ΠEPIΛHΨH TΩΝ XAPAKTHPIΣTIKΩN TOY ΠPOΪONTOΣ 1. ONOMAΣIA TOY ΦAPMAKEYTIKOY ΠPOΪONTOΣ Imdur 60 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης
2. ΠOIOTIKH KAI ΠOΣOTIKH ΣYNΘEΣH
Κάθε δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης (Durules) περιέχει 60 mg μονονιτρικό-5-ισοσορβίτη.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦAPMAKOTEXNIKH MOPΦH
Δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Για την προφύλαξη και θεραπεία της στηθάγχης.
To Imdur δεν ενδείκνυται για την αντιμετώπιση των οξέων κρίσεων στηθάγχης.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Ένα δισκίο 60 mg Imdur χορηγούμενο άπαξ ημερησίως, το πρωί. Η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 2 δισκία Imdur ημερησίως (120 mg), χορηγούμενα άπαξ ημερησίως το πρωί. Για να ελαχιστοποιηθεί η πιθανότητα εμφάνισης κεφαλαλγίας, η δοσολογία μπορεί να τιτλοποιηθεί, αρχίζοντας τη θεραπεία με 1/2 δισκίο Imdur την ημέρα (30 mg), για τις πρώτες 2-4 ημέρες. Τα δισκία λαμβάνονται είτε πριν, είτε μετά το φαγητό.
Τα δισκία Imdur φέρουν χαραγή και είναι διχοτομούμενα. Τα ολόκληρα ή διχοτομημένα δισκία δεν πρέπει να μασώνται ή να θρυμματίζονται και η κατάποσή τους πρέπει να γίνεται με τη βοήθεια μισού ποτηριού κάποιου υγρού.
Το Imdur δεν ενδείκνυται για την ανακούφιση από οξείες στηθαγχικές κρίσεις. Σε περίπτωση οξείας κρίσης θα πρέπει να χορηγούνται υπογλώσσια ή απορροφούμενα από το στοματικό βλεννογόνο δισκία τρινιτρογλυκερίνης.
H μήτρα του δισκίου, μέσα στην οποία είναι ενσωματωμένη η δραστική ουσία, είναι αδιάλυτη, αποσυντίθεται όμως κατά την αποδέσμευση της δραστικής ουσίας. Η μήτρα του δισκίου μπορεί καμιά φορά, να μην αποσυντεθεί, να περάσει καθ΄όλο το μήκος τον γαστρεντερικό σωλήνα και να εμφανισθεί στα κόπρανα. Το γεγονός αυτό δεν υποδηλώνει ότι το φάρμακο είχε μειωμένο αποτέλεσμα.
Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Imdur σε παιδιά δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί.
Μεγαλύτεροι άνθρωποι Δεν υπάρχουν στοιχεία για την ανάγκη προσαρμογής της δοσολογίας σε ηλικιωμένους, αλλά μπορεί να χρειαστεί ιδιαίτερη προσοχή σε εκείνους με αυξημένη τάση για υπόταση ή με έντονη ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια 4.3 Aντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Βαριά αναιμία, καταπληξία, μυοκαρδιοπάθεια περιοριστικού τύπου και περικαρδίτιδα, υπερτροφική αποφρακτική μυοκαρδιοπάθεια, αορτική και μιτροειδική στένωση, οξύ ή πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, σοβαρή υπόταση, εγκεφαλική κάκωση, εγκεφαλική αιμορραγία, αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση και γλαύκωμα κλειστής γωνίας.
Οι ασθενείς οι οποίοι βρίσκονται σε θεραπεία με Imdur δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (π.χ. σιλντεναφίλη, βαρδεναφίλη, ταδαλαφίλη).
4.4 Eιδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει ορθοστατική υπόταση.
Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή αθηροσκλήρυνση των εγκεφαλικών αγγείων και υπόταση.
Σε μακροχρόνια χορήγηση χωρίς διακοπή μπορεί να παρατηρηθεί κλινική αντοχή στη δράση του φαρμάκου εκτός αν το φάρμακο χορηγείται σε μία δόση.
Άρρωστοι με λειτουργική ή οργανική υπερκινητικότητα του εντέρου δεν πρέπει να παίρνουν δισκία παρατεταμένης απορρόφησης γιατί αυτά μπορεί να μην απορροφηθούν και να αποβληθούν με τις κενώσεις.
