IMIPENEM-CILASTATIN-KABI — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Imipenem/Cilastatin Kabi 500 mg/500 mg, κόνις για διάλυμα προς έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Imipenem/Cilastatin Kabi 500 mg/500 mg, κόνις για διάλυμα προς έγχυση Κάθε φιαλίδιο/φιάλη περιέχει μονοϋδρική ιμιπενέμη ισοδύναμη με 500mg άνυδρης ιμιπενέμης και νατριούχο σιλαστατίνη ισοδύναμη με 500mg σιλαστατίνης.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση Κάθε φιαλίδιο/φιάλη περιέχει διττανθρακικό νάτριο ισοδύναμο με περίπου 1.6mEq νατρίου (περίπου 37,5 mg)

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Σκόνη για διάλυμα προς έγχυση Λευκή έως υπόλευκη ή υποκίτρινη σκόνη.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Imipenem/Cilastatin Kabi ενδείκνυται στην θεραπεία των παρακάτω λοιμώξεων σε ενήλικες και παιδιά ηλικίας 1 έτους και άνω (δείτε την παράγραφο 4.4 και 5.1):

• επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις

• βαριάς μορφής πνευμονία συμπεριλαμβανομένης της νοσοκομειακής και της πνευμονίας σχετιζόμενης με τη χρήση αναπνευστήρα

• λοιμώξεις περιγεννητικές και μετά τον τοκετό

• επιπλεγμένες λοιμώξεις των ουροφόρων οδών

• επιπλεγμένες λοιμώξεις δέρματος και μαλακών ιστών.

Το Imipenem/Cilastatin Kabi μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αντιμετώπιση ουδετεροπενικών ασθενών με πυρετό για τον οποίο υπάρχει η υπόνοια ότι οφείλεται σε βακτηριακή λοίμωξη.

Θεραπεία ασθενών με βακτηριαιμία η οποία συμβαίνει σε συσχέτιση ή υποψία συσχέτισης με οποιαδήποτε από τις λοιμώξεις που αναγράφονται ανωτέρω.

Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη οι επίσημες κατευθυντήριες οδηγίες για την ορθή χρήση των αντιβακτηριακών παραγόντων.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η συνιστώμενη δοσολογία για το Imipenem/Cilastatin αντιπροσωπεύει την ποσότητα της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης που πρόκειται να χορηγηθεί.

Σελίδα 2 από 17

Η ημερήσια δόση του Imipenem/Cilastatin Kabi θα πρέπει να βασίζεται στον τύπο της λοίμωξης και δίδεται σε ίσες διηρημένες δόσεις με βάση την εξέταση του βαθμού ευαισθησίας του(ων) παθογόνου(ων) και τη νεφρική λειτουργία του ασθενούς (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4 και 5.1).

Ενήλικες και έφηβοι :

Για ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης>-90 ml/min), το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα είναι:

500mg/500mg κάθε 6 ώρες Ή 1000 mg/ 1000mg κάθε 8 ώρες Ή κάθε 6 ώρες Επί υπόψιας ή αποδεδειγμένων λοιμώξεων προκαλούμενων από λιγότερα ευαίσθητα είδη βακτηρίων (όπως Pseudomonas aeruginosa) και πολύ σοβαρών λοιμώξεων (πχ. σε ουδετεροπενικούς ασθενείς με πυρετό) συνιστάται να χορηγείται θεραπεία με 1000 mg/1000mg χορηγούμενα κάθε 6 ώρες.

Μείωση της δόσης είναι απαραίτητη όταν:

Η κάθαρση της κρεατινίνης είναι ≤90 ml/min (βλέπε Πίνακα 1)

Η μέγιστη συνολική ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει 4000 mg/4000 mg ημερησίως.

Ασθενείς με νεφρική διαταραχή Για τον καθορισμό της μειωμένης δόσης για ενήλικες με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία:

1. Πρέπει να επιλέγεται η συνολική ημερήσια δόση (π.χ 2000/2000, 3000/3000 ή

4000/4000 mg) που θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

2. Από τον πίνακα 1 επιλέγεται το κατάλληλο μειωμένο δοσολογικό σχήμα σύμφωνα με

την κάθαρση κρεατινίνης του ασθενούς. (Για τους χρόνους έγχυσης βλέπε Τρόπος χορήγησης).

Πίνακας 1:

Ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <15ml/min Αυτοί οι ασθενείς δεν θα πρέπει να λαμβάνουν Imipenem/Cilastatin Kabi εκτός αν τεθούν σε αιμοκάθαρση εντός 48 ωρών.

Ασθενείς σε αιμοκάθαρση Σελίδα 3 από 17

Όταν θεραπεύετε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <15 ml/minοι οποίοι ευρίσκονται υπό αιμοκάθαρση χρησιμοποιείστε τη συνιστώμενη δόση για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης από 15 εως 29 ml/min (βλέπε πίνακα 1).

Τόσο η ιμιπενέμη όσο και η σιλαστατίνη απομακρύνονται από την κυκλοφορία του αίματος κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης. Ο ασθενής θα πρέπει να λαμβάνει το Imipenem/Cilastatin Kabi μετά την αιμοκάθαρση και σε μεσοδιαστήματα 12 ωρών με το χρόνο να μετράει από το πέρας της συγκεκριμένης συνεδρίας αιμοκάθαρσης. Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, ιδιαίτερα αυτοί με υποκείμενη δόση του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Για ασθενείς υπό αιμοκάθαρση το Imipenem/Cilastatin Kabi συνιστάται μόνο όταν το όφελος υπερκαλύπτει τον πιθανό κίνδυνο επιληπτικών κρίσεων (βλ. παράγραφο 4.4).

Τα μέχρι στιγμής δεδομένα είναι ανεπαρκή ώστε να συνιστάται η χρήση του Imipenem/Cilastatin Kabi σε ασθενείς με περιτοναϊκή κάθαρση.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ανεπάρκεια ηπατικής λειτουργίας (βλ παράγραφο 5.2)

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός ηλικίας ≥1 έτους Για παιδιατρικούς πληθυσμούς ηλικίας ≥ 1 έτους η συνιστώμενη δόση είναι 15/15 ή 25/25 mg/kg/δόση χορηγούμενη κάθε 6 ώρες.

Σε λοιμώξεις όπου υπάρχει υποψία ή είναι αποδεδειγμένα προκαλούμενες από λιγότερο ευαίσθητα είδη βακτηρίων (όπως Pseudomonas aeruginosa) και σε πολύ σοβαρές λοιμώξεις (π.χ σε ουδετεροπενικούς ασθενείς με πυρετό) συνιστάται να χορηγείται θεραπεία με 25/25 mg/kg χορηγούμενα κάθε 6 ώρες.

