνονται σε σημαντικό βαθμό μέσω του νεφρού.

Ασθενείς με ήπια και μέτρια έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας εμφανίζεται να παρουσιάζουν μια μεγαλύτερη έκθεση στο πλάσμα από ό,τι ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η αύξηση είναι περίπου 1,5 έως 2 φορές που αντιστοιχεί σε 1,5 φορά αύξηση της AGP στο πλάσμα, με την οποία το imatinib δεσμεύεται ισχυρά. Η κάθαρση του ελεύθερου φαρμάκου του imatinib είναι πιθανόν παρόμοια μεταξύ ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία και εκείνων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, επειδή η νεφρική απέκκριση αντιπροσωπεύει μόνο μια ήσσονος σημασίας οδό αποβολής του imatinib (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Αν και τα αποτελέσματα της φαρμακοκινητικής ανάλυσης έδειξαν ότι υπάρχει μια σημαντική μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων, η μέση έκθεση στο imatinib δεν αυξήθηκε σε ασθενείς με ποικίλους βαθμούς ηπατικής δυσλειτουργίας σε σύγκριση με τους ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.8).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Το προκλινικό προφίλ ασφαλείας του imatinib αξιολογήθηκε σε αρουραίους, σκύλους, πιθήκους και κουνέλια.

Μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων αποκάλυψαν ήπιες έως μέτριες αιματολογικές αλλαγές σε ποντίκια, σκύλους και πιθήκους, συνοδευόμενες από αλλαγές στο μυελό των οστών στους αρουραίους και τους σκύλους Το ήπαρ ήταν το όργανο-στόχος στους αρουραίους και τους σκύλους. Ήπιες έως μέτριες αυξήσεις των τρανσαμινασών και ελαφρές μειώσεις της χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων, ολικής πρωτεΐνης και των επιπέδων της λευκωματίνης παρατηρήθηκαν και στα δύο είδη. Δεν παρατηρήθηκαν ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις στο ήπαρ των αρουραίων. Παρατηρήθηκε σοβαρή ηπατοτοξικότητα στους σκύλους που αντιμετωπίσθηκαν επί 2 εβδομάδες, με

αυξημένα ηπατικά ένζυμα, ηπατοκυτταρική νέκρωση, νέκρωση του χοληδόχου πόρου και υπερπλασία του χοληδόχου πόρου.

Σε πιθήκους που αντιμετωπίσθηκαν επί 2 εβδομάδες, παρατηρήθηκε νεφροτοξικότητα, με εστιακή μεταλλοποίηση και διάταση των νεφρικών σωληναρίων και σωληναριακή νέφρωση.

Σε πολλά από αυτά τα ζώα, παρατηρήθηκε αυξημένο άζωτο ουρίας αίματος (BUN) και κρεατινίνη. Στους αρουραίους, σε δόσεις ≥ 6 mg/kg σε μελέτη διάρκειας 13 εβδομάδων, παρατηρήθηκε υπερπλασία του μεταβατικού επιθηλίου των νεφρικών θηλών και της ουροδόχου κύστεως, χωρίς διαταραχές εργαστηριακών παραμέτρων στον ορό ή τα ούρα.

Παρουσιάσθηκε αυξημένο ποσοστό ευκαιριακών λοιμώξεων σε χρόνια θεραπεία με το imatinib.

Σε μελέτη διαρκείας 39 εβδομάδων σε πιθήκους, δεν καθορίσθηκε NOAEL (επίπεδο δόσης χωρίς παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες) στην κατώτερη δόση των 15 mg/kg, περίπου το 1/3 της μέγιστης δόσης των 800 mg για τον άνθρωπο, βάσει της επιφάνειας σώματος. Η αγωγή είχε σαν αποτέλεσμα επιδείνωση των φυσιολογικά κατεσταλμένων λοιμώξεων από ελονοσία σε αυτά τα ζώα.

Το imatinib δεν θεωρήθηκε γονοτοξικό όταν δοκιμάσθηκε σε in vitro δοκιμασία βακτηριακών κυττάρων (Ames test), σε in vitro δοκιμασία κυττάρων θηλαστικών (λέμφωμα ποντικιών) και σε in vivo δοκιμασία μικροπυρήνων αρουραίου. Θετικά γονοτοξικά αποτελέσματα ελήφθησαν για το imatinib σε in vitro δοκιμασία κυττάρων θηλαστικών (ωοθήκη κινεζικού hamster) για κλαστογονικότητα (χρωμοσωμική εκτροπή) παρουσία μεταβολικής ενεργοποίησης. Δύο ενδιάμεσα της διαδικασίας παραγωγής, τα οποία είναι επίσης παρόντα στο τελικό προϊόν, είναι θετικά για μεταλλαξιογένεση στη δοκιμασία Ames.