Λόγω της φαρμακολογικής τους δράσης (αναστολή της διάσπασης της κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (CGMP) οι αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (π.χ.
σιλντεναφίλη, βαρδεναφίλη, ταδαλαφίλη) ενισχύουν την υποτασική δράση των νιτρωδών καθώς και άλλων δοτών μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ), γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή και συχνά ανθιστάμενη στην θεραπεία υπόταση. Για το λόγο αυτό, η χρήση των αναστολέων της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (π.χ. σιλντεναφίλη, βαρδεναφίλη, ταδαλαφίλη) αντενδείκνυται κατά την αγωγή με Imdur. Oι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με αυτή τη δυνητικώς απειλητική για τη ζωή αλληλεπίδραση.
4.5 Aλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιυπερτασικών π.χ. ανταγωνιστών του ασβεστίου ή άλλων αγγειοδιασταλτικών, β-αδρενεργικών αναστολέων, αναστολέων MEA, διουρητικών, τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών, φαινοθειαζινών ή οινοπνεύματος, μπορεί να ενισχύσει την πτωτική επί της αρτηριακής πίεσης δράση του φαρμάκου.
Το φάρμακο μπορεί να ενισχύσει τη δράση της διυδροεργοταμίνης, αυξάνοντας τα επίπεδα της τελευταίας στο πλάσμα.
Σημαντική αύξηση της αντιυπερτασικής δράσης μπορεί να παρουσιαστεί σε σύγχρονη χορήγηση Imdur και αναστολέων της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (π.χ. σιλντεναφίλη, βαρδεναφίλη, ταδαλαφίλη) με αποτέλεσμα σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες όπως συγκοπή ή έμφραγμα του μυοκαρδίου. Επομένως κατά τη θεραπεία με Imdur ίσως δεν πρέπει να συγχορηγούνται αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5.
Tα νιτρώδη γενικά μπορεί να επηρεάσουν τη χρωματομετρική αντίδραση των ZLATKIS-ZAK για τη μέτρηση της χοληστερόλης του ορού και να δώσουν ψευδώς χαμηλή τιμή.
Η επίδραση της τροφής στην απορρόφηση του Imdur δεν είναι κλινικά σημαντική.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Imdur κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας δεν έχουν τεκμηριωθεί.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Κατά την έναρξη της θεραπείας με Imdur οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν ζάλη. Συστήνεται στους ασθενείς να διαπιστώσουν εκ των προτέρων την αντίδρασή τους στο Imdur, πριν από την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων.
4.8 Aνεπιθύμητες ενέργειες Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες σχετίζονται με τις φαρμακοδυναμικές ιδιότητες και είναι δοσοεξαρτώμενες.
Κατά την έναρξη της θεραπείας μπορεί να παρουσιαστεί κεφαλαλγία που συνήθως είναι παροδική και εξαφανίζεται με τη συνεχιζόμενη θεραπεία. Περιστασιακά έχει αναφερθεί υπόταση, με συμπτώματα όπως ζάλη και ναυτία με συγκοπή σε μεμονωμένες περιπτώσεις. Τα συμπτώματα αυτά γενικά υποχωρούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Επίσης: ακράτεια ούρων και κοπράνων, εφιδρώσεις, κρύος ιδρώτας, εγκεφαλική ισχαιμία και οιδήματα, ίλιγγος, απώλεια συνείδησης, μυικοί σπασμοί, αποφολιδωτική δερματίτιδα, ωχρότητα δέρματος, ταχυπαλμίες, ερυθρότητα προσώπου, οπισθοστερνικό άλγος, αδυναμία, επίσταξη στηθάγχης.
Σε ασθενείς με έλλειψη της αναγωγάσης της μεθαιμοσφαιρίνης ως και σε εκείνους με έλλειψη διαφοράσης και ανώμαλη δομή αιμοσφαιρίνης, είναι δυνατός ο σχηματισμός μεθαιμοσφαιρίνης.