Παιδιατρικός πληθυσμός ηλικίας< 1 έτους Τα κλινικά δεδομένα είναι ανεπαρκή ώστε να συστήνεται η χορήγηση σε παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους.

Παιδιατρικός πληθυσμός με νεφρική ανεπάρκεια Τα κλινικά δεδομένα είναι ανεπαρκή ώστε να συστήνεται η χορήγηση σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (κρεατινίνη ορού>2 mg/dl). Βλέπε παράγραφο 4.4.

Τρόπος χορήγησης Η Imipenem/Cilastatin Kabi θα πρέπει να ανασυσταθεί και να αραιωθεί περαιτέρω (βλέπε παραγράφους 6.2, 6.3 και 6.6) πριν τη χορήγηση. Κάθε δόση ≤500mg/500mg θα πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 20 έως 30 λεπτών. Κάθε δόση >500mg/500mg θα πρέπει να εγχέεται σε διάστημα 40 έως 60 λεπτών. Σε ασθενείς που εμφανίζουν ναυτία κατά τη διάρκεια της έγχυσης, θα πρέπει να χαμηλώνει ο ρυθμός της έγχυσης.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Σελίδα 4 από 17

• Υπερευαισθησία σε οποιοδήποτε άλλο αντιβακτηριακό παράγοντα τύπου καρβαπενέμης

• Βαρειάς μορφής υπερευαισθησία (π.χ αναφυλακτική αντίδραση, βαριάς μορφής, δερματική αντίδραση) σε οποιοδήποτε άλλο τύπο βήτα-λακταμικού αντιβακτηριακού παράγοντα (π.χ πενικιλίνες ή κεφαλοσπορίνες).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Γενικά Για την επιλογή της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης για τη θεραπεία ενός συγκεκριμένου ασθενούς θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η καταλληλότητα της χρήσης ενός αντιβακτηριακού παράγοντα τύπου καρβαπενέμης με βάση παράγοντες όπως η βαρύτητα της λοίμωξης, ο επιπολασμός της αντίστασης σε άλλους κατάλληλους αντιβακτηριακούς παράγοντες και ο κίνδυνος επιλογής για ανθεκτικά στις καρβαπενέμες βακτήρια.

Υπερευαισθησία Έχουν αναφερθεί σοβαρές και περιστασιακά θανατηφόρες αντιδράσεις υπερευαισθησίας (αναφυλακτικές) σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με βήτα-λακτάμες. Οι αντιδράσεις αυτές είναι πιο πιθανό να συμβούν σε ασθενείς με ιστορικό ευαισθησίας σε πολλαπλά αλλεργιογόνα. Πριν την έναρξη της θεραπείας με Imipenem/Cilastatin Kabi, θα πρέπει να διερευνάται προσεκτικά το θέμα της ύπαρξης προηγούμενων αντιδράσεων υπερευαισθησίας σε καρβαπενέμες, πενικιλίνες, κεφαλοσπορίνες, άλλες βήτα-λακτάμες και άλλα αλλεργιογόνα (βλέπε παράγραφο 4.3). Εαν συμβεί μια αλλεργική αντίδραση λόγω του Imipenem/Cilastatin Kabi διακόψτε τη θεραπεία αμέσως. Οι βαρειάς μορφής αναφυλακτικές αντιδράσεις απαιτούν άμεση επείγουσα θεραπεία.

Ηπατικά Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιμιπενέμη/σιλαστατίνη λόγω του κινδύνου ηπατικής τοξικότητας (όπως αύξηση των τρανσαμινασών, ηπατική ανεπάρκεια και κεραυνοβόλος ηπατίτιδα).

Χρήση σε ασθενείς με ηπατική νόσο: σε ασθενείς με προϋπάρχουσες ηπατικές διαταραχές θα πρέπει να παρακολουθείται η ηπατική λειτουργία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιμιπενέμη/σιλαστατίνη. Δεν είναι απαραίτητη προσαρμογή της δόσης (βλέπε παράγραφο 4.2)

Αιματολογικά Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιμιπενέμη/σιλαστατίνη μπορεί να διαπιστωθεί θετική άμεση ή έμμεση δοκιμασία Coombs.

Αντιβακτηριακό φάσμα Το αντιβακτηριακό φάσμα της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ιδιαίτερα επί απειλητικών για τη ζωή καταστάσεων πριν τη εφαρμογή οποιασδήποτε εμπειρικής θεραπείας. Επιπρόσθετα, λόγω της περιορισμένης ευαισθησίας συγκεκριμένων παθογόνων που σχετίζονται με π.χ βακτηριακές λοιμώξεις, δέρματος και μαλακών ιστών στην ιμιπενέμη/σιλαστατίνη θα πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή. Η χρήση της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης δεν είναι κατάλληλη για την θεραπεία αυτών των τύπων λοιμώξεων εκτός αν έχει ήδη ταυτοποιηθεί το παθογόνο και είναι γνωστή η ευαισθησία του ή υπάρχει πολύ υψηλή υποψία ότι το πιο πιθανό παθογόνο(α) θα είναι κατάλληλο(α) για θεραπεία. Η συγχορήγηση ενός κατάλληλου αντι-MRSA παράγοντα μπορεί να ενδείκνυται όταν υπάρχει υποψία λοιμώξεων με MRSA ή έχει αποδειχθεί η εμπλοκή τους στις εγκεκριμένες ενδείξεις.

Η συγχορήγηση μιας αμινογλυκοσίδης μπορεί να ενδείκνυται όταν υπάρχει η υποψία λοιμώξεων με Pseudomonas aeruginosa ή έχει αποδειχθεί η εμπλοκή της στις εγκεκριμένες ενδείξεις (βλέπε παράγραφο 4.1).

Σελίδα 5 από 17

Αλληλεπίδραση με βαλπροϊκό οξύ Η συγχορήγηση ιμιπενέμης/σιλαστατίνης και βαλπροϊκού οξέος/βαλπροϊκού νατρίου δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5)

Clostridium difficile Έχει αναφερθεί κολίτιδα σχετιζόμενη με τα αντιβιοτικά και ψευδομεμβρανώδη κολίτιδα με την ιμιπενέμη/σιλαστατίνη όπως και με σχεδόν όλους τους αντιβακτηριακούς παράγοντες και η βαρύτητα της μπορεί να ποικίλει από ήπια εως απειλητική για τη ζωή. Είναι σημαντικό να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο αυτής της διάγνωσης σε ασθενείς που εμφανίζουν διάρροια Κατά τη διάρκεια της η μετά τη χρήση ιμιπενέμης/σιλαστατίνης (βλέπε παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με ιμιπενέμη/σιλαστατίνη και της χορήγησης ειδικής θεραπείας για το Clostridium difficile. Δεν θα πρέπει να χορηγούνται φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλουν την περισταλτικότητα.

