INNOHEP — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

innohep® 8.000 anti Xa IU/0,4mL PF.SYR. Ενέσιμο διάλυμα innohep® 10.000 anti Xa IU/0,5mL PF.SYR. Ενέσιμο διάλυμα innohep® 12.000 anti Xa IU/0,6mL PF.SYR. Ενέσιμο διάλυμα innohep® 14.000 anti Xa IU/0,7mL PF.SYR. Ενέσιμο διάλυμα innohep® 16.000 anti Xa IU/0,8mL PF.SYR. Ενέσιμο διάλυμα innohep® 18.000 anti Xa IU/0,9mL PF.SYR. Ενέσιμο διάλυμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Tinzaparin sodium 20.000 anti-Xa IU/mL Έκδοχα με γνωστή δράση:

Sodium metabisulfite (1,83 mg/mL) και νάτριο (έως 40 mg/mL).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένες σύριγγες.

Σύριγγα του 1 mL που περιέχει άχρωμο ή υποκίτρινο υδατικό διάλυμα, χωρίς θολότητα και χωρίς ουσίες που καθιζάνουν ή αιωρούνται.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία της φλεβικής θρόμβωσης και θρομβοεμβολικής νόσου, συμπεριλαμβανομένης της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και της πνευμονικής εμβολής σε ενήλικες.

Μακροχρόνια θεραπεία της φλεβικής θρομβοεμβολής και πρόληψη των υποτροπών σε ενήλικες ασθενείς με ενεργό καρκίνο.

Για ορισμένους ασθενείς με πνευμονική εμβολή (π.χ. αυτούς με σοβαρή αιμοδυναμική αστάθεια)

εναλλακτική αγωγή, όπως χειρουργική αντιμετώπιση ή θρομβόλυση, μπορεί να ενδείκνυται.

4.2. Δοσολογία και Τρόπος Χορήγησης

Δοσολογία Θεραπεία σε ενήλικες 175 anti-Xa IU/kg βάρους σώματος χορηγούμενη υποδορίως μια φορά την ημέρα για τουλάχιστον 6 ημέρες και μέχρι να επιτευχθεί επαρκής από του στόματος αντιπηκτική αγωγή.

Μακροχρόνια αγωγή σε ενήλικες ασθενείς με ενεργό καρκίνο

175 anti-Xa IU/kg βάρους σώματος χορηγούμενο με υποδόρια ένεση μια φορά την ημέρα για συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας 6 μηνών. Το όφελος της συνέχισης της αντιπηκτικής αγωγής πέραν των 6 μηνών θα πρέπει να αξιολογείται.

Νευραξονική αναισθησία Θεραπευτικές δόσεις innohep® (175 IU/kg) αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν νευραξονική αναισθησία, βλ. παράγραφο 4.3. Εάν έχει προγραμματισθεί νευραξονική αναισθησία, το innohep® θα πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον 24 ώρες πριν από τη διενέργεια της διαδικασίας. Η επαναχορήγηση του innohep® δεν θα πρέπει να αρχίζει νωρίτερα από τουλάχιστον 4-6 ώρες μετά τη χρήση της νωτιαίας αναισθησίας ή μετά την αφαίρεση του καθετήρα.

Εναλλαξιμότητα Για εναλλαξιμότητα με άλλες ΗΧΜΒ, βλ. παράγραφο 4.4.

Ειδικές ομάδες πληθυσμού Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του innohep® σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Νεφρική βλάβη Εάν υπάρχει υποψία νεφρικής βλάβης, η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να αξιολογείται με τη χρήση ενός τύπου που βασίζεται στην κρεατινίνη του ορού για να εκτιμηθούν τα επίπεδα κάθαρσης της κρεατινίνης.

Δεν συνιστάται χρήση σε ασθενείς με επίπεδα κάθαρσης της κρεατινίνης < 30 mL/minute, καθώς δεν έχει τεκμηριωθεί η δοσολογία σε αυτόν τον πληθυσμό. Τα διαθέσιμα στοιχεία δεν καταδεικνύουν συσσώρευση σε ασθενείς με επίπεδα κάθαρσης της κρεατινίνης έως και 20 mL/minute. Όταν απαιτείται σε αυτούς τους ασθενείς, η αγωγή με innohep® μπορεί να ξεκινήσει με παρακολούθηση των anti-Xa επιπέδων, εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου (βλέπε παράγραφο 4.4: Νεφρική βλάβη). Σε αυτή την περίπτωση, η δόση του innohep® θα πρέπει να προσαρμόζεται, εάν είναι απαραίτητο, με βάση την anti-Xa δραστικότητα. Εάν το επίπεδο anti-Xa είναι κάτω ή πάνω από το επιθυμητό εύρος, η δόση του innohep® θα πρέπει να αυξηθεί ή να μειωθεί αντίστοιχα, και η μέτρηση anti-Xa θα πρέπει να επαναληφθεί μετά από 3-4 νέες δόσεις. Αυτή η προσαρμογή της δόσης θα πρέπει να επαναλαμβάνεται έως ότου επιτευχθεί το επιθυμητό anti-Xa επίπεδο. Ενδεικτικά, τα μέσα επίπεδα 4 με 6 ώρες μετά τη χορήγηση σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς χωρίς σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια ήταν μεταξύ 0,5 και 1,5 IU/anti-factor Xa IU/mL. Ο προσδιορισμός της Anti-factor Xa δραστικότητας έγινε με χρωμοτογραφική μέθοδο.

Ηλικιωμένοι Το innohep® θα πρέπει να χρησιμοποιείται στους ηλικιωμένους σε ενδεδειγμένες δόσεις. Συνιστάται προσοχή στη θεραπεία των ηλικιωμένων ασθενών με νεφρική βλάβη. Εάν υπάρχει υποψία νεφρικής βλάβης, βλέπε παράγραφο 4.2: Νεφρική βλάβη και παράγραφο 4.4: Νεφρική βλάβη.