Ένα εξ αυτών των ενδιαμέσων ήταν επίσης θετικό στη δοκιμασία λεμφώματος των ποντικιών.

Σε μία μελέτη γονιμότητας, σε αρσενικούς αρουραίους που έλαβαν αγωγή για 70 ημέρες πριν από το ζευγάρωμα, το βάρος των όρχεων και της επιδιδυμίδας και το ποσοστό κινητικότητας των σπερματοζωαρίων στο σπέρμα μειώθηκαν στη δόση των 60 mg/kg, δόση περίπου ίση με τη μέγιστη κλινική δόση των 800 mg/ημέρα, βάσει της επιφάνειας σώματος. Αυτό δεν παρατηρήθηκε σε δόσεις ≤ 20 mg/kg. Επίσης, στους σκύλους, σε από του στόματος δόσεις ≥ 30 mg/kg, παρατηρήθηκε ελαφριά έως μέτρια μείωση στη σπερματογένεση. Όταν οι θηλυκοί αρουραίοι έλαβαν αγωγή 14 ημέρες πριν από το ζευγάρωμα και έως την 6η ημέρα της κυοφορίας, δεν υπήρξε καμία επίδραση στο ζευγάρωμα ή στον αριθμό των εγκύων. Στη δόση των 60 mg/kg, οι θηλυκοί αρουραίοι είχαν σημαντικές απώλειες εμβρύων μετά την εμφύτευση και μειωμένο αριθμό ζώντων εμβρύων. Αυτό δεν παρατηρήθηκε σε δόσεις ≤ 20 mg/kg.

Σε μια μελέτη προ και μετά-γεννητικής ανάπτυξης στους αρουραίους, με από του στόματος δόση, στην ομάδα των 45 mg/kg/ημέρα παρατηρήθηκαν ερυθρά κολπικά εκκρίματα την ημέρα 14 ή την ημέρα 15 της κυοφορίας. Στην ίδια δόση, ο αριθμός των θνησιγενών νεογνών και επίσης αυτών που πέθαναν τις ημέρες 0 έως 4 μετά τον τοκετό ήταν αυξημένες. Στη γενιά F , στο ίδιο επίπεδο δόσης, το μέσο σωματικό βάρος μειώθηκε από τη γέννηση μέχρι την τελική θανάτωση και ο αριθμός των νεογνών που πέτυχαν το κριτήριο για διαχωρισμό της ακροποσθίας μειώθηκε ελαφρά. Η γονιμότητα της γενιάς F δεν επηρεάστηκε, ενώ στα 45 mg/kg/ημέρα παρατηρήθηκε αυξημένος αριθμός επαναρροφήσεων και μειωμένος αριθμός βιώσιμων εμβρύων. Το επίπεδο δόσης χωρίς παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (NOEL) τόσο για τη μητρική γενιά όσο και για τη γενιά F ήταν 15 mg/kg/ημέρα (ένα τέταρτο της μέγιστης δόσης των 800 mg για τον άνθρωπο).

Το imatinib ήταν τερατογόνο στους αρουραίους όταν χορηγήθηκε κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης σε δόσεις ≥ 100 mg/kg, περίπου ίση με τη μέγιστη κλινική δόση των 800 mg/ημέρα, βάσει της επιφάνειας σώματος. Οι τερατογόνες επιδράσεις περιλάμβαναν

εξεγκεφαλία ή εγκεφαλοκήλη, απόν/σμικρυμένο μετωπιαίο οστούν και απόντα βρεγματικά οστά. Αυτές οι επιδράσεις δεν παρατηρήθηκαν σε δόσεις ≤ 30 mg/kg.

Δεν ταυτοποιήθηκαν νέα όργανα-στόχοι στην τοξικολογική μελέτη ανάπτυξης σε νεαρούς αρουραίους (ημέρα 10 έως 70 μετά τον τοκετό) σε σχέση με τα γνωστά όργανα-στόχους σε ενήλικες αρουραίους. Στην τοξικολογική μελέτη σε νεαρούς αρουραίους, παρατηρήθηκαν επιδράσεις στην ανάπτυξη, καθυστέρηση κολπικού ανοίγματος και διαχωρισμός της ακροποσθίας σε περίπου 0,3 έως 2 φορές την κατά μέσο όρο παιδιατρική έκθεση στην υψηλότερη συνιστώμενη δόση των 340 mg/m2. Επιπλέον, παρατηρήθηκε θνησιμότητα σε νεαρά ζώα (γύρω στη φάση του απογαλακτισμού) σε περίπου 2 φορές την κατά μέσο όρο παιδιατρική έκθεση στην υψηλότερη συνιστώμενη δόση των 340 mg/m2.