Μηνιγγιτίδα Το Imipenem/Cilastatin Kabi δεν συνιστάται για τη θεραπεία της μηνιγγίτιδας.

Νεφρική δυσλειτουργία Η ιμιπενέμη/σιλαστατίνη συσσωρεύεται σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από το ΚΝΣ μπορεί να συμβούν εάν η δόση δεν προσαρμόζεται στη νεφρική λειτουργία, βλέπε παράγραφο 4.2 και 4.4 "Κεντρικό νευρικό σύστημα" σε αυτή την ενότητα.

Κεντρικό νευρικό σύστημα:

Έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητες ενέργειες από το ΚΝΣ όπως μυοκλονική δραστηριότητα, συγχυτικές καταστάσεις ή επιληπτικές κρίσεις, ιδιαίτερα όταν έχει γίνει υπέρβαση των συνιστώμενων δόσεων με βάση τη νεφρική λειτουργία και το σωματικό βάρος. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί πιο συχνά σε ασθενείς με διαταραχές του ΚΝΣ (π.χ εγκεφαλικές βλάβες, ή ιστορικό επιληπτικών κρίσεων) και/ή επηρεασμένη νεφρική λειτουργία στους οποίους θα μπορούσε να συμβεί συσσώρευση των χορηγούμενων ουσιών.

Για το λόγο αυτό, ιδιαίτερα στους συγκεκριμένους ασθενείς, είναι επιτακτική η συμμόρφωση με τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα (βλέπε παράγραφο 4.2). Η αντιεπιληπτική αγωγή θα πρέπει να συνεχίζεται σε ασθενείς με γνωστή επιληπτική διαταραχή.

Θα πρέπει να υπάρχει ιδιαίτερη εγρήγορση όσον αφορά νευρολογικά συμπτώματα ή επιληπτικές κρίσεις σε παιδιά με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για επιληπτικές κρίσεις ή που λαμβάνουν ταυτόγχρονα θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν την οδό εκδήλωσης επιληπτικών κρίσεων.

Εάν εμφανιστούν εστιακός τρόμος, μυοκλονία ή επιληπτικές κρίσεις, -ο ασθενής θα πρέπει να εκτιμάται νευρολογικά και να τίθεται σε αντιεπιληπτική αγωγή αν δεν λαμβάνει ήδη. Εάν τα συμπτώματα από το ΚΝΣ επιμένουν, θα πρέπει η δόση του Imipenem/Cilastatin Kabi να μειώνεται ή να διακόπτεται.

Ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης ≤15 ml/min δεν θα πρέπει να λαμβάνουν Imipenem/Cilastatin Kabi εκτός εαν τεθούν σε αιμοκάθαρση εντός 48 ωρών. Για ασθενείς υπό αιμοκάθαρση, το Imipenem/Cilastatin Kabi συνιστάται μόνον όταν το ώφελος υπερκαλύπτει το δυνητικό κίνδυνο των επιληπτικών κρίσεων (βλέπε παράγραφο 4.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός Τα κλινικά δεδομένα είναι ανεπαρκή ώστε να συσταθεί χορήγηση του Imipenem/Cilastatin Kabi σε παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους ή παιδιατρικούς ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία (κρεατινίνη ορού>2 mg/dl). Βλέπε επίσης παραπάνω στην παράγραφο Κεντρικό νευρικό σύστημα.

Σελίδα 6 από 17

Το Imipenem/Cilastatin Kabi 500 mg/500 mg περιέχει 37,5 mg νατρίου ανά φιαλίδιο, που ισοδυναμεί με 1,9% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Έχει αναφερθεί γενικευμένη επιληπτική κρίση σε ασθενείς που έλαβαν ganciclovir και imipenem/cilastatin. Αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα δεν πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα εκτός εάν το δυνητικό όφελος υπερβαίνει τους κινδύνους.

Έχουν αναφερθεί μειώσεις των επιπέδων βαλπροϊκού οξέος που μπορεί να πέσουν κάτω από το θεραπευτικό εύρος, όταν το βαλπροϊκό συγχορηγήθηκε με καρβαπενέμες. Τα κατώτατα επίπεδα βαλπροϊκού μπορεί να οδηγήσουν σε ανεπαρκή έλεγχο της επιληπτικής κρίσης. Για το λόγο αυτό, η ταυτόγχρονη χορήγηση ιμιπενέμης και βαλπροϊκού οξέος/βαλπροϊκού νατρίου δεν συνιστάται και θα πρέπει να εξεταστούν εναλλακτικές αντιβακτηριακές αντι- επιληπτικές θεραπείες (βλέπε παράγραφο 4.4).

Από του στόματος αντιπηκτικά Ταυτόγχρονη χορήγηση αντιβιοτικών με βαρφαρίνη μπορεί να αυξήσει τις αντιπηκτικές της επιδράσεις.

Έχουν υπάρξει πολλές αναφορές αυξήσεων των αντιπηκτικών δράσεων από του στόματος αντιπηκτικών, περιλαμβανομένης της βαρφαρίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν συγχρόνως αντιβακτηριακούς παράγοντες. Ο κίνδυνος μπορεί να ποικίλει ανάλογα με την υποκείμενη λοίμωξη, την ηλικία και τη γενική κατάσταση του ασθενούς, έτσι ώστε να είναι δύσκολο να εκτιμηθεί η συμβολή του αντιβιοτικού στην αύξηση του INR (international normalized ratio).

Συνιστάται να παρακολουθείται το INR συχνά, κατά την διάρκεια και για λίγο μετά τη συγχορήγηση αντιβιοτικών με από του στόματος αντιπηκτικούς παράγοντες.

Η ταυτόχρονη χορήγηση της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης και της προβενεσίδης είχε ως αποτέλεσμα ελάχιστες αυξήσεις στα επίπεδα ιμιπενέμης στο πλάσμα και στο χρόνο ημίσειας ζωής της ιμιπενέμης. Η ανάκτηση στα ούρα ενεργού (μη μεταβολισθείσας) ιμιπενέμης μειώθηκε σε περίπου 60% της δόσης όταν η ιμιπενέμη/σιλαστατίνη χορηγήθηκε με προβενεσίδη. Η σύγχρονη χορήγηση της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης και προβενεσίδης, διπλασιάσε τα επίπεδα στο πλάσμα και το χρόνο ημίσειας ζωής της σιλαστατίνης αλλά δεν είχε καμία επίδραση στην ανάκτηση της σιλαστατίνης στα ούρα.