Τρόπος χορήγησης Τα παρεντερικά προϊόντα θα πρέπει να εξετάζονται οπτικά πριν τη χορήγηση. Μην το χρησιμοποιείτε εάν παρατηρήσετε θολερότητα ή ίζημα. Το υγρό μπορεί να αποκτήσει κίτρινη απόχρωση κατά τη φύλαξη, αλλά εξακολουθεί να είναι κατάλληλο για χρήση.

Η χορήγηση γίνεται με υποδόρια ένεση. Αυτό μπορεί να γίνει στην κοιλιακή χώρα, την εξωτερική πλευρά του μηρού, χαμηλά στη μέση, στο μηρό ή στο άνω μέρος του βραχίονα. Μην κάνετε ένεση στην περιοχή γύρω από τον ομφαλό, κοντά σε ουλές ή τραύματα. Για ενέσεις στη κοιλιακή χώρα ο ασθενής θα πρέπει να είναι σε ύπτια θέση, εναλλάσσοντας τις περιοχές που γίνεται η ένεση μεταξύ αριστερής και δεξιάς πλευράς. Ο φυσαλίδα εντός της σύριγγας δεν πρέπει να απομακρύνεται. Κατά τη διάρκεια της ένεσης, το δέρμα πρέπει να σχηματίζει πτυχή.

Οι δόσεις χορηγούνται ανά 1.000 IU που αντιστοιχούν σε 0,05 mL στη διαβάθμιση της σύριγγας. Η υπολογιζόμενη δόση, με βάση το σωματικό βάρος του ασθενούς, θα πρέπει επομένως να στρογγυλοποιείται προς τα πάνω ή προς τα κάτω ανάλογα με την περίπτωση. Εάν είναι αναγκαίο, οποιαδήποτε περίσσεια όγκου θα πρέπει να απορρίπτεται, για να επιτευχθεί η κατάλληλη δοσολογία πριν από την υποδόρια ένεση.

*Για ασθενείς που ζυγίζουν <32 kg ή >105 kg, ο ίδιος υπολογισμός ως ανωτέρω θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί για να καθορισθεί η κατάλληλη δόση/όγκος

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ενεργός ή ιστορικό ανοσολογικής επαγόμενης από ηπαρίνη θρομβοκυττοπενίας (τύπου ΙΙ) (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ενεργή μείζονα αιμορραγία ή συνθήκες που προδιαθέτουν για μείζονα αιμορραγία. Ορίζεται ως μείζων αιμορραγία όταν πληροί οποιοδήποτε από αυτά τα τρία κριτήρια:

α) συμβαίνει σε μία σημαντική περιοχή ή όργανο (π.χ. ενδοκρανιακή, ενδορραχιαία, ενδοφθάλμια, οπισθοπεριτοναϊκή, ενδοαρθρική ή περικαρδιακή, ενδομητρική ή ενδομυική με σύνδρομο διαμερίσματος), β) προκαλεί πτώση του επιπέδου αιμοσφαιρίνης της τάξης των 20 g/L (1,24 mmol/L) ή περισσότερο, ή γ) οδηγεί σε μετάγγιση δύο ή περισσότερων μονάδων πλήρους αίματος ή ερυθρών αιμοσφαιρίων.

Σηπτική ενδοκαρδίτιδα Οι θεραπευτικές δόσεις του innohep® (175 IU/kg) αντενδείκνυνται σε ασθενείς που λαμβάνουν νευραξονική αναισθησία. Εάν έχει προγραμματιστεί νευραξονική αναισθησία, το innohep® θα πρέπει να διακοπεί τουλάχιστον 24 ώρες πριν την εκτέλεση της διαδικασίας.

Το innohep® δεν θα πρέπει να επαναχορηγηθεί νωρίτερα από τουλάχιστον 4-6 ώρες μετά τη χρήση της νωτιαίας αναισθησίας ή μετά την αφαίρεση του καθετήρα. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα νευρολογικής βλάβης.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αιμορραγία Συνιστάται προσοχή όταν το innohep® χορηγείται σε ασθενείς με κίνδυνο αιμορραγίας. Για ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας βλέπε παράγραφο 4.3. Ο συνδυασμός με φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τη λειτουργία των αιμοπεταλίων ή του συστήματος πήξης θα πρέπει να αποφεύγεται ή να παρακολουθείται προσεκτικά (βλέπε παράγραφο 4.5).

Ενδομυϊκές ενέσεις Το innohep® δεν πρέπει να χορηγείται με ενδομυϊκή ένεση εξ’ αιτίας του κινδύνου δημιουργίας αιματώματος. Εξ’ αιτίας του κινδύνου δημιουργίας αιματώματος, η ταυτόχρονη χρήση ενδομυϊκών ενέσεων θα πρέπει να αποφεύγεται.

Θρομβοκυττοπενία επαγόμενη από ηπαρίνη Ο αριθμός των αιμοπεταλίων θα πρέπει να μετράται πριν την έναρξη της θεραπείας και περιοδικά στη συνέχεια εξ’ αιτίας του κινδύνου εμφάνισης ανοσολογικής θρομβοκυττοπενίας επαγόμενης από ηπαρίνη (τύπου II). Το innohep® πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που αναπτύσσουν ανοσολογική θρομβοκυττοπενία επαγόμενη από ηπαρίνη (τύπου II) (βλέπε παράγραφο 4.3 και 4.8).

Ο αριθμός των αιμοπεταλίων συνήθως θα ομαλοποιηθεί εντός 2 έως 4 εβδομάδων μετά τη διακοπή.