Χρησιμοποιούνται οι παρακάτω ορισμοί για τη συχνότητα: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Διαταραχές του νευρικού συστήματος Συχνές: κεφαλαλγία, ζάλη Όχι συχνές: λιποθυμία Καρδιακές διαταραχές Συχνές:Υπόταση (που μπορεί να συνοδεύεται από παράδοξη ταχυκαρδία), ταχυκαρδία.
Διαταραχές του γαστρεντερικού Συχνές: ναυτία.
Όχι συχνές: έμετος, διάρροια.
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Σπάνιες: εξάνθημα, κνησμός.
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Πολύ σπάνιες: μυαλγία.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.
4.9 Yπερδοσολογία Συμπτώματα: Σφύζουσα κεφαλαλγία. Στα σοβαρότερα συμπτώματα περιλαμβάνονται διέγερση, έξαψη, κρύος ιδρώτας, ναυτία, έμετος, ίλιγγος, συγκοπή, ταχυκαρδία και πτώση της αρτηριακής πίεσης.
Αντιμετώπιση: Πρόκληση εμέτου, χορήγηση ενεργού άνθρακα. Σε περίπτωση σοβαρής πτώσης της αρτηριακής πίεσης τοποθετείται αρχικώς ο ασθενής σε ύπτια θέση με τα πόδια ψηλά. Αν είναι αναγκαίο γίνεται ενδοφλέβια χορήγηση υγρών.
5. ΦAPMAKOΛOΓIKEΣ IΔIOTHTEΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές Iδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αγγειοδιασταλτικά χρησιμοποιούμενα σε καρδιακές παθήσεις, κωδικός ΑΤC: C01DA14 Η κύρια φαρμακολογική δράση του μονονιτρικού-5-ισοσορβίτη, ενός δραστικού μεταβολίτη του δινιτρικού ισοσορβίτη, είναι η χάλαση των λείων μυικών ινών των αγγείων, που έχει σαν αποτέλεσμα την αγγειοδιαστολή τόσο των αρτηριών, όσο και των φλεβών, με επικρατέστερη δράση αυτή επί των φλεβών. Το θεραπευτικό αποτέλεσμα εξαρτάται από τη δοσολογία. Οι χαμηλές συγκεντρώσεις της ουσίας στο πλάσμα έχουν ως αποτέλεσμα τη διαστολή των φλεβών, γεγονός που οδηγεί σε περιφερική λίμναση του αίματος, μείωση της φλεβικής επαναφοράς και ελάττωση της τελοδιαστολικής πίεσης της αριστεράς κοιλίας (προφορτίο). Οι υψηλές συγκεντρώσεις της ουσίας στο πλάσμα έχουν ως αποτέλεσμα την διαστολή των αρτηριών, μειώνοντας έτσι την συστηματική αγγειακή αντίσταση και την αρτηριακή πίεση, γεγονός που οδηγεί σε μείωση του καρδιακού μεταφορτίου.
Ο μονοντρικός-5-ισοσορβίτης μπορεί επίσης να έχει απευθείας διασταλτικό αποτέλεσμα στις στεφανιαίες αρτηρίες. Το προϊόν, μέσω ελάττωσης της τελοδιαστολικής πίεσης και όγκου, μειώνει την ενδοτοιχωματική πίεση, με αποτέλεσμα τη βελτίωση της υπενδοκαρδιακής αιματικής ροής. Ως εκ τούτου, το καθαρό αποτέλεσμα από τη χορήγηση μονονιτρικού-5-ισοσορβίτη είναι η μείωση του καρδιακού φορτίου και η βελτίωση της ισορροπίας προσφοράς/απαίτησεων σε οξυγόνο του μυοκαρδίου.
Σε ελεγχόμενες μελέτες με εικονικό φάρμακο, η χορήγηση Imdur μια φορά την ημέρα οδήγησε σε αποτελεσματικό έλεγχο της στηθάγχης, τόσο ως προς την ικανότητα άσκησης, όσο και ως προς τα συμπτώματα, καθώς επίσης και στη μείωση των σημείων της μυοκαρδιακής ισχαιμίας. Η διάρκεια της δράσης του είναι 12 τουλάχιστον ώρες, oπότε τα επίπεδα της ουσίας στο πλάσμα είναι ίδια με εκείνα που παρατηρούνται μία περίπου ώρα μετά τη λήψη της δόσης (1.300 nmol/l περίπου).