Παιδιατρικός πληθυσμός Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες για τη χρήση της ιμιπενέμης/ σιλαστατίνης σε έγκυες γυναίκες.

Μελέτες σε έγκυες πιθήκους έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Θηλασμός Η ιμιπενέμη και η σιλαστατίνη απεκκρίνονται στο γάλα της μητέρας σε μικρές ποσότητες.

Μικρή απορρόφηση του κάθε συστατικού συμβαίνει μετά από του στομάτος χορήγηση. Γι’ αυτό το λόγο το ενδεχόμενο το θηλάζον βρέφος να εκτεθεί σε σημαντικές ποσότητες θεωρείται απίθανο. Αν η χρήση του Imipenem/Cilastatin Kabi κριθεί απαραίτητη, το όφελος Σελίδα 7 από 17

του μητρικού θηλασμού θα πρέπει να αξιολογηθεί σε σχέση με τον πιθανό κίνδυνο για το παιδί.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τις πιθανές επιδράσεις της θεραπείας της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης στη γονιμότητα των αρσενικών ή των θηλυκών.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, υπάρχουν κάποιες ανεπιθύμητες ενέργειες (όπως παραισθησία, ζάλη, υπνηλία και ίλιγγος) που συνδέονται με αυτό το προϊόν που μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα ορισμένων ασθενών να οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα (βλέπε παράγραφο 4.8).

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σε κλινικές δοκιμές που περιλάμβαναν 1.723 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ιμιπενέμη/σιλαστατίνη ενδοφλεβίως οι πιο συχνά αναφερόμενες συστηματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν τουλάχιστον πιθανώς σχετιζόμενες με τη θεραπεία, ήταν ναυτία (2,0%), διάρροια (1,8%) έμετος (1,5%), εξάνθημα (0,9%), πυρετός (0,5%), υπόταση (0,4%), επιληπτικές κρίσεις (0,4%) (βλέπε παραγράφους 4.4), ζάλη (0,3%), κνησμός (0,3%), κνίδωση (0,2%),υπνηλία (0,2%). Ομοίως οι πιο συχνά αναφερόμενες τοπικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν φλεβίτιδα/θρομβοφλεβίτιδα (3,1%), πόνος στο σημείο της ένεσης (0,7%), ερύθημα στο σημείο της ένεσης (0,4%) και σκλήρυνση φλέβας (0,2%). Οι αυξήσεις των τρανσαμινάσων του ορού και της αλκαλικής φωσφατάσης είναι επίσης συχνά αναφερόμενες.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες ή κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία.

Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται σύμφωνα με κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα: Πολύ συχνές (≥1/10), Συχνές (≥1/100 εως <1/10), Όχι συχνές (≥1/1000 εως <1/100), Σπάνιες (≥1/10000 εως < 1/1000), Πολύ σπάνιες (<1/10000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθυμήτες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Κατηγορία/οργανικό Συχνότητα Σύμβαμα σύστημα Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Σπάνιες ψευδομεμβρανώδης κολίτις, καντιντίαση Πολύ σπάνιες γαστρεντερίτιδα Διαταραχές του Συχνές ηωσινοφιλία αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Όχι συχνές πανκυτταροπενία, ουδετεροπενία, λευκοπενία,θρομβοπενία, θρομβοκυττάρωση Σπάνιες ακοκκιοκυτταραιμία Πολύ σπάνιες αιμολυτική αναιμία, καταστολή μυελού Σελίδα 8 από 17

Διαταραχές του Σπάνιες αναφυλακτικές αντιδράσεις ανοσοποιητικού συστήματος Ψυχιατρικές διαταραχές Όχι συχνές ψυχικές διαταραχές συμπεριλαμβανομένων των παραισθήσεων και συγχυτικής κατάστασης Διαταραχές του νευρικού Όχι συχνές επιληπτικές κρίσεις, συστήματος μυοκλονική δραστηριοτητα, ζάλη, υπνηλία Σπάνιες εγκεφαλοπάθεια, παραισθησία, εστιακός τρόμος, διαταραχές της γεύσης Πολύ σπάνιες επιδείνωση της μυασθενείας gravis, κεφαλαλγία, Μη γνωστές διέγερση, δυσκινησία Διαταραχές του ωτός και του Σπάνιες απώλεια ακοής λαβυρίνθου Πολύ σπάνιες ίλιγγος, εμβοές Καρδιακές διαταραχές Πολύ σπάνιες κυάνωση, ταχυκαρδία, αίσθημα παλμών Αγγειακές διαταραχές Συχνές θρομβοφλεβίτιδα Όχι συχνές υπόταση Πολύ σπάνιες έξαψη Διαταραχές του Πολύ σπάνιες δύσπνοια, υπαερισμός, αναπνευστικού συστήματος, φαρυγγικό άλγος του θώρακα και του μεσοθωράκιου Διαταραχές του Συχνές διάρροια, έμετος, ναυτία γαστρεντερικού Ναυτία σχετιζόμενη με το φάρμακο και/ή έμετος φαίνεται να συμβαίνουν συχνότερα σε ασθενείς με ακοκκιοκυτταραιμία από ότι σε μη ακοκκιοκυταραιμικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ιμιπενέμη/σιλαστατίνη Διαταραχές του ήπατος και Σπάνιες ηπατική ανεπάρκεια, ηπατίτις των χοληφόρων Πολύ σπάνιες κεραυνοβόλος ηπατίτις Διαταραχές του δέρματος και Συχνές ερυθρότητα (π.χ του υποδόριου ιστού εξανθηματική)

Όχι συχνές κνίδωση, κνησμός Σπάνιες Τοξική επιδερμική νεκρόλυση, αγγειοοίδημα, σύνδρομο Stevens-Johnson, πολύμορφο ερύθημα, απολεπιστική δερματίτιδα Πολύ σπάνιες υπεριδρωσία, αλλαγές στην υφή του δέρματος Διαταραχές του Πολύ σπάνιες πολυαθραλγία, πόνος μυοσκελετικού συστήματος θωρακικής μοίρας της και του συνδετικού ιστού σπονδυλικής στήλης Διαταραχές των νεφρών και Σπάνιες οξεία νεφρική ανεπάρκεια, Σελίδα 9 από 17

των ουροφόρων οδών ολιγουρία/ανουρία, πολυουρία, αποχρωματισμός των ούρων (ακίνδυνο και δεν πρέπει να συγχέεται με αιματουρία).