Τακτική παρακολούθηση του αριθμού των αιμοπεταλίων εφαρμόζεται και για την μακροχρόνια θεραπεία της θρόμβωσης που σχετίζεται με καρκίνο, ειδικά κατά τον πρώτο μήνα, λαμβάνοντας υπόψη ότι ο καρκίνος και οι θεραπείες του όπως η χημειοθεραπεία μπορεί επίσης να προκαλέσουν θρομβοκυττοπενία.

Υπερκαλιαιμία Τα προϊόντα ηπαρίνης μπορεί να καταστείλουν την επινεφριδιακή έκκριση αλδοστερόνης, οδηγώντας σε υπερκαλιαιμία. Στους παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνονται ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, προϋπάρχουσα μεταβολική οξέωση, αυξημένο κάλιο του ορού πριν την έναρξη της θεραπείας, ταυτόχρονη θεραπεία με φάρμακα τα οποία μπορεί να αυξήσουν το επίπεδο καλίου στο πλάσμα, και μακροχρόνια χρήση του innohep®. Σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο, θα πρέπει να μετρούνται τα επίπεδα του καλίου πριν την έναρξη του innohep® καθώς και να παρακολουθούνται τακτικά στη συνέχεια. Η υπερκαλιαιμία που σχετίζεται με την ηπαρίνη είναι συνήθως αναστρέψιμη μετά τη διακοπή της θεραπείας, ωστόσο μπορεί να χρειαστεί να εξεταστεί η εφαρμογή άλλων μεθόδων εάν η θεραπεία με innohep® θεωρείται ζωτικής σημασίας (π.χ. μείωση της πρόσληψης καλίου, διακοπή άλλων φαρμάκων που μπορεί να επηρεάζουν την ισορροπία του καλίου).

Προσθετικές καρδιακές βαλβίδες Έχουν αναφερθεί αποτυχίες της θεραπείας σε ασθενείς με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες που λαμβάνουν πλήρεις αντιπηκτικές δόσεις innohep® και άλλες ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους. Το innohep® δεν συνιστάται για χρήση σε αυτόν τον πληθυσμό.

Νεφρική βλάβη Δεν συνιστάται χρήση σε ασθενείς με επίπεδα κάθαρσης της κρεατινίνης < 30 mL/minute, καθώς δεν έχει τεκμηριωθεί η δοσολογία σε αυτόν τον πληθυσμό. Τα διαθέσιμα στοιχεία δεν καταδεικνύουν συσσώρευση σε ασθενείς με επίπεδα κάθαρσης της κρεατινίνης έως και 20 mL/minute. Όταν απαιτείται σε αυτούς τους ασθενείς, η θεραπεία με innohep® πρέπει να χορηγείται προσεκτικά με παρακολούθηση των anti-Xa επιπέδων, εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.2).

Παρόλο που η παρακολούθηση των anti-Xa παραμένει ένας αδύνατος δείκτης πρόβλεψης του κινδύνου αιμορραγίας, είναι η πιο κατάλληλη μέτρηση των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων του innohep®.

Ηλικιωμένοι Οι ηλικιωμένοι είναι περισσότερο πιθανό να έχουν μειωμένη νεφρική λειτουργία, (βλέπε παράγραφο 4.4:

Νεφρική βλάβη), συνεπώς θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν συνταγογραφείται το innohep® στους ηλικιωμένους.

Εναλλαξιμότητα Οι ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εναλλακτικά λόγω διαφορών στις φαρμακοκινητικές και βιολογικές δραστικότητες. Η εναλλαγή σε μια άλλη ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους, ειδικά κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας χρήσης, πρέπει να ασκείται με ιδιαίτερη προσοχή και πρέπει να ακολουθούνται συγκεκριμένες οδηγίες δοσολογίας για κάθε ιδιοσκεύασμα.

Προειδοποιήσεις για τα έκδοχα Το innohep® 20.000 anti-Xa IU/mL περιέχει μεταδιθειώδες νάτριο (sodium metabisulfite). Το μεταδιθειώδες νάτριο μπορεί σπάνια να προκαλέσει σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας και βρογχόσπασμου. Οι μορφές innohep® που περιέχουν μεταδιθειώδες νάτριο πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με άσθμα.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει έως 40 mg νατρίου ανά mL. Η ποσότητα των 40 mg ισοδυναμεί με το 2% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης των 2 g νατρίου για έναν ενήλικα.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η αντιπηκτική δράση του innohep® μπορεί να ενισχυθεί από άλλα φάρμακα που επηρεάζουν τον πηκτικό μηχανισμό, όπως αυτά που αναστέλλουν τη λειτουργία των αιμοπεταλίων (π.χ.

ακετυλοσαλικυλικό οξύ και άλλα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα), θρομβολυτικοί παράγοντες, ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ, ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C, άμεσοι αναστολείς παραγόντων Xa και IIa. Τέτοιοι συνδυασμοί θα πρέπει να αποφεύγονται ή να παρακολουθούνται προσεκτικά (βλέπε παράγραφο 4.4).

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Αντιπηκτική αγωγή σε έγκυες γυναίκες απαιτεί τη φροντίδα εξειδικευμένου ιατρού.

Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις σε σχέση με την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

Ένας μεγάλος αριθμός δεδομένων σε έγκυες γυναίκες (περισσότερες από 2.200 εκβάσεις εγκυμοσύνης) δεν καταδεικνύει δυσμορφική ούτε εμβρυϊκή/νεογνική τοξικότητα από την τινζαπαρίνη. Η τινζαπαρίνη δεν διαπερνά τον πλακούντα. Το innohep® μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια όλων των τριμήνων της εγκυμοσύνης εάν είναι κλινικά αναγκαίο.