Το Imdur είναι αποτελεσματικό τόσο σαν μονοθεραπεία, όσο και όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με β-αποκλειστές και ανταγωνιστές ασβεστίου.
Κατά την επανειλημμένη χορήγηση νιτρωδών, τα κλινικά τους αποτελέσματα μπορεί να μετριαστούν, λόγω υψηλών και/ή σταθερών επιπέδων της ουσίας στο πλάσμα, γεγονός που μπορεί
να αποφευχθεί διατηρώντας τη συγκέντρωση της δραστικής ουσίας στο πλάσμα σε χαμηλά επίπεδα για μια συγκεκριμένη περίοδο κατά το διάστημα που μεσολαβεί ανάμεσα σε δυο διαδοχικές λήψεις του φαρμάκου. Το Imdur χορηγούμενο άπαξ ημερησίως το πρωί, δίνει υψηλές συγκεντρώσεις της ουσίας στο πλάσμα κατά τη διάρκεια της ημέρας και χαμηλές κατά τη διάρκεια της νύχτας.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Ο μονονιτρικός-5-ισοσορβίτης απορροφάται πλήρως και δεν υπόκειται σε μεταβολισμό πρώτης διόδου από το ήπαρ, γεγονός που μειώνει τις διακυμάνσεις των συγκεντρώσεων της ουσίας στο πλάσμα τόσο από άτομο σε άτομο, όσο και στο ίδιο άτομο. Τούτο οδηγεί σε προβλέψιμα και αναπαραγώγιμα κλινικά αποτελέσματα. Ο χρόνος ημίσειας ζωής του μονονιτρικού-5-ισοσορβίτη ανέρχεται σε 5 περίπου ώρες. Ο όγκος κατανομής της ουσίας είναι 0,6 l/kg, ενώ η ολική κάθαρση 115 ml/λεπτό, περίπου. Η απομάκρυνση της ουσίας γίνεται μετά από απονίτρωση και σύζευξη στο ήπαρ. Οι μεταβολίτες απομακρύνονται κυρίως μέσω των νεφρών. Μόνο το 2% περίπου της χορηγηθείσας ποσότητας απεκκρίνεται αναλλοίωτο μέσω των νεφρών.
Η επιβαρυμένη ηπατική ή νεφρική λειτουργία δεν επηρεάζουν σημαντικά τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες του Imdur.
Το Imdur είναι ένα προϊόν παρατεταμένης αποδέσμευσης (Durules). Η απελευθέρωση της δραστικής ουσίας γίνεται σταδιακά, ανεξάρτητα από το pH, και ολοκληρώνεται μετά από 10 ώρες.
Σε σύγκριση με τα απλά δισκία, η φάση απορρόφησης είναι παρατεταμένη, ενώ η διάρκεια της θεραπευτικής δράσης παρατείνεται. Ο βαθμός βιοδιαθεσιμότητας του Imdur ανέρχεται στο 90% περίπου, σε σύγκριση με τα δισκία άμεσης αποδέσμευσης. Η απορρόφηση δεν επηρεάζεται σημαντικά από τη λήψη τροφής. Μετά από επανειλημμένη από του στόματος χορήγηση 60 mg ημερησίως, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (3.000 nmol/l περίπου) επιτυγχάνονται μετά από 4 ώρες, περίπου. Η συγκέντρωση στο πλάσμα μειώνεται κατόπιν βαθμιαία περί τα 500 nmol/l στο τέλος του διαστήματος που μεσολαβεί ανάμεσα σε δυο διαδοχικές λήψεις του φαρμάκου (24 ώρες μετά τη λήψη του φαρμάκου). Τα δισκία διχοτομούνται.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Οξεία τοξικότητα Ποντίκι θηλυκό LD >500 mg/kg ενδοπεριτοναϊκώς >1.000 mg/kg από του στόματος Ποντίκι αρσενικό LD >500 mg/kg ενδοπεριτοναϊκώς >1.000 mg/kg από του στόματος Αρουραίος θηλυκός LD >500 mg/kg ενδοπεριτοναϊκώς >1.000 mg/kg από του στόματος Αρουραίος αρσενικός LD >500mg/kg ενδοπεριτοναϊκώς >1.000 mg/kg από του στόματος Χρόνια και υποχρόνια τοξικότητα Σε σκυλιά η από του στόματος χορήγηση μονινιτρικού–5-ισοσορβίτη σε δόση 191 mg/kg βάρους την ημέρα για 43 ημέρες, προκάλεσε ελαφρά αύξηση της μεθαιμοσφαιρίνης του ορού, της τάξης του 3% περίπου πάνω από τη βασική (αρχική) της τιμή, ενώ τα επίπεδα των νιτρωδών στον ορό δεν ήταν ανιχνεύσιμα (≤0,02 mg/l). Οι τιμές της αλκαλικής φωσφατάσης, της GPT και της GOT του ορού, παρέμειναν αμετάβλητες.