Σε μια μελέτη καρκινογένεσης σε αρουραίους διάρκειας 2 ετών, η χορήγηση του imatinib σε δόσεις 15, 30 και 60 mg/kg/ημέρα είχε ως αποτέλεσμα μια στατιστικά σημαντική μείωση της μακροβιότητας των αρσενικών στα 60 mg/kg/ημέρα και των θηλυκών σε δόσεις ≥ 30 mg/kg/ημέρα. Η ιστοπαθολογική εξέταση των θανόντων αποκάλυψε ως πρωταρχικές αιτίες θανάτου ή λόγους για θανάτωση, τη μυοκαρδιοπάθεια (και στα δύο φύλα), τη χρόνια εξελισσόμενη νεφροπάθεια (στα θηλυκά) και το θήλωμα του αδένα της ακροποσθίας. Τα όργανα-στόχοι για τις νεοπλασματικές μεταβολές ήταν οι νεφροί, η ουροδόχος κύστη, η ουρήθρα, ο αδένας της ακροποσθίας και της κλειτορίδας, το λεπτό έντερο, οι παραθυρεοειδείς αδένες, τα επινεφρίδια και ο μη αδενικός στόμαχος.

Το θήλωμα/καρκίνωμα του αδένα της ακροποσθίας/κλειτορίδας παρατηρήθηκε σε δόσεις από 30 mg/kg/ημέρα και άνω, που αντιπροσωπεύει περίπου 0,5 ή 0,3 φορές την ανθρώπινη ημερήσια έκθεση (με βάση την AUC) στα 400 mg/ημέρα ή στα 800 mg/ημέρα, αντίστοιχα, και 0,4 φορές την ημερήσια έκθεση στα παιδιά (με βάση την AUC) στα 340 mg/m2/ημέρα.

Το επίπεδο δόσης χωρίς παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (NOEL) ήταν 15 mg/kg/ημέρα. Το νεφρικό αδένωμα/καρκίνωμα, η ουροδόχος κύστη και το θήλωμα της ουρήθρας, τα αδενοκαρκινώματα του λεπτού εντέρου, τα αδενώματα των παραθυρεοειδών αδένων, οι καλοήθεις και κακοήθεις μυελώδεις όγκοι των επινεφριδίων και τα θηλώματα/καρκινώματα του μη-αδενικού στομάχου παρατηρήθηκαν στα 60 mg/kg/ημέρα, που αντιπροσωπεύει περίπου 1,7 ή 1 φορά την ανθρώπινη ημερήσια έκθεση (με βάση την AUC) στα 400 mg/ημέρα ή στα 800 mg/ημέρα, αντίστοιχα, και 1,2 φορές την ημερήσια έκθεση στα παιδιά (με βάση την AUC) στα 340 mg/m2/ημέρα. Το επίπεδο δόσης χωρίς παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (NOEL) ήταν 30 mg/kg/ημέρα.

Ο μηχανισμός από τη μελέτη της καρκινογένεσης στους αρουραίους και η συσχέτιση των ευρημάτων αυτών με τον άνθρωπο δεν έχουν ακόμα αποσαφηνισθεί.

Μη νεοπλασματικές αλλοιώσεις που δεν προσδιορίσθηκαν σε προηγούμενες προκλινικές μελέτες ήταν το καρδιαγγειακό σύστημα, το πάγκρεας, τα ενδοκρινή όργανα και τα δόντια.

Οι πιο σημαντικές αλλαγές περιλάμβαναν καρδιακή υπερτροφία και διάταση που οδήγησε σε σημεία καρδιακής ανεπάρκειας σε μερικά ζώα.

Η δραστική ουσία imatinib παρουσιάζει έναν περιβαλλοντικό κίνδυνο στους οργανισμούς όπου δημιουργεί ίζημα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πλήρωση καψακίου Κροσποβιδόνη (τύπου Α)

Μονοϋδρική λακτόζη

Στεατικό μαγνήσιο Κέλυφος καψακίου Ζελατίνη Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (Ε172)

Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171)

Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (Ε172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

36 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 30°C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες που αποτελούνται από PA-Aluminum/PVC//Alu.

Συσκευασίες που περιέχουν 30, 60, 100, 120 ή 180 σκληρά καψάκια.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

DEMO ΑΒΕΕ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ ΦΑΡΜΑΚΩΝ 21ο χλμ. Εθν. Oδού Αθηνών-Λαμίας, 14568 Κρυονέρι, Αττικής, Ελλάδα Τ: +30 210 8161802, F: +30 2108161587

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

32577/15/27-9-2016

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

27/9/2016

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