Επισκληρίδιος αναισθησία:

Εξ’ αιτίας του κινδύνου εμφάνισης νωτιαίου αιματώματος, οι θεραπευτικές δόσεις innohep® (175 IU/kg)

αντενδείκνυνται σε ασθενείς που λαμβάνουν νευραξονική αναισθησία. Συνεπώς, η επισκληρίδιος αναισθησία σε έγκυες γυναίκες θα πρέπει πάντα να καθυστερεί για τουλάχιστον 24 ώρες μετά τη χορήγηση της τελευταίας θεραπευτικής δόσης innohep®. Προφυλακτικές δόσεις μπορούν να χρησιμοποιηθούν, εφ’ όσον μεσολαβεί μία ελάχιστη καθυστέρηση 12 ωρών μεταξύ της τελευταίας χορήγησης innohep® και της τοποθέτησης βελόνας ή καθετήρα.

Έγκυες γυναίκες με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες:

Έχουν αναφερθεί αποτυχίες της θεραπείας σε έγκυες γυναίκες με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες, που λαμβάνουν πλήρεις αντιπηκτικές δόσεις innohep® και άλλων ηπαρινών χαμηλού μοριακού βάρους. Το innohep® δεν μπορεί να συνιστάται για χρήση σε αυτόν τον πληθυσμό.

Θηλασμός Δεδομένα σε ζώα δείχνουν ότι η έκκριση innohep® στο μητρικό γάλα είναι ελάχιστη.

Είναι άγνωστο εάν η τινζαπαρίνη εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Παρόλο που η από του στόματος απορρόφηση των ηπαρινών χαμηλού μοριακού βάρους είναι απίθανη, ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Σε ασθενείς σε κίνδυνο, η συχνότητα εμφάνισης φλεβικής θρομβοεμβολής είναι ιδιαίτερα υψηλή κατά τις πρώτες έξι εβδομάδες μετά τη γέννηση του παιδιού.

Πρέπει να παρθεί μία απόφαση εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με innohep®, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν κλινικές μελέτες με innohep® όσον αφορά τη γονιμότητα.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το innohep® δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, είναι τα αιμορραγικά επεισόδια, δευτερογενής αναιμία λόγω αιμορραγίας και αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης.

Αιμορραγία μπορεί να παρουσιαστεί σε οποιοδήποτε όργανο και να έχει διαφορετικούς βαθμούς βαρύτητας. Επιπλοκές μπορεί να παρουσιαστούν, ιδίως όταν χορηγούνται μεγάλες δόσεις. Παρόλο που οι μείζονες αιμορραγίες είναι ασυνήθεις, έχει αναφερθεί θάνατος ή μόνιμη ανικανότητα σε ορισμένες περιπτώσεις.

Η ανοσολογική θρομβοκυττοπενία επαγόμενη από ηπαρίνη (τύπου II) εκδηλώνεται σε μεγάλο βαθμό μέσα σε 5 με 14 μέρες από τη λήψη της πρώτης δόσης. Επιπλέον, έχει περιγραφεί μία μορφή ταχείας εκδήλωσης σε ασθενείς οι οποίοι έχουν εκτεθεί κατά το παρελθόν στην ηπαρίνη. Η ανοσολογική θρομβοκυττοπενία επαγόμενη από ηπαρίνη (τύπου II) μπορεί να σχετίζεται με αρτηριακή και φλεβική θρόμβωση. Το innohep® πρέπει να διακόπτεται σε όλες τις περιπτώσεις ανοσολογικής θρομβοκυττοπενίας επαγόμενης από ηπαρίνη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Σε σπάνιες περιπτώσεις, το innohep® μπορεί να προκαλέσει υπερκαλιαιμία λόγω υποαλδοστερονισμού.

Στους ασθενείς σε κίνδυνο περιλαμβάνονται αυτοί με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική βλάβη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις μπορεί να παρουσιαστούν σε ορισμένες περιπτώσεις. Αυτές περιλαμβάνουν σπάνιες περιπτώσεις νέκρωσης του δέρματος, τοξικού δερματικού εξανθήματος (π.χ.

Stevens-Johnson syndrome), αγγειοοιδήματος και αναφυλαξίας. Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται άμεσα στην παραμικρή υποψία εμφάνισης τέτοιων σοβαρών αντιδράσεων.

Ο υπολογισμός της συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζεται σε ανάλυση συγκεντρωτικών δεδομένων από κλινικές μελέτες και από αυθόρμητες αναφορές.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται κατά MedDRA Κατηγορία Οργανικό Σύστημα (SOC) και οι μεμονωμένες ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται ξεκινώντας με τις πιο συχνά αναφερόμενες.

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις αναφέρονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πολύ συχνές > 1/10 Συχνές > 1/100 και < 1/10 Όχι συχνές > 1/1.000 και < 1/100 Σπάνιες > 1/10.000 και < 1/1.000 Πολύ σπάνιες < 1/10.000

Ασθενείς με καρκίνο σε μακροχρόνια θεραπεία Σε μία μελέτη ασθενών με καρκίνο σε μακροχρόνια (6 μήνες) θεραπεία με innohep®, η συνολική συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων ήταν συγκρίσιμη με εκείνη που παρατηρήθηκε σε άλλους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με innohep®. Οι ασθενείς με καρκίνο γενικά έχουν έναν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας, ο οποίος επηρεάζεται περαιτέρω από την προχωρημένη ηλικία, τις συνυπάρχουσες παθήσεις, χειρουργικές παρεμβάσεις και συγχορηγούμενα φάρμακα. Έτσι, όπως αναμενόταν, η συχνότητα εμφάνισης των αιμορραγικών επεισοδίων ήταν υψηλότερη από ό,τι παρατηρήθηκε στο παρελθόν σε μελέτες με βραχυπρόθεσμη χρήση, και σε παρόμοια ποσοστά σε μελέτες μακροχρόνιας χρήσης αντιπηκτικών σε ασθενείς με καρκίνο.