Τα ανωτέρω μπορεί να είναι σημαντικά επί ασθενών με έλλειψη αναγωγάσης της μεθαιμοσφαιρίνης, καθώς και σε ασθενείς με έλλειψη διαφοράσης ή ανώμαλη δομή της αιμοσφαιρίνης.
Οι μελέτες χρόνιας τοξικότητας σε αρουραίους και σκυλιά δεν απεκάλυψαν οποιαδήποτε κλινικώς σημαντική δράση.
Ογκογένεση και μεταλλαξιογόνος δράση
Σε αρουραίους, μελέτη ογκογένεσης δεν απεκάλυψε την ύπαρξη σχετικού δυναμικού.
Σε in vitro και in vivo πειράματα, δεν ανευρέθη μεταλλαξιογόνο δυναμικό του μονινιτρικού -5- ισοσορβίτη.
Τοξικότητα επί της αναπαραγωγής Έχει καταδειχθεί πως η ουσία συνδέεται με τη γέννηση νεκρών εμβρύων και νεογνικό θάνατο, σε αρουραίους που ελάμβαναν 500 mg/kg βάρους/ημέρα. Δεν έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητες ενέργειες όσον αφορά στην αναπαραγωγή και την ανάπτυξη, με τη χορήγηση δόσης 250 mg/kg βάρους/ημέρα. Σε αρουραίους και κουνέλια που ελάμβαναν έως και 250 mg/kg βάρους/ημέρα, δεν ανιχνεύτηκαν ανωμαλίες ως προς την ανάπτυξη ή το έμβρυο, ούτε και άλλες επιπτώσεις στην αναπαραγωγική ικανότητα των ζώων. Πάντως σε αρουραίους υπό 500 mg/kg βάρους/ημέρα παρατηρήθηκε μικρή αλλά στατιστικώς σημαντική αύξηση στη συχνότητα παρατεινόμενων κυήσεων και παρατεινόμενων τοκετών, γεννήσεων νεκρών εμβρύων και νεογνικών θανάτων, καθώς επίσης και μικρή αλλά και στατιστικώς σημαντική μείωση στο σωματικό βάρος των νεογνών και στην επιβίωση των νεογέννητων.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Kατάλογος εκδόχων Πυρήνας:
Αργίλιο-νάτριο πυριτικό Παραφίνη Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη LF Μαγνήσιο στεατικό φυτικής προέλευσης Κολλοειδές, άνυδρο οξείδιο του πυριτίου Επικάλυψη:
Υπρομελλόζη 6 CPS Πολυαιθυλενογλυκόλη 6000 Τιτανίου διοξείδιο E 171 Cl 77891 Σιδήρου οξείδιο κίτρινο E 172 Cl 77492 Παραφίνη 6.2 Aσυμβατότητες Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια 6.4 Iδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κουτιά με 28 δισκία σε κυψέλες PVC/PVDC.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Τα δισκία δεν πρέπει να μασώνται ή να θρυμματίζονται και η κατάποσή τους πρέπει να γίνεται με τη βοήθεια μισού ποτηριού κάποιου υγρού.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. KATOXOΣ THΣ AΔEIAΣ KYKΛOΦOPIAΣ TopRidge Pharma (Ireland) Limited, 6-9 Trinity Street, Dublin 2,Ιρλανδία 8. APIΘMOΣ(ΟΙ) AΔEIAΣ KYKΛOΦOPIAΣ 9. HMEPOMHNIA ΠPΩTHΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ AΔEIAΣ 10. HMEPOMHNIA ANAΘEΩPHΣHΣ TOY KEIMENOY