Ο ρόλος της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης σε αλλαγές της νεφρικής λειτουργίας είναι δύσκολο να εκτιμηθεί, καθώς υπήρχαν παράγοντες που προδιαθέτουν σε προνεφρική αζωθαιμία ή σε διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας.

Διαταραχές του Πολύ σπάνιες κνησμός αιδοίου αναπαραγωγικού συτήματος και του μαστού Γενικές διαταραχές και Όχι συχνές πυρετός, τοπικός πόνος και καταστάσεις της οδού σκλήρυνση στο σημείο της χορήγησης ένεσης, ερύθημα στη θέση της ένεσης Πολύ σπάνιες δυσφορία στο θώρακα, ασθένεια/αδυναμία Παρακλινικές εξετάσεις Συχνές αυξήσεις των τρανσαμινάσων του ορού, αυξήσεις της αλκαλικής φωσφατάσης του ορού Όχι συχνές θετική άμεση Coombs, παρατεταμένος χρόνος προθρομβίνης, μειωμένη αιμοσφαιρίνη, αυξήσεις της χολερυθρίνης του ορού, αυξήσεις της κρεατίνινης στον ορό, αυξήσεις στο άζωτο ουρίας αίματος Παιδιατρικός πληθυσμός (≥3 μηνών)

Στις μελέτες 178 παιδιατρικών ασθενών ηλικίας ≥3 μηνών, οι αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σύμφωνες με εκείνες που αναφέρθηκαν για τους ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (για την Ελλάδα), Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος:

http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Σελίδα 10 από 17

Τα συμπτώματα υπερδοσολογίας που μπορεί να συμβούν είναι σύμφωνα με το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών. Αυτές μπορεί να περιλαμβάνουν επιληπτικές κρίσεις, σύγχυση, τρόμο, ναυτία, έμετο, υπόταση, βραδυκαρδία. Δεν υπάρχουν ειδικές πληροφορίες για την αντιμετώπιση υπερδοσολογίας με Imipenem/Cilastatin Kabi Το Imipenem-cilastatin sodium είναι αιμοδιαλυτή. Ωστόσο, η χρησιμότητα της διαδικασίας αυτής κατά την υπερδοσολογία είναι άγνωστη.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιβακτηριακά για συστηματική χρήση, καρβαπενέμες κωδικός ATC: J01D H51 Μηχανισμός δράσης Το Imipenem/Cilastatin Kabi αποτελείται από δυό συστατικά: ιμιπενέμη και νατριούχο σιλαστατίνη σε αναλογία 1:1 κατά βάρος.

Η ιμιπενέμη που αναφέρεται επίσης ως Ν-formimidoyl-thienamycin είναι ένα ημισυνθετικό παράγωγο της θειεναμυκίνης, της μητρικής ένωσης που παράγεται από το νηματοειδές βακτήριο Streptomyces cattleya.

H ιμιπενέμη ασκεί τη βακτηριοκτόνο δράση της αναστέλλοντας τη σύνθεση του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος Gram-θετικών και Gram-αρνητικών βακτηρίων μέσω της σύνδεσης με πενικιλλίνο-δεσμευτικές πρωτεΐνες (PBPs).

Η νατριούχος σιλαστατίνη είναι ένας ανταγωνιστικός, αναστρέψιμος και ειδικός αναστολέας της διϋδροπεπτιδάσης-Ι, του νεφρικού ενζύμου που μεταβολίζει και αδρανοποιεί την ιμιπενέμη. Στερείται εγγενούς αντιβακτηριακής δράσης και δεν επηρεάζει την αντιβακτηριακή δράση της ιμιπενέμης.

Φαρμακοκινητικές/Φαρμακοδυναμικές (PK/PD) σχέσεις Παρόμοια με άλλους βήτα-λακτάμης αντιμικροβιακούς παράγοντες, την ώρα που οι συγκεντρώσεις ιμιπενέμης υπερβαίνουν την MIC (T>MIC) έχει αποδειχθεί ότι σχετίζεται με την καλύτερη αποτελεσματικότητα.

Μηχανισμός/οί Αντοχής Η αντοχή στην ιμιπενέμη μπορεί να οφείλεται στα εξής:

• Μειωμένη διαπερατότητα της εξωτερικής μεμβράνης των Gram-αρνητικών βακτηρίων (λόγω της μειωμένης παραγωγής των πορινών)

• Η ιμιπενέμη μπορεί να απομακρυνθεί ενεργά από το κύτταρο με αντλία εκροής.

• Μειωμένη συγγένεια των PBPs με την ιμιπενέμη

• Η ιμιπενέμη είναι σταθερή στην υδρόλυση από τις περισσότερες βήτα-λακταμάσες συμπεριλαμβανομένων των πενικιλλινασών και κεφαλοσπορινασών που παράγονται από gram-θετικά και gram-αρνητικά, με εξαίρεση τις σχετικά σπάνιες β-λακταμάσες που υδρολύουν καρβαπενέμες. Είδη ανθεκτικά σε άλλες καρβαπενέμες πράγματι εκφράζουν συνήθως αντοχή και στην ιμιπενέμη. Δεν υπάρχει διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ της ιμιπενέμης και παραγόντων όπως κινολόνες, αμινογλυκοσίδες, μακρολίδες και τετρακυκλίνες.

Όρια ευαισθησίας Tα EUCAST MIC όρια ευαισθησίας για την ιμιπενέμη, για το διαχωρισμό ευαίσθητων (S)

από τα ανθεκτικά (R) παθογόνα, έχουν ως εξής (έκδοση 1, 1 27.4.2010):

Σελίδα 11 από 17

• Enterobacteriaceae 1: S ≤ 2mg/l, R>8 mg/l

• Pseudomonas spp. 2:S≤ 4mg/l, R>8mg/l

• Acinetobacter spp.: S≤ 2mg/l, R>8mg/l

• Staphylococcus spp.3: Με βάση την ευαισθησία στην κεφοξιτίνη

• Enterococcus spp.: S≤4mg/l, R>8mg/l

• StreptococcusA, B,C,G: Η ευαισθησία σε β-λακτάμες του βήτα-αιμολυτικού στρεπτόκοκκου ομάδων A, B, C και G εξάγεται από την ευαισθησία στην πενικιλλίνη.