Περιορισμένα στοιχεία από μία μελέτη και μετά την κυκλοφορία δεδομένα δείχνουν ότι το προφίλ των ανεπιθύμητων αντιδράσεων στα παιδιά και στους εφήβους είναι συγκρίσιμο με αυτό των ενηλίκων.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς. Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: +30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος:

http://www.eof.gr.

4.9. Υπερδοσολογία

Η αιμορραγία είναι η κύρια επιπλοκή της υπερδοσολογίας. Λόγω της σχετικά βραχείας ημίσειας ζωής του innohep® (βλέπε παράγραφο 5.2), μικρές αιμορραγίες μπορούν να αντιμετωπιστούν συντηρητικά ακολουθώντας διακοπή της θεραπείας. Σοβαρή αιμορραγία μπορεί να απαιτήσει τη χορήγηση του αντίδοτου protamine sulfate. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιθρομβωτικοί παράγοντες, ομάδα Ηπαρίνης, κωδικός ATC:

B01AB10 Μηχανισμός δράσης Η tinzaparin sodium είναι μια χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη χοίρειας προέλευσης με λόγο anti- Xa/anti-IIa δραστικότητας μεταξύ 1,5 και 2,5. Η tinzaparin sodium παράγεται με ενζυματικό αποπολυμερισμό της συμβατικής μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης. Όπως η συμβατική ηπαρίνη, η tinzaparin sodium δρα ως αντιπηκτικό ενισχύοντας την εξαρτώμενη από αντιθρομβίνη ΙΙΙ αναστολή ενεργοποιημένων παραγόντων πήξης, κυρίως του παράγοντα Xa.

Η βιολογική δραστικότητα της tinzaparin sodium καθορίζεται βάσει των τρεχόντων διεθνών προτύπων για ηπαρίνες ΧΜΒ και εκφράζεται σε anti-Xa διεθνείς μονάδες (I.U.).

Η anti-Xa δραστικότητα της tinzaparin sodium δεν είναι μικρότερη από 70 και μεγαλύτερη από 120 IU/mg. Η anti-ΙΙa δραστικότητα της tinzaparin sodium είναι περίπου 55 IU/mg.Η χαρακτηριστική τιμή του μέσου μοριακού βάρους της tinzaparin sodium είναι περίπου 6.500 daltons.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η τινζαπαρίνη έχει υψηλή δραστικότητα αντιθρομβίνης (anti-ΙΙa), χαμηλή αναλογία anti-Xa/anti-ΙΙa και αναστολή του σχηματισμού θρομβίνης με σχεδόν την ίδια ισχύ με την μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη.

Εκτός από την anti-Xa/IIa δραστικότητά της, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς επαγωγή του TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor, αναστολέας οδού ιστικού παράγοντα).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Αρχική θεραπεία οξείας εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και πνευμονικής εμβολής Σε μια διπλά τυφλή κλινική μελέτη, η τινζαπαρίνη (175 IU/kg υποδόρια μία φορά την ημέρα) συγκρίθηκε με προσαρμοσμένη στη δόση ηπαρίνη χορηγούμενη με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση για την αρχική θεραπεία ασθενών με εγγύς φλεβική θρόμβωση. Όλοι οι ασθενείς ξεκίνησαν από του στόματος αντιπηκτική θεραπεία με βαρφαρίνη την ημέρα 2 και έλαβαν θεραπεία με τινζαπαρίνη ή ηπαρίνη για τουλάχιστον έξι ημέρες. Έξι από τους 213 ασθενείς που έλαβαν τινζαπαρίνη (2,8%) και 15 από τους 219 ασθενείς που έλαβαν ηπαρίνη (6,9%) είχαν υποτροπιάζον επεισόδιο φλεβικής θρομβοεμβολής (VTE) (p = 0,07) κατά τη διάρκεια της 3μηνης περιόδου παρακολούθησης της μελέτης. Σοβαρές αιμορραγίες που προσδιορίστηκε ότι σχετίζονται με την αρχική θεραπεία εμφανίστηκαν σε έναν ασθενή που έλαβε τινζαπαρίνη (0,5%) και σε 11 ασθενείς που έλαβαν ηπαρίνη (5,0%), που αντιστοιχεί σε μείωση του κινδύνου κατά 91% (p = 0,006). Υπήρχαν 10 θάνατοι στην ομάδα τινζαπαρίνης (4,7%) και 21 στην ομάδα της ηπαρίνης (9,6%), που αντιστοιχεί σε μείωση κινδύνου 51% (p = 0,049).

Σε μια μη τυφλή μελέτη (THESEE), 612 ασθενείς με συμπτωματική πνευμονική εμβολή τυχαιοποιήθηκαν με τινζαπαρίνη (175 IU/kg υποδόρια μία φορά την ημέρα) ή προσαρμοσμένη στη δόση ενδοφλέβια ηπαρίνη, τις πρώτες 8 ημέρες θεραπείας. Η από του στόματος αντιπηκτική θεραπεία πραγματοποιήθηκε τις ημέρες 1-3 και χορηγήθηκε για τουλάχιστον 3 μήνες. Με βάση ένα συνδυασμένο τελικό σημείο (υποτροπιάζουσα VTE, σοβαρή αιμορραγία και θάνατος), 9 από τους 308 ασθενείς στην ομάδα της ηπαρίνης (2,9%) και 9 από τους 304 ασθενείς στην ομάδα της τινζαπαρίνης (3,0%) είχαν επιτύχει τουλάχιστον ένα τελικό σημείο την ημέρα 8 (απόλυτη διαφορά: -0,1%, 95% Kl: -2,7 έως 2,6).

Παρατεταμένη θεραπεία της οξείας εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και της πνευμονικής εμβολής Σε μια υπο-ανάλυση («Main-LITE cancer») μιας τυχαιοποιημένης κλινικής μελέτης ανοιχτής επισήμανσης, η τινζαπαρίνη (175 IU/kg υποδορίως μία φορά την ημέρα) συγκρίθηκε με βαρφαρίνη για 3 μήνες θεραπείας σε ασθενείς με εγγύς φλεβική θρόμβωση. Από τους 200 ασθενείς που είχαν καρκίνο (100 ασθενείς σε κάθε ομάδα), υπήρχαν περισσότερες περιπτώσεις υποτροπιάζουσας VTE μετά από 12 μήνες στην ομάδα της βαρφαρίνης (16%) σε σύγκριση με την ομάδα της τινζαπαρίνης (7%) (απόλυτη

διαφορά: -9,0, 95% CI: -21,7 έως -0,7). Κατά τη διάρκεια 3 μηνών, αναφέρθηκε σοβαρή αιμορραγία στο 7% των ασθενών και στις δύο ομάδες. Σε ένα έτος, η θνησιμότητα ήταν 47% και στις δύο ομάδες.

Σε μια ανοιχτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη μελέτη 241 ασθενών με οξεία εγγύς εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (DVT), 69 εκ των οποίων είχαν καρκίνο, η τινζαπαρίνη (175 IU/kg υποδόρια μία φορά την ημέρα) συγκρίθηκε με έναν από του στόματος ανταγωνιστή βιταμίνης Κ (VKA), κατά τη διάρκεια 6 μηνών θεραπείας DVT. Σε ασθενείς με καρκίνο, η συχνότητα υποτροπής VTE ήταν χαμηλότερη στην ομάδα της τινζαπαρίνης (2/36 [5,5%]) σε σύγκριση με επτά από τις 33 [21,2%]. Παρατηρήθηκε μία σοβαρή αιμορραγία στην ομάδα τινζαπαρίνης, σε σύγκριση με 3 στην ομάδα VKA.

Σε μια ελεγχόμενη, ανοιχτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη (CATCH), η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της τινζαπαρίνης συγκρίθηκε με τη βαρφαρίνη μετά από 6 μήνες θεραπείας οξείας, συμπτωματικής DVT ή πνευμονικής εμβολής σε ασθενείς με ενεργό καρκίνο. Στη μελέτη συμμετείχαν 900 ασθενείς με νεφρική λειτουργία που αντιστοιχεί σε κάθαρση κρεατινίνης (CrCl)

έως 20 mL/min. Ασθενείς με αριθμό θρομβοκυττάρων κάτω από 50 × 109/L δεν συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη. Οι ασθενείς στην ομάδα τινζαπαρίνης έλαβαν ενέσεις τινζαπαρίνης πλήρους δόσης (175 IU/kg υποδόρια) μία φορά την ημέρα καθ' όλη τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας (6 μήνες) και συγκρίθηκαν με ασθενείς που λαμβάνουν τινζαπαρίνη μία φορά την ημέρα για 5-10 ημέρες, ακολουθούμενη από βαρφαρίνη προσαρμοσμένη στη δόση (INR: 2,0-3,0) για 6 μήνες. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας (DVT στα κάτω άκρα και πνευμονική εμβολή) και αποτελέσματα ασφάλειας (αιμορραγικά συμβάντα, επαγόμενη από ηπαρίνη θρομβοπενία και θάνατος) αξιολογήθηκαν από τυφλοποιημένη επιτροπή.

Υποτροπιάζουσα VTE εμφανίστηκε σε 31 από 449 ασθενείς στην ομάδα τινζαπαρίνης και 45 από 451 ασθενείς στην ομάδα βαρφαρίνης (6μηνη αθροιστική επίπτωση: 7,2% για την τινζαπαρίνη σε σύγκριση με 10,5% για τη βαρφαρίνη. Αναλογία κινδύνου [HR]: 0,65; 95% CI: 0,41–1,03; p = 0,07).

Συμπτωματική DVT εμφανίστηκε σε 12 ασθενείς στην ομάδα τινζαπαρίνης και σε 24 ασθενείς στην ομάδα βαρφαρίνης (HR: 0,48; 95% Cl: 0,24–0,96; p = 0,04) Δεν υπήρξε καμία σημαντική διαφορά στα σοβαρά αιμορραγικά συμβάντα (HR: 0,89, 95% CI: 0,40–1,99, p = 0,77) ή θνησιμότητα από όλες τις αιτίες (1,08, 95% CI: 0,85–1,36, p = 0,54), ωστόσο υπήρχε στατιστικά σημαντικά μειωμένος κίνδυνος κλινικά σχετιζόμενης μη σοβαρής αιμορραγίας στην ομάδα της τινζαπαρίνης σε σύγκριση με την ομάδα βαρφαρίνης (HR: 0,58; 95% CI: 0,40-0,84; p = 0,004).

Σε μια προκαθορισμένη δευτερογενή ανάλυση της μελέτης CATCH, όπου χρησιμοποιήθηκαν ανταγωνιστικά αποτελέσματα για ανάλυση παλινδρόμησης του χρόνου μέχρι την πρώτη κλινικά σχετιζόμενη αιμορραγία (CRB, σοβαρή και κλινικά σχετιζόμενη μη σοβαρά συμβάντα), ο κίνδυνος εμφάνισης τουλάχιστον ενός συμβάντος CRB κατά τη διάρκεια της 6μηνης μελέτης ήταν σημαντικά χαμηλότερος στην ομάδα τινζαπαρίνης (n = 60/449) από ό,τι στην ομάδα βαρφαρίνης (n = 78/451), HR:

0,64; 95% Cl: 0,45-0,89; p = 0,009. Τα σωρευτικά ποσοστά εμφάνισης του CRB στις δύο ομάδες διέφεραν σχεδόν αμέσως και συνέχισαν να δείχνουν όφελος για τους ασθενείς με τινζαπαρίνη κατά τη διάρκεια της εξάμηνης περιόδου θεραπείας (βλ. Εικόνα 1). Σε μια πολυπαραγοντική ανάλυση για όλες τις ομάδες θεραπείας, ο κίνδυνος CRB βρέθηκε να αυξάνεται με την ηλικία > 75 ετών (HR 1,83) και την ενδοκρανιακή κακοήθεια (HR 1,97).