• Streptococcus pneumoniae4: S≤ 2mg/l, R> 2mg/l

• Άλλοι streptococci 4: S≤ 2mg/l, R> 2mg/l

• Haemophilus influenzae: S≤ 2mg/l, R> 2mg/l

• Moraxalla catarrhalis: S≤ 2mg/l, R> 2mg/l

• Neisseria gonorrhoeae: Υπάρχουν ανεπαρκή στοιχεία για το ότι η Neisseria gonorrhoeae αποτελεί καλό στόχο για θεραπεία με ιμιπενέμη.

• Gram-θετικά αναερόβια: S≤ 2mg/l, R> 8mg/l

• Gram-αρνητικά ανερόβια: : S≤ 2mg/l, R> 8mg/l

• Όρια ευασθησίας μη σχετιζόμενα με τα βακτηριακά είδη 5:

1Είδη Proteas και Morganella θεωρούνται πτωχοί στόχοι για την ιμιπενέμη.

2 Τα όρια ευαισθησίας για την Pseudomonas σχετίζονται με αυξημένη συχνότητα θεραπείας (1g κάθε 6 ώρες)

3 Η ευασθησία των σταφυλοκόκκων στις καρβαπενέμες εξάγεται με βάση την ευαισθησία

στην κεφοξιτίνη.

4 Στελέχη με MIC τιμές πάνω από τα όρια ευαισθησίας είναι πολύ σπάνια ή δεν έχουν ακόμη αναφερθεί. Ο προσδιορισμός και οι δοκιμασίες αντιμικροβιακής ευαισθησίας σχετικά με οποιοδήποτε τέτοιο στέλεχος πρέπει να επαναλαμβάνεται και αν το αποτέλεσμα επιβεβαιωθεί θα πρέπει να αποστέλλονται σε εργαστήριο αναφοράς. Μέχρι να υπάρχουν στοιχεία για την κλινική ανταπόκριση των επιβεβαιωμένων στελεχών με MIC πάνω από το τρέχον όριο ευαισθησίας, θα πρέπει να αναφέρονται ως ανθεκτικά.

5 Τα όρια ευαισθησίας που δεν σχετίζονται με συγκεκριμένα μικροβιακά είδη έχουν

προσδιορισθεί με βάση φαρμακοδυναμικά/φαρμακοκινητικά δεδομένα και είναι ανεξάρτητα από την κατανομή των MIC συγκεκριμένων ειδών. Χρησιμοποιούνται μόνο για είδη που δεν αναφέρονται στον κατάλογο με τα όρια ευαισθησίας ανά είδος ή στις υποσημειώσεις.

Ευαισθησία Ο επιπολασμός της επικτητής αντοχής μπορεί να ποικίλλει γεωγραφικά και με το χρόνο για επιλεγμένα είδη και τοπικές πληροφορίες για την αντοχή είναι επιθυμητές, ειδικά κατά τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων. Όταν είναι απαραίτητο, θα πρέπει να ζητήται η συμβουλή ειδικού όταν ο τοπικός επιπολασμός της ανθεκτικότητας είναι τέτοιος, ώστε η χρησιμότητα του παράγοντα τουλάχιστον σε κάποιους τύπους λοιμώξεων να είναι αμφισβήτησιμη.

Κοινά ευαίσθητα είδη:

Gram-θετικά αερόβια:

Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus (ευαίσθητος στην Methicillin)* Staphylococcus αρνητικός στην κοαγκουλάση (ευαίσθητος στην Methicillin)

Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus viridans group Gram-αρνητικά αερόβια:

Σελίδα 12 από 17

Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influnzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Moraxella catarrhalis Serratia marcescens Gram- θετικά αναερόβια Clostridium perfrigens** Peptostreptococcus spp. ** Gram- αρνητικά αναερόβια Bacteroides fragilis Bacteroides fragilis group Fusobacterium spp.

Porphyromonas asaccharolytica Prevotella spp.

Veillonella spp.

Είδη για τα οποία η επικτητή αντοχή μπορεί να αποτελεί πρόβλημα:

Gram- αρνητικά αερόβια:

Acinetobacter baumanni Pseudomonas aeruginosa Εγγενώς ανθεκτικά είδη:

Gram θετικά αερόβια:

Enterococcus faecium Gram αρνητικά αερόβια:

Μερικά στελέχη Burkholderia cepacia (προηγουμένως Pseudomonas cepacia)

Legionella spp.

Stenotrophomonas maltophilia (προηγουμένως Xanthomonas maltophilia, προηγουμένως Pseudomonas maltophilia)

Άλλα:

Chalmydia spp.

Chamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Ureoplasma urealyticum * Όλοι οι ανθεκτικοί στη μεθικιλλίνη σταφυλόκοκκοι είναι ανθεκτικοί στην ιμιπενέμη/σιλαστατίνη.

**Χρησιμοποιείται ο EUCAST κατάλογος για τα όρια ευαισθησίας μη σχετιζόμενα με συγκεκριμένα είδη.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Ιμιπενέμη Απορρόφηση Σε υγιείς εθελοντές η ενδοφλέβια έγχυση του imipenem/cilastatin σε διάστημα 20 λεπτών οδήγησε σε μέγιστα επίπεδα ιμιπενέμης στο πλάσμα κυμαινόμενο από 12 εως 20 μg/ml για τη δόση των 250mg/250mg, από 21-58μg/ml για τη δόση των 500mg/500mg και από 41 εως 83 μg/ml για τη δόση των 1000/1000mg. Τα μέσα επίπεδα επίπεδα ιμιπενέμης στο πλάσμα μετά Σελίδα 13 από 17

από τη χορήγηση των δόσεων 250mg/250mg, 500mg/500mg και 1000mg/1000mg ήταν 17,39 και 66μg/ml αντιστοίχως. Με αυτές τις δοσολογίες τα επίπεδα της ημιπενέμης στο πλάσμα μειώνονται κάτω από 1μg/ml ή λιγότερο σε τέσσερις εως έξι ώρες.

Κατανομή Η δέσμευση της ιμιπενέμης με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες στον ορό είναι περίπου 20%.

Βιομετασχηματισμός Όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία, η ιμιπενέμη μεταβολίζεται στους νεφρούς από τη dehydropeptidase-I. Εξατομικευμένες ανακτήσεις στα ούρα κυμαίνονται από 5 εως 40% με μέση ανάκτηση 15-20% σε διάφορες μελέτες.

Η σιλαστατίνη είναι ειδικός αναστολέας του ενζύμου dehydropeptidase-I και αναστέλλει αποτελεσματικά τον μεταβολισμό της ιμιπενέμης, έτσι ώστε η ταυτόγχρονη χορήγηση της ιμιπενέμης και σιλαστατίνης επιτρέπει να επιτευχθούν θεραπευτικά αντιβακτηριακά επίπεδα ιμιπενέμης τόσο στα ούρα όσο και στο πλάσμα.