Σχήμα 1 Σε μια δευτερογενή ανάλυση της μελέτης CATCH, η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας (RI, που ορίζεται ως σπειραματικός ρυθμός διήθησης [GFR] < 60 m /min/1,73 m2) αξιολογήθηκε με βάση την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της αντιπηκτικής θεραπείας σε ασθενείς με θρόμβωση που σχετίζεται με τον καρκίνο. Ο πληθυσμός της μελέτης για αυτήν την ανάλυση περιλάμβανε 864 ασθενείς (96%) για τους οποίους ήταν διαθέσιμη μια τιμή GFR από ένα κεντρικό εργαστήριο τη στιγμή της τυχαιοποίησης. Από αυτούς, 131 ασθενείς (15%) είχαν βασική νεφρική δυσλειτουργία (69 στην ομάδα τινζαπαρίνης και 62 στην ομάδα βαρφαρίνης). Η νεφρική δυσλειτουργία σε ασθενείς με σχετιζόμενη με καρκίνο θρόμβωση που λαμβάνουν θεραπεία με αντιπηκτικά, συσχετίστηκε με στατιστικά σημαντική αύξηση στην υποτροπιάζουσα VTE και με σοβαρή αιμορραγία, αλλά δεν παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση στην κλινικά σχετιζόμενη αιμορραγία (CRB) ή στη θνησιμότητα. Μακροπρόθεσμα η θεραπεία με τινζαπαρίνη σε πλήρη θεραπευτική δόση, χωρίς προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, δεν αύξησε τη συχνότητα υποτροπιάζουσας VTE, CRB, σοβαρής αιμορραγίας ή θνησιμότητας σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη.

Μια προοπτική κλινική μελέτη ανοιχτής επισήμανσης ("TICAT") περιλάμβανε 247 ασθενείς με ενεργό καρκίνο και πρόσφατα διαγνωσμένη DVT και/ή πνευμονική εμβολή. Η μέση διάρκεια θεραπείας με τινζαπαρίνη (175 IU/kg υποδόρια μία φορά την ημέρα) ήταν 15,6 (SD: 13,2) μήνες. Η συχνότητα υποτροπιάζουσας VTE μειώθηκε κατά τη διάρκεια της μελέτης από 4,5% κατά τους πρώτους 6 μήνες (95% CI: 2,2% –7,8%) σε 1,1% (95% CI: 0,1% –3,9%) κατά τη διάρκεια των μηνών 7–12 (p = 0,08). Η συχνότητα εμφάνισης της κλινικά σχετιζόμενης αιμορραγίας ήταν 0,9% ανά ασθενή ανά μήνα (95% CI:

0,5% -1,6%) κατά τους πρώτους 6 μήνες και 0,6% ανά μήνα ανά ασθενή (95% CI: 0,2% -1,4%) κατά τους μήνες 7–12. Ένας ασθενής (0,4%) πέθανε λόγω υποτροπιάζουσας πνευμονικής εμβολής και 2 ασθενείς (0,8%) πέθαναν λόγω αιμορραγίας.

Το προφίλ ασφάλειας της τινζαπαρίνης (175 IU/kg μία φορά την ημέρα) για έως και 30 ημέρες διερευνήθηκε σε μια μελέτη που αφορούσε 200 ηλικιωμένους εσωτερικούς ασθενείς με CrCl > 20 mL/min. Μετριόταν τακτικά η δραστικότητα anti-Χa στο πλάσμα. Η μέση ηλικία ήταν 85,2 έτη (εύρος:

70 έως 102) και ο μέσος όρος CrCl ήταν 51,2 ± 22,9 mL/min. Ένας θάνατος ήταν ύποπτος ότι σχετιζόταν με αντιπηκτική θεραπεία. Αναφέρθηκαν τρία σοβαρά αιμορραγικά επεισόδια (1,5%). Η επαγόμενη από την ηπαρίνη θρομβοπενία επιβεβαιώθηκε σε 2 ασθενείς (1%). Καμία συσχέτιση δεν παρατηρήθηκε μεταξύ δραστικότητας anti-Χa και CrCI ή ηλικίας.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα με βάση την anti-Xa δραστικότητα μετά από υποδόρια χορήγηση είναι περίπου 90% και ο χρόνος για να επιτευχθεί μέγιστη δραστικότητα είναι 4-6 ώρες. Ο τελικός χρόνος απομάκρυνσης της ημίσειας ζωής είναι περίπου 3,7 ώρες.

Η tinzaparin sodium υφίσταται ήσσονος σημασίας μεταβολισμό στο ήπαρ μέσω αποπολυμερισμού και απεκκρίνεται μέσω των νεφρών ως αμετάβλητη ή σχεδόν αμετάβλητη μορφή.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών Έγκυες γυναίκες Η φαρμακοκινητική δράση της τινζαπαρίνης έχει μελετηθεί σε έγκυες γυναίκες. Από τα δεδομένα της συνεχούς παρακολούθησης της φαρμακοκινητικής σε 55 εγκυμοσύνες προκύπτει ότι οι φαρμακοκινητικές παράμετροι δεν διαφέρουν από τις φαρμακοκινητκές παραμέτρους σε μη εγκύους γυναίκες.