Αποβολή Ο χρόνος ημίσειας-ζωής της ιμιπενέμης στο πλάσμα ήταν μία ώρα. Περίπου 70% του χορηγούμενου αντιβιοτικού έχει ανακτηθεί αμιγές στα ούρα εντός δέκα ωρών, και δεν ήταν ανιχνεύσιμη καμία περαιτέρω απέκκριση στα ούρα. Οι συγκεντρώσεις ιμιπενέμης στα ούρα υπερέβησαν τα 10μg/ml εως οκτώ ώρες μετά από μια δόση 500mg/500mg της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης. Το υπόλοιπο της χορηγηθείσας δόσης ανακτήθηκε στα ούρα ως αντιβακτηριακά ανενεργοί μεταβολίτες, και η αποβολή της ιμιπενέμης από τα κόπρανα ήταν ουσιαστικά μηδενική.

Δεν παρατηρήθηκε καμμία συσσώρευση της ιμιπενέμης στο πλάσμα με δοσολογικά σχήματα της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης, χορηγούμενα συχνότερα από κάθε έξι ώρες σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Σιλαστατίνη Απορρόφηση Τα μέγιστα επίπεδα της σιλαστατίνης στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια έγχυση της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης επί 20 λεπτά κυμαίνονται από 21 εως 26μg/ml για τη δόση των 250mg/250mg από 21 εως 55μg/ml για τη δόση των 500mg/500mg και από 56 εως 88μg/ml για τη δόση των 1000mg/1000mg. Τα μέσα μέγιστα επίπεδα σιλαστατίνης στο πλάσμα μετά από τη χορήγηση των δόσεων 250mg/250mg, 500mg/500mg και 1000mg/1000mg ήταν 22, 42 και 72 μg/ml αντιστοίχως.

Κατανομή Η δέσμευση της σιλαστατίνης με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες στον ορό είναι περίπου 40%.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή Ο χρόνος ημίσειας-ζωής της σιλαστατίνης στο πλάσμα είναι περίπου μία ώρα. Περίπου 70- 80% της δόσης της σιλαστατίνης είχε ανακτηθεί αναλλοίωτο στα ούρα ως σιλαστατίνη εντός 10 ώρων από την χορήγηση της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης. Δεν παρουσιάσθηκε περαιτέρω σιλαστατίνη στα ούρα. Περίπου το 10% βρέθηκε ως ο Ν-ακέτυλο μεταβολίτης, ο οποίος έχει ανασταλτική δραστικότητα ένταντι της dehydropeptidase σε σύγκριση με αυτή της σιλαστατίνης. Η δραστικότητα της dehydropeptidase-I στο νεφρό επανήλθε στα φυσιολογικά επίπεδα λίγο μετά την αποβολή της σιλαστατίνης από την κυκλοφορία αίματος.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς Νεφρική ανεπάρκεια Σελίδα 14 από 17

Μετά από μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 250mg/250mg της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης, η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) για την ιμιπενέμη αυξήθηκε 1,1 φορές, 1,9 φορές και 2,7-φορές σε άτομα με ήπια (Κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) 50-80ml/min/1,73m2 ), μέτρια (CrCl 30<50ml/min/1,73m2) και σοβαρή (CrCl<30 ml/min/1,73m2), και η AUC για τη σιλαστατίνη αυξήθηκε1,6 φορές, 2,0 φορές και 6,2 φορές σε άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία αντιστοίχως, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 250mg/250mg της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης που χορηγήθηκε 24 ώρες μετά την αιμοκάθαρση, οι AUCs για την ιμιπενέμη και σιλαστατίνη ήταν 3,7 φορές και 16,4 φορές μεγαλύτερες αντιστοίχως, όπως συγκρίθηκε με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η ανάκτηση από τα ούρα, η νεφρική κάθαρση και κάθαρση στο πλάσμα της ιμιπενέμης και της σιλαστατίνης μειώθηκαν με εξασθένιση της νεφρικής λειτουργίας μετά από ενδοφλέβια χορήγηση της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης. Αναπροσαρμογή της δόσης είναι απαραίτητη για ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2).

Ηπατική ανεπάρκεια Η φαρμακοκινητική της ιμιπενέμης σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια δεν έχει τεκμηριωθεί.

Λόγω του περιορισμένου βαθμού του ηπατικού μεταβολισμού της ιμιπενέμης, η φαρμακοκινητικής της δεν αναμένεται να επηρεάζεται από την ηπατική δυσλειτουργία. Γι’ αυτό δεν συνιστάται καμμία αναπροσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2).

Παιδιατρικός πληυθυσμός Η μέση κάθαρση (CL) και ο όγκος κατανομής (Vdss) για την ιμιπενέμη ήταν περίπου 45% υψηλότερες σε παιδιατρικούς ασθενείς (3 μηνών εως 14 ετών) σε σύγκριση με τους ενήλικες.

H AUC της ιμιπενέμης μετά από χορήγηση 15/15 mg/kg σωματικού βάρους της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν περίπου 30% υψηλότερη από ότι η έκθεση σε ενήλικες που έλαβαν μία δόση 500mg/500mg. Στην υψηλότερη δόση, η έκθεση μετά από χορήγηση 25/25mg/kg ιμιπενέμης/σιλαστατίνης σε παιδιά ήταν 9% υψηλότερη όπως συγκρίθηκε με την έκθεση σε ενήλικες που έλαβαν μία δόση 1000mg/1000mg.

Ηλικιωμένοι:

Σε υγιείς ηλικιωμένους εθελοντές (ηλικίας 65 έως 75 ετών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία για την ηλικία τους), η φαρμακοκινητική για μια εφάπαξ δόσης Imipenem/cilastatin των 500 mg /500 mg χορηγούμενη ενδοφλέβια για 20 λεπτά ήταν σύμφωνη με αυτή που αναμένεται σε άτομα με ελαφρά νεφρικής δυσλειτουργία για τους οποίους δεν θεωρείται απαραίτητη καμία αλλαγή της δοσολογίας. Οι μέσοι χρόνοι ημιζωής στο πλάσμα της ιμιπενέμης και της σιλαστατίνης ήταν 91±7,0 λεπτά και 69 ± 15 λεπτά, αντιστοίχως. Πολλαπλή δοσολογία δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική είτε της ιμιπενέμης ή της σιλαστατίνης και δεν παρατηρήθηκε καμία συσσώρευση της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης (βλέπε παράγραφο 4.2).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων και γονοτοξικότητας.

Μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι η τοξικότητα που προκαλείται από την ιμιπενέμη ως μεμονωμένο συστατικό, ήταν περιορισμένη στο νεφρό. Η συγχορήγηση της σιλαστατίνης με αναλογία 1:1 προλαμβάνει τις νεφροτοξικές επιδράσεις της ιμιπενέμης σε κουνέλια και πίθηκους.

Απόδειξη που είναι διαθέσιμη υποστηρίζει ότι η σιλαστατίνη προλαμβάνει την νεφροτοξικότητα προλαμβάνοντας την είσοδο της ιμιπενέμης στα σωληναριακά κύτταρα.

Σελίδα 15 από 17

Σε μια μελέτη τερατογένεσης σε εγκυμονούντες πίθηκους cynomolgus στους οποίους χορηγήθηκε ιμιπενέμη/νατριούχος σιλαστατίνη σε δόσεις των 40/40 mg /kg/ημέρα (ενδοφλέβια ένεση εφάπαξ δόσης) οδήγησε σε μητρική οξύτητα συμπεριλαμβανομένου του εμέτου, ανορεξίας, απώλειας βάρους σώματος, διάρροιας, αποβολής και θανάτου σε κάποιες περιπτώσεις. Όταν χορηγήθηκαν δόσεις ιμιπενέμης/νατριούχου σιλαστατίνης (περίπου 100/100mg/kg/ημέρα ή περίπου 3 φορές τη συνήθη συνιστώμενη ημερήσια ανθρώπινη ενδοφλέβια δόση) σε εγκυμόνουσες πιθήκους cynomolgus με ρυθμό ενδοφλέβιας έγχυσης παρόμοιο με αυτό της κλονικής χρήσης σε ανθρώπους υπήρξε ελάχιστη μητρική δυσανεξία (περιστασιακός έμετος), καθόλου θάνατοι της μητέρας, καμία ένδειξη τερατογένεσης, αλλά μια αύξηση στην αποβολή εμβρύων συγκριτικά με τις ομάδες, ελέγχου (βλέπε παράγραφο 4.6).

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες μεγάλης διάρκειας σε ζώα προκειμένου να αξιολογηθεί η πιθανότητα καρκινογένεσης της ιμιπενέμης/σιλαστατίνης.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Sodium hydrogen carbonate

6.2 Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είναι χημικά μη συμβατό με γαλακτικές ενώσεις και δεν πρέπει να ανασυστήνεται με διαλύτες που περιέχουν γαλακτικές ενώσεις. Ωστόσο μπορεί να χορηγηθεί σε IV σύστημα έγχυσης στο οποίο εγχύεται διάλυμα γαλακτικών ενώσεων.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

Ανασυσταθέν διάλυμα: Τα ανασυσταμένα/αραιωμένα διαλύματα πρέπει να χρησιμοποιούνται αμέσως. Το χρονικό διάστημα μεταξύ της αρχής της ανασύστασης και το τέλος της ενδοφλέβιας έγχυσης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις δύο ώρες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25ºC.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ.

παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Imipenem/Cilastatin Kabi 500 mg/500 mg, κόνις για διάλυμα προς έγχυση Φύση: άχρωμα γυάλινα φιαλίδια Τύπου III, όγκου 20 ml σφραγισμένα με ελαστικό πώμα bromobutyl 20mm και καλυμένα με επίπωμα αλουμινίου flip-off και άχρωμες γυάλινες φιάλες Τύπου ΙΙ, 100ml σφραγισμένες με ελαστικό πώμα από βρωμοβουτύλιο 32mm και καλυμένες με επίπωμα αλουμινίου flip-off.

Περιεχόμενα: Κάθε κουτί περιέχει: 10 x 20 ml φιαλίδια και 10x100ml φιάλες ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ

1 Συσκευασίες που έχουν εγκριθεί μετά την αποκεντρωμένη διαδικασία:

Σελίδα 16 από 17

Κάθε κουτί περιέχει: 10 x 20 ml φιαλίδια και 10x100ml φιάλες

2. Συσκευασίες που θα κυκλοφορήσουν στην Ελληνική αγορά:

Κάθε κουτί περιέχει: 10 x 20 ml φιαλίδια και 10x100ml φιάλες Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε φιαλίδιο είναι μόνο για μια χρήση.

Ανασύσταση:

Τα περιεχόμενα κάθε φιαλιδίου πρέπει να μεταφέρονται σε 100ml ενός κατάλληλου διαλύματος προς έγχυση (βλέπε παράγραφο 6.2 και 6.3): 0,9% χλωριούχο νάτριο. Σε εξαιρετικές περιπτώσεις όπου δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί 0,9% χλωριούχο νάτριο για ιατρικούς λόγους μπορεί να χρησιμοποιηθεί αντ’ αυτού 5% γλυκόζη.

Μια προτεινόμενη διαδικασία είναι να προστεθούν 10 ml του κατάλληλου διαλύματος προς έγχυση στο φιαλίδιο.

Ανακινείστε καλά και μεταφέρετε το υπόλοιπο εναιώρημα στον περιέκτη του διαλύματος προς έγχυση:

ΠΡΟΣΟΧΗ: ΤΟ ΜΙΓΜΑ ΔΕΝ ΕΙΝΑΙ ΓΙΑ ΑΠΕΥΘΕΙΑΣ ΕΓΧΥΣΗ.

Επαναλάβετε με επιπλέον 10 mL διαλύματος προς έγχυση ώστε να διασφαλίσετε ότι έχετε μεταφέρει όλο το περιεχόμενο του περιέκτη στο διάλυμα προς έγχυση του διαλύματος προς έγχυση. Το τελικό μίγμα πρέπει να αναδευτεί καλά μέχρι να γίνει διαυγές .

Η συγκέντρωση του ανασυσταθέντος διαλύματος, σύμφωνα με την παραπάνω διαδικασία είναι περίπου 5mg/ml και για τα δύο ιμιπενέμη και σιλαστατίνη.

Διακυμάνσεις στο χρώμα, από άχρωμο εως κίτρινο, δεν επηρεάζουν την δραστικότητα του προϊόντος.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Fresenius Kabi Hellas A.E.

Λ. Μεσογείων 354 153 41 Αγία Παρασκευή Τηλ.: 210 65 42 909 Fax: 210 65 48 909 e-mail: FKHinfo@fresenius-kabi.com

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

13606/15-2-2017

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

24-06-2010/15-2-2017

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Σελίδα 17 από 17