Νεφρική δυσλειτουργία Η τινζαπαρίνη έχει υψηλό, μέσο μοριακό βάρος και υπάρχουν κλινικές και προκλινικές ενδείξεις σημαντικής μη νεφρικής αποβολής της τινζαπαρίνης.

Ο παρατηρούμενος χρόνος ημιζωής μιας ενδοφλέβιας ένεσης bolus που χορηγήθηκε σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση είναι μικρότερος από την υποδόρια χορήγηση σε υγιείς εθελοντές (περίπου 2,5 ώρες έναντι περίπου 3,7 ωρών).

Σε μια προοπτική μελέτη, διερευνήθηκε εάν η τινζαπαρίνη (175 anti-Χa IU/kg υποδόρια μία φορά την ημέρα) συσσωρεύτηκε κατά τη διάρκεια 10 ημερών θεραπείας σε 30 εσωτερικούς ασθενείς ηλικίας άνω των 70 ετών, οι οποίοι έλαβαν θεραπευτική δόση για οξεία θρομβοεμβολική νόσο. Τα επίπεδα anti-Xa και anti-IIa στο πλάσμα, καθώς και ο χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (APTT), προσδιορίστηκαν πριν από την πρώτη ένεση σε μέγιστα επίπεδα, δηλαδή 5 ώρες μετά τη δεύτερη ένεση (ημέρα 2) και τις ημέρες 5, 7 και 10. Οι ασθενείς ήταν κατά μέσο όρο ηλικίας 87 ετών (εύρος: 71-96 ετών), είχαν σωματικό βάρος 62,7 kg (εύρος: 38-90 kg) και μέσο όρο CrCl 40,6 ± 15,3 mL/min (εύρος:

20-72 mL/min). Δεδομένου ότι κανένας ασθενής δεν είχε δραστικότητα anti-Χa πάνω από 1,5 IU/mL, δεν έγινε προσαρμογή σε καμία δόση. Το μέσο μέγιστο επίπεδο anti-Χa ήταν 0,66 ± 0,20 IU/mL (εύρος:

0,26–1,04) την ημέρα 2. Δεν υπήρξε προοδευτική αύξηση στη δραστικότητα anti-Χa ή anti-ΙΙa μετά από επαναλαμβανόμενη καθημερινή θεραπεία με τινζαπαρίνη για 10 ημέρες. Δεν βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ των δραστικοτήτων anti-Xa και anti-IIa και της ηλικίας, του βάρους ή της CrCl. Δεν παρουσιάστηκε σοβαρή αιμορραγία και δεν υπήρξαν θρομβοεμβολικές επιπλοκές ή θάνατοι.

Προκαταρτικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της τινζαπαρίνης υποδεικνύουν ότι τα μικρότερα παιδιά συμπεριλαμβανομένων των νεογνών και βρεφών αποβάλλουν την τινζαπαρίνη ταχύτερα και συνεπώς ενδέχεται να χρειάζονται υψηλότερες δόσεις σε σχέση με μεγαλύτερα παιδιά. Ωστόσο, τα δεδομένα δεν είναι επαρκή ώστε να επιτρέψουν συστάσεις για τη δοσολογία, βλέπε παράγραφο 4.2.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Οι ηπαρίνες και οι ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (HXMB) είναι γενικά ελάχιστα τοξικές, και αυτό ισχύει και για την tinzaparin sodium. Η πιο σημαντική επίδραση που παρατηρήθηκε σε έρευνες για οξεία, ημιοξεία και χρόνια τοξικότητα, αναπαραγωγική τοξικότητα και για μεταλλακτική τοξικότητα αναφέρεται σε αιμορραγίες που προκαλούνται από πολύ μεγάλες δόσεις.

Μετά από ενδομυική χορήγηση των ηπαρινών χαμηλού μοριακού βάρους σε ζώα, παρατηρήθηκε νεκρωτικό αιμάτωμα.

Οστεοπορωτικές βλάβες αναπτύχθηκαν σε μία μελέτη 12 μηνών σε αρουραίους. Μελέτες σε πειραματόζωα, αρουραίους και κουνέλια, δεν έδειξαν τερατογόνο δράση των HXMB σε δόσεις έως και 25 mg/kg σωματικού βάρους. Τα έμβρυα που είχαν εκτεθεί προγεννητικά σε έως 10 mg/kg σωματικού βάρους βρέθηκαν να έχουν χαμηλότερα σωματικά βάρη από αυτά στην ομάδα ελέγχου.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Μεταδιθειώδες νάτριο (E223)

Υδροξείδιο του νατρίου Ύδωρ για ενέσιμα

6.2. Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3. Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Προγεμισμένη (διαβαθμισμένη) σύριγγα με συσκευή προστασίας από τη βελόνα, που κλείνει με προστατευτικό πώμα και έμβολο και περιέχει:

0,4 mL (8.000 anti-Xa IU)

0,5 mL (10.000 anti-Xa IU)

0,6 mL (12.000 anti-Xa IU)

0,7 mL (14.000 anti-Xa IU)

0,8 mL (16.000 anti-Xa IU)

0,9 mL (18.000 anti-Xa IU)

Μεγέθη συσκευασίας: 2 ή 10 σύριγγες

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΛΕΟ Φαρμακευτική Ελλάς ΑΕ Παπανικολή 22A 15232, Χαλάνδρι Τηλ: 212 222 5000 contact@leo-pharma.com

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

27914/10-05-2016 (0,4 mL)

57059/18-07-2013 (0,5 mL)

27916/10-05-2016 (0,6 mL)

57060/18-07-2013 (0,7 mL)

27918/10-05-2016 (0,8 mL)

57061/18-07-2013 (0,9 mL)

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

21-5-1997 / 18-07-2013 (0,5 mL, 0,7 mL, 0,9 mL)

10-5-2016 / 14-10-2021 (0,4 mL, 0,6 mL, 0,8 mL)

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Ιούλιος 2024